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胡鳳山主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 什么是星形細胞瘤？星形細胞瘤是最常見的顱內神經上皮腫瘤，來源于星形膠質細胞。是哺乳動物腦內分布最廣泛的一類細胞，也是膠質細胞中體積最大的一種。星形膠質細胞用經典的金屬浸鍍技術顯示出星形，因此得名。星形膠質細胞從胞體發(fā)出許多長而分支的突起，伸展充填在神經細胞的胞體及其突起之間，起到支持和分隔神經細胞的作用。一、好發(fā)部位星形細胞瘤可發(fā)生在中樞神經系統(tǒng)的任何部位，不同年齡的患者好發(fā)部位有一定區(qū)別。1、成年人一般成年人星形細胞瘤的常見發(fā)生部位為大腦半球和丘腦、底節(jié)區(qū)；2、兒童兒童星形細胞瘤多見于幕下，也有發(fā)于幕上的患者，多在額葉及顳葉，也見于頂葉、枕葉、視神經、丘腦以及第三腦室旁；發(fā)于幕下的患者多見于小腦半球和第四腦室，也可見于小腦蚓部和腦干。二、好發(fā)人群可見于任何年齡，以中老年多見，男性發(fā)病率高于女性，約占60%。三、病理分級星形細胞瘤是最常見的腦膠質瘤之一，其病理分級與腦膠質瘤相同。世界衛(wèi)生組織將腦膠質瘤分為Ⅰ-Ⅳ級，級別越高，提示惡性程度越高。Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質瘤，主要有彌漫性星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤以及室管膜下巨細胞星形細胞瘤等；Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質瘤，主要有間變性星形細胞瘤、膠質母細胞瘤等。低級別膠質瘤惡性程度低，一般預后比較好，但是有向高級別轉化的可能，其中Ⅰ級膠質瘤偏向于良性。高級別膠質瘤惡性程度高，一般進展比較快，尤其是Ⅳ膠質瘤，預后差。四、病理分型根據2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)腦腫瘤分類法分為以下幾個類型：毛細胞型星形細胞瘤(WHOⅠ)、室管膜下巨細胞星形細胞瘤(WHOⅠ)、彌漫性星形細胞瘤(WHOⅡ級)、多形性黃色星形細胞瘤(WHOⅡ級)、間變性多形性黃色星形細胞瘤(WHOⅢ級)、間變性星形細胞瘤(WHOⅢ級)、膠質母細胞瘤(WHOⅣ級)等。臨床上根據高危因素、基因檢測等結果的不同，其分級并不完全一致，治療上也并不完全按照WHO分級進行。五、治療目前星形細胞瘤的治療參照腦膠質瘤進行，主要包括手術、放療、化療以及中醫(yī)治療等，免疫和靶向治療也逐漸應用到星形細胞瘤的治療當中。1、手術手術是星形細胞瘤的首選治療方式，原則上不論是低級別、高級別還是復發(fā)的星形細胞瘤都推薦最大范圍安全切除，但是由于腦部結構的特殊性，最大范圍切除很多時候難以實現。因此，臨床上在保證手術切除范圍的同時，應當減低術后永久性神經功能障礙的發(fā)生率。2、放療放療是高級別星形細胞瘤最重要的治療方式之一，強烈推薦術后盡早開始放療，一般在術后2-6周開始。術后早期放療能有效延長患者生存期。低級別星形細胞瘤術后放療存在爭議，目前通常是根據患者預后風險的高低來判斷是否進行放療。復發(fā)的星形細胞瘤放療時，應充分考慮腫瘤位置、大小以及既往治療的影響。3、化療低級別膠質瘤化療爭議較大，對于高危低級別膠質瘤患者，應積極考慮放療聯合化療。復發(fā)腦膠質瘤多采用聯合治療方案，如放療聯合化療。4、中藥治療星形細胞瘤屬于腦瘤的一種，腦瘤乃髓海病變，與臟腑清陽之氣相關，現代醫(yī)學中的腦瘤可歸類于“頭痛”、“真頭痛”、“頭風”、“中風”、“腦鳴”、“眩暈”、“厥逆”、“癲癇”等疾病的范疇。在治療上，中醫(yī)常采用補虛、化痰、祛瘀、解毒等執(zhí)法，從肝、脾、腎三臟，以及風、痰、瘀、毒四種病理產物入手。常用的方劑有柴胡疏肝散、逍遙散、一貫煎、天麻鉤藤飲、鎮(zhèn)肝熄風湯、腎氣丸、牽正散、黃連溫膽湯、礞石滾痰丸、至寶丹、滌痰湯、蘇合香丸等。5、其他電場治療是一種無創(chuàng)治療，通過貼敷于頭皮的電場貼片發(fā)揮作用。分子靶向與生物免疫治療目前均尚在臨床試驗階段。六、預后星形細胞瘤的預后與患者年齡、病理類型、腫瘤大小、治療是否規(guī)范等都有關系。低級別星形細胞瘤的中位生存期超過10年，其中Ⅰ級星形細胞瘤經完全切除可達到完全治愈效果。高級別星形細胞瘤預后與低級別差距很大，具有高致病率、高致殘率、高復發(fā)率的特點。?2023年12月15日
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 彌漫性IDH突變型星形細胞瘤好發(fā)于成人，與IDH野生型惡性膠質瘤相比預后較好。錯配修復（MismatchRepair,MMR）是重要的DNA修復機制，是識別和修復在DNA復制或重組過程中可能產生的堿基錯誤插入、缺失和錯配以及修復某些形式的DNA損傷的系統(tǒng)。該系統(tǒng)由一系列特定的DNA錯配修復酶組成，通常依賴于4種關鍵蛋白：MLH1、PMS2、MSH2、MSH6。錯配修復（MMR）完整，指的是DNA錯配修復功能正常，MMR蛋白表達正常。錯配修復（MMR）缺陷，指的是DNA錯配修復功能缺陷，4種關鍵MMR蛋白中至少有1種表達缺失。SuwalaAK等研究者通過t-SNE、DNA甲基化、拷貝數分析、免疫組化、基因測序等方法分析了一種特殊的IDH突變型膠質瘤，即原發(fā)錯配修復缺陷的IDH突變型星形細胞瘤的基因特征、表觀遺傳學及其臨床特征。一、DNA甲基化特征DNA甲基化分析結果顯示：原發(fā)性錯配修復缺陷的IDH突變型星形細胞瘤是獨立存在的一組特殊類型的IDH突變型膠質瘤，更類似于高級別幕上IDH突變型星形細胞瘤，而且不同于繼發(fā)性錯配修復缺陷IDH突變型膠質瘤（圖1）。圖1.t-SNE分析了32例原發(fā)性MMR缺陷IDH突變星形細胞瘤和來自4個IDH突變膠質瘤甲基化組的128例參考病例（每個甲基化組n=32）。在參考隊列中，治療誘導的MMR缺陷的復發(fā)性高突變腫瘤用粗體黑色邊框標記。二、流行病學特征該組腫瘤好發(fā)于青少年，中位年齡14歲（圖2b），女性略多（圖2c），32例患者中有31例位于幕上。圖2.（b）年齡分布：原發(fā)錯配修復缺陷星形細胞瘤中位年齡14歲（紅色）、幕上星形細胞瘤34歲（黃色）、幕上高級別星形細胞瘤41歲（淺綠）、幕下星形細胞瘤37歲（深綠）、少突膠質細胞瘤47.5歲（藍色）。（c）性別分布：原發(fā)錯配修復缺陷星形細胞瘤女性略多。三、MGMT甲基化特征該組患者中MGMT啟動子非甲基化占比較高（61.3%，19/31）（圖3）。圖3.MGMT啟動子甲基化分析。藍色表示甲基化占比，紅色表示非甲基化占比。四、形態(tài)學特征形態(tài)學顯示該組腫瘤具有異質性，具有廣泛的“間變性”特征，主要為3、4級星形細胞瘤，ATRX丟失頻率減少（69.2%）（圖4）。