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楊濤副主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦膠質(zhì)瘤是原發(fā)于腦組織的腫瘤，一般也不向身體其他部位轉(zhuǎn)移。病因：至今不清楚。與遺傳、外傷、放射性輻射等有一定關(guān)系，但不確定。因此也無(wú)特殊預(yù)防方法。危害：由于腫瘤生長(zhǎng)或侵犯正常神經(jīng)血管組織導(dǎo)致?頭痛，癲癇，肢體癱瘓麻木，視力下降，精神異常，記憶力下降，惡心嘔吐，顱內(nèi)出血，昏迷死亡等。分級(jí)：臨床病理分級(jí)共分四級(jí)（WHO分級(jí)，即世界衛(wèi)生組織分級(jí)），與預(yù)后密切相關(guān)。1級(jí)（I級(jí)）：為少見(jiàn)類型，常見(jiàn)的有毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤，室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，室管膜下瘤等。預(yù)后良好，如果能夠全切，可以治愈不復(fù)發(fā)。2級(jí)（Ⅱ級(jí)）：主要包括星形細(xì)胞瘤（星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤），少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤，少突-星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤，室管膜瘤，粘液型毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。平均存活期約5年，術(shù)后5年左右時(shí)候好復(fù)發(fā)。3級(jí)（Ⅲ級(jí)）：間變型星形細(xì)胞瘤（星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤），間變型少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤，間變型少突-星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤，間變型室管膜瘤。平均存活期約3年，術(shù)后3年左右時(shí)候好復(fù)發(fā)。4級(jí)（Ⅳ級(jí)）：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（又稱多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，膠母，GBM）,膠質(zhì)肉瘤平均存活期14個(gè)月，此時(shí)好復(fù)發(fā)。低級(jí)別膠質(zhì)瘤：包括1級(jí)與2級(jí)膠質(zhì)瘤高級(jí)別膠質(zhì)瘤：包括3級(jí)與4級(jí)膠質(zhì)瘤診斷：頭顱CT?以及頭顱磁共振平掃+增強(qiáng)是正確診斷膠質(zhì)瘤的必要檢查與最基本檢查!為鑒別診斷必要時(shí)加做磁共振波譜成像（MRS），彌散成像，水抑制成像（Flair）等檢查腦電圖，經(jīng)顱多普勒超聲不能正確診斷膠質(zhì)瘤！治療：主要是手術(shù)直接切除腫瘤，術(shù)后放化療輔助。（打個(gè)比方：手術(shù)相當(dāng)于直接鋤草，放化療相當(dāng)于鋤草后打除草劑。）手術(shù)是最基本的治療，目的是1.最大程度切除腫瘤。在保護(hù)神經(jīng)功能的情況下，盡可能切除腫瘤，延緩腫瘤復(fù)發(fā)。2.明確病理。獲得腫瘤分類及分級(jí)，指導(dǎo)后續(xù)放化療治療。對(duì)于無(wú)法直接切除的腦深部腫瘤可以定向活檢，明確腫瘤性質(zhì)后放化療治療。放療一般在術(shù)后3-4周進(jìn)行。膠質(zhì)瘤術(shù)后必須接受普通放療，不是單純的伽馬刀放療（如果局部殘留可以全腦普通放療+殘留腫瘤局部伽馬刀）。1級(jí)膠質(zhì)瘤完全切除后有徹底治愈的希望。完全切除后不需要放化療，但需要定期復(fù)查磁共振等監(jiān)測(cè)是否復(fù)發(fā)。不完全切除的需要放療輔助。2-4級(jí)膠質(zhì)瘤經(jīng)過(guò)手術(shù)全切除（影像顯示），并放化療等治療后，幾乎無(wú)一例外遲早都要復(fù)發(fā)。2級(jí)膠質(zhì)瘤全切后是否需要放化療，目前有爭(zhēng)議。2級(jí)膠質(zhì)瘤未能全切的術(shù)后應(yīng)該放療，是否化療有爭(zhēng)議，但目前傾向于化療。3級(jí)與4級(jí)膠質(zhì)瘤無(wú)論是否全切，術(shù)后都需要放化療治療，放化療雖有一定副作用，但利大于弊。其他治療如抗血管生成的靶向治療，免疫治療目前效果不確定。中醫(yī)治療：目前無(wú)確切肯定的效果。決定預(yù)后的關(guān)鍵因素是1.腫瘤病理分類與分級(jí):?少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤與星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤都是2級(jí)膠質(zhì)瘤，但少突細(xì)胞膠質(zhì)瘤一般預(yù)后好于星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤。級(jí)別越高，預(yù)后越差；2.腫瘤生長(zhǎng)部位與切除的徹底程度：切除越徹底，復(fù)發(fā)越晚。但由于要保護(hù)正常的神經(jīng)功能，經(jīng)常難以完全切除。如腫瘤位于管理肢體活動(dòng)的腦中央運(yùn)動(dòng)區(qū)，基底節(jié)區(qū)、腦干部位、丘腦等預(yù)后差3.術(shù)后是否接受了正確的放化療：術(shù)后正確的放化療可以延緩復(fù)發(fā)。術(shù)后復(fù)查無(wú)論哪一個(gè)級(jí)別的膠質(zhì)瘤都應(yīng)該在醫(yī)生指導(dǎo)下術(shù)后定期復(fù)查（一般開(kāi)始為每3-6月復(fù)查一次，以后每年1次）。所有膠質(zhì)瘤復(fù)查的基本檢查是頭顱磁共振平掃+增強(qiáng)。不是單純的CT檢查！2級(jí)的膠質(zhì)瘤復(fù)查時(shí)應(yīng)該還需做磁共振的水抑制成像（Flair）檢查。少突膠質(zhì)瘤需加做頭顱CT檢查。術(shù)后復(fù)發(fā)還是放化療壞死不能確定時(shí)需加做磁共振波譜成像（MRS）,磁共振灌注成像（PWI），PET-CT等鑒別。術(shù)后復(fù)發(fā)的處理原則依然是能夠手術(shù)的話，盡可能切除，術(shù)后根據(jù)病理分類與分級(jí)決定是否行放化療治療?；熞话銦o(wú)禁忌。如果是2年內(nèi)曾經(jīng)接受過(guò)正規(guī)放療，不能再次接受放療，因?yàn)榭蓪?dǎo)致嚴(yán)重的放療副作用。膠質(zhì)瘤手術(shù)難度問(wèn)題膠質(zhì)瘤手術(shù)除特殊部位（如腦干，丘腦）外，大多數(shù)屬于半球手術(shù)，在神經(jīng)外科手術(shù)當(dāng)中，不屬于高難手術(shù)，因此省級(jí)三甲醫(yī)院的主治醫(yī)師一般都可勝任。而對(duì)于特殊部位的膠質(zhì)瘤，就是最高明的神經(jīng)外科醫(yī)師，由于腫瘤位置特殊，也難以全切腫瘤，手術(shù)主要是取得病理診斷，后續(xù)治療主要依靠放化療。下面是一例典型的顳葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)前和術(shù)后一周左右的磁共振增強(qiáng)圖片對(duì)比。即使腫瘤全切，仍然需進(jìn)一步放療及化療治療。?2024年09月15日
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孫國(guó)臣副主任醫(yī)師 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)外科 通過(guò)閱讀顱腦CT和磁共振影像，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生大概率可以判斷是不是膠質(zhì)瘤，但是這個(gè)判斷是基于醫(yī)生“腦內(nèi)的大數(shù)據(jù)”，也就是以往的經(jīng)驗(yàn)做出的判斷。醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)越豐富，犯錯(cuò)的概率越低。告知得了膠質(zhì)瘤，對(duì)每個(gè)患者都是巨大的心理和情感挑戰(zhàn)。為了減少錯(cuò)誤的概率，我們鼓勵(lì)您多找?guī)讉€(gè)醫(yī)生看看，這可以幫助您得到更加準(zhǔn)確的診斷和更為合理的治療。需要明確的是，在真正通過(guò)手術(shù)取得您的腫瘤標(biāo)本送檢、病理報(bào)告之前，即便是經(jīng)驗(yàn)豐富的專家也不能做到100%準(zhǔn)確判斷。2024年07月19日268
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 膠質(zhì)瘤中常用的分子病理指標(biāo)及意義膠質(zhì)母細(xì)胞瘤甲基化分型的臨床及基因?qū)W特征：(一)染色體雜合性缺失檢測(cè)1994年Reifenberger等發(fā)現(xiàn)染色體1p/19q雜合性缺失(lossofheterozygosity，LOH)是少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤相對(duì)特異的分子遺傳學(xué)改變。研究顯示，超過(guò)90%少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生1p/19q聯(lián)合性缺失，相比較而言，間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生1p/19q聯(lián)合性缺失的幾率約為50%~70%，另外，混合性少枝-星形細(xì)胞瘤發(fā)生1p/19q聯(lián)合性缺失的幾率約為50%，且這類腫瘤少伴有I7pLOH及TP53基因變異。伴有1p/19q聯(lián)合性缺失的少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤常發(fā)生于非顳葉，顳葉的少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤1p/19q多是完整的。19號(hào)染色體長(zhǎng)臂(19q)雜合性缺失，其常見(jiàn)缺失區(qū)位于19g13.3;1號(hào)染色體短臂(1p)雜合性缺失，其常見(jiàn)缺失區(qū)多數(shù)位于1036.3附近。研究表明少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤在形成過(guò)程中1p上不止一個(gè)腫瘤抑制基因受累，但已確定與之相關(guān)的抑癌基因并不多，有研究提示1號(hào)染色體短臂上的TP73及CDKN2等基因的突變可能參與了少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的發(fā)生。間變型少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤除了會(huì)有1p和19q的雜合性缺失外，還會(huì)發(fā)生9號(hào)染色體短臂和10號(hào)染色體的雜合性缺失，其中9號(hào)染色體上的CDKN2A基因缺失率達(dá)到33%~42%，10號(hào)染色體的基因缺失也有19%~25%。