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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥如何應(yīng)對(duì)？亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥（亞臨床甲亢）的定義為血清促甲狀腺激素（TSH）較低或檢測(cè)不到而游離甲狀腺素（T4）及游離或總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）水平正常。亞臨床甲亢根據(jù)TSH水平可分為兩類：TSH低但可檢測(cè)到（通常0.1~0.4 mIU/L）或TSH＜0.1 mIU/L。本文就內(nèi)源性亞甲亢疾病自然史及診斷、治療進(jìn)行綜述。病因和發(fā)病率外源性亞臨床甲亢是指由藥物（主要是由于超生理劑量的甲狀腺激素、胺碘酮及干擾素等）引起的亞臨床甲亢。另外，多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者服用碘劑而引起的甲狀腺炎也可表現(xiàn)為亞臨床甲亢。內(nèi)源性亞臨床甲亢的常見原因性包括Graves病、自主功能性甲狀腺腺瘤和多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。暫時(shí)性TSH抑制可見于亞急性期、無痛期或產(chǎn)后甲狀腺炎。美國調(diào)查顯示，TSH水平低于0.1 mIU/L的發(fā)生率為0.7%，而TSH水平低于0.4 mIU/L的發(fā)生率為1.8%。碘缺乏地區(qū)70歲以上老年人內(nèi)源性亞臨床甲亢的患病率高達(dá)15%。亞臨床甲亢在接受甲狀腺激素替代治療的患者中最為常見。在這些患者中的患病率可高達(dá)20%。疾病篩查建議2004年，美國甲狀腺協(xié)會(huì)、美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)聯(lián)合專家小組反對(duì)甲狀腺疾病人群為基礎(chǔ)的篩查。2015年，美國預(yù)防服務(wù)工作小組（USPSTF）和美國家庭醫(yī)師學(xué)會(huì)認(rèn)為，目前關(guān)于非妊娠、無癥狀成年人甲狀腺功能不全的篩查證據(jù)不足。診斷流程臨床病史有助于亞臨床甲亢的鑒別診斷。具體診斷流程如下：疾病預(yù)后少數(shù)亞臨床甲亢會(huì)進(jìn)展為臨床甲亢。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，僅有3%的60歲以上且TSH介于0.1~0.4 mIU/L的亞臨床甲亢女性患者在中位隨訪41個(gè)月進(jìn)展為臨床甲亢。相比之下，TSH低于0.1mIU/L的亞臨床甲亢女性中有27%在超過2年內(nèi)進(jìn)展為臨床甲亢。這表明，TSH水平越低疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)越大。Graves病所致亞臨床甲亢的病程不可預(yù)測(cè)，36個(gè)月的隨訪顯示，疾病有可能緩解，有可能進(jìn)展，也可能無變化。相反，大多數(shù)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者往往存在持續(xù)性的亞臨床甲亢且自發(fā)緩解的可能性較小。多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫多見于缺碘地區(qū)，碘攝入（包括含碘藥物如胺碘酮）也可能會(huì)導(dǎo)致亞臨床甲亢的發(fā)生。治療時(shí)機(jī)亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥一般不需要治療，飲食治療加上應(yīng)激因素的去除可以緩解臨床甲亢癥狀。亞臨床甲亢治療相關(guān)證據(jù)及美國甲狀腺協(xié)會(huì)推薦的治療人群如下：亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥臨床實(shí)踐建議亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥的治療選擇*0.4 mIU/L是正常范圍的下限。2021年08月06日
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吳高松主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科 以下文章來源于醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道 ，作者王建華本文轉(zhuǎn)載自“醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道”微信公眾號(hào)女性朋友要注意！近年來，隨著現(xiàn)代人生活節(jié)奏的加快、生活工作壓力增大以及碘的攝入不當(dāng)（過量或不足），甲亢、甲減、甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺癌等甲狀腺疾病的總體發(fā)病率呈快速上升的趨勢(shì)，而其中，女性的發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性，是男性的5～10倍。甲狀腺疾病為什么好發(fā)于女性？其實(shí)這與女性體內(nèi)的雌激素水平較高有很大的關(guān)系。另外，長(zhǎng)期精神緊張導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂也是導(dǎo)致女性甲狀腺疾病高發(fā)的一個(gè)重要原因。女性的一生要經(jīng)歷一些重要時(shí)期，如青春期、妊娠期、圍絕經(jīng)期等等，在這些特定時(shí)期，女性激素（雌激素、孕激素等）的變化都較大，因此更容易罹患甲狀腺疾病。一、“青春期”與甲狀腺疾病發(fā)生于青春期的甲狀腺疾?。ㄈ缂卓?、甲減等）不僅會(huì)影響生長(zhǎng)發(fā)育，還會(huì)引起女性月經(jīng)紊亂。1）青春期甲亢可使女孩的初潮年齡大大提前，而青春期后的甲亢可導(dǎo)致月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)等不良后果。2）青春期甲減可導(dǎo)致青春期延遲出現(xiàn)并且會(huì)影響身高發(fā)育，青春期后的甲減常常導(dǎo)致月經(jīng)頻繁、經(jīng)量增多及貧血。3）青春期甲狀腺腫這屬于青春期比較常見的一種生理變化，主要是由于進(jìn)入青春期后，機(jī)體對(duì)甲狀腺素的需要量增加，引起體內(nèi)碘的相對(duì)不足導(dǎo)致甲狀腺代償性增生。二、“育齡期”與甲狀腺疾病甲狀腺激素對(duì)孕婦及胎兒的健康至關(guān)重要，孕期的甲狀腺激素水平直接關(guān)系到妊娠結(jié)局以及后代的生長(zhǎng)發(fā)育，特別是智力發(fā)育。1）甲狀腺功能亢進(jìn)（主要指“Graves病”）可導(dǎo)致新生兒流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重兒，增加孕婦妊高癥、充血性心衰及甲亢危象的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2）甲狀腺功能減退可導(dǎo)致育齡期婦女不孕，增加流產(chǎn)、妊高癥、早產(chǎn)以及產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、死產(chǎn)、低出生小樣兒、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力低下等。因此，為了優(yōu)生優(yōu)育，育齡期婦女應(yīng)當(dāng)高度重視甲狀腺問題，尤其在備孕期和妊娠期間要定期檢查甲狀腺功能，確保母體的甲狀腺功能正常。此外，育齡期婦女也是甲狀腺癌的高發(fā)人群，發(fā)生率僅次于乳腺癌，高居女性腫瘤第二位。因此，建議育齡期婦女每年常規(guī)做一次甲狀腺癌的篩查。三、“圍絕經(jīng)期”與甲狀腺疾病圍絕經(jīng)期是指女性絕經(jīng)前后的一段時(shí)期，包括絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期。這個(gè)時(shí)期由于卵巢功能自然衰退，雌激素水平下降，引起失眠多夢(mèng)、潮熱盜汗、煩躁不安、月經(jīng)紊亂等癥狀，也就是醫(yī)學(xué)上說的圍絕經(jīng)期綜合征。圍絕經(jīng)期同時(shí)也是各種甲狀腺疾病的高發(fā)時(shí)期。常見的一些癥狀如焦慮、抑郁、體重增加、月經(jīng)不正常、心動(dòng)過速、怕熱、出汗、疲乏、失眠、記憶力差和睡眠障礙等，很容易與女性圍絕經(jīng)期癥狀混淆。許多患者甚至包括基層醫(yī)生不了解這些，常常把甲狀腺疾病誤認(rèn)為是更年期癥狀而導(dǎo)致漏診，并因此錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。綜上所述，甲狀腺疾病對(duì)女性“情有獨(dú)鐘”，幾乎貫穿于女性整個(gè)生命過程，因此，女性朋友應(yīng)當(dāng)格外關(guān)注自身的甲狀腺健康，學(xué)會(huì)自我減壓，注意適碘飲食，定期檢查甲功和甲狀腺B超，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理，以減少甲狀腺疾病帶來的危害。2021年08月04日1352