圖4、HE及免疫組化染色。(a)大多數，分化不良的星形細胞樣；(b)假菊形團樣；(c)未分化的PNET樣；(d)巨細胞樣；(e-f)少突樣；(g)核分裂、內皮增生及壞死；(h-j)GFAP、Olig2均為陽性；(j)IDH1R132H為陽性；(k)ATRX核表達缺失：原發(fā)錯配修復缺陷星形細胞瘤ATRX缺失率為69.2%（9/13），略低于其他類型，統(tǒng)計學無差異，幕上膠質瘤為92%（46/50），幕上高級別膠質瘤為86.8%（33/38）；(l-m)MLH1、PMS2表達陽性；(n)MSH2弱表達；(o)MSH6不表達；(p-r)PD-L1在小部分腫瘤細胞中不表達或很少表達。五、特征性改變1、IDH突變所有病例都有IDH突變，其中90%是IDH1-R132H，與傳統(tǒng)的幕上IDH突變星形細胞瘤相似（圖5）。圖5.IDH突變類型分布2、錯配修復缺陷17個腫瘤中，有11例檢測到MMR基因MLH1、MSH2和MSH6之一的失活性無義突變或移碼突變（圖6）。圖6.17例原發(fā)錯配修復缺陷IDH突變型星形細胞瘤的特定基因改變情況3、超突變58.8%（10/17）的原發(fā)性錯配修復缺陷的IDH突變型星形細胞瘤發(fā)生了超突變（≥10個/Mb體細胞突變），其中10例超突變中6例存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定（60%）（圖7）。圖7.IDH突變型膠質瘤中的突變負荷。五、基因突變和染色體拷貝數分析原發(fā)性錯配修復缺陷的IDH突變型星形細胞瘤存在TP53、RB1頻繁失活和RTK/PI3K/AKT通路頻繁激活，染色體拷貝數改變少于幕上高級別IDH突變星形細胞瘤（4.5×108vs8.7×108，p＜0.0001）（圖6）。圖6.17例原發(fā)錯配修復缺陷IDH突變型星形細胞瘤的特定基因改變情況1、幾乎所有原發(fā)性錯配修復缺陷的IDH突變型星形細胞瘤均存在TP53體細胞突變。絕大多數病例（80%，12/15）發(fā)生ATRX變異（缺失率高于免疫組化）。未檢測到TERT啟動子突變及1p19q共缺失。2、與高級別幕上IDH突變星形細胞瘤的參考隊列相比，原發(fā)性錯配修復缺陷的IDH突變型星形細胞瘤具有以下特點（圖8）：（1）RB1基因受點突變影響的頻率更高（23.5%對比4.6%）；（2）CDKN2A/B缺失的頻率更低（35%對比70%）；（3）血小板衍生生長因子受體α（PDGFRA）活化性點突變頻繁（35.3%對比9.1%）；（4）PDGFRA位點所在4q染色體節(jié)段性擴增頻率相似（30%對比35%）；（5）PIK3CA活化性突變頻繁（29.4%對比13.6%）；（6）NF1、PTPN11、PTEN等基因突變；（7）CDK4、CDK6、MDM4、CCND2、MET、EGFR等原癌基因節(jié)段性擴增。圖8.染色體拷貝數分析3、原發(fā)性錯配修復缺陷的IDH突變型星形細胞瘤中原癌基因信號通路RAS/PI3K/AKT上調（圖9）。圖9.RAS/PI3K/AKT信號通路的致病性改變六、患者預后1、原發(fā)性錯配修復缺陷的IDH突變型星形細胞瘤患者整體預后較差，中位總生存時間15個月，近似于IDH野生型膠質母細胞瘤患者（圖10）。圖10.IDH突變型膠質瘤的總生存曲線。原發(fā)性錯配修復缺陷的IDH突變型星形細胞瘤患者中位總生存時間15個月（紅色），幕上星形細胞瘤168.4個月（黃色），幕上高級別星形細胞瘤85.2個月（淺綠色），幕下星形細胞瘤76.9個月（深綠色），少突膠質細胞瘤預后最好（藍色）。2、MGMT啟動子是否甲基化的總生存沒有統(tǒng)計學差異（圖11）。圖11.MGMT啟動子甲基化狀態(tài)與患者預后。藍色代表有甲基化，紅色代表無甲基化。3、組織學分級為WHO4級與WHO2/3級腫瘤的總生存沒有統(tǒng)計學差異（圖12）。圖12.組織學分級與患者預后。藍色代表WHO2/3級，紅色代表WHO4級。4、CDKN2A/B純合性缺失患者的生存期較短（圖13）。圖13.CDKN2A/B缺失狀態(tài)與患者預后。藍色代表純合性缺失，紅色代表野生型。七、總結（1）原發(fā)性錯配修復缺陷的IDH突變型膠質瘤患者的發(fā)病年齡整體年輕，預后差。（2）診斷方面，可以依據DNA甲基化分析、通過DNA測序錯配修復基因、免疫化學證明錯配修復蛋白及IDH、ATRX狀態(tài)。（3）對于具有腫瘤史、患病年齡低、IDH突變的患者，要篩選原發(fā)性錯配修復缺陷的IDH突變型膠質瘤。（4）治療方面：因錯配修復缺陷產生的耐藥性及MGMT高非甲基化率產生的替莫唑胺抵抗，此種疾病的標準化治療具有局限性，需要一線試驗性治療，如替莫唑胺與PARP抑制劑聯合治療、免疫治療、小分子抑制劑的靶向治療等。（5）應歸于WHO4級。參考文獻：SuwalaAK,StichelD,SchrimpfD,etal.PrimarymismatchrepairdeficientIDH-mutantastrocytoma(PMMRDIA)isadistincttypewithapoorprognosis.ActaNeuropathol.2021;141(1):85-100敬請注意：本文僅供相關專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據。如出現文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：李程審校：蓋菁菁、張俊平排版：張雅琪2023年12月15日34
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林松主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經外科 膠質瘤是一種很復雜的疾病，而且每個患者的情況都不同。膠質瘤的確切發(fā)病原因至今都沒有一個明確的結論。但現有的研究證據表明它可能是一個多因素共同作用的結果。①首先只有極少數的情況膠質瘤來源于一些可遺傳的基因突變，目前發(fā)現只有神經纖維瘤病l型和結節(jié)性硬化病膠質瘤發(fā)病率高，和遺傳因素有關。大部分膠質瘤不是直接遺傳導致的，不需要太擔心它遺傳給下一代。?如果懷疑與遺傳相關，做全基因測序明確即可。?②其次是環(huán)境因素，長期暴露于強輻射環(huán)境或者接觸高?；瘜W品，可能增加患膠質瘤風險，但同理，患其他癌癥的風險也會高，因此這類人群應定期全面體檢。至于手機輻射致膠質瘤，目前還存在爭議，不是一個確證的事實。③少數膠質瘤和巨細胞病毒感染有關，研究表明，巨細胞病毒表達水平和惡性程度的程度正相關。抗巨細胞病毒的藥物和替莫唑胺聯合使用可以提高該類病毒感染膠質瘤患者的療效。④此外，年齡也是一個重要的風險因素，進入中老年階段后患病風險會逐漸升高，故而40歲以后可以在定期體檢時加做頭部磁共振項目。?膠質瘤只要早發(fā)現，找準專業(yè)的團隊，及早治療，術后生存時間和生存質量都是樂觀的。2023年11月10日687