還有些間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤會(huì)出現(xiàn)7號(hào)染色體的擴(kuò)增，這點(diǎn)類似于星形細(xì)胞瘤，被認(rèn)為是間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的一個(gè)亞群，預(yù)后較伴有1p和19q缺失的亞群差。1p/19q雜合性缺失在其他類型膠質(zhì)瘤，特別是星形細(xì)胞瘤卻不多見(jiàn)。在1p/19g染色體雜合性缺失的病人中，患少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的病人數(shù)量分別是患星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人的10倍和4倍。1998年Caimeross等首次報(bào)道伴有1p雜合性缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤對(duì)化療敏感，染色體19q雜合性缺失對(duì)化療不敏感，而二者同時(shí)缺失時(shí)化療敏感。1p/19q雜合性缺失與化療的敏感性和患者較長(zhǎng)的生存時(shí)間密切相關(guān)，是一項(xiàng)獨(dú)立的具有顯著意義的預(yù)后影響因子，即使在復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤中，發(fā)生缺失的患者也具有相對(duì)好的預(yù)后。1p/19q雜合性缺失逐漸成為間變性少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤新的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，存在1p/19g雜合性缺失的病例100%對(duì)PCV[丙卡巴肼(procarbazine)，洛莫司汀(CCNU)，長(zhǎng)春新堿(vineristine)]化療敏感，平均生存期為10年，而無(wú)此種遺傳學(xué)改變的病例平均生存期僅為2年。這部分患者理論上應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期、足程化療，放療可考慮推遲到腫瘤進(jìn)展時(shí)進(jìn)行。僅存在1p雜合性缺失或1p、19q均無(wú)缺失的間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤患者，在伴有其他癌基因擴(kuò)增或抑癌基因突變時(shí)，需積極進(jìn)行放、化療。(二)腫瘤細(xì)胞增殖狀態(tài)的檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖狀態(tài)是確定腫瘤分類、分級(jí)、預(yù)后與治療方案的重要參考指標(biāo)，增殖指數(shù)(ProliferatonindicesP)可以通過(guò)核抗原的免疫組化檢測(cè)確定。1.Ki-67Ki-67是一種細(xì)胞增殖核抗原，也是目前較為肯定的核增殖標(biāo)志物，屬非組蛋白，近核仁區(qū)。開(kāi)始表達(dá)于細(xì)胞周期的G1期，在S期及G2期表達(dá)逐漸增加，至M期達(dá)高峰，在分裂晚期很快消失，G0期無(wú)表達(dá)。人類Ki-67基因定位于第10號(hào)染色體，半衰期，短脫離細(xì)胞周期后迅速降解。多數(shù)文獻(xiàn)支持Ki-67與膠質(zhì)瘤的預(yù)后有密切關(guān)系。McKeever研究了50例Ⅱ級(jí)星形細(xì)胞瘤發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)高M(jìn)IB-1LI提示短的生存期。Fisher認(rèn)為Ki-67水平≥10%是預(yù)后差的一個(gè)有力提示。Pollack發(fā)現(xiàn)98例兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤預(yù)后與MIB-1標(biāo)記有強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，多變量回歸分析模型肯定了MIB-1LI和預(yù)后之間存在強(qiáng)的獨(dú)立關(guān)聯(lián)，不考慮病理類型，MIB-1LI表達(dá)高于36%的患者預(yù)后均很差，MIB-1LI能使基于組織學(xué)的預(yù)后評(píng)價(jià)更加準(zhǔn)確。Ralte的研究結(jié)果提示MIB-1LI與星形細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)間期之間呈負(fù)相關(guān)。臨床上可依據(jù)Ki-67增值指數(shù)決定是否應(yīng)用化療藥物，并使用針對(duì)M期敏感的化療藥物長(zhǎng)春新堿。2.PCNAPCNA又稱為周期素(cyclin)，是DNA聚合酶的輔助蛋白，其合成水平與細(xì)胞增殖率和DNA合成直接相關(guān)。PCNA在細(xì)胞核中的水平從G1期開(kāi)始上升，先于DNA合成開(kāi)始，在S期達(dá)到高峰，在G2期開(kāi)始下降，在M期和靜止期維持最低水平，是反映細(xì)胞增殖的有用指標(biāo)。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變星形細(xì)胞瘤、低級(jí)別星形細(xì)胞瘤的PCNA染色程度與組織學(xué)診斷有關(guān)。多種腫瘤研究顯示Ki-67及PCNA的表達(dá)與腫瘤的分期、預(yù)后有關(guān)。PCNA的陽(yáng)性程度高，提示處子S期，G1晚期及G1期的細(xì)胞多，以上三期均屬放射不敏感期，但腫周期特導(dǎo)性藥物VM-26對(duì)S期腫細(xì)胞特異性敏感。（三）膠質(zhì)源性細(xì)胞成分檢測(cè)應(yīng)用免疫組化技術(shù)進(jìn)行特殊染色，可特導(dǎo)性地標(biāo)記膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)的某一成分，從而明確腫瘤細(xì)胞的組織來(lái)源。這歸功于敏感且特導(dǎo)性強(qiáng)的抗原提純和抗體制備技術(shù)的進(jìn)步。最值得一提的是膠質(zhì)纖維酸性蛋白(CFAP)抗體，它能特異性標(biāo)記星形細(xì)胞，使得星形細(xì)胞瘤的診斷和鑒別診斷得到了很大程度地提高，其中“多形性黃色星形細(xì)胞瘤”的發(fā)現(xiàn)就是最好的范例。20世紀(jì)70年代初，Kepes發(fā)現(xiàn)了一組多形性瘤細(xì)胞，混有梭形細(xì)胞，并有典型的編織樣或車(chē)輻狀排列，同時(shí)有胞漿泡沫樣的腫瘤細(xì)胞和瘤巨細(xì)胞，腫瘤組織富含網(wǎng)狀纖維，散在淋巴細(xì)胞。這些特點(diǎn)與身體其他部位的纖維組織細(xì)胞瘤很相似，Kepes將其稱為“腦內(nèi)纖維組織細(xì)胞瘤”。幾年后，Kepes用GFAP標(biāo)記了這些腫瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)那些胞漿泡沫樣的所謂“組織細(xì)胞”明確表達(dá)GFAP，說(shuō)明它們的本質(zhì)是是形細(xì)胞。因此，在1993年第2版的《神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類》中增加了“多形性黃色星形細(xì)胞瘤“這一新的膠質(zhì)瘤組織類型。（四）癌基因、抑癌基因檢測(cè)1.p53p53基因全長(zhǎng)約20kb，定位于人類17號(hào)染色體的短臂上，編碼一個(gè)53kD的核內(nèi)磷酸化蛋白，與細(xì)胞周期的調(diào)控、DNA修復(fù)、細(xì)胞分化及凋亡等重要生物學(xué)功能有關(guān)。野生型p53基因是抑癌基因，但當(dāng)p53在高度保守區(qū)發(fā)生變異，不僅失去抑癌基因的功能，而且其蛋白產(chǎn)物是一種致瘤因子。在人類各種類型腫瘤中，p53變異可表現(xiàn)為多種形式，如等位基因丟失、點(diǎn)突變、插入突變、移碼突變，基因重排等。p53基因變化的結(jié)果可引起人類腫瘤形成。p53基因的功能主要是保持基因組的穩(wěn)定性，特別是當(dāng)人類基因組受到致癌基因放射線損傷時(shí)，p53基因具有修復(fù)、穩(wěn)定基因組的功能，這時(shí)p53基因激活，可以使細(xì)胞循環(huán)周期發(fā)生抑制或使細(xì)胞發(fā)生凋亡。反之，當(dāng)p53基因傳導(dǎo)路徑受到抑制或干擾，細(xì)胞就可發(fā)生異常分裂增殖。p53基因突變可發(fā)生在不同級(jí)別膠質(zhì)瘤中，如從低級(jí)別的星形細(xì)胞瘤，到間變膠質(zhì)細(xì)胞瘤，再到多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這一結(jié)果說(shuō)明p53基因突變是膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展中的早期事件。而繼發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，是由于突變的p53基因隨著癌細(xì)胞的擴(kuò)增而不斷累積使腫瘤細(xì)胞發(fā)生選擇性生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)的結(jié)果。p53基因突變?cè)谀z質(zhì)瘤復(fù)發(fā)中也起到關(guān)鍵作用。這些結(jié)果說(shuō)明:一個(gè)有意義的單基因突變?cè)趶?fù)雜表現(xiàn)型完全出現(xiàn)之前，常常有一個(gè)延遲的時(shí)間間隔。在此期間，復(fù)雜表現(xiàn)型的完全出現(xiàn)常常需要其他突變的積累。膠質(zhì)瘤中p53基因突變常常伴有17p染色體雜合子丟失。p53突變多發(fā)生在高度保守的密碼子區(qū)，如175(7.5%)，248(17.5%)，273(7.5%)等不同區(qū)域。p53基因突變?cè)谛切渭?xì)胞瘤中的轉(zhuǎn)換型為:G-A，38%;C-T，18%;G-A，18%。目前臨床上檢測(cè)的p53多是突變型，多發(fā)生于18~45歲年齡段。腫瘤標(biāo)本伴有p53突變且年齡大于45歲的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后差，患者對(duì)放射治療及化學(xué)治療均有抵抗。2.PTENPTEN是抑癌基因，PTEN與tensin同源，位于10q23.3。PTEN基因包括9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，其mRNA長(zhǎng)度為5.5kb。第5外顯子是最重要的編碼功能域，其編碼122-123位氨基酸，這個(gè)功能域具有雙重特異磷酸酶功能。除了能作用于磷酸酪氨酸和磷酸絲/蘇氨酸，使其去磷酸化，并且也有磷酸肌醇-3-磷酸脂酶的活性。PTEN通過(guò)抑制1-磷酸酰肌醇-3-激酶(PI3K)的產(chǎn)物，磷酸酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)磷酸化，在1-磷酸酰肌醇-3激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。其結(jié)果是抑制蛋白激酶B(Akt或PKB)激活引起的細(xì)胞存活和細(xì)胞增殖。PTEN還可通過(guò)直接的去磷酸化和抑制局部黏附激酶(FAK)，負(fù)性調(diào)節(jié)局部因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移和侵蝕。PTEN變異廣泛存在于各種腫瘤中，變異的主要形式有10號(hào)染色體短臂位點(diǎn)的純合性缺失和雜合性缺失，基因編碼區(qū)和拼接區(qū)的點(diǎn)突變。