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間質(zhì)性肺疾病

（又稱：彌漫性實質(zhì)性肺疾病）

就診科室：呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科中醫(yī)呼吸科

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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitiallungdisease,ILD）是一組嚴(yán)重危害人類健康的異質(zhì)性呼吸系統(tǒng)疾病，早期起病隱匿，到晚期肺纖維化階段往往已錯過最佳診療時機，患者預(yù)后差。因此，早期識別ILD具有重要的臨床意義，但也是臨床難題。由于胸部部計算機體層成像（CT）的普及，影像發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病、肺間質(zhì)異常的數(shù)量明顯增多。從互聯(lián)網(wǎng)上人們可以獲得任何想要的信息和資料。因此,人們不需要聽取專家的意見,只要通過互聯(lián)網(wǎng)就可以很容易地學(xué)到他們需要的知識，這的確是個好的渠道。但正是因為這個渠道，獲得似是而非的不完整的疾病判斷信息，給還處于輕度肺間質(zhì)異常的人們帶來不必要的煩惱。為此有必要給肺間質(zhì)異常的人群做一下科普。肺間質(zhì)異常（interstitiallungabnormalitie,ILA)可能是ILD的早期影像學(xué)表現(xiàn)，深入研究ILA有利于更清楚地認(rèn)識ILD的自然病程，但目前對ILA的研究還處于起步階段。2020年，F(xiàn)leischner協(xié)會首次發(fā)布了ILA的專家共識（簡稱"Fleischner協(xié)會共識")，規(guī)范了ILA的定義，并提出ILA的可能管理策略。2022年，ILA研究小組發(fā)布的專家調(diào)查倡議（簡稱"ILA倡議"）也提出了關(guān)于ILA的報告規(guī)范、轉(zhuǎn)診推薦和隨訪策略的共識意見。一、肺間質(zhì)異常的基本概念?ILA是對未疑診ILD的人群行胸部計算機體層成像（CT）時，偶然發(fā)現(xiàn)的至少存在5％非重力依賴的肺間質(zhì)異常征象。ILA與ILD的主要區(qū)別：ILA為未確診或未疑診ILD的人群行胸部CT時的偶然發(fā)現(xiàn)，是一個影像學(xué)上的概念；而ILD是一個臨床疾病診斷，需要結(jié)合臨床、影像、病理等多方面證據(jù)，經(jīng)過多學(xué)科討論后診斷。?Fleischner協(xié)會共識進一步規(guī)范了ILA的范疇，并明確了ILA與臨床前ILD(preclinicalILD)、亞臨床ILD(sub-clinicalILD)、輕度ILD(mildILD）之間的聯(lián)系和區(qū)別：ILA并不意味著患者沒有呼吸系統(tǒng)癥狀、體征或呼吸功能障礙，而當(dāng)出現(xiàn)這些有顯著臨床意義的表現(xiàn)時，ILA更可能代表輕度ILD，而不是亞臨床ILD。對高危人群［如結(jié)締組織疾病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥等）患者］或有ILD家族史的患者，在進行ILD篩查時發(fā)現(xiàn)的異常影像學(xué)表現(xiàn)也不能被視作ILA，由于是有目的的篩查，這種情況應(yīng)被認(rèn)為是臨床前ILD。二、肺間質(zhì)異常的影像學(xué)特征根據(jù)Fleischner協(xié)會共識，ILA包括5種影像學(xué)征象，即磨玻璃影、網(wǎng)格影、非肺氣腫囊、牽拉性支氣管擴張和蜂窩影。已有研究報道，這5種影像學(xué)征象與ILA進展風(fēng)險相關(guān)。據(jù)此，ILA被分為非胸膜下ILA、胸膜下非纖維化ILA和胸膜下纖維化ILA3類。其中，纖維化被定義為伴有牽拉性支氣管擴張或蜂窩影的肺結(jié)構(gòu)扭曲。然而，網(wǎng)格影常被視作纖維化ILD的影像學(xué)征象，但在ILA分類中，僅牽拉性支氣管擴張和蜂窩影被列為胸膜下纖維化型ILA的征象，這一分類導(dǎo)致了學(xué)者們的爭議。