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楊麗姝副主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 腫瘤科 縮寫WHO:WorldHealthOrganization,世界衛(wèi)生組織CNS:centralnervoussystem,中樞神經系統(tǒng)DMG：,彌漫性中線膠質瘤H3K27me3：trimethylatedhistoneH3atlysine27，組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化（H3:Histone3,?組蛋白3PRC2：Polycombrepressivecomplexes2,多梳蛋白抑制復合物2EZH2：enhancerofzestehomolog2,組蛋白賴氨酸甲基轉移酶；也稱zeste基因增強子人類同源物2HMT：histonemethyltransferase,組蛋白甲基化轉移酶EZHIP:EZH抑制性蛋白CXorf67:ChromosomeXopenreadingframe67,染色體X開放閱讀框架67PFA：posteriorfossagroupA,后顱窩A(幕下A)型室管膜瘤PARP：polyADP-ribosepolymerase，DNA修復酶EGFR：epidermalgrowthfactorreceptor，簡稱為EGFR、ErbB-1或HER1,是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一TK：tyrosinekinase，酪氨酸激酶前言圖1?2021年第五版WHOCNS腫瘤分類將中樞神經系統(tǒng)腫瘤分為12類，與2016年第四版修訂版的對應關系參見圖1。2016年第四版修訂版中的第1、2、3、4、6大類都歸為膠質瘤、膠質神經元腫瘤和神經元腫瘤。新版分類將其又分為5類27型（具體見圖2）。今天給大家介紹兒童彌漫性高級別膠質瘤中的彌漫性中線膠質瘤（DMGDiffusemidlinegliomas），H3K27變異型。。圖2??第5版分類重新定義了DMG。目前DMG包含3個亞型：共同特點是H3p.K28me3(H3K27me3)的缺失（1）DMG-H3K27M突變型：H3.3K27突變（最多見）；H3.1/3.2K27突變；（2）DMG-EZHIP(EZH抑制性蛋白)過表達型，H3野生；（3）DMG-EGFR突變型，H3野生。名詞和概念圖3，來自百度圖片H3K27me3??組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化（trimethylatedhistoneH3atlysine27，H3K27me3）（見圖3紅色箭頭處）是最常見的組蛋白甲基化修飾之一，由多梳抑制復合物2（PRC2）產生，而多梳抑制復合物2組成部分改變，如zeste基因增強子人類同源物2功能改變或過表達會表現出H3K27me3表達失衡，使細胞增殖分化失控，導致腫瘤發(fā)生。組蛋白??組蛋白是存在于染色體內的與DNA結合的堿性蛋白質,通常含有H1，H2A，H2B，H3，H4等5種成分,除H1外，其他4種組蛋白都分別以二聚體(共八聚體）相結合，形成核小體核心。DNA纏繞在核小體的核心上（見圖3）。H1則與核小體間的DNA結合。組蛋白3??人組蛋白H3主要有5種變體，分別為H3.1、H3.2、H3.3、著絲粒蛋白-A（centromere?proteinA，CENP-A）和睪丸特異性組蛋白H3t等。??人組蛋白H3.3變體包含H3F3A和H3F3B兩個編碼基因，分別定位于1q42.12和17q25.1，雖然兩個基因轉錄的mRNA序列不同，但翻譯后成熟蛋白質序列完全一致，并且與H3.1和H3.2在序列上也僅有5個和4個氨基酸殘基差異（3種變體均由135個氨基酸殘基組成）。H3F3A和H3F3B組成性表達于細胞周期任何階段，在活性基因啟動子區(qū)、增強子區(qū)和內部調節(jié)區(qū)等取代H3.1/H3.2，通過表觀調節(jié)影響基因的表達，主要參與細胞增殖、分化、減數分裂等多個生物學過程。此外，H3.3還可富含在異染色質重復區(qū)如端粒和著絲粒等，可能對基因組穩(wěn)定性發(fā)揮重要影響。組蛋白修飾??組織蛋白修飾在很多不同的生物過程發(fā)揮作用，包括基因表觀調控、DNA修復、有絲分裂及減數分裂。組蛋白修飾包括：Me即甲基化、P即磷酸化、Ac即乙?；癠b即泛素化。舉例說明組織蛋白修飾的命名：H3K27me3H3:先以組蛋白名稱開始，如H3（組蛋白3）K:單一字母的氨基酸簡稱，如K代表賴氨酸27:氨基酸在蛋白質的位置me3:修飾的種類，Me即甲基化。??H3K27me3（右圖紅色箭頭），表明H3組蛋白第27位的賴氨酸發(fā)生了三甲基化。這是對組蛋白的翻譯后修飾，而不是指DNA突變。??H3組蛋白發(fā)生了3甲基化后，會促進染色質的壓縮，抑制基因轉錄，細胞不能分裂增殖。多梳蛋白抑制復合物2（PRC2）組蛋白賴氨酸甲基轉移酶（EZH2）???EZH2作為HMT（histonemethyltransferase,組蛋白甲基化轉移酶）重要成員，與胚胎外層發(fā)育蛋白（embryonicectodermdevelopment，EED）、ZESTE12同源物1抑制因子2蛋白（suppressorofzeste12，SUZ12）、人AE結合蛋白2（AEbindingprotein2，AEBP2）和視網膜母細胞瘤相關蛋白46/48（retinoblastomaassociatedprotein46/48，RbAp46/48）構成了起始復合物——多梳蛋白復合體2（PRC2）的催化亞單位（圖4），主要催化組蛋白H3上27位點賴氨酸（lysine27inhistoneH3，H3K27）的甲基化，從而促進染色質致密化，抑制靶基因的轉錄。圖4.來自百度圖片DMG亞型（1）DMG-H3K27M突變型：H3.3K27突變（最多見）；H3.1/3.2K27突變???編碼組蛋白H3的基因出現雜合突變，導致第27位賴氨酸（K）被蛋氨酸（M）［H3p.K28M（K27M）］/異亮氨酸（I）［H3p.K28I（K27I）］所取代。K27M組蛋白H3的突變會導致H3K27me3?甲基化修飾顯著降低，染色體壓縮不穩(wěn)定，從而促進細胞分裂增殖。??在人類細胞中，組蛋白H3包含標準組蛋白H3（H3.1/3.2）和它的變體H3.3，H3主要有2個編碼基因，分別為H3F3A和H3F3B，H3K27M突變主要發(fā)生在H3F3A。H3K27突變也可發(fā)生于H3.1（編碼基因HIST1H3B/C），主要發(fā)生在HIST1H3B。其中H3F3A突變率約為HIST1H3B/C的3倍，且預后更差。??你可能奇怪，為什么有27和28，因為傳統(tǒng)的蛋白質編號系統(tǒng)里組蛋白的氨基酸位置通常是在缺乏起始蛋氨酸的蛋白質序列的背景下描述的，因為省略了第一個氨基酸，使得組蛋白序列改變的描述與HGVS（人類基因組變異學會，HumanGenomeVariationSociety）的編號不同。