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許飛鵬副主任醫(yī)師 莆田市第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 到目前為止，一個(gè)人為什么會(huì)得甲亢，世界上還沒有明確的答案。目前學(xué)術(shù)界對(duì)甲亢病因的認(rèn)識(shí)，還是停留在一個(gè)萬精油階段，就是一個(gè)易感個(gè)體在某種外界因素的刺激下發(fā)病。一個(gè)人的基因中存在著甲亢的致病基因，在一定的應(yīng)激刺激下發(fā)病的。目前的觀察現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)，年輕女性甲亢的發(fā)病率較高，城市生活比農(nóng)村生活的女性甲亢更常見，沿海相對(duì)內(nèi)陸更常見甲亢。我們也可以粗糙地理解為現(xiàn)代的生活方式可能是甲亢發(fā)病的一個(gè)外界刺激因素。 在近幾十年，甲亢的診療并沒有取得突破性的進(jìn)展，而且在未來很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，這個(gè)尷尬的局面估計(jì)也難打破。所以不能對(duì)甲亢行針對(duì)病因的根治性治療，目前我們更應(yīng)該關(guān)注生活方式的調(diào)整，特別的注意早睡的生活作息，適當(dāng)放松，盡量在治療的頭半年避免高壓力的生活方式。2021年07月28日1928
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吳高松主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科 主講人：北京華信醫(yī)院(清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院)內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師李紅梅□趙燦說起碘，就不得不提到人體的一個(gè)重要器官——甲狀腺。然而近年來，越來越多人被檢查出患有甲狀腺疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺癌、甲狀腺炎……為了呵護(hù)甲狀腺，首先就要了解它和碘的關(guān)系。碘是人體中合成甲狀腺激素的重要原料，當(dāng)?shù)膺M(jìn)入人體，就會(huì)被甲狀腺取，合成這種至關(guān)重要的“生命燃料”。打個(gè)比方，甲狀腺就相當(dāng)于你我生來自帶的一個(gè)“蓄碘設(shè)備”，它的碘能力是人體其他部位的幾十倍，我們平時(shí)通過飲食等途徑吸收的碘絕大部分都會(huì)被甲狀腺取。毫無疑問，人體入過高或者過低的碘都會(huì)影響身體的健康，導(dǎo)致甲狀腺疾病發(fā)生。碘與甲亢。甲亢是由于甲狀腺合成過多的甲狀腺激素引起的一系列臨床表現(xiàn)，所以甲亢者要忌碘，不要吃海帶、紫菜、海魚、海蝦等海產(chǎn)品，食鹽最好選擇無碘鹽，以減少甲狀腺激素合成原料。還有一些含碘物質(zhì)是容易被忽略的，包括含碘造影劑、胺碘酮、華素片，某些用于消腫散結(jié)的中成藥，消毒用的碘伏、碘酒以及一些含海藻的化妝品。碘與甲減。碘缺乏會(huì)引起甲減，如果在胚胎期和出生后早期碘缺乏致甲減，容易造成大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，引起呆小癥。碘缺乏所致的甲減往往發(fā)生在特定的缺碘地區(qū)，食用加碘食鹽是最簡(jiǎn)單的解決方案。但是，并不是所有的甲減都是由于碘缺乏引起的。有時(shí)碘入過量也可導(dǎo)致甲減，但一般程度較輕，常見的是亞臨床甲減，此時(shí)需查找碘過量原因，限制碘的入，如避免食用富含碘的食物。臨床上引起甲減的最常見原因是慢性自身免疫性甲狀腺炎，血清甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和/或甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性的患者，在碘超足量和碘過量的條件下更易發(fā)展為甲減，因此自身免疫甲狀腺炎患者要適當(dāng)限碘，可以食用碘鹽，但適當(dāng)限制食用海帶、紫菜、海苔等富含碘的食物。碘與甲狀腺結(jié)節(jié)。甲狀腺結(jié)節(jié)是指各種原因?qū)е录谞钕偌?xì)胞局部異常生長(zhǎng)而出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)組織結(jié)構(gòu)異常的團(tuán)塊。一般人群中甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率普查觸診為3%~7%，超聲的檢出率高達(dá)20%~70%。絕大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)為良性，惡性只占5%~15%。研究表明，碘缺乏與碘過量均可引起甲狀腺結(jié)節(jié)。良性的實(shí)性結(jié)節(jié)患者應(yīng)保證適當(dāng)?shù)牡馊肓?甲狀腺結(jié)節(jié)有自主功能(不受控制地自主分泌甲狀腺激素)，發(fā)生了毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，則需限制碘的入。碘與甲狀腺癌。盡管已經(jīng)研究與爭(zhēng)論了數(shù)百年，但是碘入與甲狀腺癌之間的關(guān)系目前仍不清楚。有研究顯示，碘缺乏可以增加甲狀腺癌的發(fā)生率，尤其是預(yù)后更差的病理類型。碘入過多對(duì)于易感人群、有甲狀腺疾病家族史、抗甲狀腺抗體陽性的人群可能是不安全的。那么，“忌碘”“低碘”“適碘”飲食該怎么吃?“忌碘”飲食：盡可能避開所有碘的入，如不吃加碘鹽，不吃加了鹽的加工食物，不吃海鮮，不吃含碘的營(yíng)養(yǎng)品及保健品，避免使用含碘藥物及化妝品等?！暗偷狻憋嬍常哼x擇了加碘鹽時(shí)就不要再食用海鮮，避免食用重鹽加工的食物等。碘鹽不屬于絕對(duì)禁忌，但不宜多(6克/天以內(nèi))。另外，相比海帶、紫菜等高碘食物，海魚、貝類等含碘相對(duì)較低。這類患者可適當(dāng)進(jìn)食含硒豐富的食物，如堅(jiān)果、芝麻、蘆筍、菌類、蛋類、魚類，并補(bǔ)充足量的優(yōu)質(zhì)蛋白及鐵;保證雞蛋、牛奶、豆制品、淡水魚蝦等的入?！斑m碘”飲食：建議每天飲食將碘入量控制在150微克左右，簡(jiǎn)單地說就是正常吃飯即可。下面這份含碘食物清單供患者參考：海鮮。海鮮可分為藻類、蝦貝類、魚類三大類，它們的含碘量有天壤之別。1.藻類：如海帶、紫菜、裙帶菜、發(fā)菜等屬于高碘食物。2.蝦貝類屬于中等含碘，相比起來，海蝦仁、蝦米的含碘量稍低一些。3.小黃魚、帶魚、鲅魚、三文魚等海魚屬于低等含碘。海魚的含碘量與淡水魚類相差無幾，甚至比蛋肉類含碘量都要低。碘鹽、雞精。目前，中國加碘鹽的平均含碘量為每100克約2000～3000微克左右。雞精中的含碘量也很高，每100克約含碘766微克。腌制食品。加工食品或腌制食品，包括火腿、咸魚、熏肉、臘腸、豆腐干或罐頭食品等，一般都加入了大量的碘鹽，因此含碘量都不低，例如，每100克廣式小香腸中含碘量約為91.6微克。蛋類。蛋類也含不少碘(主要集中在蛋黃)，含碘量相對(duì)最高的是鵪鶉蛋(37.6微克/百克)，其次為雞蛋(27.2微克/百克)，鴨蛋含碘量低一些，約為5~6微克/百克。其他。堅(jiān)果類，如核桃、松子仁、開心果、杏仁等，含碘量為8~35微克/百克不等，加工程度越高含碘量越高;肉類，如雞肉、牛肉、羊肉等平均含碘量約為10微克/百克左右;豆類及豆制品含碘量約為7~10微克/百克不等。本文轉(zhuǎn)自 UC全國黨媒信息公共平臺(tái)2021年07月12日3726
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孫香蘭主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 內(nèi)分泌科 大家好，我是內(nèi)分泌科醫(yī)生孫香蘭，經(jīng)常有人會(huì)問我，為什么甲亢的患者到夏天會(huì)容易復(fù)發(fā)呢？主要的原因就包括以下幾點(diǎn)，首先第一點(diǎn)，夏天這個(gè)甲狀腺激素分泌是增多的，所以人們的代謝是增強(qiáng)的，這就導(dǎo)致甲亢可能會(huì)容易復(fù)發(fā)。第二，因?yàn)樘鞖庋谉?，人們的脾氣比較暴躁，可能血壓也會(huì)升高，也容易導(dǎo)致甲亢的復(fù)發(fā)。第三呢，由于天氣炎熱，睡眠質(zhì)量差，失眠，甚至有很多人經(jīng)常吹空調(diào)，會(huì)導(dǎo)致感冒啊，抵抗力下降啊，這些都會(huì)誘發(fā)甲亢，所以我們一般建議患者至少半年要復(fù)查一次甲宮，就是因?yàn)槎旌拖奶斓募谞钕偌に胤置谑遣煌?，所以要及時(shí)的調(diào)整藥量。如果您想了解更多的健康知識(shí)，請(qǐng)您關(guān)注我。2021年07月11日644