最近一項基于體檢人群的研究表明，伴有廣泛網(wǎng)格影分布的胸膜下非纖維化型ILA與胸膜下纖維化型ILA具有相似的影像學(xué)進展風(fēng)險，提示廣泛分布的網(wǎng)格影更應(yīng)被看作肺纖維化的特征，這一結(jié)論對ILA的最新分類標(biāo)準(zhǔn)提出了挑戰(zhàn)，未來需要在嚴(yán)格設(shè)計的前瞻性隊列中進一步驗證這一結(jié)論。除此之外，F(xiàn)leischner協(xié)會共識還明確了不是ILA的幾種征象，包括重力依賴性肺不張、局灶性脊柱旁纖維化（與胸椎骨贅相關(guān)）、吸煙相關(guān)的小葉中心性結(jié)節(jié)不伴其他征象、輕微的局灶性或單側(cè)病變、間質(zhì)水腫（如心力衰竭）、與誤吸有關(guān)的病變（片狀磨玻璃影、樹芽征）等。三、肺間質(zhì)異常的危險因素特征ILA與特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibro-sis,IPF）之間存在許多相似的危險因素，有以下幾個方面。1．人口學(xué)和環(huán)境暴露危險因素老齡是IPF患者的重要特征，同時也被證實與ILA相關(guān)。ILA的患病率在老年人群中更高，幾項大型隊列研究證實ILA在老年人群（>60歲）中的患病率為2%~9%，高于中青年人群（40~49歲）1.2％的患病率。在吸煙人群和普通體檢人群中，年齡每增長10歲可使ILA的發(fā)生風(fēng)險分別增加2.2倍和4.1倍。鑒于ILA在老年人群中更常見，故有必要尋找能將具有臨床意義的"進展型ILA"和隨年齡增長而正常老化的"老齡肺"區(qū)分開來的標(biāo)志物，以降低對老年群體過度管理的風(fēng)險和避免對進展型ILD的延遲治療。男性也同樣被認(rèn)為是IPF和ILA共同的人口學(xué)危險因素。男性在ILA人群中的占比為55%~74%，顯著高于非ILA人群（41%~66%)。相較于女性，男性的ILA發(fā)生風(fēng)險增加1.7倍。吸煙不僅是IPF的危險因素之一，也與ILA的發(fā)生密切相關(guān)。有研究證實，ILA與吸煙狀態(tài)、吸煙量顯著相關(guān)：未戒煙者的ILA發(fā)生風(fēng)險相較于已戒煙者增加1.8倍；ILA人群的吸煙量（中位吸煙指數(shù)11~19包年）顯著高于非ILA人群（中位吸煙指數(shù)0~11包年）。環(huán)境暴露是ILD的重要危險因素，MESA研究和FHS研究共同證實交通環(huán)境污染物暴露（如氮氧化物、碳元素）與ILA顯著相關(guān)。職業(yè)暴露（如蒸汽、灰塵、煙霧等）也顯著增加了ILA的發(fā)生風(fēng)險。2．遺傳因素多項研究證實，與MUC5B表達增加相關(guān)的rs35705950啟動子變異是IPF和ILA共同的遺傳危險因素。最近，一項涵蓋6個大型隊列人群的ILA全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wideassociationstudy,GWAS）進一步發(fā)現(xiàn)了更多ILA與IPF重疊的遺傳變異，以及ILA獨立于IPF的遺傳變異。該研究發(fā)現(xiàn)，在既往報道的12個IPFGWAS突變位點中，除MUC5B(rs35705950）外，還有4個與ILA顯著相關(guān)，分別是二肽基肽酶9(DPP9)rs12610495、橋粒斑蛋白（DSP)rs2076295、家族序列相似性13成員A(FAM13A)rs2609255和異戊酰輔酸A脫氫酶（IVD)rs2034650，提示無論是在肺纖維化早期還是在晚期，這些突變位點都具有重要作用。還有研究顯示，DPP9具有抑制炎性小體活性的作用，同時參與新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）和IPF的發(fā)生、發(fā)展；DSP主要在氣道上皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞中表達，在人氣道上皮細(xì)胞中下調(diào)DSP表達可增加細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的表達并促進細(xì)胞遷移。有研究報道，IPF患者肺泡上皮細(xì)胞中DSP表達下降，提示DSP可能參與IPF細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的過程。FAM13A已被報道與多種慢性呼吸系統(tǒng)疾?。廴缏宰枞苑渭膊。–OPD)、哮喘、肺癌、ILD)］有關(guān)，但其具體的生物學(xué)功能目前仍不清楚。IVD是涉及亮氨酸分解代謝的基質(zhì)酶。有研究顯示，IVD在不同人種中均與IPF顯著相關(guān)，其功能尚待深人研究。