兩個命名方法的共存可能會導致病理學家、腫瘤學家和研究人員的混淆，為了解決這個問題，WHOCNS5在蛋白質水平變異描述后的括號中使用了傳統(tǒng)的蛋白質編號系統(tǒng)，例如H3-3A：c.103G＞Ap.Gly35Arg（G34R），或H3-3A:c.83A＞Tp.Lys28Met（K27M）。?常見分子特征：在DMG-H3K27M突變型中，TP53突變、ACVR1突變、PPM1D突變和PDGFRA擴增等分子變異是H3K27突變型常見分子遺傳學特征。?罕見分子特征：IDH、H3.3?p.G35R（G34R）/H3.3p.G35V（G34V）、TERT啟動子突變及CDKN2A和/或CDKN2B缺失和MGMT啟動子甲基化較為罕見。輔助診斷：H3p.K28M（K27M）：H3K27M核呈陽性，H3K27me3核陰性H3p.K28I（K27I）：H3K27M核呈陰性，H3K27me3核陰性2.DMG-EZHIP(EZH抑制性蛋白)過表達型，H3野生圖5??這是一個缺乏H3K27M突變的新亞型，該亞型存在H3K27me3缺失和EZH抑制性蛋白過表達，可通過免疫組織化學進行診斷。組蛋白賴氨酸甲基轉移酶（EZH2）可通過對組蛋白3上第27位的賴氨酸進行甲基化（H3K27me3）來抑制基因轉錄從而達到抑制腫瘤細胞生長的作用。EZH抑制性蛋白又稱CXorf67（chromosomeXopenreadingframe67，染色體X開放閱讀框架67）。??圖5為CXorf67介導的H3K27低甲基化的模型。當CXorf67不存在時，EZH2的甲基轉移酶活性正常，介導H3K27的三甲基化，導致DNA緊密地纏繞，嚴格控制基因的轉錄和表達。如果CXorf67過表達，其C末端區(qū)域的小且高度保守的肽序列模擬K27M突變的組蛋白的序列，與EZH2螯合，消除其甲基轉移酶活性，使H3K27me3水平降低，促進轉錄和細胞增殖。CXorf67的高表達是一種致癌機制，基于其功能，將CXorf67更名為“EZH抑制蛋白”（EZHIP）。??后顱窩A（PFA，posteriorfossagroupA，幕下A型）室管膜瘤的發(fā)生也存在相同的機制。??另外，CXorf67高表達的腫瘤細胞對PARP(polyADP-ribosepolymerase，DNA修復酶)抑制劑具有更高的敏感性，可以增強PARP抑制劑對腫瘤的殺傷作用，尤其是在與放射性治療聯合使用時更為顯著。（PARP負責DNA單鏈損傷修復，同源重組修復參與DNA雙鏈損傷修復。兩種修復機制中的一種發(fā)生修復過程障礙時，另一種機制可以代償修復。如果細胞的這兩種DNA損傷修復能力都發(fā)生“故障”，則可能促進細胞凋亡。攜帶同源重組修復缺陷的腫瘤患者，使用PARP抑制劑，可以使兩種DNA損傷修復途徑均出現“故障”，進而促進腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮更強的抗腫瘤作用，即所謂“合成致死”作用機制。）輔助診斷：H3K27M核呈陰性，H3K27me3核陰性3.DMG-EGFR突變型，H3野生圖6圖7??臨床特點：常累及雙側丘腦，一般見于10歲以下患兒。??影像學：磁共振T2和FLAIR高信號，不增強，或輕度增強（圖6）。??病理：所有腫瘤均為彌漫性浸潤星形細胞腫瘤，個別腫瘤有壞死灶??分子特征：人EGFR蛋白細胞內酪氨酸激酶（TK）結構域內20號外顯子頻發(fā)插入突變（右邊一連串黑箭頭）和細胞外配體結合結構域內p.A289T/V錯義突變（左邊兩個黑箭頭）（圖7）。??分子遺傳學特征：GFAP常呈陽性，但可能缺乏Olig2和SOX10的表達。該亞型具有獨特的全基因組DNA甲基化譜特征。??治療：小分子酪氨酸激酶抑制（如奧西替尼和阿法替尼）可能延長DMG-EGFR突變型兒童腦膠質瘤的生存期。輔助診斷：H3K27M核呈陰性，H3K27me3核陰性??小結圖8圖9??彌漫性中線膠質瘤，H3K27變異型分為三個亞型（圖8），??第一個亞型是H3K27突變型，其中H3.3K27突變最多見，也是以前2016年版本里面的經典類型，還有一個是H3.1和H3.2K27突變的類型。??另外兩個亞型，都是H3野生型的，分別是EZHIP過表達型和EGFR突變型。??這四個類型在這個DNA甲基化譜里面都是比較靠近的，通過DNA甲基化的方法也可以把H3K27沒有突變的類型甄別出來（圖9）。??組織學：通常表達Olig2、MAP2和S-100蛋白，膠質纖維酸性蛋白（GFAP）表達多變。??發(fā)生部位：常見于腦干、腦橋、丘腦、脊髓，也可發(fā)生于松果體區(qū)、下丘腦和小腦。??人群：20歲以下，無性別差異。??預后：常難以進行手術切除，普遍預后較差，2年生存率<10%。圖10：上層：一名21歲男性患者（病例#6），左側丘腦有腫塊，延伸至中腦和左側小腦腳。下層：一名12歲男孩（病例#21），右側丘腦有腫塊且右半球彌漫性浸潤，對側半球也有T2變化。鑒別診斷腦干區(qū)腫瘤：低級別：毛細胞型星形細胞瘤、神經節(jié)膠質瘤和MYB-或MYBL1改變的彌漫性星形細胞瘤高級別：彌漫性兒童型高級別膠質瘤MYCN亞型、非典型畸胎/橫紋肌樣腫瘤和伴有多層玫瑰花結的胚胎腫瘤）其它中線部位:毛細胞型星形細胞瘤、室管膜下瘤、神經節(jié)膠質瘤、也報道了相同的H3p.K28（K27）突變后顱窩A組室管膜瘤：H3K27me3的丟失或EZH抑制性蛋白過表達較為常見??因發(fā)生于腦干區(qū)的腫瘤存在廣泛異質性，從低級別的原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)腫瘤（如毛細胞型星形細胞瘤、神經節(jié)膠質瘤和MYB-或MYBL1改變的彌漫性星形細胞瘤）到高級別腫瘤（彌漫性兒童型高級別膠質瘤MYCN亞型、非典型畸胎/橫紋肌樣腫瘤和伴有多層玫瑰花結的胚胎腫瘤）均可發(fā)生，需要進行鑒別診斷。位于中線的局限性膠質細胞或膠質神經元腫瘤，包括毛細胞型星形細胞瘤、室管膜下瘤和神經節(jié)膠質瘤，也報道了相同的H3p.K28（K27）突變，這些局限性膠質瘤雖然H3p.K28M（K27M）突變可能預示預后不良，但依舊不應診斷為H3K27變異的DMG。在后顱窩A組室管膜瘤中，H3K27me3的丟失或EZH抑制性蛋白過表達較為常見。參考資料：1.中華病理學雜志,2023,52(2):112-116.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20221009-00842.2.NeuroOncol.2019Jul11;21(7):878-889.doi:10.1093/neuonc/noz058.PMID:30923826.3.ActaNeuropathol.2020Jun;139(6):1071-1088.4.Neuro-Oncology23(1),34–43,2021.2023年10月16日378