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湯長(zhǎng)江主任醫(yī)師 深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院 普外科 專家簡(jiǎn)介：湯長(zhǎng)江，深圳龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院外一科主任，深圳龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院微創(chuàng)介入治療中心主任，外科主任醫(yī)師。以針孔級(jí)超微創(chuàng)消融手術(shù)為特色，其中甲狀腺結(jié)節(jié)微波消融超微創(chuàng)手術(shù)是深圳市開展最早、完成手術(shù)例數(shù)最多的主任醫(yī)師。目前同期開展有甲亢消融手術(shù)，微小癌消融手術(shù)。也是在深圳市率先開展3D打印模板導(dǎo)航肺小結(jié)節(jié)、肺癌及肝小結(jié)節(jié)、肝癌穿刺活檢診斷+同步微波消融超微創(chuàng)手術(shù)的專家，為不愿或不能手術(shù)的肝癌、肺癌病人帶來了福音。甲狀腺功能亢進(jìn)（即甲亢）是一種常見疾病。甲亢癥狀多樣、病因復(fù)雜，治療周期長(zhǎng)，很多人因未得到及時(shí)準(zhǔn)確的診斷或診治不得法、用藥不恰當(dāng)或者錯(cuò)誤的生活保健方式等導(dǎo)致病情加重，進(jìn)而產(chǎn)生不良后果。故而，本文將于下文對(duì)甲亢常見診治錯(cuò)誤進(jìn)行一一辨析，為大家掃除誤區(qū)并且對(duì)甲亢相關(guān)知識(shí)進(jìn)行科普。甲亢病人都是突眼、脖子粗錯(cuò)！甲亢的典型癥狀通常表現(xiàn)為多食、消瘦、腹瀉、怕熱、多汗、心悸、容易激動(dòng)、突眼、甲狀腺腫大等。然而，有不少甲亢病人的癥狀不夠典型，只具備上述癥狀中的少數(shù)幾項(xiàng)。例如，有的甲亢病人僅僅表現(xiàn)為心悸、消瘦，低熱，多汗不明顯，也無突眼及甲狀腺腫大。尤其是一些老年甲亢病人，其癥狀甚至與甲亢典型癥狀完全相反，表現(xiàn)為厭食納差、神情淡漠、沉默寡言、嗜睡，而心血管癥狀及消瘦比較突出，往往被誤診為冠心病或消化道腫瘤。總之，甲亢癥狀是多樣的。一般來說，若有出汗、脾氣暴躁、容易暴躁等癥狀就要小心為甲亢預(yù)警征兆。吃碘鹽會(huì)增加甲亢風(fēng)險(xiǎn)錯(cuò)！碘是合成甲狀腺激素不可或缺的原材料，而我們?nèi)梭w內(nèi)約90%的碘都聚集在甲狀腺中。有人可能就要問了，日常攝入含碘量較多的食物，例如碘鹽、海帶等，會(huì)導(dǎo)致甲狀腺素分泌增多，增加甲亢的風(fēng)險(xiǎn)嗎？在甲亢疾病的分類里，確實(shí)有一類特殊的甲亢叫碘甲亢。長(zhǎng)期服用含碘的藥物，如心血管系統(tǒng)常用藥胺碘酮，會(huì)造成碘甲亢。但是，生活中攝入的碘元素是有限的，正常食用碘鹽不會(huì)增加甲亢風(fēng)險(xiǎn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)專家通過流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，碘鹽攝入和甲亢發(fā)病率是一條U型的曲線，而不是一條直線。在正常的碘攝入量情況下，碘鹽攝入不會(huì)增加甲亢的患病率，反而是碘攝入過低或者過高才會(huì)促進(jìn)甲亢的發(fā)生患了“粗脖子病”，應(yīng)該補(bǔ)碘，如多吃含碘鹽及海產(chǎn)品（海帶等）錯(cuò)！“粗脖子病”有不同的情形：甲亢（如彌漫性甲狀腺腫伴甲亢）和缺碘性甲狀腺腫（又稱“地方性甲狀腺腫”）都可導(dǎo)致甲狀腺腫大，而兩者病因卻完全不同。前者與遺傳及自身免疫有關(guān)，后者則是由于碘攝取不足導(dǎo)致甲狀腺組織代償性增生所致。因此，如果“粗脖子病”屬于缺碘性甲狀腺腫，補(bǔ)碘是有效的。但是，對(duì)于甲亢病人來說，應(yīng)該減少甲狀腺激素的合成，而碘是合成甲狀腺激素的重要原料。因此，甲亢病人應(yīng)當(dāng)采取低碘飲食，炒菜需用無碘鹽，紫菜、海帶、海鮮等富含碘的海產(chǎn)品應(yīng)盡量少吃或不吃，否則甲亢恢復(fù)慢，且易復(fù)發(fā)。化驗(yàn)甲狀腺功能，T3、T4均高，就可確定診斷是甲亢。錯(cuò)！不少非專業(yè)醫(yī)生診斷甲亢全憑化驗(yàn)結(jié)果，只要一看化驗(yàn)單上T3（或FT3）、T4（或FT4）升高，就輕易診斷為甲亢，這是不對(duì)的。因?yàn)橐鸺谞钕偌に兀═3、T4）水平升高的原因有很多，除了最常見的因甲狀腺激素合成與分泌增加所致的Graves?。ㄓ址Q“彌漫性甲狀腺腫伴甲亢”）以外，還有其他一些疾病同樣也會(huì)引起T3、T4升高。如“亞急性甲狀腺炎”病人，其甲狀腺組織被炎癥破壞，從而導(dǎo)致甲狀腺激素一過性釋放增加。再比如，甲狀腺功能減退癥（簡(jiǎn)稱“甲減”）替代治療時(shí)，因甲狀腺激素補(bǔ)充過量，也可導(dǎo)致T3、T4升高等。因此，要確診甲亢，僅憑甲狀腺功能化驗(yàn)結(jié)果還不夠，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生會(huì)同時(shí)結(jié)合臨床癥狀以及131碘吸收率、甲狀腺B超及核素掃描等綜合判定。抗甲狀腺藥物的用量全療程無變化。錯(cuò)！抗甲狀腺藥物的用量不能一成不變，通常用藥一段時(shí)間后應(yīng)減量服用。甲亢的藥物治療通常分為控制、減量和維持三個(gè)不同階段。在不同的階段，抗甲狀腺藥物的應(yīng)用劑量和時(shí)間都不一樣。“控制階段”所需的藥物劑量較大，目的是在較短的時(shí)間內(nèi)將過高的甲狀腺激素水平降至正常，時(shí)間大約需要4~6周。病人甲狀腺激素水平降至正常水平以后，就進(jìn)入“減量階段”，此時(shí)應(yīng)逐步減少抗甲狀腺藥物的劑量，以防矯枉過正，出現(xiàn)“藥物性甲減”。一般每2周減1次，每次減1~2片，這個(gè)過程需要2~3個(gè)月。當(dāng)抗甲狀腺藥物減至每天1片左右（0.5~2片）而甲狀腺功能依舊正常，此時(shí)不能停藥，而應(yīng)繼續(xù)用小劑量長(zhǎng)期維持?！熬S持階段”需要1.5~2年，甚至更長(zhǎng)。然而，有些病人（甚至包括一些非?？漆t(yī)生）對(duì)此并不了解，一成不變地按照最初控制階段的劑量長(zhǎng)期服用，而沒有將藥物適時(shí)減量，導(dǎo)致“藥物性甲減”。甲亢病人服用抗甲狀腺藥物治療期間未定期復(fù)查血常規(guī)和肝功能錯(cuò)！抗甲狀腺藥物的不良反應(yīng)主要有白細(xì)胞減少、肝功能損害和藥物性皮疹，因此，定期去醫(yī)院復(fù)查應(yīng)當(dāng)是所有甲亢病人的必修課，其中，血常規(guī)、肝功能以及甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）三項(xiàng)是最基本、最重要的檢查項(xiàng)目。通過上述檢查，不僅可以了解甲亢病情的控制情況，指導(dǎo)調(diào)整用藥，防止產(chǎn)生“藥物性甲減”，還有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥源性白細(xì)胞減少及肝損害，確保用藥安全。經(jīng)過一段時(shí)間藥物治療后，甲亢癥狀完全消失，甲狀腺功能化驗(yàn)值恢復(fù)正常，即可停藥。錯(cuò)！有些甲亢病人經(jīng)過服藥治療后癥狀消失，或是化驗(yàn)甲狀腺激素水平正常，就擅自停藥，這樣做非常不妥，可致病情復(fù)發(fā)。一般而言，甲亢病人藥物治療的療程至少需要1.5~2年，如果有家族史、治療復(fù)發(fā)者，服藥時(shí)間還需延長(zhǎng)。切不可過早停藥，也不能用用停停。一般認(rèn)為，只有同時(shí)滿足下列幾個(gè)條件方可停藥：①甲亢癥狀完全消失，甲狀腺縮小，血管雜音消失，突眼改善。②甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）恢復(fù)正常，甲狀腺刺激性抗體（TSAb）轉(zhuǎn)為陰性；③藥物維持劑量?。ū蜓踵奏?5毫克/天或甲硫咪唑2.5毫克/天）；④療程達(dá)到兩年以上。認(rèn)為得了甲亢就不能懷孕，一旦懷孕就得停藥錯(cuò)！懷孕一般不會(huì)導(dǎo)致甲亢病情明顯惡化，故甲亢并非妊娠的絕對(duì)禁忌癥。一般建議甲亢患者最好是在疾病痊愈，完全停藥后再懷孕。但如果患者現(xiàn)階段病情已得到良好控制，僅需小劑量藥物維持，也允許懷孕，一般認(rèn)為這樣不會(huì)增加孕期母嬰的并發(fā)癥，母親和新生兒預(yù)后良好。相反，如果甲亢病情沒得到有效控制，則不宜懷孕。否則，容易引起孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)，不僅如此，由于孕婦處于高代謝狀態(tài)，不能為胎兒提供足夠的營(yíng)養(yǎng)及氧氣，還可導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)遲緩及胎兒宮內(nèi)窘迫。如何選擇甲亢的治療方法甲亢常用治療有藥物治療、放射性碘治療和手術(shù)治療三種方法，每種方法都有其特定的適應(yīng)癥。選擇哪種方法不僅要看該方法是否簡(jiǎn)單快捷，更要看該方法是否適合患者的具體病情。01、抗甲狀腺藥物治療病情較輕、甲狀腺輕度腫大的甲亢患者（尤其是20歲以下的年輕患者）以及妊娠期甲亢，首選藥物治療。包括：咪唑類和硫氧嘧啶類。副作用：粒細(xì)胞減少、藥物過敏、肝功能受損、關(guān)節(jié)疼痛和血管炎等。02、手術(shù)治療適合甲狀腺腫大顯著，或高度懷疑甲狀腺惡性腫瘤的，或甲狀腺有壓迫氣管引起呼吸困難患者者。其中，由于手術(shù)被證實(shí)是甲亢的有效治療手段之一，但因其創(chuàng)傷和潛在的手術(shù)并發(fā)癥而不易被甲亢病人接受，所以尋求微創(chuàng)手術(shù)是許多醫(yī)生努力的方向，在此我們介紹一種具有突破性進(jìn)展的微創(chuàng)手術(shù)方法——超聲介導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融治療甲亢。它是參照外科手術(shù)近全切除甲狀腺腺體的范圍進(jìn)行的大范圍甲狀腺雙葉及峽部計(jì)劃內(nèi)完全消融，輔以手術(shù)前后藥物管理等綜合治療的微創(chuàng)方法，取得了等同外科手術(shù)近全切除的效果。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融術(shù)治療甲亢具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、安全可靠、治愈率高等優(yōu)點(diǎn)，克服了傳統(tǒng)手術(shù)治療甲亢方法的缺點(diǎn)，具有明顯優(yōu)勢(shì)，深受年輕女性甲亢病人喜歡，許多甲亢病人慕名前往。湯長(zhǎng)江團(tuán)隊(duì)是目前國內(nèi)開展一次性甲狀腺雙葉及峽部近全消融治愈甲亢病人最多，取得效果最好的團(tuán)隊(duì)，有意者可以聯(lián)系咨詢?cè)擁?xiàng)目。03、放射性碘131治療適合甲狀腺中度腫大或甲亢復(fù)發(fā)者。副作用：由于放射碘的延遲作用，易造成甲減、患者突眼加重。有碘過敏、明顯突眼以及妊娠或哺乳期的甲亢患者均不宜。甲亢病人一定要注意身心調(diào)養(yǎng)及休息。對(duì)。甲亢使機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，本身消耗很大，因此，甲亢病人一定要注意休息，避免過度勞累。此外，長(zhǎng)期精神高度緊張，壓力過大，飲用刺激性較強(qiáng)的濃茶、咖啡、煙酒等均可誘發(fā)甲亢。總之，甲亢病人一定要注意身心調(diào)養(yǎng)，保持情緒穩(wěn)定，尤其是在疾病初期階段，最好能臥床休息或住院治療。2021年07月08日1961