除此之外，有研究還發(fā)現(xiàn)了ILA獨立于IPF的新遺傳變異：輸入蛋白11(IPO11)rs6886640、FCF1假基因3(FCF1P3)rs73199442與ILA顯著相關(guān)；5﹣羥色胺受體1E(HTRIE)rs7744971與胸膜下ILA顯著相關(guān)。IPO11是輸人蛋白B家族成員，可介導(dǎo)蛋白跨核膜轉(zhuǎn)運，與多種腫瘤（如結(jié)直腸癌、急性粒細(xì)胞白血?。┫嚓P(guān)，其在肺部疾病中的作用目前仍不清楚。FCF1P3是FCF1假基因3，假基因是與正常基因相似但喪失正常功能的DNA序列，目前尚無FCF1P3在疾病研究中的報道，其功能仍不清楚。htrie參與氣道上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)調(diào)控。上述研究進一步提示了ILA與IPF的發(fā)生、發(fā)展存在既共同又獨立的生物學(xué)通路，具體機制尚待進一步研究。3．生物標(biāo)志物多項研究表明，ILA與衰老和炎癥有關(guān)的生物標(biāo)志物顯著相關(guān)?；诹餍胁W(xué)調(diào)查的研究發(fā)現(xiàn)，ILA的發(fā)生率與衰老呈正相關(guān)。Sanders等在2項大型隊列研究（FHS研究和COPDGene研究）中探索了10個衰老相關(guān)生物標(biāo)志物與ILA的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血漿生長分化因子15(GDF-15）水平與ILA顯著相關(guān)，其自然對數(shù)水平每升高1個單位可使ILA發(fā)生風(fēng)險增加3.4倍。Buendia等探索了炎癥相關(guān)生物標(biāo)志物與ILA的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)相較于非ILA人群，ILA人群的血清基質(zhì)金屬蛋白酶13(MMP13)和抵抗素（resistin）水平顯著增加，在校正混雜因素后，抵抗素仍與ILA顯著相關(guān)（其血清水平每升高1個單位，ILA發(fā)生風(fēng)險增加1.12倍）。Jennifer等在FHS隊列中證實了循環(huán)半乳糖凝集素﹣3(Galectin-3）水平與ILA顯著相關(guān)（相較于最低四分位水平，當(dāng)Galectin-3處于最高四分位水平時，可使ILA發(fā)生風(fēng)險增加超過2倍）。這些研究提示，衰老和炎癥在ILA的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。最近，一項基于AGES-Reykjavik和COPDGene隊列人群的大型蛋白組學(xué)研究對1萬多例受試者中超過4700個血蛋白的表達水平進行檢測，發(fā)現(xiàn)其中與ILA相關(guān)性最強的蛋白是表面活性蛋白B(SFTPB)，其水平每升高1個單位，可增加ILA影像學(xué)進展風(fēng)險3.08倍。另一項基于4項大型隊列人群的研究證實，血單核細(xì)胞計數(shù)與ILA顯著相關(guān)，且其水平每升高1個標(biāo)準(zhǔn)差，可增加ILA影像學(xué)進展風(fēng)險1.2倍。然而，以上研究均未發(fā)現(xiàn)有助于識別進展型ILA的生物標(biāo)志物。鑒于僅一小部分ILA人群最終發(fā)展為IPF（稱臨床前IPF-ILA)，而這部分人群更需要規(guī)范的臨床管理，因此，有必要在前瞻性ILA隊列中研究能有效區(qū)分出進展型ILA的生物標(biāo)志物。另外，上述研究隊列人群主要由白種人構(gòu)成，且部分隊列由ILA高危人群構(gòu)成（如COPD-Gene隊列主要由吸煙者構(gòu)成），這些結(jié)論是否可推廣到其他人群仍不清楚。未來還需要在更為普遍的一般群體中驗證這些結(jié)論，并尋找更多有意義的ILA生物標(biāo)志物。4．其他危險因素對ILD患者的肺組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其肺部小血管狹窄、阻塞、減少，表現(xiàn)為"血管束修剪（vascularpruning)"。近期一項基于FHS隊列人群的研究顯示，通過CT評估的"血管束修剪"現(xiàn)象在ILD早期（即ILA階段）就已顯著存在，且血管容量每減少1個標(biāo)準(zhǔn)差，可使ILA的發(fā)生風(fēng)險增加1.81倍，ILA影像學(xué)進展風(fēng)險增加1.48倍，這一結(jié)論表明CT"血管束修剪"現(xiàn)象可能提示與進展型ILA相關(guān)的輕微肺血管病變。