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林藝副主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 數(shù)據(jù)亮點(diǎn)波拉希德尼布的總體反應(yīng)率達(dá)到了45.5%，而埃弗尼布足為31.8%。這些數(shù)字的背后是患者生存質(zhì)量的顯著提升和疾病控制的持久效果。安全性分析在安全業(yè)務(wù)方面，盡管所有患者都經(jīng)歷了一定程度的治療相關(guān)不良事件，但研究顯示這些副作用是可控的，也沒(méi)有新的安全信號(hào)出現(xiàn)，為患者提供了更多的治療信息。未來(lái)影響莫拉西德尼布和埃弗尼布的對(duì)突破不僅醫(yī)學(xué)界是一次重要的進(jìn)步，也將會(huì)帶來(lái)診療模式的變更。未來(lái)可能類(lèi)似乳腺癌。IDH是外突變彌漫性膠質(zhì)瘤，通過(guò)活檢確診，然后通過(guò)IDH抑制劑治療，然后再手術(shù)，術(shù)后進(jìn)行輔助治療，這樣減少手術(shù)切除的范圍，從而保留更多的腦功能，但這還需要更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)支持我們的親子。 在我們期待著波拉西德尼布和F尼布能夠?yàn)楦嗟膕hone突變彌漫性膠質(zhì)瘤患者帶來(lái)生命的新希望。讓我們一起關(guān)注這一研究進(jìn)展，希望能夠早日戰(zhàn)勝膠質(zhì)瘤，謝謝大家。05月18日
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吳炳山副主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 之前文章：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是怎么回事？請(qǐng)點(diǎn)擊膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是怎么回事膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方法的最新進(jìn)展膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastomamultiforme,GBM）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見(jiàn)且預(yù)后最差的惡性腫瘤，其高度侵襲性和異質(zhì)性使得治療極具挑戰(zhàn)性。盡管近年來(lái)在手術(shù)、放療和化療等方面取得了一些進(jìn)展，但GBM患者的中位生存期仍?xún)H為12-16個(gè)月，且復(fù)發(fā)率極高。本文將結(jié)合最新研究進(jìn)展，為您提供關(guān)于GBM治療現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)及新興療法的詳細(xì)介紹。一、GBM的治療現(xiàn)狀1.手術(shù)切除手術(shù)切除是GBM治療的核心手段，其目標(biāo)是最大限度地切除腫瘤組織，同時(shí)盡可能保留患者的神經(jīng)功能。然而，由于GBM的侵襲性和邊界不清，完全切除腫瘤幾乎是不可能的。術(shù)中熒光引導(dǎo)技術(shù)（如5-氨基乙酰丙酸，5-ALA）的應(yīng)用顯著提高了手術(shù)切除的范圍，并延長(zhǎng)了患者的生存期。研究表明，使用5-ALA引導(dǎo)的手術(shù)可使全切除率提高至76.8%，并延長(zhǎng)總生存期（OS）3個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）1個(gè)月。2.化療替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）是目前GBM化療的首選藥物，通過(guò)DNA烷基化作用導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。然而，TMZ的療效受到腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)酶（如MGMT）的影響，許多患者對(duì)TMZ產(chǎn)生耐藥性。此外，貝伐珠單抗（Bevacizumab）作為一種抗血管生成藥物，已被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性GBM的治療，但其對(duì)總生存期的改善有限。3.放療放療是GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一，通常與TMZ聯(lián)合使用。盡管放療可以延長(zhǎng)患者的生存期，但其對(duì)血腦屏障（BBB）的破壞可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性，并影響患者的生活質(zhì)量。二、GBM治療的主要挑戰(zhàn)1.腫瘤異質(zhì)性GBM的腫瘤細(xì)胞在基因和表型上高度異質(zhì)，這導(dǎo)致了治療耐藥性的產(chǎn)生。研究表明，腫瘤內(nèi)的不同亞群可能對(duì)同一治療方案產(chǎn)生不同的反應(yīng)，從而增加了治療的復(fù)雜性。2.血腦屏障（BBB）BBB的存在限制了藥物進(jìn)入腦組織，使得許多潛在的治療藥物無(wú)法達(dá)到有效濃度。克服BBB是GBM治療的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。