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肖方森主任醫(yī)師 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌糖尿病科 Graves病柯娜君譯 肖方森審校格雷夫斯?。℅D），也被稱為von Basedow病，是一種以甲狀腺腫大和功能過度活躍(格雷夫斯甲狀腺功能亢進(jìn))、眼部異常(格雷夫斯眼病;GO)和局限性皮膚病(脛前黏液水腫;PTM)為特征的疾病。GD是全球甲狀腺功能亢進(jìn)最常見的病因。GD可表現(xiàn)為兩種極端形式：一個(gè)是無癥狀的輕度類型, 通常是通過常規(guī)甲狀腺功能檢測(cè)中血清TSH水平的下降發(fā)現(xiàn)的；或嚴(yán)重類型,危及生命的“甲狀腺危象”,也稱為加速性甲狀腺功能亢進(jìn),與心動(dòng)過速、血壓升高、高燒、譫語狀態(tài)和高死亡率相關(guān)。格雷夫斯甲亢患者可能發(fā)展為“完全”綜合征，伴有甲狀腺外并發(fā)癥(即GO和PTM-格雷夫斯三聯(lián)癥)，這是由于TSHR自身抗體和TSHR特異性T細(xì)胞作用于非甲狀腺組織特別是成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中表達(dá)的TSHR。GD的臨床表現(xiàn)多樣，表明不同患者的發(fā)病機(jī)制涉及多種因素。在這篇文章中，我們討論格雷夫斯甲亢，GO和PTM的流行病學(xué)，發(fā)病機(jī)制，診斷以及傳統(tǒng)的治療選擇。此外，我們還討論了妊娠期GD的篩查和管理，以及在未來臨床試驗(yàn)中有望有助于治療GD并減少不良反應(yīng)的新興療法。流行病學(xué)GD是一種常見的疾病，影響全球約2%的女性和0.2%的男性(男女比例約為10:1)。流行病學(xué)研究表明，GD每年的發(fā)病率是每10萬人中約20-40人。GD成人最常見的發(fā)病年齡在20至50歲,大部分< 40歲的甲狀腺功能亢進(jìn)的患者被認(rèn)為可能是GD。與多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫不同，GD的流行病學(xué)不能僅僅用碘水平來解釋。相反，由一致性率和家族特征所顯示的自身免疫背景的遺傳成分，以及最近發(fā)現(xiàn)的GD發(fā)生的種族差異，應(yīng)該被考慮在內(nèi)。危險(xiǎn)因素GD的發(fā)生取決于環(huán)境和遺傳因素的結(jié)合，涉及獨(dú)特的易感基因以及環(huán)境誘因，包括表觀遺傳通路和微生物群，所有這些然后啟動(dòng)免疫致病過程。盡管在基因研究中顯示出了高一致性，GD最有可能在這些遺傳和環(huán)境影響的隨機(jī)組合超過某個(gè)臨界值時(shí)發(fā)生。1.遺傳易感性GD的病因有一個(gè)主要的遺傳成分。雙胞胎研究為遺傳易感性提供了有力證據(jù)，并表明同卵雙胞胎比非同卵雙胞胎高具有更高的一致性率(即具有相同基因的兩個(gè)個(gè)體患相同疾病的概率)。此外，GD患者的家庭成員表明兄弟姐妹復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。人類中編碼主要組織相容性復(fù)合體(MHC)類蛋白的某些HLA基因與易感性增加的關(guān)聯(lián)早已為人所知，并得到了廣泛的研究。例如，與對(duì)照組相比，HLA*DR3和DQA*10501單倍體在患有GD的白人中出現(xiàn)的頻率增加。這些位點(diǎn)包括免疫相關(guān)基因CTLA4(編碼一種參與免疫檢查點(diǎn)的蛋白)、CD25和CD40(編碼T細(xì)胞活性的蛋白)、PTPN22(編碼一種參與T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白)和FOXP3(編碼與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞發(fā)育有關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子)。尤其重要的是，對(duì)自身免疫性甲狀腺疾病(如GD和橋本甲狀腺炎)中甲狀腺特異性基因易感性的研究表明，TG(編碼甲狀腺球蛋白，甲狀腺激素合成的底物)的多態(tài)性和TSHR相關(guān)，這被發(fā)現(xiàn)僅與GD有關(guān)，強(qiáng)調(diào)了其在GD病理生理學(xué)中的作用。在這一點(diǎn)上，關(guān)于TSHR及其變異形式在胸腺(發(fā)生自身反應(yīng)性T細(xì)胞刪除的地方)表達(dá)的數(shù)據(jù)很重要。TSHR在胸腺中的表達(dá)可能提察患者注定發(fā)展為GD的耐受發(fā)展或耐受失敗。2.性別GD在女性中的發(fā)病率是男性的5-10倍。女性在GD中占主導(dǎo)地位，甚至在絕經(jīng)后仍然存在，這表明涉及的是X染色體而不是性激素。3.妊娠妊娠，這是一個(gè)發(fā)生重大免疫變化的時(shí)期，同時(shí)伴有格雷夫斯甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)病率的顯著波動(dòng) (圖1)。隨著妊娠的進(jìn)展，GD傾向于改善，Treg細(xì)胞的影響變得更加突出，母體的免疫耐受性隨著T細(xì)胞和B細(xì)胞功能的改變而增強(qiáng)。然而，產(chǎn)后免疫反彈導(dǎo)致了產(chǎn)后自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生。 圖1妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生率。該圖顯示了整個(gè)妊娠期以3個(gè)月為間隔的產(chǎn)婦甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的發(fā)生率。 1.4 壓力眾所周知，壓力通過促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素誘導(dǎo)過多的皮質(zhì)醇分泌，從而抑制免疫反應(yīng)。此外，皮質(zhì)醇水平在產(chǎn)后下降;例如，當(dāng)懷孕的壓力在胎兒出生后得到緩解時(shí)，免疫耐受能力的喪失導(dǎo)致了過度的免疫反應(yīng)，這可以通過自身抗體滴度的升高來揭示。 1.5感染不同抗原之間的結(jié)構(gòu)或構(gòu)象相似性(序列、結(jié)構(gòu)或兩者都有)可導(dǎo)致特異性交叉(也稱為分子擬態(tài))。一項(xiàng)研究表明，針對(duì)多種病毒的單克隆抗體中有4%與組織中的抗原發(fā)生交叉反應(yīng)。感染性微生物，如小腸結(jié)腸炎耶爾森菌和幽門螺桿菌，長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是GD發(fā)病機(jī)制中的可能病原體，盡管這種關(guān)系尚未被證實(shí)。 1.6碘及相關(guān)藥物在甲狀腺激素合成過程中，甲狀腺球蛋白(GD自身抗原之一)加碘可促進(jìn)甲狀腺激素的生成和抗原性，這可能是發(fā)病的一個(gè)可能機(jī)制。此外，碘還可直接損害甲狀腺細(xì)胞，向免疫系統(tǒng)釋放甲狀腺抗原。 1.7放射有研究報(bào)道，即使放射性碘治療后5年的TSHR自身抗體水平往往比使用抗甲狀腺藥物或手術(shù)治療后高得多。此外，甲狀腺抗原的釋放，包括來自放射性碘損傷的甲狀腺的TSHR抗原的釋放，以及Treg細(xì)胞對(duì)放射的敏感性，導(dǎo)致了免疫抑制降低，TSHR自身抗體和T細(xì)胞反應(yīng)性增強(qiáng)，這些都可能是對(duì)這種觀察結(jié)果的解釋。 1.8免疫調(diào)節(jié)劑根據(jù)一項(xiàng)大型薈萃分析，內(nèi)分泌腺，特別是甲狀腺，非常容易發(fā)生免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良事件。甲狀腺相關(guān)副作用報(bào)道的大多數(shù)是破壞性甲狀腺炎，GD只是在個(gè)案報(bào)道中偶然看到。 1.9微生物生態(tài)失調(diào), 即細(xì)菌功能和多樣性的改變，已經(jīng)被證明可能導(dǎo)致自身免疫性疾病，如I型糖尿病，多發(fā)性硬化癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和GD二、機(jī)制/病理生理學(xué) 甲狀腺的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)GD患者甲狀腺表現(xiàn)為濾泡細(xì)胞增厚、肥大，甲狀腺球蛋白生成活躍，細(xì)胞內(nèi)可見含甲狀腺球蛋白的膠體小滴。腺體表現(xiàn)為典型的T細(xì)胞和B細(xì)胞淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，盡管通常沒有橋本甲狀腺炎那么強(qiáng)烈（圖2）。這種浸潤(rùn)被認(rèn)為主要與TSHR自身抗體的分泌有關(guān)，因?yàn)樵诮?rùn)最密集的地方，濾泡細(xì)胞似乎最活躍。組織學(xué)檢查也顯示甲狀腺炎的典型特征，包括偶有細(xì)胞凋亡和一定程度的濾泡破壞。