肥胖被證實與限制性肺通氣障礙有關(guān)。近期一項研究通過CT測量心包和腹部臟器的脂肪組織容量發(fā)現(xiàn)，其容量每升高1倍，可使ILA的發(fā)生風(fēng)險增加1.2倍，進一步證實了肥胖可作為ILA的危險因素，未來可進一步研究肥胖是否可作為ILD進程中的干預(yù)靶點。四、肺間質(zhì)異常的預(yù)后特征1．肺間質(zhì)異常影像學(xué)進展據(jù)報道，有20％的ILA會在2年內(nèi)發(fā)生影像學(xué)進展，78％的ILA會在5年內(nèi)發(fā)生影像學(xué)進展。Araki等的研究觀察到，不伴肺纖維化的ILA可能會進展為牽拉性支氣管擴張、蜂窩影，或者出現(xiàn)尋常型間質(zhì)性肺炎（usualinterstitialpneumonia,UIP）征象。最近，筆者基于體檢人群的研究報道了ILA亞型的影像學(xué)進展率：在4年的隨訪時間里，37.9％的非胸膜下ILA、43.6％的胸膜下非纖維化ILA、68.8％的胸膜下纖維化ILA會發(fā)生影像學(xué)進展。ILA影像學(xué)進展的危險因素包括臨床危險因素和影像學(xué)危險因素。臨床危險因素包括吸煙、環(huán)境污染物暴露、藥物（如化療藥物、免疫檢查點抑制劑等）、放療、胸部手術(shù)、肺生理或氣體交換功能為正常下限等。影像學(xué)危險因素包括：非纖維化型ILA以肺底或外周分布為主，纖維化型ILA以肺底或外周分布為主但不伴蜂窩影（即表現(xiàn)為可能UIP的ILA)，纖維化型ILA以肺底或外周分布為主并伴蜂窩影（即表現(xiàn)為UIP的ILA)。除此之外，一些特定分布的影像學(xué)征象也與ILA影像學(xué)進展有關(guān)，包括胸膜下網(wǎng)格影、廣泛分布的網(wǎng)格影、下肺分布為主的病變、牽拉性支氣管擴張和蜂窩影。2．肺間質(zhì)異常與不良預(yù)后相關(guān)ILA進展與肺功能下降有關(guān)。有研究顯示，發(fā)生影像學(xué)進展的ILA人群的用力肺活量（FVC）平均每年下降約64ml，比未發(fā)生影像學(xué)進展ILA人群的FVC年下降量多出約22ml，比非ILA人群的FVC年下降量多出近30ml，但遠(yuǎn)低于IPF患者的FVC年下降量（約200ml)。另一項研究報道了16例經(jīng)病理活檢確診為IPF但肺功能正常［FVC和一氧化碳彌散量（DLCO）均＞80％預(yù)計值］的患者，其第一年FVC平均下降83ml，與進展型ILA的年平均FVC下降量相似。然而，發(fā)生肺功能下降的進展型ILA是否最終會進展為具有顯著臨床意義的疾病及其進展率如何，目前仍不清楚。既往研究報道CT表現(xiàn)為肺氣腫合并肺纖維化患者的FVC下降程度低于這2種征象單獨存在時的FVC下降程度。Menon等進一步證實該結(jié)論在肺氣腫合并ILA時同樣適用：在非ILA人群中，CT顯示肺氣腫每增加5%,FVC下降110ml；但在ILA人群中，CT顯示肺氣腫每增加5%,FVC僅下降11ml；提示ILA可緩解肺氣腫導(dǎo)致的FVC下降程度，推測與纖維化導(dǎo)致的肺彈性回縮力增加和肺氣腫導(dǎo)致的肺彈性回縮力下降相互抵消有關(guān)。因此認(rèn)為，當(dāng)CT表現(xiàn)為重度肺氣腫的患者未出現(xiàn)預(yù)期的FVC下降程度時，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕其合并ILA或ILD的情況。ILA也與死亡風(fēng)險增加有關(guān)。FHS研究和AGES-Reykjavik研究共同證實進展型ILA可顯著增加人群全因死亡率。進一步對AGES-Reykjavik研究進行死亡原因分析發(fā)現(xiàn)，在5.4年的隨訪時間內(nèi)，ILA死亡人群中僅有13％死于呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病，其中47％死于ILD，提示ILA死亡可能與衰老或其他原因相關(guān)，而非直接與ILD相關(guān)。五、肺間質(zhì)異常人群的管理1．肺間質(zhì)異常人群的監(jiān)管和轉(zhuǎn)診策略?Fleischner協(xié)會共識和ILA倡議均強調(diào)應(yīng)對高危進展型ILA人群進行規(guī)范化監(jiān)管，但監(jiān)管的時機和方式仍未完全闡明，兩者均建議高危進展型ILA人群至少應(yīng)在12個月時開展首次隨訪（Fleischner協(xié)會共識建議3~12個月，ILA倡議建議6~12個月）。