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戴大偉副主任醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 神經外科 最近連續(xù)收治眾多腦膠質瘤患者，除少數迅速生長的高級別膠質瘤長期生存很困難外，多數患者可以有較好的生活質量并相對長期生存。腦膠質瘤是指起源于神經膠質細胞的腫瘤，占所有原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)腫瘤的40％~60％，是成人最常見的顱內原發(fā)性腫瘤。包括彌漫性星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤、間變性星形細胞瘤、間變性少突膠質細胞瘤、膠質母細胞瘤等。世界衛(wèi)生組織（WHO）將腦膠質瘤分別I，II，III和IV級，4個級別，依次級別逐漸增高。低級別（I-II級）膠質瘤常見青壯年，高級別（III-IV級）常見中老年。治療方式以顯微神經外科手術切除為主，手術以后輔以放、化療、電場治療等綜合治療。臨床上隨訪發(fā)現，除少數彌漫中線膠質瘤外，1-3級膠質瘤，甚至部分4級膠質瘤患者總體生存期得到明顯延長，生活質量得到明顯提升。2023年10月10日312
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邢毅主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經外科 膠質瘤的危害主要是腫瘤生長壓迫或侵犯神經組織、血管組織導致頭痛頭暈，肢體無力癱瘓，癲癇，肢體麻木，語言障礙，視力下降，視野缺損，精神異常，脾氣性格改變，記憶力下降，惡心嘔吐，顱內出血，昏迷死亡等。膠質瘤正確診斷的基本檢查有頭顱CT、顱腦強化磁共振，必要時加做磁共振波譜成像(MRS)，彌散成像，水抑制成像(Flair)等檢查。膠質瘤的治療主要是手術直接切除腫瘤，術后放化療輔助，手術的目的是一方面最大程度切除腫瘤。在保護神經功能的情況下，盡可能切除腫瘤，延緩腫瘤復發(fā)，另一方面是明確病理，指導后續(xù)放化療。膠質瘤預后的決定因素有1、腫瘤病理分類與分級:少突細胞膠質瘤預后好于同級別星形細胞膠質瘤；膠質瘤的級別越高，預后越差;2、腫瘤部位與切除的徹底程度：切除越徹底，復發(fā)越晚；有時因為腫瘤所處部位牽涉到重要功能區(qū)，比如腦干、丘腦、基底節(jié)、運動中樞等，無法完全切除腫瘤。3、術后是否及時、規(guī)律的接受了正確的放化療。膠質瘤患者術后應該在醫(yī)生指導下定期復查，顱腦磁共振平掃+增強必不可少，有些需要加做磁共振的水抑制成像(Flair)檢查，少突膠質瘤需加做顱腦CT檢查，觀察有無鈣化。2023年10月05日140
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楊建凱主任醫(yī)師 河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 神經外科 你想知道膠質瘤的病因嗎？對許多人來說，很難想象一個看起來健康的人會患上癌癥。不幸的是，通常很難確定膠質瘤的明確病因。神經膠質瘤被認為是由神經膠質細胞的基因突變引起的。當這些細胞的基因組成發(fā)生突變時，異常的組織生長可能導致神經膠質瘤和膠質母細胞瘤等腫瘤。這些突變尚不完全清楚；然而，我們已經確定了潛在的原因和風險因素，如暴露于電離輻射和遺傳性遺傳疾病。什么是突變？電離輻射的原因是什么？你能遺傳膠質母細胞瘤嗎？這些都是重要的問題。下面，我們將介紹幾個答案。膠質瘤的常見病因盡管神經膠質瘤的病因還不完全清楚，但科學家和醫(yī)生有幾個強有力的理論。下面，我們將探討膠質瘤最常見的兩個潛在原因：電離輻射暴露遺傳和遺傳條件雖然這些突變不一定是主要原因，但了解膠質瘤的形成可以減少對該疾病的困惑。電離輻射會導致膠質母細胞瘤嗎？電離輻射產生的能量能夠從原子中剝離電子。暴露于足夠量的電離輻射會導致突變，從而誘導癌細胞的形成。什么類型的東西會產生電離輻射？一個人遇到電離輻射最常見的地方是X射線和CT掃描（核磁共振成像不會產生輻射），或者在接受放射治療以治療其他疾病時。然而，像原子彈爆炸這樣的東西（雖然不常見）也可能釋放電離輻射。大多數醫(yī)生仔細權衡診斷和治療的益處與產生電離輻射的醫(yī)療程序可能產生的不良影響。除了電離輻射，許多人認為基因在引起腦腫瘤中也起著作用。我們將在下一節(jié)討論遺傳神經膠質瘤的可能性。膠質瘤還是膠質母細胞瘤是遺傳性的？一個人能從父母或親戚那里繼承神經膠質瘤或膠質母細胞瘤嗎？醫(yī)生確實認為神經膠質瘤或膠質母細胞瘤的家族史是腦腫瘤的危險因素。然而，許多患者發(fā)展為神經膠質瘤或膠質母細胞瘤，沒有明顯的家族聯系。以下是罕見的遺傳疾病，通?？赡軙黾踊寄[瘤的可能性，包括出現在大腦中的疾病：Turcot綜合征：DNA修復基因（MLH1和PMS2）或腫瘤抑制基因（APC）的突變，最初可能在結腸腫瘤中表現出來。1型神經纖維瘤?。和ǔＲ种萍毎L的NF1基因突變。以神經沿線的小腫瘤為特征。李·弗勞梅尼綜合征：通常預防腫瘤的TP53基因突變。增加患許多癌癥的風險。這些都是罕見的情況，只能在細胞水平上說明風險因素。在下一節(jié)中，我們將討論膠質瘤是如何從突變中產生的。突變如何導致膠質瘤？突變發(fā)生的原因尚不完全清楚。然而，一旦發(fā)生足夠數量的細胞突變，細胞可能會癌變，并能夠進行不可控的生長。在這一點上，你可能會想：什么是突變？它是如何形成膠質母細胞瘤的？下面，我們提供一個基本的解釋。膠質細胞（大腦中的支持細胞）有自己的生命——它們形成、發(fā)揮作用，并在無法正常工作時得到補充。然而，如果發(fā)生突變，就會破壞神經膠質細胞的生命周期。這些細胞可以無限制地開始繁殖。這種快速、不受控制的生長是導致腫瘤的原因。然而，并不是所有的腫瘤都像其他腫瘤一樣具有侵襲性。在下一節(jié)中，我們將討論可能導致侵襲性高級別膠質瘤的原因。什么導致高級別膠質瘤？什么是高級膠質瘤？膠質瘤分為四級。一級創(chuàng)傷最小，四級創(chuàng)傷最大。膠質母細胞瘤是一種四級膠質瘤。因此，它通常具有非常差的預后。高級別膠質瘤的病因通常是手術切除后復發(fā)的低級別膠質瘤，或者隨著時間的推移繼續(xù)擴大和進化。高級別膠質瘤也有可能偶爾或自發(fā)發(fā)生。然而，一種特別具有侵襲性的神經膠質瘤會迅速擴張，有些甚至會生長出自我維持的血管。因此，在較低級別的膠質瘤中檢測和治療對延長生存期很重要。在下一節(jié)中，我們將討論神經膠質瘤患者的一個常見問題：低級別的神經膠質瘤可以治愈嗎？低級別膠質瘤可以治愈嗎？低級別膠質瘤（一級和二級），如果診斷和治療得當，其預后最好。2023年08月04日138