這些觀察結(jié)果與大多數(shù)GD患者甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化物酶自身抗體的存在非常吻合。 圖2格雷夫斯病的組織病理。GD患者的周期性酸性席夫染色甲狀腺切片顯示肥大的上皮細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)擴(kuò)張的周圍血管(箭頭所指;50×)。 2.1格雷夫斯甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)病機(jī)制促甲狀腺素受體自身抗體刺激甲狀腺細(xì)胞分泌甲狀腺激素，即三碘甲狀腺氨酸(T3)和甲狀腺素（T4)，引起甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)。自身抗體由T細(xì)胞控制的局部B細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生，并由源自肝臟的胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (IGF1)輔助。T細(xì)胞被抗原提呈細(xì)胞(APCs)上的TSHR肽激活，APCs可能是甲狀腺細(xì)胞本身，也可能是臨近的B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞。IGF1R, 胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體;MHC, 主要組織相容性復(fù)合體; TH cell, 輔助性T細(xì)胞; Treg cell, 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;TCR, T細(xì)胞受體。 2.1免疫調(diào)節(jié)功能受限一般來說，炎癥反應(yīng)涉及分泌IL-17的輔助性T細(xì)胞(TH)和CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子FOXP3，該基因與GD相關(guān)。也有部分研究報(bào)道提示，GD患者CD4+CD25+Foxp3+細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能可能減弱。GD患者的過度免疫反應(yīng)也可能由其他機(jī)制參與，如外周T細(xì)胞刪除(免疫系統(tǒng)通過這種機(jī)制刪除逃脫胸腺刪除的自身反應(yīng)性T細(xì)胞)和失能(誘導(dǎo)細(xì)胞分化停滯)，這兩種機(jī)制被認(rèn)為參與正常的抗原特異性耐受。2.2TSHR的自身免疫性除TSHR自身抗體外，大多數(shù)患者還表現(xiàn)出不同滴度的甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化物酶自身抗體，這是橋本甲狀腺炎的典型特征。但其甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化物酶的自身抗體是多克隆的，而不是限制性的TSHR自身抗體IgG型，因此被認(rèn)為是甲狀腺細(xì)胞破壞的繼發(fā)性抗體。所以，GD似乎是在自身免疫性甲狀腺炎的背景下發(fā)生的。2.2.1TSHR的結(jié)構(gòu)促甲狀腺素受體(TSHR)包括一個(gè)大的胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)，它由富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域(LRD)(灰色)和鉸鏈區(qū)(橙色)組成，連接ECD和跨膜區(qū)(TMD)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。TMD在這里顯示為通過胞內(nèi)和胞外環(huán)路相互連接的圓柱形結(jié)構(gòu)。LRD區(qū)域決定促甲狀腺素以及刺激和阻斷自身抗體的結(jié)合，而TMD是G蛋白和β抑制蛋白的偶聯(lián)信號(hào)單位。2.2.2TSHR自身抗體刺激性TSHR的自身抗體在構(gòu)象上主要與TSHR的LRD結(jié)合。這些自身抗體激活Gαs并誘導(dǎo)cAMP的產(chǎn)生，cAMP是甲狀腺細(xì)胞增殖和甲狀腺激素合成分泌的主要信號(hào)通路。結(jié)構(gòu)研究已經(jīng)將LRD的C末端定位為這些刺激性抗體的主要結(jié)合位點(diǎn)。阻斷TSHR自身抗體通常是構(gòu)象的，可以有效地阻止TSH和低親和力刺激性TSHR自身抗體與TSHR的結(jié)合。這種阻斷可能會(huì)調(diào)節(jié)受體的激活程度，或者完全阻斷所有下游信號(hào)。這種調(diào)節(jié)可能會(huì)導(dǎo)致甲狀腺從活躍變到不活躍(稱為格雷夫斯交替)。阻斷抗體也結(jié)合LRD向胞外域的N端。雖然阻斷性抗體的定位不同于刺激抗體，但兩種自身抗體如何指向相同的TSHR胞外域而導(dǎo)致不同的構(gòu)象變化并產(chǎn)生相反的作用尚不清楚。在多達(dá)60%的GD患者中存在中性的TSHR自身抗體，是TSH非競(jìng)爭(zhēng)性的中性抗體，可識(shí)別在鉸鏈區(qū)(H-抗體)的表位，包括TSHR胞外域的C-區(qū)(C-抗體)。這些鉸鏈區(qū)抗體既不阻斷TSH結(jié)合，也不觸發(fā)傳統(tǒng)的TSHR信號(hào)，但對(duì)甲狀腺和甲狀腺外細(xì)胞具有非典型的生物學(xué)效應(yīng)。2.2.3TSHR自身抗體介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)圖中顯示了促甲狀腺素受體(TSHR)的主要信號(hào)通路，這是由于促甲狀腺激素(TSH)或TSHR自身抗體與多種G蛋白結(jié)合，并與受體的富亮氨酸區(qū)域結(jié)合。CAMP/PKA途徑是G-αs激活的主要途徑，導(dǎo)致甲狀腺激素合成或分泌、甲狀腺生長(zhǎng)等關(guān)鍵生理結(jié)果。然而，高濃度的促甲狀腺激素使受體也能與Gαq/11結(jié)合，導(dǎo)致PLCβ/PKC通路的激活，該通路被認(rèn)為在甲狀腺激素碘化中起作用。此外，在某些情況下，促甲狀腺激素可以激活G-α12/13，從而通過激活Rho-GTP酶而導(dǎo)致MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。除了經(jīng)典的cAMP抑制作用，Gαi/o最近也發(fā)現(xiàn)參與了TSH的雙相反應(yīng)。雖然這一復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)是甲狀腺細(xì)胞中TSHR的一般信號(hào)通路，但其下游信號(hào)因細(xì)胞類型的不同而不同。文獻(xiàn)表明，TSHR還可以與眼眶成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中的胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF1R)進(jìn)行交叉反應(yīng)，這可能是由β抑制蛋白介導(dǎo)的。蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)等分子是甲狀腺細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)和激素分泌的重要信號(hào)通路。此外，支架蛋白如β抑制蛋白結(jié)合到活化的TSHR上進(jìn)行內(nèi)化，并導(dǎo)致MAPK通路的激活。AKT, RAC-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶;cAMP, 環(huán)磷酸腺苷; CREB, cAMP 反應(yīng)元素結(jié)合蛋白; Elk1, ETS 含域蛋白; EPAC, cAMP激活的交換蛋白; MEK, 絲裂原活化蛋白激酶; mTOR, 雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn); NF-кB, 核因子-кB; PLC, 磷脂酶C; Raf, RAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶; RAP1, Ras相關(guān)蛋白1; PKA, 蛋白激酶A; PKC, 蛋白激酶C; S6K, 核糖體蛋白S6激酶1。GD的甲狀腺外表現(xiàn) TSHR在甲狀腺外的分布包括淋巴細(xì)胞、胸腺、垂體、睪丸、腎臟、心臟、大腦、脂肪組織、成纖維細(xì)胞和骨骼。雖然為什么更多的組織不參與自身免疫反應(yīng)尚不清楚，但數(shù)據(jù)表明TSHR在眶后組織中的表達(dá)高于其他甲狀腺外部位。TSHR和IGF1R緊密相連，TSHR自身抗體可以從兩個(gè)受體產(chǎn)生信號(hào)。IGF1R單克隆抗體在中、重度GO患者中的成功應(yīng)用進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了TSHR自身抗體和IGF1R之間協(xié)同作用的重要性。成纖維細(xì)胞可以分化為脂肪細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞以促進(jìn)組織擴(kuò)張和分泌透明質(zhì)酸，導(dǎo)致眼外肌的破壞。成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞被促甲狀腺素受體(TSHR)激活，并誘導(dǎo)與胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF1R)發(fā)生交叉反應(yīng)。T細(xì)胞與眼眶成纖維細(xì)胞上的CD40結(jié)合，并通過鞘氨醇1-磷酸(S1P)進(jìn)一步誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤(rùn)。