PTEN在腫瘤中的錯(cuò)義突變主要集中在與tensin高度同源的5’端，第一個(gè)高突變區(qū)在PTP催化活性中心附近，第二個(gè)位于所共有的a-螺旋附近，α-螺旋與硫基磷酸鍵水解有關(guān)，可協(xié)助恢復(fù)酶活性開(kāi)始第二輪催化。PTEN的無(wú)義突變主要集中在第7、8外顯子，多導(dǎo)致C-末端的截短蛋白。PTEN突變主要發(fā)生在高度惡性的膠質(zhì)瘤中，是間變星形細(xì)胞瘤向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵基因，674例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變星形細(xì)胞瘤的研究結(jié)果顯示，24%的患者存在PTEN突變，而在其他類別膠質(zhì)瘤中PTEN的突變率僅占2%。如果臨床病理診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，野生型PTEN染色陽(yáng)性，則提示患者如果進(jìn)行恰當(dāng)治療會(huì)延長(zhǎng)存活期，如PTEN染色陰性，則提示患者對(duì)放射治療與化療敏感性差，存活期短。間變星型細(xì)胞瘤中存在PTEN突變同樣提示患者預(yù)后不好。患者存在NF1及PTEN突變，提示可能對(duì)依維莫司治療敏感（依維莫司10mg,每日1次，口服）(五)生長(zhǎng)因子及生長(zhǎng)因子受體檢測(cè)1.EGFR表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)屬酪胺酸激酶受體超家族的一員，基因定位于7號(hào)染色體短臂上，分子量170kD。EGFR配體包括EGFTGF-α雙調(diào)蛋白和肝素結(jié)合EGF樣生長(zhǎng)因子。EGFR與配體結(jié)合后，經(jīng)跨膜部，激活胞內(nèi)一系列蛋白質(zhì)分子(第二信使)，將信號(hào)傳遞到細(xì)胞核，引起基因轉(zhuǎn)錄，編碼細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖及分化所必需的蛋白質(zhì)，最終調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)及分裂。EGFR倍增是原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生的關(guān)鍵基因，近2/3的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中有EGFR基因擴(kuò)增。EGFR的擴(kuò)增，在大多數(shù)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤總是伴隨著大量的EGFR碎片出現(xiàn)，而這種碎片EGFR也具有EGFR擴(kuò)增的功能，同時(shí)也會(huì)伴隨配體的增多，如EGF與TGF-α，受體的擴(kuò)增與過(guò)表達(dá)都促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，擴(kuò)增的EGFR基因?qū)l(fā)生重新排列，出現(xiàn)外顯子2到7的丟失。這種新轉(zhuǎn)錄子的產(chǎn)物，將出現(xiàn)在N-端丟失267個(gè)氨基酸的新受體。這種新受體雖然失去了配體結(jié)合的活性，但是可以表現(xiàn)為不依賴配體的獨(dú)立活性，其原因是由于酪氨酸的殘基發(fā)生了磷酸化，可以在配體缺乏的情況下單獨(dú)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。在膠質(zhì)瘤中表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)對(duì)于膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)、惡性變起重要作用，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中EGFR擴(kuò)增率為40%~50%左右，而間變性星形細(xì)胞瘤的發(fā)生率較低，僅為7%這種現(xiàn)象提示EGFR的激活可能是腫瘤細(xì)胞向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化的原因。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，EGFR基因擴(kuò)增與突變的EGFR基因可以同時(shí)檢測(cè)到，意味著膠質(zhì)瘤惡性程度的增加。需要說(shuō)明的是，膠質(zhì)瘤中EGFR基因擴(kuò)增與突變EGFR基因的出現(xiàn)，二者產(chǎn)生的功能是不一樣的，前者是正常的EGFR過(guò)度表達(dá)，與配體的結(jié)合，而后者是不依賴于配體，具有獨(dú)立促進(jìn)膠質(zhì)瘤發(fā)生的能力。原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在組織學(xué)上難以區(qū)分，但可以通過(guò)腫瘤細(xì)胞的分子遺傳學(xué)特征確定。原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤一般患病年齡較大，多伴EGFR擴(kuò)增而不伴p53的突變。組織學(xué)上表現(xiàn)為小細(xì)胞(smallcell，SC)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與EGFR基因擴(kuò)增具有顯著相關(guān)性；這種組織學(xué)類型也與腫瘤廣泛壞死、高齡患病、病程長(zhǎng)等特點(diǎn)相關(guān)。對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，尤其是小細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤來(lái)說(shuō)，盡管EGFR擴(kuò)增有助于與間變性少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的鑒別、但目前尚未確定其與預(yù)后和治療的相關(guān)性。有53突變的年輕患者同時(shí)伴有EGFR高表達(dá)，預(yù)后不佳。在部分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，EGFR的過(guò)度表達(dá)與該腫瘤的放射抗性相關(guān)。EGFR表達(dá)越高，放射治療反應(yīng)越差；患者對(duì)化療/放療的副反應(yīng)重，可給于放增敏劑，同給于腦保護(hù)劑。日前針對(duì)封閉細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外的EGFR治療略已在體部腫瘤得到廣泛用，并取得了可喜的臨床效果，但對(duì)于膠質(zhì)瘤的治療效果并不顯著。2.VEGF血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種肝素親和的外分泌二聚體糖蛋白，分子最為34-42kD，是一種高度特異的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素，與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合后可產(chǎn)生多種生物學(xué)功能。目前認(rèn)為VEGF與腫在腦內(nèi)的轉(zhuǎn)移有關(guān)，這是因?yàn)槟X腫瘤的轉(zhuǎn)移必須有新生血管的參與，VEGF在血管生成中的中心作用已經(jīng)令人信服的被證實(shí)。在正常腦組織中，VEGFmRNA的表達(dá)水平相對(duì)較低，在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中表達(dá)上調(diào)，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)，可達(dá)到正常腦組織的50倍。膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生VEGF，VEGF通過(guò)和高親和力的相應(yīng)受體相互作用結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞，幾乎在所有的內(nèi)皮細(xì)胞上都發(fā)現(xiàn)了這些VEGF的受體。在病理上，壞死灶的出現(xiàn)和血管結(jié)構(gòu)的增殖是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與低級(jí)別膠質(zhì)瘤的特征性區(qū)別之一。腦轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)經(jīng)常包含有非芽生血管生成形成的粗大血管。在動(dòng)物模型上，VEGF過(guò)表達(dá)可以刺激非芽生血管生成發(fā)生黑色素瘤和肺腺癌腦轉(zhuǎn)移，腫瘤內(nèi)可見(jiàn)增粗的血管，并且降低VEGF表達(dá)可抑制增粗血管的形成。臨床上，Vredenburgh等利用貝伐單抗(VEGF單克隆抗體)及伊立替康(CPT-11)聯(lián)合治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)取得了令人驚喜的結(jié)果，評(píng)估中63%的患者腫瘤出現(xiàn)了客觀的影像學(xué)改善，但患者的生存時(shí)間無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間并沒(méi)有大幅提高(復(fù)發(fā)膠母的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間20周，中位生存時(shí)間10月，Ⅲ級(jí)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為30周)。因此這種客觀的影像學(xué)改善是由于血管滲透性的改善，還是腫瘤真正的減小有待進(jìn)一步確定。3.IGFBP-2胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白2(IGFBP-2)是類胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)系統(tǒng)一員，基因位于2q35上。含有4個(gè)外顯子，第一個(gè)外顯子主要編碼氨基端序列，第二個(gè)編碼中央序列，第三及第四外顯子編碼羧基端序列。成熟的IGFBP-2含有289個(gè)氨基酸，其分子量約為31.2kD。氨基端和羧基端都具有IGF結(jié)合活性，推測(cè)兩個(gè)區(qū)域可能共同形成一個(gè)IGF結(jié)合“口袋”。IGFBP-2結(jié)構(gòu)中含有18個(gè)半胱氨酸(cys)組成9個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵。其中12個(gè)分布在氨基端，6個(gè)分布在羧基端，氨基與羧基端之間無(wú)二硫鍵形成，推測(cè)氨基與羧基端在蛋白與蛋白及蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)間起重要作用。IGFBP-2可由多種神經(jīng)組織合成，是腦脊液中含量最豐富的IGFBP。IGFBP-2在腦中的合成部位主要為脈絡(luò)叢和軟腦膜，與大腦發(fā)育相關(guān)。胎兒期的脈絡(luò)叢、腦膜、基板、漏斗板和發(fā)育中的膠質(zhì)細(xì)胞都可測(cè)到IGFBP-2mRNA。