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韓勇主治醫(yī)師 蘇州大學附屬兒童醫(yī)院 神經外科 摘要：在過去的十年中，一些作者報道了某些類型腦干膠質瘤可能比其他類型有更好的預后。本文回顧性分析了88例腦干膠質瘤的MRI表現與病理結果的相關性。作者提出了一種解剖學假設，該假設有助于識別神經膠質瘤的生長模式，并闡明了為什么延頸髓、背側外生和局灶性腫瘤有更有利的預后。根據這一假說，腦干的良性膠質瘤的生長受到軟腦膜、纖維束和室管膜等二級結構的引導，進而導致在MR圖像上清晰識別的典型生長模式。作者認為，這一假設結合臨床數據，可能有助于建立手術治療特定腦干病變的選擇標準。介紹：腦干膠質瘤占兒童顱內腫瘤的10%-25%。在大多數病例中，疾病的自然病程是平穩(wěn)地向死亡發(fā)展，中位生存期為4至15個月。在大多數系列中，總體5年精算生存率為30%。馬特森認為這些腫瘤都是惡性的，因為它們的位置使它們無法手術。然而，最近幾位作者已經確定了表現出不同生物學行為的亞群，這些亞群有可能被切除，并且有更有利的長期預后。對疾病的異質性有了更好的了解，在某些類別的患者中，生存率有所提高。磁共振(MR)成像在腦干膠質瘤的診斷和治療方面做出了重要貢獻。而在過去，這些腫瘤被集中在一起，簡單地稱為"腦神經膠質瘤"，現在已經變得很明顯，它們實際上是一個異質性的腫瘤集合，必須根據臨床表現，位置，和增長模式。我們注意到，根據MRI上明顯的“定型”生長模式，絕大多數腫瘤可分為彌漫性、局灶性、延頸髓性或背側外生性。本報告的目的是描述這些生長模式，MR影像學特點的機制，以及與手術選擇的關系。結果：1984年至1990年間，88例患者接受了根治性腦干腫瘤切除術(表1)。44例腫瘤分為延頸髓型，12例延髓局灶型，12例背側外生型，20例彌漫性。臨床病程、組織病理與術前MR檢查相關，在此基礎上確定良惡性腫瘤的不同生長模式。延頸髓病變44例延頸髓病變中，低級別星形細胞瘤32例，神經節(jié)細胞膠質瘤7例，間變性星形細胞瘤4例，室管膜瘤1例。所有這些腫瘤均表現出典型的生長模式。雖然腫瘤的尾端部分與脊髓髓內腫瘤相同，但腫瘤的頭端延伸在延髓和最上層頸髓的交界處受到限制。其結果是后向擴張，表現為閂部水平處的凸起(圖1左)。最終，部分腫瘤破裂進入第四腦室(圖1右)。延髓局灶型和背側外生型腫瘤局灶性腫瘤被定義為局限于延髓，在MR成像上沒有證據表明其頭端延伸至腦橋或尾側延伸至頸髓。背側外生性腫瘤的定義是原發(fā)性延髓腫瘤，生長后進入第四腦室。這些腫瘤被集中在一起，因為它們似乎代表了同一疾病的不同階段。低級別星形細胞瘤16例，間變性星形細胞瘤6例(4例局灶性，2例背側外生)，神經節(jié)細胞膠質瘤2例。所有這些延髓膠質瘤均表現為在吻側和尾部生長受限。在最小的腫瘤中，延髓局灶性腫脹，伴有橋腦吻側移位和上頸髓尾側移位。沒有放射學證據表明腦橋或頸髓受到侵犯。較大的腫瘤向第四腦室底部后側擴張(圖2)。彌漫型腫瘤20例彌漫性腫瘤均為間變性星形細胞瘤(表I)。彌漫性腫瘤的放射學特征為向鄰近區(qū)域擴展。高級別頸髓病變在尾側和吻側均表現出無阻礙的軸向生長(圖3左)。這些病變沿延髓軸生長，而不是向后向閂部區(qū)擴展，隨著疾病的進展，仍在軸內生長。高級別延髓腫瘤軸向生長，侵犯腦橋和/或頸髓(圖3右)。討論：神經影像學研究20世紀60年代，氣腦造影和血管造影術等放射技術的分辨率很低，迫使神經外科醫(yī)生將腦干病變患者分成一組。當時，手術探查的唯一指征是一個非典型的良性病程，提示有誤診的可能。計算機斷層掃描(CT)對腦干腫瘤的術前評估沒有預期的影響，因為在后顱窩成像時，由于骨偽影引起的問題。試圖通過CT顯示的生長模式來預測腫瘤分級基本上是不成功的。CT增強掃描模式的評估也沒有太大改善;相對較差的分辨率只允許腦干受累程度和生存時間之間存在正相關。盡管有這些放射學上的局限性，在過去的10年里，一些作者堅持認為，腦干膠質瘤不應該被認為是一個單一的實體。他們通過指出某些類型的病變與較好的預后相關來支持這一觀點。Hoffman等人將背側外生腫瘤描述為其中一種，Epstein和McCleary發(fā)現延頸髓病變是另一種。然而，為什么這些腦干腫瘤亞群提供了更好的預后仍然是一個謎。研究發(fā)現MR成像信號的異質性和增強模式是非?？勺兊?，與組織學分級的相關性很差。然而，MR成像是第一個提供詳細的腦干腫瘤解剖特征的放射學方法，特別是它們的生長模式。這種方法有助于了解背側外生性、局灶性和延頸髓病變患者的更好的生存率。解剖因素放射學觀察隱含的是延頸髓和腦橋延髓水平存在解剖障礙。這些屏障對于擴張的低度惡性病變是相對不滲透的，但在惡性腫瘤面前迅速下降。中樞神經系統(tǒng)內的腫瘤生長可能受到周圍結構的影響，這并不是一個新概念。1938年，Scherer指出神經膠質瘤的結構經常受到現有解剖結構的影響。他指出，纖維束和軟腦膜邊界引導低惡性潛能病變的生長。良性病變的生長更容易受周圍組織基質的控制，而高級別神經膠質瘤的彌漫性浸潤擴張更容易脊髓腫瘤生長脊髓可簡單地看作是由軟腦膜沿圓周排列的圓柱形結構。Scherer認為皮膜影響神經膠質瘤的生長。除了脊髓丘腦纖維外，沒有橫向定向的解剖結構可以影響脊柱水平的生長，因此，軸內脊柱腫瘤傾向于在脊髓內縱向和圓柱形擴張。這種模式是統(tǒng)一的，與組織學分級無關。腦干腫瘤生長相反，腦干水平的生長模式是多樣化的。腦干和脊髓的內部組織有三個主要的解剖學差異。首先，腦干柱被軟腦膜向前和向外側包繞，但它的背面排列著一層較軟的屏障，即第四腦室底的室管膜。其次，腦干內主要存在兩組橫向放置的二級結構:延頸髓和延髓腦橋交叉區(qū)。根據Scherer提出的假設，這些結構將作為腫瘤生長的屏障。最后，腦干有脊髓中未見的突起，即小腦腳。因此，軸向內腦干病變的生長不一定是縱向的。延頸髓交界在延頸髓交界處，解剖障礙包括從一側到另一側的錐體交叉，內部弓狀纖維和內側丘系，以及從腹內側流向后外側小腦下腳的下橄欖復合體的傳出纖維。其中一些屏障可能比其他屏障更重要，但根據Scherer原理，它們結合在一起可以阻礙軸向生長，并與被包膜的軟腦膜一起作用，指導良性星形細胞瘤的整體生長。起源于上頸髓、延頸髓交界下方的腫瘤(延頸髓腫瘤)，生長受上脊髓周向軟腦膜及下延髓交叉纖維的限制。這些障礙引導腫瘤向閂部生長,閂部有更小的擴張阻力(圖4)。磁共振成像表明,大多數低級別延頸髓腫瘤閂部擴張(圖1)。延頸髓障礙可能在很大程度上向頭端推擠,但沒有浸入。最終，病變可能在閂部水平破裂進入第四腦室，這是障礙的薄弱點。延髓腦橋交界在腦橋延髓交界處，類似于延頸髓交界處的解剖結構也直接影響腫瘤的生長。橫斷纖維(橋腦小腦束)從橋腦核向對側小腦中腳移動。另一束交叉的纖維是梯形體，與內側丘系成90度角混合。在兩個屏障區(qū)之間，大多數纖維束是縱向的。起源于延髓內的良性病變生長上方受腦橋延髓屏障的限制，下方受延頸髓屏障的限制。因此，最初病變在延髓中生長為髓內腫瘤，移位軸向束，引起延髓局部腫脹(圖5A)。然而，最終，由于吻側和尾側的屏障，它將向阻力最小的方向，即第四腦室的底部擴張，并成為背向外生(圖5b)。起源于延髓室管膜下的病變會比起源于延髓的病變更早地變成外生性病變(圖5C)。這是一種與惡性病變完全不同的生長模式，惡性病變周圍的解剖結構在指導生長方面沒有積極作用。