通過CD40連接激活的眼成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和PGE2的產(chǎn)生。B細(xì)胞產(chǎn)生TSHR自身抗體并與CD4+T細(xì)胞相互作用。MHC，主要組織相容性復(fù)合體；PGE2，前列腺素E2。三、診斷，篩查和預(yù)防 3.1格雷夫斯病的診斷當(dāng)患者有明顯的臨床癥狀，如Graves眼病，醫(yī)生通常不建議進(jìn)一步的診斷檢測(cè)或評(píng)估。然而，測(cè)量促甲狀腺激素受體(TSHR)自身抗體仍然是一個(gè)有用的臨床管理輔助方法，并提供GD的明確診斷。 3.2 妊娠期的診斷如果TSHR自身抗體測(cè)試為陰性，妊娠期GD的診斷是極其困難的。妊娠的癥狀包括心悸和出汗，以及由于雌激素分泌增加而導(dǎo)致的高血清總甲狀腺素水平，這可能使缺乏經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生感到困惑。此外，由于人絨毛膜促性腺激素對(duì)甲狀腺的影響，許多婦女在懷孕早期TSH偏低，進(jìn)一步混淆GD的診斷。然而，隨著妊娠的進(jìn)展，免疫耐受的增強(qiáng)通常會(huì)導(dǎo)致該病變得不活躍，僅極少數(shù)孕婦需要治療。那些患有持續(xù)性疾病的婦女具有高水平的刺激TSHR自身抗體，有助于確立診斷。四、治療 美國甲狀腺素協(xié)會(huì)以及歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)指南的指導(dǎo)方針包括解決癥狀以及為GD提供明確的“治愈”的治療。 4.1 抗甲狀腺藥物硫代酰胺是一類抑制甲狀腺激素合成的抗甲狀腺藥物。在GD中，硫代酰胺可用于急性和慢性減少甲狀腺激素水平以及誘導(dǎo)緩解。由于其作用時(shí)間較長(zhǎng)(9小時(shí)，而丙基硫氧嘧啶為1-2小時(shí))，且與丙基硫氧嘧啶相比，其不良事件發(fā)生率較低，大多數(shù)患者選擇甲巰咪唑(或卡比馬唑)。但是，丙基硫氧嘧啶在妊娠前三個(gè)月是首選，因?yàn)榕c甲巰咪唑相關(guān)的致畸作用更大。硫代酰胺最常見的副作用是皮疹(通常是短暫的，對(duì)苯海拉明有反應(yīng))。此外，所有硫酰胺類藥物都有肝毒性、胰腺炎和骨髓毒性(粒細(xì)胞減少)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)于絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1,000 cells/ ul或肝轉(zhuǎn)氨酶升高(>是正常上限的5倍)的患者禁用。因此，在使用這些藥物之前，需要對(duì)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能檢測(cè)進(jìn)行復(fù)查，因?yàn)榧卓罕旧砭蜁?huì)導(dǎo)致全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝酶的異常。此外，服用抗甲狀腺藥物的患者如果出現(xiàn)發(fā)燒或咽炎，應(yīng)指導(dǎo)他們聯(lián)系醫(yī)生。療程通常推薦至少12個(gè)月，研究表明，更長(zhǎng)的治療療程有更大的緩解率(定義為>1年無活動(dòng)性疾病)。開始治療前緩解率低的預(yù)測(cè)因素包括甲狀腺腫大、GO、PTM、高甲狀腺球蛋白水平和高TSHR自身抗體滴度。在治療期間，不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素包括持續(xù)低的TSH水平和持續(xù)高的TSHR自身抗體水平。TSHR自身抗體升高的持續(xù)時(shí)間因人而異。雖然理想的治療時(shí)間是>1年，但持續(xù)高的TSHR自身抗體水平超過1年是低緩解率的最有用的預(yù)測(cè)指標(biāo)。 4.2 放射性碘在許多國家，放射性碘通常被認(rèn)為是最佳的治療選擇，特別是對(duì)于甲狀腺腫比較輕(<50g)的患者，對(duì)于硫代酰胺難以治療的患者或硫代酰胺禁忌治療的患者。如果甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀較輕且無心臟病史，可在確診后立即給予治療，而無需硫代酰胺預(yù)處理。然而，在許多患者中，建議先達(dá)到甲狀腺功能正常狀態(tài)(即甲狀腺激素水平正常)，以避免輻射相關(guān)甲狀腺炎，因?yàn)檩椛湎嚓P(guān)甲狀腺炎會(huì)進(jìn)一步增加甲狀腺激素水平造成廣泛的組織損傷后，在6-18周內(nèi)消融甲狀腺并降低甲狀腺激素水平。當(dāng)給予適當(dāng)?shù)臐撛谙趧┝恐委煟∮?5%的患者需要>1輪放射性碘消融其甲狀腺。不建議在妊娠、哺乳期和GO患者中使用放射性碘，因?yàn)樗惺共∏閻夯膬?nèi)在風(fēng)險(xiǎn)。也不鼓勵(lì)對(duì)吸煙者進(jìn)行放射性碘治療，因?yàn)槲鼰熣弑确俏鼰熣吒菀谆糋O。一些研究報(bào)告說，接受放射性碘的病人患癌癥的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)增加，但這種風(fēng)險(xiǎn)在GD使用的劑量中很小或可以忽略不計(jì)。 4.3 手術(shù)甲狀腺切除術(shù)(部分或全部)是GD在世界各地的最初治療，目前仍然是大的甲狀腺(>80 g)和中度至重度GO患者的首選明確治療。對(duì)于不適合使用硫代酰胺的病人，計(jì)劃在6個(gè)月內(nèi)懷孕的婦女，當(dāng)甲狀腺惡性腫瘤被證實(shí)或懷疑時(shí)，當(dāng)有大的甲狀腺結(jié)節(jié)(>4 cm)存在時(shí)，以及罕見的共存在甲狀旁腺功能亢進(jìn)的病人，也可考慮手術(shù)治療。在懷孕的前三個(gè)月避免甲狀腺切除術(shù)，因?yàn)槁樽頃?huì)導(dǎo)致畸胎和胎兒損失增加，而在妊娠晚期，由于早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，甲狀腺切除術(shù)是避免的。 4.4 β-受體阻滯劑β受體阻滯劑用于中度至重度需要立即緩解的甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者，同時(shí)其他治療可以降低甲狀腺激素水平。目前，選擇性的受體阻滯劑如阿替洛爾和美托洛爾(延長(zhǎng)釋放)是首選。普萘洛爾通常是需要住院治療的嚴(yán)重甲狀腺功能亢進(jìn)癥首選的阻斷劑，因?yàn)橛袌?bào)道稱它可以降低甲狀腺素(T4)脫碘為三碘甲狀腺素(T3)的比率(參與甲狀腺激素合成的步驟)。 4.5 格雷夫斯眼病甲狀腺?？漆t(yī)生和眼科醫(yī)生之間的密切合作是成功管理GO的基礎(chǔ)。4.5.1一線治療甲狀腺功能正常是成功治療的必要條件，活動(dòng)進(jìn)展的GO應(yīng)避免放射性碘治療。由于吸煙對(duì)疾病進(jìn)展和治療有不良影響，應(yīng)強(qiáng)烈建議所有患者戒煙。對(duì)于輕度GO的患者，可以采取“等待和觀察”的策略。由于硒的抗炎作用，可以建議補(bǔ)充硒以防止病情進(jìn)一步惡化。根據(jù)病情進(jìn)展(持續(xù)發(fā)紅和流淚)，患者可以接受靜脈糖皮質(zhì)激素治療。另外，也可以使用口服類固醇，但治療效果開始較慢，有時(shí)還伴有很多的副作用。一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCTs)建議靜脈注射糖皮質(zhì)激素作為活動(dòng)性中、重度GO患者的一線治療。靜脈注射糖皮質(zhì)激素在治療1周后療效明顯。活動(dòng)性和嚴(yán)重狀態(tài)應(yīng)該在6周時(shí)重新仔細(xì)評(píng)估。靜脈注射糖皮質(zhì)激素6周后病情惡化的患者持續(xù)治療獲益的可能性較小。大約只有三分之一的無反應(yīng)患者通過進(jìn)一步繼續(xù)治療得到改善，因此，在6周時(shí)，應(yīng)補(bǔ)充二線治療或替代二線治療。嚴(yán)重GO患者需緊急行眼眶減壓術(shù)，特別是視盤水腫、明顯炎癥、功能明顯喪失的患者。糖皮質(zhì)激素的副作用是劑量依賴性的，因此，由于肝毒性，糖皮質(zhì)激素累計(jì)計(jì)量>8g時(shí)應(yīng)停用。大劑量糖皮質(zhì)激素的禁忌癥包括近期的病毒性肝炎、嚴(yán)重的肝功能障礙、嚴(yán)重的心血管疾病、未控制的高血壓和精神疾病。 4.5.2二線治療晚近多項(xiàng)RCT研究擴(kuò)大了治療GO的二線療法的選擇，例如替妥木單抗、霉酚酸酯與靜脈注射糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用、硫唑嘌呤與口服類固醇聯(lián)合使用、利妥昔單抗、妥珠單抗。對(duì)于眼球運(yùn)動(dòng)障礙的患者，可以開始眼部放療，這可能有助于抑制成纖維細(xì)胞活化的后續(xù)后果和活化淋巴細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子。在使用類固醇和上述所有免疫抑制劑的RCTs中曾報(bào)道受試者發(fā)生視神經(jīng)病變，但這似乎反映的是所報(bào)道患者的疾病進(jìn)展，而不是治療方案的副作用。4.6 格雷夫斯病皮膚病變PTM的處理仍是困難和不理想的。最常見的方法仍然是在塑料膜包裹下使用強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇藥膏，如氟辛酮或莫米松，或直接向病變處注射皮質(zhì)類固醇。脛前粘液水腫表現(xiàn)為三個(gè)階段，從早期伴有炎癥的小結(jié)節(jié)形成(a)到典型的邊緣清晰的堅(jiān)固的非凹陷性斑塊（b），極少數(shù)病例進(jìn)展為幾乎惡性的纖維激增伴肉眼畸形(c)。 4.7 育齡期婦女 4.7.1妊娠前期對(duì)妊娠中患有GD的婦女的最佳治療應(yīng)該在懷孕前開始。