腦中IGFBP-2水平在一些急、慢性非生理狀態(tài)下會(huì)升高，如外傷、缺氧、細(xì)胞再生等，而升高的IGFBP-2來(lái)源于活化星形細(xì)胞及微膠質(zhì)細(xì)胞。Chesik等人采用半定量技術(shù)發(fā)現(xiàn)分化期和增殖期的星形細(xì)胞表達(dá)IGFBP-2mRNA無(wú)差異，而Westemblot顯示增殖期星形細(xì)胞分泌IGFBP-2明顯增加，推測(cè)活化后的星形細(xì)胞通過(guò)翻譯水平分泌大量ICFBP-2腦腫瘤患者的腦脊液中IGFBP-2濃度升高。通過(guò)cDNA微陣列及組織芯片技術(shù)，發(fā)現(xiàn)各級(jí)膠質(zhì)瘤表達(dá)IGF、IGFBP-1及IGFBP3水平相同，而在高度惡性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中IGFBP-2高表達(dá)，IGFBP-2表達(dá)越高，患者預(yù)后越差。Emlinger等發(fā)現(xiàn)表達(dá)大量IGFBP-2的細(xì)胞常聚集于腫瘤壞死灶附近，表明IGFBP-2與GBM形成和進(jìn)展密切相關(guān)。(六)腫瘤侵襲因子檢測(cè)侵襲是腫瘤轉(zhuǎn)移形成的重要環(huán)節(jié)之一。在侵襲的過(guò)程中，腫瘤必須具有水解細(xì)胞外基質(zhì)的能力才能穿過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)入新的種植區(qū)。MMP-2和MMP-9是水解膠原最重要的系。MMP-2和MMP9的酶解活性不僅與其產(chǎn)生量有關(guān)，還與其特異性抑制物(TMP2和TMP1)及酶活化物(MT-MMP1)的產(chǎn)生有關(guān)。多種MMPS協(xié)同作用可降解所有的細(xì)胞外基質(zhì)成分。體內(nèi)和體外的研究證明，膠質(zhì)瘤的侵裝性和MMP的表達(dá)和活化有密切關(guān)系，具有侵襲能力的膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌大量的MMP-2，其侵襲力與MMP-2有密切關(guān)系，編碼MMP9及MTMMP的mRNA水平有明顯升高。應(yīng)用Northemblot和免疫組化技術(shù)對(duì)臨床組織標(biāo)本檢測(cè)表明，膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的MMP-2.MMP-9及MT-MMP隨膠質(zhì)瘤惡性程度的增高，其轉(zhuǎn)錄和表達(dá)也增加，活化的MMP-2，MMP-9及MT-MMP也增加。有文獻(xiàn)報(bào)道，MMP-2和MMP9是膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲性生長(zhǎng)的最佳預(yù)測(cè)因子。TIMPS是MMPs的特異性抑制因子，體外研究證明，TIMPS具有抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲性的作用，這一作用正是通過(guò)抑制MMPs來(lái)實(shí)現(xiàn)的。TIMP-I和TIMP-2這兩個(gè)天然的MMP抑制因子口服不能吸收，組織穿透性也很有限，因此人工合成的Marimastat及Prinomasta(AG3340)等新型藥物已經(jīng)進(jìn)人臨床試驗(yàn)階段。Marimastat可以針對(duì)所有MMP，是一種廣譜抑制MMPs的新藥，可以口服，目前正在臨床試驗(yàn)階段。（七）化療耐藥相關(guān)基因、蛋白的檢測(cè)1.O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)MGMT是一種普遍存在的DNA修復(fù)酶可保護(hù)染色體免受烷化劑的致突變、致癌和細(xì)胞毒作用的損傷?；瘎┦且活愖匀唤缰衅毡榇嬖诘闹匾T變劑和致癌物質(zhì)，主要造成DNA堿基的烷基化損傷(如甲基化或乙基化)以形成0°-甲基鳥(niǎo)嘌呤(0°-mG)對(duì)細(xì)胞危害最大，造成堿基錯(cuò)誤配對(duì)，即G:C→A:T，從而弓起致癌、細(xì)胞毒和骨髓抑制作用。MGMT是唯一能將0‘鳥(niǎo)嘌呤復(fù)合物從DNA上移除的蛋白，可在突變發(fā)生前中和這種損傷作用。MGMT主要通過(guò)不可逆地將烷化基團(tuán)從0-mG轉(zhuǎn)移到MGMT蛋白145位的半胱氨酸殘基上而保護(hù)細(xì)胞免受烷化劑的損傷。在這一過(guò)程中MGMT不需要輔助因子和其他蛋白質(zhì)的參與，同一蛋白既作為甲基轉(zhuǎn)移酶，又作為甲基受體蛋白。同時(shí)，MGMT蛋白反應(yīng)位點(diǎn)被烷化基團(tuán)不可逆結(jié)合而失活，故該反應(yīng)又稱為自殺反應(yīng)。細(xì)胞對(duì)于DNA鳥(niǎo)嘌呤0‘位上烷化基團(tuán)的修復(fù)能力取決于MGMT在細(xì)胞內(nèi)的含量和合成速率。(1)MGMT基因啟動(dòng)子甲基化與MGMT蛋白的表達(dá)MGMT基因和大多數(shù)管家基因一樣，啟動(dòng)子缺少TATA盒和CAAT盒，但一些區(qū)域富含CC序列，特別是在其轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)區(qū)域含量約90%。MGMT基因5’端調(diào)節(jié)區(qū)域也富含GC序列。腫瘤抑制基因和其他一些腫瘤相關(guān)基因的啟動(dòng)子或5’端內(nèi)高度甲基化是人類腫瘤的一個(gè)共同特點(diǎn)，并且常常導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄終止和相關(guān)蛋白丟失。由于MGMT基因具有這些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，故被認(rèn)為其啟動(dòng)子中CpG島的過(guò)度甲基化會(huì)降低基因的表達(dá)。MGMT基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與MGMT蛋白的表達(dá)關(guān)系密切，啟動(dòng)子甲基化是MGMT基因最常見(jiàn)的異常，多發(fā)生于MGMT基因啟動(dòng)子CpG島，導(dǎo)致該基因轉(zhuǎn)錄停止，蛋白表達(dá)減少。Esteller等分析了524例多種原發(fā)腫瘤、腫瘤細(xì)胞株和正常組織，發(fā)現(xiàn)所有正常組織和表達(dá)MGMT的細(xì)胞株均無(wú)MGMT基因甲基化，而不表達(dá)MGMT的細(xì)胞株均有過(guò)甲基化:同時(shí)，他們用免疫組織化學(xué)法(田C)檢測(cè)了31例多種原發(fā)腫的MGMT表達(dá)與MGMT基因申化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)I3例MGNT基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化腫瘤中I2例(92%)無(wú)MGMT表達(dá)，而例無(wú)NCN7基因甲基化的腫瘤中17例(94%)表達(dá)MGMT。這證實(shí)了MGMT基因啟動(dòng)子CPG島甲基化是導(dǎo)致MGMT表達(dá)減少的重要機(jī)制。Puling等曾利用甲基化特異性聚合副鏈反應(yīng)(Mehylation-speeiePCR，MSP)和HC檢查239名肺腺癌病人腫瘤組織中MGMT因甲基化和MGMT蛋白表達(dá)的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MGMT基因啟動(dòng)子甲基化的發(fā)生率達(dá)51%MSP和IHC檢查結(jié)果的符合率達(dá)83%，證明MGNT基因啟動(dòng)子甲基化是細(xì)胞內(nèi)缺乏蛋白的主要原因。(2)MGMT與膠質(zhì)瘤患者臨床特征間的關(guān)系1)MGMT與病人的年齡、性別MGMT基因表達(dá)與病人年齡呈負(fù)相關(guān)，男性腫瘤病人較(2)MGMT與膠質(zhì)瘤患者臨床特征間的關(guān)系2)MGMT與膠質(zhì)瘤的病理類型在不同病理類型的膠質(zhì)瘤中，MGMT對(duì)化療效果的影響也不同。在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(CBM)中，MGMT陽(yáng)性的病人對(duì)卡莫司汀(BCNU)為主的化療明顯比MGMT陰性者化療效果差。但在間變性星形細(xì)胞瘤中，MGMT表達(dá)與化療效果的關(guān)系不密切。在成人膠質(zhì)瘤MGMT活性檢測(cè)中，少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的MGMT活性明顯低于星形細(xì)胞瘤。3)MGMT與膠質(zhì)瘤的惡性程度MGMT基因啟動(dòng)子甲基化發(fā)生率越高，MGMT含量越低，腫瘤惡性程度就越高。運(yùn)用甲基化特異性PCR來(lái)觀察腦星形細(xì)胞瘤MGMT基因啟動(dòng)子甲基化情況，星形細(xì)胞瘤(WHOI級(jí))MGMT基因啟動(dòng)子甲基化程度為22%，從低級(jí)星形細(xì)胞瘤惡化而來(lái)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHOW級(jí))甲基化程度增高，達(dá)75%。但也有一些學(xué)者持相反觀點(diǎn)，Tanaka等研究結(jié)果表明:高度惡性膠質(zhì)瘤MGMT的表達(dá)要多于低度惡性膠質(zhì)瘤。(3)MGMT基因甲基化與膠質(zhì)瘤病人的化療效果及預(yù)后的關(guān)系1)MGMT基因甲基化與惡性膠質(zhì)瘤的治療2005年，一項(xiàng)大型國(guó)際性協(xié)作研究顯示在放療基礎(chǔ)上加用TMZ可改善惡性膠質(zhì)瘤病人的生存率(2年生存率達(dá)46%)，從而為惡性膠質(zhì)瘤提供了一種新的治療標(biāo)準(zhǔn)。這項(xiàng)里程碑式的研究是惡性膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域35年來(lái)取得的最重要進(jìn)展。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)MGMT基因啟動(dòng)子甲基化病人組生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于非甲基化組，MGMT基因沉默是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤化療效果好的因之一，且對(duì)病人預(yù)后和生存期的預(yù)示作用較腫瘤的分級(jí)、臨床、年齡等其他特征更有效。2)MGMT基因甲基化在腫瘤組織中與在血清中的相關(guān)性Balana等研究表明:MGMT基因啟動(dòng)子甲基化在腫瘤組織中與在血清中具有顯著的一致性。Ramirez等用MSP法檢測(cè)了28例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和51例非小細(xì)胞型肺癌病人的腫瘤組織及相應(yīng)血清中MGMT基因甲基化情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織與血清中MGMT基因啟動(dòng)子的甲基化具有高度相關(guān)性(Spearman檢驗(yàn)，均P=0.0001)。因此，檢測(cè)膠質(zhì)瘤病人血清中MGMT基因啟動(dòng)子甲基化也可用來(lái)預(yù)測(cè)病人的預(yù)后及制定個(gè)體化的化療方案。這也便于化療病人定期復(fù)查，預(yù)測(cè)化療效果，進(jìn)行選擇性化療。