如果給予足夠的時間，這種病變不加區(qū)分地侵犯并向軸向生長?？偨Y：我們在腦干腫瘤方面的經驗表明，在神經膠質瘤的某些亞群中觀察到的長期生存率是有生物學基礎的。侵襲性最小的病灶在生長過程中將受到屏障的限制。延頸髓病變是低惡性潛能的上頸髓腫瘤，盡管通常延伸至枕骨大孔以上。因此，頸髓區(qū)向閂部方向生長的病變似乎具有脊髓星形細胞瘤的預后，而不是腦干膠質瘤的預后。局灶性延髓和背側外生性病變也必須具有非常低的侵襲潛力，因為周圍的解剖結構迫使生長方向進入第四腦室。需要注意的是，特定腫瘤穿透屏障的能力是相對的。即使是高級別病變也可能在疾病的早期階段被一個特定的屏障所抑制，只有在以后才能克服它。這種情況在局灶性腫瘤組的6個間變性病變和延頸腫瘤組的4個間變性病變中普遍存在。臨床相關因素，如疾病的持續(xù)時間、疾病的發(fā)展、神經功能缺損的嚴重程度，在評估腦干病變的組織學分級并最終制定治療計劃時，必須與MR成像評估相結合。圖1：延頸髓病變的磁共振圖像。左:神經節(jié)細胞膠質瘤圖像，顯示延頸髓交界處(小箭頭)后向生長和吻側移位，位于枕骨大孔(大箭頭)上方。右圖:低級別星形細胞瘤，顯示腫瘤在上頸脊髓擴張，并穿過閂部區(qū)(箭頭)，破裂進入第四腦室。圖2：局灶性延髓腫瘤的磁共振圖像。左:星形細胞瘤II級術前圖像，顯示腦橋延髓屏障向上移位，延頸髓屏障向下移位(箭頭)。右側：術后圖像顯示切除腔(箭頭)，局限于延髓。圖3：彌漫性間變性腦干膠質瘤的磁共振圖像。左圖:顯示從頸髓到上延髓的無障礙生長(箭頭)。右圖顯示彌漫性病變的生長沒有受到解剖結構的阻礙。圖4：延頸髓病變生長模式圖示。A:尾部呈圓柱形生長，如脊髓腫瘤(箭頭所示)。B:由于軟腦膜和交叉纖維的阻礙，頭端生長朝向閂部(箭頭)。注意屏障的頭端位移。2023年06月17日168
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韓勇主治醫(yī)師 蘇州大學附屬兒童醫(yī)院 神經外科 摘要：節(jié)細胞膠質瘤是一種腫瘤性病變，由混雜的腫瘤膠質細胞和發(fā)育不良的神經元細胞組成。它們約占兒童所有中樞神經系統(tǒng)腫瘤的5%。這些通常是分化良好、生長緩慢的腫瘤，這意味著完全切除可以治愈大多數患者。雖然大部分病灶在不完全切除后仍保持穩(wěn)定，但仍有部分患者出現殘留病灶的進展:治療這些腫瘤的最佳方法仍有待確定。這是一項回顧性研究，我們從2001年至2020年在單一中心接受手術治療后組織學診斷為神經節(jié)細胞膠質瘤的兒童患者的病歷中獲得數據。我們納入了17名患有神經節(jié)細胞膠質瘤的兒科受試者。中位診斷年齡為6.7歲，中位隨訪時間為60個月。最常見的臨床表現為癲癇發(fā)作(41.1%)。腦積水占29.4%。52.9%的腫瘤只累及大腦半球，顳葉為最常見部位。腫瘤全切除(GTR)在所有病例中占47%，在半球腫瘤中占75%。在不能達到GTR的患者中，33%的患者顯示了殘留腫瘤的進展。BRAFV600E突變占44.4%。節(jié)細胞膠質瘤是典型的WHO-I級腫瘤，偶爾影響兒童。它們通常局限于大腦半球，但可能涉及基底神經節(jié)、腦干和小腦等深層結構，這似乎在兒科人群中尤為常見，這意味著將手術作為唯一的治療方式來實現充分的腫瘤控制將面臨進一步的挑戰(zhàn)。雖然大多數不能進行GTR手術的病例在隨訪中保持穩(wěn)定，但在一些患者中仍觀察到明顯的腫瘤進展。在這種情況下，BRAF抑制劑應該被認為是一種可行的治療選擇。介紹：它們約占兒童所有中樞神經系統(tǒng)腫瘤的5%。這些腫瘤最常見的臨床表現是癲癇綜合征，因為大多數這些腫瘤起源于大腦半球，最常見的是顳葉。這些通常是分化良好和生長緩慢的腫瘤，這意味著完全切除可以治愈大多數患者。盡管如此，有時這些腫瘤出現在腦深部結構周圍，使完全切除更具挑戰(zhàn)性，因此，導致不太理想的結果。雖然大部分病灶在不完全切除后仍保持穩(wěn)定，但仍有部分患者出現殘留病灶的進展:治療這些腫瘤的最佳方法仍有待確定。討論：節(jié)細胞膠質瘤是一種罕見的腫瘤，由神經膠質和神經元組成，通常影響年輕人和兒童人群。這些腫瘤絕大多數根據2016年WHOCNS腫瘤分類為I級。盡管如此，一些病例被描述為間變性(WHOIII級)，這取決于這些病變的神經膠質成分所表現出的生物學行為。節(jié)細胞膠質瘤的組織病理學診斷有時具有挑戰(zhàn)性，導致誤診。根據主要的細胞群，膠質細胞或神經元細胞，必須與其他病變如皮質發(fā)育不良、神經節(jié)細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、少突膠質細胞瘤、DNET、毛細胞星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤等進行鑒別診斷。免疫組織化學技術在這些腫瘤的鑒定中具有重要的價值。節(jié)細胞膠質瘤的發(fā)育不良神經元通常呈神經絲和突觸素陽性，與正常腦組織不同的是，節(jié)細胞膠質瘤顯示CD34糖蛋白的細胞表達。在解剖位置方面，這些腫瘤通常出現在大腦半球，顳葉是最常見的位置，高達47.7%的患者，盡管如此，有時這些腫瘤可能涉及基底神經節(jié)、腦干和小腦等深層結構。因此，這些腫瘤的臨床過程往往涉及癲癇綜合征。此外，Patibandla等人根據術前MRI特征(如以皮質為基礎、單腦葉受累、邊界清楚、實性或混合性實性/囊性腫瘤)將節(jié)細胞膠質瘤分為典型和非典型，在兒童年齡段的報告率高達51.4%。并在隨訪中暴露了與表現、GTR率、進展和死亡率顯著相關的臨床相關性。在這里，我們描述了一系列關于這些腫瘤位置的顯著異質性，因為這些腫瘤中高達44%的腫瘤影響了深層結構，如基底節(jié)區(qū)、腦干和小腦(圖4)。因此，在我們的系列中，腦積水或運動障礙的患病率在診斷時非常普遍。類似地，切除的程度在很大程度上是由有侵襲力的結構的浸潤程度決定的。因此，根據國際兒科腫瘤學會(SIOP)的國際低級別膠質瘤聯盟(ICLGG)，對于那些證實腫瘤進展且認為手術切除不安全的病例，我們考慮其他治療方案。化療藥物如長春新堿、卡鉑、依托泊苷等為二線治療，該年齡組放療的作用降級，部分病例出現惡性轉化。在之前的系列報道中，兒科人群中放射治療相關的毒性，包括腦血管病、第二惡性腫瘤、海綿狀畸形、聽力損失、神經認知缺陷和內分泌功能障礙。分步立體定向放療、質子治療和其他三維適形放療技術在過去十年中蓬勃發(fā)展，允許在小體積內實現更高程度的劑量一致性，在安全范圍外的分布輻射更少。最近的分析顯示，這些技術在治療低級別神經膠質瘤時具有良好的效果，特別是那些使用質子治療的兒童，可實現更長的無進展生存期和總生存期，質子治療可導致高達4%的嚴重遲發(fā)毒性。雖然放射治療在腫瘤控制方面似乎非常有效，但神經認知功能下降似乎是這一策略的缺點，主要發(fā)生在7歲以下兒童，以及那些對左顳葉和海馬體劑量較大的兒童。關于質子治療和其他現代放射治療方式的晚期效應的進一步數據需要收集;在此之前，放療的適應證應個體化，特別是當全身用藥和重復手術均未能達到腫瘤控制，且腫瘤進展的預期結果比放療毒性引起的預期結果更差時。