2017年美國甲狀腺協(xié)會(huì)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和管理指南建議懷孕前，在治療干預(yù)不變的情況下，至少間隔1個(gè)月進(jìn)行兩次甲狀腺功能檢查，檢查結(jié)果為甲狀腺功能正常。因此，應(yīng)建議婦女推遲懷孕，直到甲狀腺達(dá)到正常狀態(tài)。 4.7.2妊娠期在懷孕早期輕度甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)通常不需要治療。然而，硫代酰胺仍然是治療中重度GD的孕婦的選擇。放射碘在妊娠期顯然是禁止的，手術(shù)通常保留在對(duì)硫代酰胺有嚴(yán)重反應(yīng)或耐藥的情況下，如果需要，手術(shù)只推薦在妊娠中期進(jìn)行?，F(xiàn)在的治療目標(biāo)是達(dá)到產(chǎn)婦正常的游離甲狀腺素水平，在正?；蚵愿哂谏舷?。治療不應(yīng)試圖達(dá)到一個(gè)正常的TSH水平，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致胎兒的過度治療。最佳的治療方法是在女性有意懷孕時(shí)改用丙硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶在妊娠頭三個(gè)月保持不變。至于懷孕中期改用他巴唑，目前數(shù)據(jù)不足以得出結(jié)論。五、展望在不久的將來，在基因技術(shù)取得重大進(jìn)展之前，研究環(huán)境的作用可能更具指導(dǎo)意義。病毒感染引起的關(guān)鍵基因反應(yīng)元件表觀遺傳學(xué)改變以及微生物組在GD發(fā)病機(jī)制中的影響，需要更多關(guān)注和進(jìn)一步研究。GD患者的治療多年來沒有實(shí)質(zhì)性的變化，但巨大的變化即將出現(xiàn)。許多新的治療方法目前正在臨床試驗(yàn)中，希望它們不會(huì)像當(dāng)前的治療方法有同樣的缺點(diǎn)。實(shí)際上，針對(duì)甲狀腺和甲狀腺外GD的新型和疾病特異性治療主要針對(duì)疾病的主要自身抗原和/或在免疫反應(yīng)中起重要作用的分子。該圖顯示了格雷夫斯病的新興療法。幾種治療格雷夫斯病和格雷夫斯眼病的藥物正在評(píng)估中，這些藥物針對(duì)的是病因?qū)W上的主要參與者，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。IGF1R，胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體;SMANTAGs，小分子拮抗劑。原文地址：Davies TF, Andersen S, Latif R, Nagayama Y, Barbesino G, Brito M, Eckstein AK, Stagnaro-Green A, Kahaly GJ. Graves' disease. Nat Rev Dis Primers. 2020 Jul 2;6(1):52. doi: 10.1038/s41572-020-0184-y. PMID: 32616746.2021年05月09日3829
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侯寧寧主任醫(yī)師 山東第二醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲狀腺功能亢進(jìn)癥之六：亞臨床甲亢亞臨床甲亢定義為血清促甲狀腺激素（TSH）水平降低，游離甲狀腺素（TF4）和游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平正常。亞臨床甲亢病因有哪些？常見原因包括Graves病、自主性功能性甲狀腺腺瘤和毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。亞急性、無痛性或產(chǎn)后甲狀腺炎時(shí)可出現(xiàn)一過性TSH抑制。亞臨床甲亢如何確診？患者甲狀腺功能檢查TSH降低，TF4、FT3水平處于參考范圍，2-4個(gè)月后再次檢查TSH、TF4、FT3、TRAb、TPOAb和TgAb水平，若TSH持續(xù)偏低，可確診。亞臨床甲亢可有什么影響？1.部分患者會(huì)發(fā)展為臨床甲亢；2.對(duì)心血管系統(tǒng)的影響：亞臨床甲亢是造成心房纖顫和骨質(zhì)疏松癥的長(zhǎng)期危險(xiǎn)因素，能使心率增快、心輸出量增加、心房顫動(dòng)的發(fā)生率增加等；3.加重骨質(zhì)疏松和促進(jìn)骨折發(fā)生；研究表明，在絕經(jīng)期婦女中，由多結(jié)節(jié)甲狀腺腫引起的亞臨床甲亢經(jīng)治療可以減少骨中礦物質(zhì)的丟失，而未經(jīng)治療的，每年有2%左右骨中的礦物質(zhì)丟失；4.亞臨床甲亢者患老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加。亞臨床甲亢需要治療嗎？1.目前對(duì)亞臨床甲亢的治療意見尚未達(dá)成一致，年紀(jì)輕、無癥狀、TSH 降低不明顯的亞臨床甲亢無需治療，通常認(rèn)為TSH完全抑制者（TSH＜0.1mU/L）需要使用抗甲狀腺藥物或者采取針對(duì)病因的治療，但對(duì)TSH部分抑制者（TSH0.1～0.4mU/L）可不予處理，定期復(fù)查，觀察TSH變化；2.絕經(jīng)后婦女如果已經(jīng)有骨質(zhì)疏松應(yīng)該給予抗甲狀腺藥物治療；3.有甲亢癥狀者，如心房顫動(dòng)或體重減輕等也應(yīng)該考慮抗甲狀腺藥物治療；4.甲狀腺有單個(gè)或多結(jié)節(jié)者需要治療，因?yàn)槠滢D(zhuǎn)化為臨床甲亢的可能性較高。對(duì)于有多結(jié)節(jié)甲狀腺腫和單個(gè)熱腺瘤的患者，可選擇放射性碘治療。2021年01月31日1701
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費(fèi)健主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 轉(zhuǎn)自：蝴蝶書院4天前 引 言 亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)定義為血清促甲狀腺激素（TSH）水平低或檢測(cè)不到，游離甲狀腺素（FT4）和游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平正常。亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥可分為兩大類：TSH低但可檢測(cè)到（0.1～0.4mIU/L）和TSH低于0.1mIU/L。亞臨床甲亢會(huì)對(duì)心血管健康、骨和礦物質(zhì)代謝和認(rèn)知帶來不良影響。問亞臨床甲亢的病因有哪些？ 可能導(dǎo)致亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的原因包括內(nèi)源性甲狀腺激素生成過多，使用甲狀腺素進(jìn)行抗腫瘤治療或甲減患者的替代治療。內(nèi)源性亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的常見原因包括Graves病、自主性功能性甲狀腺腺瘤和毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。亞急性、無痛性或產(chǎn)后甲狀腺炎時(shí)可出現(xiàn)一過性TSH抑制。缺碘地區(qū)70歲以上人群中內(nèi)源性亞臨床甲亢可高達(dá)15%。問如何確診亞臨床甲亢？ 臨床病史可以區(qū)分臨床下甲狀腺功能亢進(jìn)癥和其他原因引起的TSH降低，如使用藥物（如多巴胺、糖皮質(zhì)激素）、非甲狀腺疾?。úB(tài)甲狀腺功能正常綜合征）、垂體（TSH）和下丘腦（促甲狀腺素釋放激素）缺乏；精神疾病，尤其是情感障礙。 一般而言，患有這些疾病的患者FT4和FT3水平較低，而亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的患者FT4和FT3水平處于參考范圍內(nèi)中高水平。2-4個(gè)月后再次檢查TSH、FT3、FT4水平，以亞臨床甲狀腺疾病是否進(jìn)展為顯性甲亢。建議的診斷流程如下：圖1 亞臨床甲亢診斷流程問亞臨床甲亢該如何治療？表1 美國甲狀腺協(xié)會(huì)關(guān)于治療成人亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的建議 應(yīng)根據(jù)亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的基礎(chǔ)病因進(jìn)行治療。對(duì)于毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或孤立性自主性結(jié)節(jié)患者中，自發(fā)緩解可能性甚小，放射性碘消融療效確切，應(yīng)為首選?？诜辜谞钕偎幬锖头派湫缘?31I是Graves病患者的合適治療選擇。2021年01月26日2077