3)MGMT基因甲基化與少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤化療敏感性的關(guān)系Mollemann等研究發(fā)現(xiàn):在少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，MGMT基因啟動(dòng)子甲基化與染色體1p、19q聯(lián)合LOH高度相關(guān)，即在染色體1p、19q聯(lián)合LOH的少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中MGMT基因較多發(fā)生甲基化:相反，MGMT基因啟動(dòng)子在無(wú)1p、19q聯(lián)合LOH的少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中較少發(fā)生甲基化。這也表明MGMT基因的高甲基化及蛋白的低表達(dá)可能與少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的化療感性有關(guān)。Brandes等研究也發(fā)現(xiàn):在少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，MGMT基因啟動(dòng)子的甲基化與、19qLOH具有顯著的一致性因此，MGMT基因甲基化可作為一種新的候選標(biāo)記物來(lái)預(yù)測(cè)少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤病人對(duì)化療的敏感性。2.P170(MDR-1)腫細(xì)胞耐藥性以多藥耐藥最常見(jiàn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性(MmuidrugResistsnce，MDR)是指對(duì)所應(yīng)用的一種化療藥物耐藥，同時(shí)對(duì)另外一些與之化學(xué)結(jié)構(gòu)作用機(jī)制完全不同的化療藥物的交叉耐藥。與MDR相關(guān)的基因稱為MDR基因。耐藥相關(guān)標(biāo)志蛋白主要是指P-糖蛋白(P-glycoprolein，Pep，P170)，是多藥耐藥基因mdr-1的產(chǎn)物。目前已發(fā)現(xiàn)多種P170耐藥機(jī)制，其中P170基因的過(guò)度表達(dá)是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)疏水性天然藥物產(chǎn)生多藥耐藥的主要機(jī)制之一。P170基因位于人染色體7q21.1，因其編碼的蛋白含量和細(xì)胞內(nèi)藥物濃度及耐藥性直接相關(guān)，故稱之為通透性糖蛋白。P170是一種ATP依賴性跨膜藥物外排泵，對(duì)各種藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)和從細(xì)胞內(nèi)清除起重要作用，能減少細(xì)胞內(nèi)藥物積聚降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，從而降低藥物的殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。P170在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)是產(chǎn)生腫瘤耐藥的機(jī)制之一。在臨床實(shí)際工作中，檢測(cè)患者P170有助于選擇有效的腫瘤化療方案，提高治療效果。對(duì)于P170表達(dá)陽(yáng)性的膠質(zhì)瘤患者應(yīng)避免再應(yīng)用長(zhǎng)春新堿等花堿類藥物。3.TopoⅡTopoⅡ是腫瘤化療的重要靶點(diǎn)，主要介導(dǎo)DNA的斷裂反應(yīng)并形成DNA-酶復(fù)合物，但此反應(yīng)是可逆的，且趨向于斷裂的DNA再連接?？拱┧幬锟赏ㄟ^(guò)上述復(fù)合物的穩(wěn)定性影響癌細(xì)胞的增值TopoⅡ介導(dǎo)的MDR的主要特征有:D對(duì)許多天然藥物呈現(xiàn)抗藥性;2膜-活性藥物不能提高抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用:③藥物在細(xì)胞內(nèi)積聚與保留沒(méi)有變化;④多耐藥相關(guān)蛋白(mdr1)與Pgp表達(dá)未見(jiàn)增加;⑤TopoⅡ含量及活性均有所下降。TopoⅡ介導(dǎo)的aL-MDR細(xì)胞發(fā)生了TopoⅡ量和質(zhì)的改變，酶水平的降低導(dǎo)致DNA斷裂減少和細(xì)胞毒性降低，DNA結(jié)構(gòu)的改變可影響藥物誘導(dǎo)的“斷裂復(fù)合物“的穩(wěn)定性。不同的耐藥細(xì)胞可以從不同的環(huán)節(jié)改變TopoⅡ的調(diào)控。TopoⅡ檢測(cè)意義包括：①膠質(zhì)瘤中TopoⅡ的表達(dá)與病人的性別，年齡及腫瘤大小無(wú)關(guān)而與腫瘤的惡性程度有關(guān)，TopoⅡ測(cè)定可作為判斷膠質(zhì)瘤惡性程度分級(jí)的一個(gè)輔助檢查指標(biāo)，并對(duì)膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)有預(yù)測(cè)價(jià)值;②進(jìn)行腫瘤的TopoⅡ測(cè)定，可以預(yù)測(cè)病人對(duì)化療藥物的敏感性，正確地選擇以DNATop0Ⅱ?yàn)榘悬c(diǎn)的化療藥物，為合理用藥提供理論基礎(chǔ);③惡性程度相同的膠質(zhì)瘤中，復(fù)發(fā)者TopoⅡ的表達(dá)比初發(fā)者明顯降低，說(shuō)明膠質(zhì)瘤在綜合治療過(guò)程中可以獲得多藥耐藥表型，提示這種多藥耐藥的原因可能是由于TopoⅡ數(shù)量的減少或(和)活性降低造成的。在膠質(zhì)瘤化療初期，選擇正確化療藥物，實(shí)施聯(lián)合大劑量突擊性化療，有利于預(yù)防和延緩臨床耐藥的發(fā)生。VM-26為鬼臼毒素的半合成衍生物，分子量為665.66ku.蛋白結(jié)合率低，中度脂溶性，易通過(guò)血腦屏障。作為T(mén)opoⅡ的抑制劑，VM-26通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，破壞DNA結(jié)構(gòu)，發(fā)揮抗腫瘤作用。4.CST-πCST-π屬于谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)亞型，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)是種多功能代謝Ⅱ相酶，研究表明谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶是腫瘤產(chǎn)生多藥耐藥(MDR)的重要因素之，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)主要是與化療藥物結(jié)合，參與生理解毒，降低化療藥物的毒性導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。GST-π在腫瘤組織中最為常見(jiàn)，催化谷胱甘肽CSH與各種親抗腫瘤藥物的電子分子和疏水性分子結(jié)合，使化合物對(duì)細(xì)胞的毒性減小，可與親脂性藥物結(jié)合，增加其水溶性，從而促使其外排，從而降低腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用，或者通過(guò)非酶結(jié)合的方式將細(xì)胞內(nèi)毒性化學(xué)物質(zhì)清除，從而導(dǎo)致細(xì)胞的耐藥。GST-π在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的表達(dá)水平與其病理分化程度呈正相關(guān)，與EzerR等的研究相似，高級(jí)別(Ⅲ~Ⅳ級(jí))膠質(zhì)瘤CST-T的表達(dá)水平較低級(jí)別(I~Ⅱ級(jí))顯著增高，因而對(duì)有關(guān)的化療藥物更易耐受，化療結(jié)果較差，腫瘤較易復(fù)發(fā)，說(shuō)明GST-π在膠質(zhì)瘤中的高表達(dá)可能是膠質(zhì)瘤MDR的另一重要機(jī)制。而且由于正常腦組織GST-π無(wú)表達(dá)，說(shuō)明GST-π在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的表達(dá)可能與腫瘤的惡變有關(guān)可能是膠質(zhì)瘤惡變過(guò)程中癌基因被激活的同時(shí)，GST-π基因受激活而使GST-π表達(dá)增強(qiáng)，其機(jī)制尚須進(jìn)一步深入研究。臨床上通過(guò)檢測(cè)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中GST-π的表達(dá)水平可預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤的相關(guān)耐藥程度及腫瘤的病理分化程度。GST-π和順鉑的耐藥有關(guān)，GST-高表達(dá)提示順鉑耐藥。此外，谷胱甘肽過(guò)氧化酶能將有潛在毒性的過(guò)氧化物還原為毒性較低的醇化合物此酶在MDR細(xì)胞中活性增加，還與長(zhǎng)春新堿、絲裂霉素及阿霉素耐藥有關(guān)。對(duì)GST-π低水平表達(dá)者應(yīng)避免使用針對(duì)CST-π的抗癌藥物，同時(shí)若能降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞中GST-π表達(dá)水平，可能使部分膠質(zhì)瘤MDR逆轉(zhuǎn)。在初治膠質(zhì)瘤的化療藥物選擇時(shí)，檢測(cè)GST-π的表達(dá)可預(yù)示不同的化療敏感性及腫瘤的惡性程度，有利于指導(dǎo)臨床上更加合理地選擇化療方案及個(gè)體化化療，對(duì)預(yù)后的判斷也有重要價(jià)值。2013年,杜克大學(xué)病理學(xué)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)223例膠質(zhì)瘤標(biāo)本分析研究證實(shí)，端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶基因(telomerasereversettran-scriptasegene,TERT)啟動(dòng)子區(qū)突變見(jiàn)于54%~83%的原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。TERT啟動(dòng)子突變與信使RNA高表達(dá)水平相關(guān),這可能是原發(fā)膠母端粒酶功能增強(qiáng)的重要原因。同時(shí)，TERT啟動(dòng)子區(qū)突變也見(jiàn)于絕大多數(shù)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,少見(jiàn)于WHOI~Ⅲ級(jí)星形細(xì)胞瘤。TERT啟動(dòng)子甲基化聯(lián)合X連鎖地中海貧血/智力低下綜合征基因(alphathalassemia/mentalre-tardationsyndromeX-linked,ATRX)和IDH的突變(常見(jiàn)于星形細(xì)胞瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)能夠?yàn)槟z質(zhì)瘤基因分型進(jìn)行有益的補(bǔ)充。IDH野生型、TERT突變的Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤生存期，后者僅為11.3個(gè)月。2024年06月03日1167