ILA倡議建議每次隨訪時都應(yīng)進行全套肺功能檢測，但對是否復(fù)查HRCT未達成共識。Fleischner協(xié)會共識建議每12~24個月復(fù)查CT，一旦出現(xiàn)癥狀或肺功能進展，應(yīng)及時行CT。數(shù)據(jù)顯示，臨床實踐中僅45％的ILA被報告，僅28％的ILA被推薦轉(zhuǎn)診至呼吸?？?，導(dǎo)致大量ILA人群未接受規(guī)范化管理。ILA倡議建議放射科醫(yī)師應(yīng)對肺癌篩查人群在CT檢查時發(fā)現(xiàn)的ILA進行規(guī)范報告，如參照美國放射學(xué)院制定的"Lung-RADS"報告系統(tǒng)，將腫瘤篩查時發(fā)現(xiàn)的可能具有重要臨床意義的非腫瘤性發(fā)現(xiàn)報告為"S-modifier"。鑒于大多數(shù)肺癌篩查采用低劑量CT,ILA倡議認(rèn)為，若CT觀察到非重力依賴的胸膜下網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴張、蜂窩影、小葉中心性磨玻璃結(jié)節(jié)或片狀磨玻璃影等ILA征象，應(yīng)推薦患者行HRCT和全套肺功能檢查。同時，ILA倡議對ILA轉(zhuǎn)診制度進行了規(guī)范：對于肺癌篩查者行CT時發(fā)現(xiàn)蜂窩影的人群，應(yīng)在影像學(xué)檢查報告中推薦其至呼吸?？凭驮\。對于伴有癥狀或呼吸功能受損的ILA人群，或CT表現(xiàn)為異常征象廣泛分布的人群（定義為在6個肺區(qū)域中，病灶累及≥3個肺區(qū)域），也應(yīng)轉(zhuǎn)診至呼吸專科進行ILD的全面篩查和管理。2．有創(chuàng)／微創(chuàng)檢測技術(shù)在肺間質(zhì)異常人群管理中的應(yīng)用前景有創(chuàng)／微創(chuàng)檢測技術(shù)（如支氣管肺泡灌洗、冷凍肺活檢、外科肺活檢等）在ILA人群管理中的應(yīng)用價值還有待探索。有證據(jù)顯示，無癥狀、肺功能正常且無異常實驗室檢查證據(jù)指向ILD的ILA患者，其病理活檢可表現(xiàn)為UIP。是否對ILA人群實施支氣管肺泡灌洗液檢查或肺活檢應(yīng)根據(jù)每個個體的具體情況討論后決定。有學(xué)者指出，不伴纖維化或不以胸膜下分布為主的IL患者的預(yù)后相對良好，可不行有創(chuàng)／微創(chuàng)檢查；HRCT表現(xiàn)為UIP的ILA人群可經(jīng)多學(xué)科討論后劃分為亞臨床IPF進行管理，也無須對其進行有創(chuàng)／微創(chuàng)檢查；對于HRCT表現(xiàn)為纖維化或以肺底和外周分布為主的高危進展型ILA，對其進行支氣管肺泡灌洗液檢查或肺活檢有助于區(qū)分早期ILD與ILA。3．肺間質(zhì)異常的治療前景有證據(jù)顯示，對肺功能良好的早期IPF患者開展抗纖維化藥物治療可獲得與肺功能受損IPF患者相似的療效，提示對高危進展型ILA（如纖維化或胸膜下ILA）患者實施早期抗纖維化治療可能有利于降低進展風(fēng)險。然而，由于ILA僅為一個影像學(xué)表現(xiàn)，其發(fā)展軌跡目前仍不清楚，因此，在臨床實踐中對其進行藥物治療仍存在多方面限制。未來需開展更多嚴(yán)格設(shè)計的研究來評估對ILA患者進行早期抗纖維化治療的有效性、安全性和經(jīng)濟性。隨著影像學(xué)技術(shù)在疾病篩查人群中的廣泛應(yīng)用，越來越多的ILA患者被發(fā)現(xiàn)。未來需要更多的研究來探索其自然轉(zhuǎn)歸，尋找有助于識別有臨床意義的進展型ILA標(biāo)志物，規(guī)范ILA的報告和轉(zhuǎn)診制度，尋找可能的干預(yù)措施和合適的干預(yù)時機，為ILA的規(guī)范化管理策略提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。綜上所述，影像報告間質(zhì)性肺病、肺間質(zhì)異常，鑒于其疑難性、復(fù)雜性、多變性、尚未統(tǒng)一共識性，建議向有經(jīng)驗的呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科的?？漆t(yī)生咨詢是最為妥當(dāng)?shù)摹?/a>

2024年08月18日 550 0 2

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