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王永坤副主任醫(yī)師 聊城市人民醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科、疝和腹壁外科 "Graves病甲亢”是臨床常見的內(nèi)分泌病，目前在我國，大多數(shù)Graves病甲亢仍首選抗甲狀腺藥物（ATD）治療，其優(yōu)點(diǎn)是方便無創(chuàng)、療效較為肯定、不會(huì)導(dǎo)致永久性甲減，缺點(diǎn)是長(zhǎng)期緩解率僅40%-50%，療程較長(zhǎng)，停藥后復(fù)發(fā)率高，偶爾還會(huì)引起比較嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。正因?yàn)槿绱?，人們一直在探索甲亢?fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素和應(yīng)對(duì)復(fù)發(fā)的措施，今天試對(duì)Graves病甲亢常見的復(fù)發(fā)因素及應(yīng)對(duì)方法做一總結(jié)，以饗讀者。 一、常見復(fù)發(fā)因素及應(yīng)對(duì)方法 01 年齡和性別 臨床觀察，年齡越小，特別是18歲以下處于生長(zhǎng)發(fā)育階段的兒童和青少年患者，GD癥狀越難控制，復(fù)發(fā)率越高；從性別上看雖然甲亢女性多見，但男性比女性更容易復(fù)發(fā)，尤其有家族史者癥狀較難控制且易復(fù)發(fā)。 應(yīng)對(duì)方法： （1）兒童、青少年患者，一般采用ATD治療，但療程比成年患者要長(zhǎng)，復(fù)發(fā)者還可予第二次藥物治療。青春期以后甲狀腺明顯腫大者可考慮手術(shù)治療，少數(shù)腫大不明顯的患者在監(jiān)測(cè)染色體畸變情況下，也可考慮同位素治療，但因有發(fā)生癌變可能，仍宜慎用。老年患者多采用抗甲狀腺藥物治療，也可首選放射性碘131治療。 （2）針對(duì)男性甲亢患者易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，可首選放射性碘131治療或經(jīng)一個(gè)療程口服藥物正規(guī)治療，再復(fù)發(fā)者，選用放射性碘或手術(shù)治療。 02 甲狀腺腫大程度 盡管甲狀腺腫大程度與甲亢病情輕重?zé)o相關(guān)性，但是甲狀腺腫大越明顯，尤其是III度腫大患者，甲亢癥狀較難控制，即使控制良好者停藥后也極易復(fù)發(fā)。 應(yīng)對(duì)方法： I度腫大者，多采用藥物治療；I-II度腫大患者，可采用放射性碘131治療；III度腫大或伴明顯壓迫癥狀者，多采用手術(shù)治療。 03 精神因素及其他應(yīng)激反應(yīng) 精神創(chuàng)傷等應(yīng)激是Graves病發(fā)病的重要誘因，過度悲哀、恐懼等對(duì)治療中及停藥后患者均可誘發(fā)癥狀加重或重現(xiàn)。過度勞累、嚴(yán)重感染、妊娠、外傷、車禍等應(yīng)激反應(yīng)及學(xué)習(xí)緊張、工作壓力過大、經(jīng)常熬夜反等均可成為甲亢復(fù)發(fā)的誘因。 應(yīng)對(duì)方法： 日常生活中注意勞逸結(jié)合、避免過度運(yùn)動(dòng)；適當(dāng)休息、保證良好睡眠；要注意放松心態(tài)、調(diào)節(jié)情緒，維持愉悅心情。 04 高碘飲食 碘是合成甲狀腺激素的原料，高碘飲食也是促使甲亢復(fù)發(fā)的重要因素。碘化食鹽是為防治碘缺乏性疾病而采取的一項(xiàng)重要措施，但在全民普及碘化食鹽減少該病的同時(shí)，卻可引起甲亢的發(fā)病率增高，并可降低其治療效果，增加復(fù)發(fā)率。研究發(fā)現(xiàn)碘缺乏地區(qū)，用ATD治療甲亢時(shí)癥狀比富碘地區(qū)容易控制，停藥后甲亢也不易復(fù)發(fā)。Graves病人停藥后補(bǔ)碘者比不補(bǔ)碘者更容易引起復(fù)發(fā)，而且富碘地區(qū)Graves病術(shù)后復(fù)發(fā)率比正常碘區(qū)要高。 應(yīng)對(duì)方法： 甲亢患病應(yīng)禁用加碘鹽，禁食海帶、紫菜、蝦皮等海產(chǎn)品，禁用胺碘酮、華素片等富含碘的藥物。 05 反復(fù)感染 感冒、腹瀉、扁桃體炎等造成自身免疫功能紊亂，導(dǎo)致甲亢復(fù)發(fā)。 應(yīng)對(duì)方法： 增強(qiáng)體質(zhì)，注意預(yù)防感冒、清潔飲水及注意食物健康衛(wèi)生。 06 抗甲狀腺藥物（ATD）使用不規(guī)范 抗甲狀腺藥物的治療分為控制期（初治期）、減量期和維持期三個(gè)階段。Graves病甲亢易復(fù)發(fā)，與這三個(gè)治療階段抗甲狀腺藥物使用不規(guī)范有很大關(guān)系。常見的錯(cuò)誤包括初治期藥物用量不足、減量期藥物減量不當(dāng)、維持期用藥時(shí)間太短或劑量太小，均可能導(dǎo)致甲亢重現(xiàn)。 應(yīng)對(duì)方法： （1）控制階段：給足劑量，根據(jù)患者病情輕重給予甲巰咪唑（MMI）20-30毫克/日，或者丙基硫氧嘧啶（PTU）100-150毫克/次，3次/日，一般1-2周后起效，經(jīng)過4-8周可使甲亢癥狀緩解，F(xiàn)T3、FT4恢復(fù)正常，之后進(jìn)入減量階段； （2）減量階段：一般每2-3周減一次，每次減MMI 5-10毫克（或PTU50-100毫克），經(jīng)過2-3個(gè)月，當(dāng)病人病情控制良好，每日MMI為用量為2.5-10毫克或PTU用量為25-100毫克時(shí)，即可轉(zhuǎn)入維持階段； （3）維持階段：至少要持續(xù)1.5-2年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，據(jù)報(bào)道，長(zhǎng)期連續(xù)MMI治療≥5年Graves病甲亢緩解率最高。因此，對(duì)于Graves病引起的甲亢，長(zhǎng)期MMI治療已成為臨床管理和ATD停藥后更好地控制甲亢的一種選擇，且低劑量長(zhǎng)期維持治療安全性高，主要不良事件發(fā)生非常罕見。 需要注意的是，在用藥的任何階段，尤其當(dāng)病人遭受感染或精神刺激時(shí)，需加大藥量，待病情穩(wěn)定后再如上述一樣逐漸減量。 （4）停藥階段：Graves病停藥不僅要求療程要夠，還要具備無甲亢的臨床表現(xiàn)，甲狀腺明顯縮小，并且兩次復(fù)查TRAb均為陰性。目前認(rèn)為，只要TRAb陽性，就必須延長(zhǎng)療程繼續(xù)藥物治療，直至轉(zhuǎn)陰后再根據(jù)病情停藥，否則極易復(fù)發(fā)。 二、甲亢復(fù)發(fā)患者如何再進(jìn)行藥物治療？ 甲亢復(fù)發(fā)繼續(xù)接受ATD治療時(shí)，一般要求維持劑量要增加，如甲硫咪唑維持量10-15mg/d，丙基硫氧嘧啶維持量100-200mg/d，并適當(dāng)延長(zhǎng)療程，治療過程中仍然要注意定期監(jiān)測(cè)TRAb，規(guī)律予抗甲狀腺藥物治療，抗體滴度若不下降，不要著急停藥，待繼續(xù)治療后復(fù)查TRAb轉(zhuǎn)陰后再根據(jù)患者病情停藥。 三、如何預(yù)防與處置 抗甲狀腺藥物的副作用？ 臨床上ATD不良反應(yīng)總體發(fā)生率大約在5%，主要是白細(xì)胞減少，其次是肝臟損害和藥物性皮疹，少數(shù)病人甚至?xí)驗(yàn)閲?yán)重粒細(xì)胞缺乏、剝脫性皮炎而危及生命。臨床常用的抗甲狀腺藥物是甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，兩者都可引起白細(xì)胞減少及肝功異常，相比而言，甲巰咪唑主要引起膽汁淤積性黃疸，且有劑量依賴性的特點(diǎn)；而丙硫氧嘧啶主要為肝細(xì)胞損害，無劑量依賴性（有點(diǎn)類似于過敏反應(yīng)），偶而還可引起致命性的急性肝壞死和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANAC）相關(guān)性血管炎。 ATD的不良反應(yīng)是臨床醫(yī)生必需高度重視的一個(gè)問題，它不僅關(guān)乎用藥安全和臨床療效，同時(shí)也是臨床上甲亢復(fù)發(fā)的一個(gè)重要因素，許多病人就是因?yàn)閾?dān)心藥物的副作用而不恰當(dāng)?shù)販p停藥物、縮短療程而導(dǎo)致甲亢久治不愈或愈后復(fù)發(fā)。為了有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床上應(yīng)注意以下幾點(diǎn)： 01 合理選擇藥物 從安全性上考慮，除了妊娠早期甲亢以及甲亢危象病人以外，選擇副作用相對(duì)較小、安全性相對(duì)較高的甲巰咪唑。 02 密切檢測(cè)血常規(guī)及肝功能 在用藥之前以及用藥過程中均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝功，因?yàn)镚raves甲亢由于自身免疫紊亂本身就可以導(dǎo)致肝臟損害及白細(xì)胞減少，通過將用藥前后的化驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，有助于鑒別化驗(yàn)結(jié)果的異常究竟是藥物引起還是甲亢本身所致。肝毒性是PTU最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。研究表明，相比于MMI / CMZ，PTU治療甲亢肝損傷風(fēng)險(xiǎn)和轉(zhuǎn)氨酶水平升高的風(fēng)險(xiǎn)更大。 總體而言，PTU誘發(fā)的肝衰竭可能是特異的，難以預(yù)測(cè)，并且有或無肝損傷的患者在初診時(shí)的年齡、PTU劑量、T4和T3水平方面均未觀察到差異。因此患者需要長(zhǎng)期保持密切的檢測(cè)。 03 酌情妥善處理藥物副作用 輕微的不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞略微減少或輕度肝功能異常、皮疹、瘙癢、胃腸道不適等，多為一過性，可以采取升白細(xì)胞、保肝、抗過敏等對(duì)癥治療，必要時(shí)還可以加用糖皮質(zhì)激素或更換抗甲狀腺藥物，一般不需要停藥。 嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞缺乏癥、急性肝壞死、剝脫性皮炎、抗中性粒細(xì)胞漿抗體（ANCA）陽性小血管炎等，這類病人必須立即停用抗甲狀腺藥物，采取積極的搶救措施。待病情穩(wěn)定后，改用放射性碘131或手術(shù)治療。 總之，Graves甲亢只要能做到積極處理復(fù)發(fā)誘因，規(guī)范使用抗甲狀腺藥物，有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床治愈就不再困難。2020年11月30日3432
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