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楊麗姝副主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 腫瘤科 縮寫(xiě)WHO:WorldHealthOrganization,世界衛(wèi)生組織CNS:centralnervoussystem,中樞神經(jīng)系統(tǒng)DMG：,彌漫性中線膠質(zhì)瘤H3K27me3：trimethylatedhistoneH3atlysine27，組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化（H3:Histone3,?組蛋白3PRC2：Polycombrepressivecomplexes2,多梳蛋白抑制復(fù)合物2EZH2：enhancerofzestehomolog2,組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶；也稱zeste基因增強(qiáng)子人類同源物2HMT：histonemethyltransferase,組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶EZHIP:EZH抑制性蛋白CXorf67:ChromosomeXopenreadingframe67,染色體X開(kāi)放閱讀框架67PFA：posteriorfossagroupA,后顱窩A(幕下A)型室管膜瘤PARP：polyADP-ribosepolymerase，DNA修復(fù)酶EGFR：epidermalgrowthfactorreceptor，簡(jiǎn)稱為EGFR、ErbB-1或HER1,是表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族成員之一TK：tyrosinekinase，酪氨酸激酶前言圖1?2021年第五版WHOCNS腫瘤分類將中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分為12類，與2016年第四版修訂版的對(duì)應(yīng)關(guān)系參見(jiàn)圖1。2016年第四版修訂版中的第1、2、3、4、6大類都?xì)w為膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤。新版分類將其又分為5類27型（具體見(jiàn)圖2）。今天給大家介紹兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤中的彌漫性中線膠質(zhì)瘤（DMGDiffusemidlinegliomas），H3K27變異型。。圖2??第5版分類重新定義了DMG。目前DMG包含3個(gè)亞型：共同特點(diǎn)是H3p.K28me3(H3K27me3)的缺失（1）DMG-H3K27M突變型：H3.3K27突變（最多見(jiàn)）；H3.1/3.2K27突變；（2）DMG-EZHIP(EZH抑制性蛋白)過(guò)表達(dá)型，H3野生；（3）DMG-EGFR突變型，H3野生。名詞和概念圖3，來(lái)自百度圖片H3K27me3??組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化（trimethylatedhistoneH3atlysine27，H3K27me3）（見(jiàn)圖3紅色箭頭處）是最常見(jiàn)的組蛋白甲基化修飾之一，由多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）產(chǎn)生，而多梳抑制復(fù)合物2組成部分改變，如zeste基因增強(qiáng)子人類同源物2功能改變或過(guò)表達(dá)會(huì)表現(xiàn)出H3K27me3表達(dá)失衡，使細(xì)胞增殖分化失控，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。組蛋白??組蛋白是存在于染色體內(nèi)的與DNA結(jié)合的堿性蛋白質(zhì),通常含有H1，H2A，H2B，H3，H4等5種成分,除H1外，其他4種組蛋白都分別以二聚體(共八聚體）相結(jié)合，形成核小體核心。DNA纏繞在核小體的核心上（見(jiàn)圖3）。H1則與核小體間的DNA結(jié)合。組蛋白3??人組蛋白H3主要有5種變體，分別為H3.1、H3.2、H3.3、著絲粒蛋白-A（centromere?proteinA，CENP-A）和睪丸特異性組蛋白H3t等。??人組蛋白H3.3變體包含H3F3A和H3F3B兩個(gè)編碼基因，分別定位于1q42.12和17q25.1，雖然兩個(gè)基因轉(zhuǎn)錄的mRNA序列不同，但翻譯后成熟蛋白質(zhì)序列完全一致，并且與H3.1和H3.2在序列上也僅有5個(gè)和4個(gè)氨基酸殘基差異（3種變體均由135個(gè)氨基酸殘基組成）。H3F3A和H3F3B組成性表達(dá)于細(xì)胞周期任何階段，在活性基因啟動(dòng)子區(qū)、增強(qiáng)子區(qū)和內(nèi)部調(diào)節(jié)區(qū)等取代H3.1/H3.2，通過(guò)表觀調(diào)節(jié)影響基因的表達(dá)，主要參與細(xì)胞增殖、分化、減數(shù)分裂等多個(gè)生物學(xué)過(guò)程。此外，H3.3還可富含在異染色質(zhì)重復(fù)區(qū)如端粒和著絲粒等，可能對(duì)基因組穩(wěn)定性發(fā)揮重要影響。組蛋白修飾??組織蛋白修飾在很多不同的生物過(guò)程發(fā)揮作用，包括基因表觀調(diào)控、DNA修復(fù)、有絲分裂及減數(shù)分裂。組蛋白修飾包括：Me即甲基化、P即磷酸化、Ac即乙?；癠b即泛素化。舉例說(shuō)明組織蛋白修飾的命名：H3K27me3H3:先以組蛋白名稱開(kāi)始，如H3（組蛋白3）K:單一字母的氨基酸簡(jiǎn)稱，如K代表賴氨酸27:氨基酸在蛋白質(zhì)的位置me3:修飾的種類，Me即甲基化。??H3K27me3（右圖紅色箭頭），表明H3組蛋白第27位的賴氨酸發(fā)生了三甲基化。這是對(duì)組蛋白的翻譯后修飾，而不是指DNA突變。??H3組蛋白發(fā)生了3甲基化后，會(huì)促進(jìn)染色質(zhì)的壓縮，抑制基因轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞不能分裂增殖。多梳蛋白抑制復(fù)合物2（PRC2）組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）???EZH2作為HMT（histonemethyltransferase,組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶）重要成員，與胚胎外層發(fā)育蛋白（embryonicectodermdevelopment，EED）、ZESTE12同源物1抑制因子2蛋白（suppressorofzeste12，SUZ12）、人AE結(jié)合蛋白2（AEbindingprotein2，AEBP2）和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相關(guān)蛋白46/48（retinoblastomaassociatedprotein46/48，RbAp46/48）構(gòu)成了起始復(fù)合物——多梳蛋白復(fù)合體2（PRC2）的催化亞單位（圖4），主要催化組蛋白H3上27位點(diǎn)賴氨酸（lysine27inhistoneH3，H3K27）的甲基化，從而促進(jìn)染色質(zhì)致密化，抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。圖4.來(lái)自百度圖片DMG亞型（1）DMG-H3K27M突變型：H3.3K27突變（最多見(jiàn)）；H3.1/3.2K27突變???編碼組蛋白H3的基因出現(xiàn)雜合突變，導(dǎo)致第27位賴氨酸（K）被蛋氨酸（M）［H3p.K28M（K27M）］/異亮氨酸（I）［H3p.K28I（K27I）］所取代。K27M組蛋白H3的突變會(huì)導(dǎo)致H3K27me3?甲基化修飾顯著降低，染色體壓縮不穩(wěn)定，從而促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖。??在人類細(xì)胞中，組蛋白H3包含標(biāo)準(zhǔn)組蛋白H3（H3.1/3.2）和它的變體H3.3，H3主要有2個(gè)編碼基因，分別為H3F3A和H3F3B，H3K27M突變主要發(fā)生在H3F3A。H3K27突變也可發(fā)生于H3.1（編碼基因HIST1H3B/C），主要發(fā)生在HIST1H3B。其中H3F3A突變率約為HIST1H3B/C的3倍，且預(yù)后更差。??你可能奇怪，為什么有27和28，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的蛋白質(zhì)編號(hào)系統(tǒng)里組蛋白的氨基酸位置通常是在缺乏起始蛋氨酸的蛋白質(zhì)序列的背景下描述的，因?yàn)槭÷粤说谝粋€(gè)氨基酸，使得組蛋白序列改變的描述與HGVS（人類基因組變異學(xué)會(huì)，HumanGenomeVariationSociety）的編號(hào)不同。兩個(gè)命名方法的共存可能會(huì)導(dǎo)致病理學(xué)家、腫瘤學(xué)家和研究人員的混淆，為了解決這個(gè)問(wèn)題，WHOCNS5在蛋白質(zhì)水平變異描述后的括號(hào)中使用了傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)編號(hào)系統(tǒng)，例如H3-3A：c.103G＞Ap.Gly35Arg（G34R），或H3-3A:c.83A＞Tp.Lys28Met（K27M）。?常見(jiàn)分子特征：在DMG-H3K27M突變型中，TP53突變、ACVR1突變、PPM1D突變和PDGFRA擴(kuò)增等分子變異是H3K27突變型常見(jiàn)分子遺傳學(xué)特征。?罕見(jiàn)分子特征：IDH、H3.3?p.G35R（G34R）/H3.3p.G35V（G34V）、TERT啟動(dòng)子突變及CDKN2A和/或CDKN2B缺失和MGMT啟動(dòng)子甲基化較為罕見(jiàn)。輔助診斷：H3p.K28M（K27M）：H3K27M核呈陽(yáng)性，H3K27me3核陰性H3p.K28I（K27I）：H3K27M核呈陰性，H3K27me3核陰性2.DMG-EZHIP(EZH抑制性蛋白)過(guò)表達(dá)型，H3野生圖5??這是一個(gè)缺乏H3K27M突變的新亞型，該亞型存在H3K27me3缺失和EZH抑制性蛋白過(guò)表達(dá)，可通過(guò)免疫組織化學(xué)進(jìn)行診斷。組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）可通過(guò)對(duì)組蛋白3上第27位的賴氨酸進(jìn)行甲基化（H3K27me3）來(lái)抑制基因轉(zhuǎn)錄從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。EZH抑制性蛋白又稱CXorf67（chromosomeXopenreadingframe67，染色體X開(kāi)放閱讀框架67）。??圖5為CXorf67介導(dǎo)的H3K27低甲基化的模型。當(dāng)CXorf67不存在時(shí)，EZH2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性正常，介導(dǎo)H3K27的三甲基化，導(dǎo)致DNA緊密地纏繞，嚴(yán)格控制基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。如果CXorf67過(guò)表達(dá)，其C末端區(qū)域的小且高度保守的肽序列模擬K27M突變的組蛋白的序列，與EZH2螯合，消除其甲基轉(zhuǎn)移酶活性，使H3K27me3水平降低，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖。CXorf67的高表達(dá)是一種致癌機(jī)制，基于其功能，將CXorf67更名為“EZH抑制蛋白”（EZHIP）。??后顱窩A（PFA，posteriorfossagroupA，幕下A型）室管膜瘤的發(fā)生也存在相同的機(jī)制。??另外，CXorf67高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP(polyADP-ribosepolymerase，DNA修復(fù)酶)抑制劑具有更高的敏感性，可以增強(qiáng)PARP抑制劑對(duì)腫瘤的殺傷作用，尤其是在與放射性治療聯(lián)合使用時(shí)更為顯著。（PARP負(fù)責(zé)DNA單鏈損傷修復(fù)，同源重組修復(fù)參與DNA雙鏈損傷修復(fù)。兩種修復(fù)機(jī)制中的一種發(fā)生修復(fù)過(guò)程障礙時(shí)，另一種機(jī)制可以代償修復(fù)。如果細(xì)胞的這兩種DNA損傷修復(fù)能力都發(fā)生“故障”，則可能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。攜帶同源重組修復(fù)缺陷的腫瘤患者，使用PARP抑制劑，可以使兩種DNA損傷修復(fù)途徑均出現(xiàn)“故障”，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用，即所謂“合成致死”作用機(jī)制。）輔助診斷：H3K27M核呈陰性，H3K27me3核陰性3.DMG-EGFR突變型，H3野生圖6圖7??臨床特點(diǎn)：常累及雙側(cè)丘腦，一般見(jiàn)于10歲以下患兒。??影像學(xué)：磁共振T2和FLAIR高信號(hào)，不增強(qiáng)，或輕度增強(qiáng)（圖6）。??病理：所有腫瘤均為彌漫性浸潤(rùn)星形細(xì)胞腫瘤，個(gè)別腫瘤有壞死灶??分子特征：人EGFR蛋白細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶（TK）結(jié)構(gòu)域內(nèi)20號(hào)外顯子頻發(fā)插入突變（右邊一連串黑箭頭）和細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域內(nèi)p.A289T/V錯(cuò)義突變（左邊兩個(gè)黑箭頭）（圖7）。??分子遺傳學(xué)特征：GFAP常呈陽(yáng)性，但可能缺乏Olig2和SOX10的表達(dá)。該亞型具有獨(dú)特的全基因組DNA甲基化譜特征。??治療：小分子酪氨酸激酶抑制（如奧西替尼和阿法替尼）可能延長(zhǎng)DMG-EGFR突變型兒童腦膠質(zhì)瘤的生存期。輔助診斷：H3K27M核呈陰性，H3K27me3核陰性??小結(jié)圖8圖9??彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27變異型分為三個(gè)亞型（圖8），??第一個(gè)亞型是H3K27突變型，其中H3.3K27突變最多見(jiàn)，也是以前2016年版本里面的經(jīng)典類型，還有一個(gè)是H3.1和H3.2K27突變的類型。??另外兩個(gè)亞型，都是H3野生型的，分別是EZHIP過(guò)表達(dá)型和EGFR突變型。??這四個(gè)類型在這個(gè)DNA甲基化譜里面都是比較靠近的，通過(guò)DNA甲基化的方法也可以把H3K27沒(méi)有突變的類型甄別出來(lái)（圖9）。??組織學(xué)：通常表達(dá)Olig2、MAP2和S-100蛋白，膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）表達(dá)多變。??發(fā)生部位：常見(jiàn)于腦干、腦橋、丘腦、脊髓，也可發(fā)生于松果體區(qū)、下丘腦和小腦。??人群：20歲以下，無(wú)性別差異。??預(yù)后：常難以進(jìn)行手術(shù)切除，普遍預(yù)后較差，2年生存率<10%。圖10：上層：一名21歲男性患者（病例#6），左側(cè)丘腦有腫塊，延伸至中腦和左側(cè)小腦腳。下層：一名12歲男孩（病例#21），右側(cè)丘腦有腫塊且右半球彌漫性浸潤(rùn)，對(duì)側(cè)半球也有T2變化。鑒別診斷腦干區(qū)腫瘤：低級(jí)別：毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤和MYB-或MYBL1改變的彌漫性星形細(xì)胞瘤高級(jí)別：彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤MYCN亞型、非典型畸胎/橫紋肌樣腫瘤和伴有多層玫瑰花結(jié)的胚胎腫瘤）其它中線部位:毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、室管膜下瘤、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤、也報(bào)道了相同的H3p.K28（K27）突變后顱窩A組室管膜瘤：H3K27me3的丟失或EZH抑制性蛋白過(guò)表達(dá)較為常見(jiàn)??因發(fā)生于腦干區(qū)的腫瘤存在廣泛異質(zhì)性，從低級(jí)別的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（如毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤和MYB-或MYBL1改變的彌漫性星形細(xì)胞瘤）到高級(jí)別腫瘤（彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤MYCN亞型、非典型畸胎/橫紋肌樣腫瘤和伴有多層玫瑰花結(jié)的胚胎腫瘤）均可發(fā)生，需要進(jìn)行鑒別診斷。位于中線的局限性膠質(zhì)細(xì)胞或膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，包括毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤、室管膜下瘤和神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，也報(bào)道了相同的H3p.K28（K27）突變，這些局限性膠質(zhì)瘤雖然H3p.K28M（K27M）突變可能預(yù)示預(yù)后不良，但依舊不應(yīng)診斷為H3K27變異的DMG。在后顱窩A組室管膜瘤中，H3K27me3的丟失或EZH抑制性蛋白過(guò)表達(dá)較為常見(jiàn)。參考資料：1.中華病理學(xué)雜志,2023,52(2):112-116.DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20221009-00842.2.NeuroOncol.2019Jul11;21(7):878-889.doi:10.1093/neuonc/noz058.PMID:30923826.3.ActaNeuropathol.2020Jun;139(6):1071-1088.4.Neuro-Oncology23(1),34–43,2021.2023年10月16日479
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韓勇主治醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 神經(jīng)外科 摘要：節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤是一種腫瘤性病變，由混雜的腫瘤膠質(zhì)細(xì)胞和發(fā)育不良的神經(jīng)元細(xì)胞組成。它們約占兒童所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的5%。這些通常是分化良好、生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，這意味著完全切除可以治愈大多數(shù)患者。雖然大部分病灶在不完全切除后仍保持穩(wěn)定，但仍有部分患者出現(xiàn)殘留病灶的進(jìn)展:治療這些腫瘤的最佳方法仍有待確定。這是一項(xiàng)回顧性研究，我們從2001年至2020年在單一中心接受手術(shù)治療后組織學(xué)診斷為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的兒童患者的病歷中獲得數(shù)據(jù)。我們納入了17名患有神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的兒科受試者。中位診斷年齡為6.7歲，中位隨訪時(shí)間為60個(gè)月。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作(41.1%)。腦積水占29.4%。52.9%的腫瘤只累及大腦半球，顳葉為最常見(jiàn)部位。腫瘤全切除(GTR)在所有病例中占47%，在半球腫瘤中占75%。在不能達(dá)到GTR的患者中，33%的患者顯示了殘留腫瘤的進(jìn)展。BRAFV600E突變占44.4%。節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤是典型的WHO-I級(jí)腫瘤，偶爾影響兒童。它們通常局限于大腦半球，但可能涉及基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦等深層結(jié)構(gòu)，這似乎在兒科人群中尤為常見(jiàn)，這意味著將手術(shù)作為唯一的治療方式來(lái)實(shí)現(xiàn)充分的腫瘤控制將面臨進(jìn)一步的挑戰(zhàn)。雖然大多數(shù)不能進(jìn)行GTR手術(shù)的病例在隨訪中保持穩(wěn)定，但在一些患者中仍觀察到明顯的腫瘤進(jìn)展。在這種情況下，BRAF抑制劑應(yīng)該被認(rèn)為是一種可行的治療選擇。介紹：它們約占兒童所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的5%。這些腫瘤最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是癲癇綜合征，因?yàn)榇蠖鄶?shù)這些腫瘤起源于大腦半球，最常見(jiàn)的是顳葉。這些通常是分化良好和生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，這意味著完全切除可以治愈大多數(shù)患者。盡管如此，有時(shí)這些腫瘤出現(xiàn)在腦深部結(jié)構(gòu)周?chē)?，使完全切除更具挑?zhàn)性，因此，導(dǎo)致不太理想的結(jié)果。雖然大部分病灶在不完全切除后仍保持穩(wěn)定，但仍有部分患者出現(xiàn)殘留病灶的進(jìn)展:治療這些腫瘤的最佳方法仍有待確定。討論：節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤是一種罕見(jiàn)的腫瘤，由神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元組成，通常影響年輕人和兒童人群。這些腫瘤絕大多數(shù)根據(jù)2016年WHOCNS腫瘤分類為I級(jí)。盡管如此，一些病例被描述為間變性(WHOIII級(jí))，這取決于這些病變的神經(jīng)膠質(zhì)成分所表現(xiàn)出的生物學(xué)行為。節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的組織病理學(xué)診斷有時(shí)具有挑戰(zhàn)性，導(dǎo)致誤診。