在10-60%的病例中，BRAF原癌基因合并V600E發(fā)生突變，這可能與出現無進展生存期較差有關。BRAF抑制劑，如vemurafenib或dabrafenib，在過去十年中在腫瘤控制方面顯示了一些積極的初步結果，但仍缺乏正式的適應癥。根據目前發(fā)表的證據，BRAFV600E突變分析是在高?；颊?部分切除和正確定位)或復發(fā)腫瘤中進行的。我們認為，對于那些腫瘤殘留進展且無法安全手術切除的病例，這些藥物應被視為一種有充分依據的治療選擇，特別是如我們系列報告中所示，這些腫瘤在兒科人群中的位置和行為往往是非典型的?？偨Y：神經節(jié)細胞膠質瘤是典型的I級腫瘤，偶爾影響兒童。它們通常局限于大腦半球，但可能涉及基底神經節(jié)、腦干和小腦等深層結構，這似乎在兒科人群中尤為常見，這意味著將手術作為唯一的治療方式來實現充分的腫瘤控制將面臨進一步的挑戰(zhàn)。雖然大多數不能進行GTR手術的病例在隨訪中保持穩(wěn)定，但在一些患者中仍觀察到明顯的腫瘤進展。在這種情況下，BRAF抑制劑應該被認為是一種可行的治療選擇。MRIT1加權增強掃描(a)固有中腦腫瘤，增強不均勻，明顯壓迫第三腦室。(b)實性延頸髓神經節(jié)細胞膠質瘤伴明顯增強。（c,d）囊性腫塊伴強化的瘤結節(jié)，后顱窩結構明顯移位。（e）混合非均質間腦腫瘤浸潤視交叉及對側視通路。(f)外生性中腦后部腫瘤，表現為梗阻性腦積水聲明：上述知識點為本人通過文獻閱讀歸納、翻譯而來，非本人原創(chuàng)觀點。2023年06月13日389
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余建忠副主任醫(yī)師 復旦大學附屬兒科醫(yī)院 神經外科 視路膠質瘤（OpticPathwayGliomas，OPG；又稱視神經膠質瘤）是一種低級別星形細胞瘤，主要發(fā)生于兒童，發(fā)病部位集中在視神經和視交叉。作為兒童中相對罕見的腦腫瘤，其發(fā)病率約占腦膠質瘤的2%。視路膠質瘤可以獨立發(fā)生，也可偶發(fā)于1型神經纖維瘤?。∟eurofibromatosisType1,NF1）患者。鞍區(qū)內腫瘤的復雜性，使得對視路膠質瘤的準確診斷和治療成為神經腫瘤領域的重要課題。本文將重點探討視路膠質瘤的臨床特點、分子機制、鑒別診斷及前沿治療方法。鞍區(qū)腫瘤的特點及鑒別診斷鞍區(qū)腫瘤是指發(fā)生在視交叉、下丘腦及其周圍的腫瘤，這些部位的病變通常會導致視覺障礙、內分泌功能紊亂以及顱內壓升高。兒童鞍區(qū)腫瘤的常見類型包括：視路膠質瘤（OPG）特點：常累及視神經和視交叉，病程緩慢，可伴隨NF1；以低級別毛細胞星形細胞瘤為主。診斷要點：影像學檢查顯示視路（視神經、視交叉）區(qū)域彌漫性或膨大性病變，增強掃描多呈輕度強化，病灶邊界模糊。鑒別診斷：需與其他鞍區(qū)病變如顱咽管瘤、下丘腦-垂體膠質瘤和生殖細胞瘤區(qū)分。顱咽管瘤特點：最常見于兒童鞍區(qū)腫瘤，多為良性但具有侵襲性，主要表現為視力下降、內分泌失調（如尿崩癥）、顱內壓增高。影像學：CT顯示囊實性病灶，伴有鈣化；MRI增強呈囊壁強化或混合強化。生殖細胞瘤特點：多發(fā)生于10歲以上青少年，可伴隨垂體-下丘腦功能障礙（如尿崩癥）及視力受損。影像學：多表現為均質強化或不均質腫塊，易累及第三腦室底部。垂體瘤或下丘腦錯構瘤特點：少見于兒童，可能引起性早熟或其他激素分泌紊亂。影像學：局部均勻強化或邊界清晰的結節(jié)。視路膠質瘤的臨床特征1.臨床表現視力障礙：由于腫瘤直接影響視神經和視交叉，視力下降或視野缺損是最常見的初始癥狀。隨著病情進展，可導致永久性視力喪失甚至失明。顱內壓增高：部分病例因腫瘤壓迫或生長引起腦積水，表現為頭痛、惡心嘔吐。內分泌異常：若腫瘤累及下丘腦或垂體，可能引發(fā)尿崩癥、性發(fā)育異常或生長遲緩。NF1相關癥狀：NF1合并病例中，常伴有咖啡斑、皮膚纖維瘤等典型表現，且腫瘤多為多灶性。2.發(fā)病特征年齡分布：視路膠質瘤主要發(fā)生于10歲以下兒童，NF1相關病例更常見于學齡前兒童。進展緩慢：大多數視路膠質瘤進展緩慢，但某些病例可能出現快速惡化。分子生物學特點近年來，分子遺傳學研究為視路膠質瘤的精準診斷和治療提供了新的視角：主要分子機制MAPK信號通路激活：絕大多數毛細胞星形細胞瘤存在與有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路相關的分子改變。BRAF-KIAA基因融合：約占60%-80%的病例，是視路膠質瘤的主要驅動機制。BRAFV600E點突變：占5%-10%，是另一常見的分子改變。NF1相關分子特點NF1相關OPG患者由于NF1基因功能喪失，導致RAS信號持續(xù)激活，這種分子變化使NF1相關病例呈現較低侵襲性，通常預后較好。靶點價值這些分子改變?yōu)榘邢蛑委熖峁┝嗣鞔_的方向，例如針對BRAF基因突變的抑制劑在臨床試驗中表現出顯著療效。治療策略視路膠質瘤的治療以保護視力功能和控制腫瘤進展為核心，傳統(tǒng)手術干預不再是主要手段，微創(chuàng)和個體化治療逐漸成為趨勢。1.手術治療不建議根治性切除手術：由于腫瘤與視神經解剖關系緊密，激進切除易導致永久性視力損傷。微創(chuàng)活檢：通過活檢明確診斷并獲得分子特征，為后續(xù)精準治療提供依據。2.放化療放療：適用于腫瘤明顯進展或危及生命的患者，但在兒童患者中需謹慎應用，因其可能導致放射性腦病等長期并發(fā)癥?；煟撼Ｓ瞄L春新堿、卡鉑等方案，但療效有限，多用于無法手術或不適合放療的病例。3.靶向治療靶向治療作為近年來的重大突破，已成為視路膠質瘤治療的希望。BRAF抑制劑：針對BRAF-KIAA融合或BRAFV600E突變的病例。已有多項臨床研究證實其在腫瘤控制中的顯著療效。MEK抑制劑：適用于MAPK通路異常的患者。個體化方案：復旦大學附屬兒科醫(yī)院神經外科通過腫瘤活檢明確分子靶點，為患兒制定個體化治療策略，實現最大限度保留視力功能的同時，延長生存期。4.免疫治療針對NF1相關病例的免疫治療正在研究中，未來可能為這一群體帶來更多選擇。前沿進展與展望近年來，基于分子分型的精準醫(yī)學和靶向治療顯著改變了視路膠質瘤的治療格局。靶向藥物的應用不僅提高了治療效果，還顯著降低了治療相關毒性。未來，隨著更多新型靶向藥物和免疫治療手段的出現，結合影像學與分子技術，視路膠質瘤的個體化治療將進一步完善，為患兒提供更長的生存期和更高的生活質量。總結視路膠質瘤作為兒童鞍區(qū)腫瘤的重要類型，其診斷與治療依賴于臨床表現、影像學特征和分子分型的綜合評估。精準醫(yī)學的進步為患者帶來了個體化的靶向治療新希望，未來的研究將進一步聚焦于優(yōu)化治療方案和提高患者的長期預后。視路膠質瘤靶向治療案例分享案例一案例二2023年06月11日522
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