根據(jù)主要的細(xì)胞群，膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元細(xì)胞，必須與其他病變?nèi)缙べ|(zhì)發(fā)育不良、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、彌漫性星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、DNET、毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、多形性黃色星形細(xì)胞瘤等進(jìn)行鑒別診斷。免疫組織化學(xué)技術(shù)在這些腫瘤的鑒定中具有重要的價(jià)值。節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤的發(fā)育不良神經(jīng)元通常呈神經(jīng)絲和突觸素陽(yáng)性，與正常腦組織不同的是，節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤顯示CD34糖蛋白的細(xì)胞表達(dá)。在解剖位置方面，這些腫瘤通常出現(xiàn)在大腦半球，顳葉是最常見(jiàn)的位置，高達(dá)47.7%的患者，盡管如此，有時(shí)這些腫瘤可能涉及基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦等深層結(jié)構(gòu)。因此，這些腫瘤的臨床過(guò)程往往涉及癲癇綜合征。此外，Patibandla等人根據(jù)術(shù)前MRI特征(如以皮質(zhì)為基礎(chǔ)、單腦葉受累、邊界清楚、實(shí)性或混合性實(shí)性/囊性腫瘤)將節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤分為典型和非典型，在兒童年齡段的報(bào)告率高達(dá)51.4%。并在隨訪中暴露了與表現(xiàn)、GTR率、進(jìn)展和死亡率顯著相關(guān)的臨床相關(guān)性。在這里，我們描述了一系列關(guān)于這些腫瘤位置的顯著異質(zhì)性，因?yàn)檫@些腫瘤中高達(dá)44%的腫瘤影響了深層結(jié)構(gòu)，如基底節(jié)區(qū)、腦干和小腦(圖4)。因此，在我們的系列中，腦積水或運(yùn)動(dòng)障礙的患病率在診斷時(shí)非常普遍。類似地，切除的程度在很大程度上是由有侵襲力的結(jié)構(gòu)的浸潤(rùn)程度決定的。因此，根據(jù)國(guó)際兒科腫瘤學(xué)會(huì)(SIOP)的國(guó)際低級(jí)別膠質(zhì)瘤聯(lián)盟(ICLGG)，對(duì)于那些證實(shí)腫瘤進(jìn)展且認(rèn)為手術(shù)切除不安全的病例，我們考慮其他治療方案。化療藥物如長(zhǎng)春新堿、卡鉑、依托泊苷等為二線治療，該年齡組放療的作用降級(jí)，部分病例出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。在之前的系列報(bào)道中，兒科人群中放射治療相關(guān)的毒性，包括腦血管病、第二惡性腫瘤、海綿狀畸形、聽(tīng)力損失、神經(jīng)認(rèn)知缺陷和內(nèi)分泌功能障礙。分步立體定向放療、質(zhì)子治療和其他三維適形放療技術(shù)在過(guò)去十年中蓬勃發(fā)展，允許在小體積內(nèi)實(shí)現(xiàn)更高程度的劑量一致性，在安全范圍外的分布輻射更少。最近的分析顯示，這些技術(shù)在治療低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤時(shí)具有良好的效果，特別是那些使用質(zhì)子治療的兒童，可實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，質(zhì)子治療可導(dǎo)致高達(dá)4%的嚴(yán)重遲發(fā)毒性。雖然放射治療在腫瘤控制方面似乎非常有效，但神經(jīng)認(rèn)知功能下降似乎是這一策略的缺點(diǎn)，主要發(fā)生在7歲以下兒童，以及那些對(duì)左顳葉和海馬體劑量較大的兒童。關(guān)于質(zhì)子治療和其他現(xiàn)代放射治療方式的晚期效應(yīng)的進(jìn)一步數(shù)據(jù)需要收集;在此之前，放療的適應(yīng)證應(yīng)個(gè)體化，特別是當(dāng)全身用藥和重復(fù)手術(shù)均未能達(dá)到腫瘤控制，且腫瘤進(jìn)展的預(yù)期結(jié)果比放療毒性引起的預(yù)期結(jié)果更差時(shí)。在10-60%的病例中，BRAF原癌基因合并V600E發(fā)生突變，這可能與出現(xiàn)無(wú)進(jìn)展生存期較差有關(guān)。BRAF抑制劑，如vemurafenib或dabrafenib，在過(guò)去十年中在腫瘤控制方面顯示了一些積極的初步結(jié)果，但仍缺乏正式的適應(yīng)癥。根據(jù)目前發(fā)表的證據(jù)，BRAFV600E突變分析是在高?；颊?部分切除和正確定位)或復(fù)發(fā)腫瘤中進(jìn)行的。我們認(rèn)為，對(duì)于那些腫瘤殘留進(jìn)展且無(wú)法安全手術(shù)切除的病例，這些藥物應(yīng)被視為一種有充分依據(jù)的治療選擇，特別是如我們系列報(bào)告中所示，這些腫瘤在兒科人群中的位置和行為往往是非典型的?？偨Y(jié)：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤是典型的I級(jí)腫瘤，偶爾影響兒童。它們通常局限于大腦半球，但可能涉及基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦等深層結(jié)構(gòu)，這似乎在兒科人群中尤為常見(jiàn)，這意味著將手術(shù)作為唯一的治療方式來(lái)實(shí)現(xiàn)充分的腫瘤控制將面臨進(jìn)一步的挑戰(zhàn)。雖然大多數(shù)不能進(jìn)行GTR手術(shù)的病例在隨訪中保持穩(wěn)定，但在一些患者中仍觀察到明顯的腫瘤進(jìn)展。在這種情況下，BRAF抑制劑應(yīng)該被認(rèn)為是一種可行的治療選擇。MRIT1加權(quán)增強(qiáng)掃描(a)固有中腦腫瘤，增強(qiáng)不均勻，明顯壓迫第三腦室。(b)實(shí)性延頸髓神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤伴明顯增強(qiáng)。（c,d）囊性腫塊伴強(qiáng)化的瘤結(jié)節(jié)，后顱窩結(jié)構(gòu)明顯移位。（e）混合非均質(zhì)間腦腫瘤浸潤(rùn)視交叉及對(duì)側(cè)視通路。(f)外生性中腦后部腫瘤，表現(xiàn)為梗阻性腦積水聲明：上述知識(shí)點(diǎn)為本人通過(guò)文獻(xiàn)閱讀歸納、翻譯而來(lái)，非本人原創(chuàng)觀點(diǎn)。2023年06月13日403
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2023年06月05日147
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楊中主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 今天我要給大家介紹一個(gè)叫做腦膠質(zhì)瘤的病。腦膠質(zhì)瘤是一種來(lái)源于腦部神經(jīng)外壁層上皮的腫瘤，其中一半的原發(fā)性腦腫瘤都是腦膠質(zhì)瘤。它是一種惡性腫瘤，也有一小部分是良性的。世界衛(wèi)生組織把腦膠質(zhì)瘤分成了四個(gè)級(jí)別。第一級(jí)是良性腫瘤，這種腫瘤在手術(shù)完整切除后，大部分患者都能夠治愈。第二級(jí)是交界性腫瘤，又被稱為低度惡性的膠質(zhì)瘤。這種腫瘤做完手術(shù)全切后可能還會(huì)復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)的時(shí)間會(huì)相對(duì)較長(zhǎng)，可能是5-10年，也可能更久一些。第三級(jí)是惡性腫瘤，即使做手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療，也可能會(huì)復(fù)發(fā)，但積極治療能夠延長(zhǎng)生命，減輕痛苦。第四級(jí)是高度惡性腫瘤，這種腫瘤與第三級(jí)相當(dāng)，有更差的預(yù)后。腦膠質(zhì)瘤是一種很危險(xiǎn)的病，有些人會(huì)失去語(yǔ)言、記憶和移動(dòng)能力，有些人甚至?xí)虼藛适Ｎ覀儜?yīng)該保護(hù)我們的大腦，不要傷害它。平時(shí)我們要多做運(yùn)動(dòng)、多休息、多吃些健康的食物，也要避免長(zhǎng)時(shí)間看電視和用手機(jī)。希望大家都能健康快樂(lè)成長(zhǎng)。2023年06月03日260
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牛建星主任醫(yī)師 航空總醫(yī)院 神經(jīng)外科分院 患者男性38歲，主因頭痛、頭暈1月、右側(cè)肢體無(wú)力、運(yùn)動(dòng)不利1周，就診于雞西市中醫(yī)院行頭顱CT檢查及頭顱核磁檢查提示：左側(cè)額顳島葉占位性病變，考慮膠質(zhì)瘤可能性大。為進(jìn)一步治療來(lái)我科，根據(jù)患者影像學(xué)檢查及病史，診斷明確，目前已存在顱內(nèi)高壓癥狀，病變周?chē)X組織水腫明顯，伴占位效應(yīng)，為避免病情進(jìn)展惡化甚至腦疝，建議手術(shù)切除病變。入院完善術(shù)前檢查，行左側(cè)額顳開(kāi)顱顱內(nèi)占位性病變切除術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)前癥狀明顯好轉(zhuǎn)。2023年05月31日122
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王智超主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復(fù)外科 呃，異性神經(jīng)纖維瘤病患者膠質(zhì)瘤的概率大嗎？會(huì)影響視力嗎？定期應(yīng)該做什么檢查？第一呢，就是神經(jīng)纖維瘤病患者容易得的膠質(zhì)瘤呢，實(shí)際上叫做視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，當(dāng)然普通的顱內(nèi)的膠質(zhì)瘤呢，他也會(huì)得，但是最多好發(fā)的呢是視神經(jīng)的膠質(zhì)瘤，一般有視神經(jīng)膠質(zhì)瘤之后呢，對(duì)于視力呢會(huì)有影響，同時(shí)視野呢會(huì)有缺失，定期呢要做頭顱的核磁共振，特別要掃到視神經(jīng)的走形區(qū)域，另外呢，也要監(jiān)測(cè)孩子的視力眼壓的變化。 呃，額部不。2023年01月07日162
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2022年12月30日305
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膠質(zhì)瘤相關(guān)科普號(hào)
張俊德醫(yī)生的科普號(hào)
張俊德 主任醫(yī)師
南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院
放療科
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孟祥姣醫(yī)生的科普號(hào)
孟祥姣 主任醫(yī)師
山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
放療科
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李守巍醫(yī)生的科普號(hào)
李守巍 主任醫(yī)師
醫(yī)生集團(tuán)-北京
線上診療科
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