3.耐藥機(jī)制GBM的耐藥機(jī)制包括DNA修復(fù)酶（如MGMT）、藥物外排泵（如ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）以及腫瘤干細(xì)胞（GSCs）的存在。這些機(jī)制使得腫瘤細(xì)胞能夠逃避傳統(tǒng)治療的作用。三、新興療法1.基因與細(xì)胞治療：精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞基因治療是一種新興的治療策略，通過(guò)將特定的基因?qū)肽[瘤細(xì)胞來(lái)觸發(fā)其死亡或抑制其生長(zhǎng)。腺病毒載體是基因治療中常用的工具之一，它能夠?qū)⒆詺⒒颍ㄈ鐔渭儼捳畈《拘剀占っ?，HSV-TK）導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞。這些基因能使腫瘤細(xì)胞對(duì)無(wú)毒的前藥（如更昔洛韋）產(chǎn)生反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為有毒物質(zhì)，從而殺死腫瘤細(xì)胞。在一項(xiàng)隨機(jī)二期臨床試驗(yàn)中，接受腺病毒載體結(jié)合更昔洛韋治療的復(fù)發(fā)性III級(jí)和IV級(jí)惡性膠質(zhì)瘤患者顯示出改善的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。細(xì)胞治療則利用干細(xì)胞的特性，將它們作為治療載體。干細(xì)胞能夠遷移到腫瘤部位并釋放治療性分子，如腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL），從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，干細(xì)胞還可以被設(shè)計(jì)為攜帶酶類(lèi)，激活腫瘤微環(huán)境中的前藥，增強(qiáng)治療效果。2.TumorTreatingFields（TTFields）療法：非侵入性治療新選擇TTFields療法是一種非侵入性、局部區(qū)域的抗癌治療方式，通過(guò)便攜式設(shè)備向腫瘤輸送交替電場(chǎng)。這種療法已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于新診斷和復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。TTFields通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮作用，包括干擾癌細(xì)胞有絲分裂、抑制DNA復(fù)制和損傷反應(yīng)、干擾細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性以及增強(qiáng)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。在新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，TTFields療法與替莫唑胺化療聯(lián)合使用，顯著提高了患者的生存期。一項(xiàng)關(guān)鍵的全球隨機(jī)三期臨床研究（EF-14）顯示，與單獨(dú)使用替莫唑胺相比，TTFields聯(lián)合替莫唑胺治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別延長(zhǎng)了2.7個(gè)月和4.9個(gè)月。此外，TTFields療法在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中也顯示出與化療相當(dāng)?shù)纳嫫?，但具有更好的安全性和生活質(zhì)量。3.免疫治療：激發(fā)自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤免疫治療在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中備受關(guān)注。疫苗治療是一種通過(guò)激活患者自身免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞的方法。例如，SurvaxM疫苗針對(duì)在惡性膠質(zhì)瘤中高表達(dá)的存活素抗原，能夠增強(qiáng)或觸發(fā)免疫反應(yīng)。在一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)中，接受SurvaxM治療的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者顯示出更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。CAR-T細(xì)胞療法則通過(guò)改造患者自身的T細(xì)胞來(lái)攻擊特定的腫瘤抗原。盡管目前處于早期階段，但這種療法在新診斷和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中顯示出潛力。例如，一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)評(píng)估了EGFRvIIICAR-T細(xì)胞與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的安全性和耐受性，盡管CAR-T細(xì)胞在腫瘤中的持久性有限，但該組合療法總體上是可耐受的。4.聚焦超聲：突破血腦屏障的限制血腦屏障是治療腦腫瘤的一大挑戰(zhàn)，因?yàn)樗拗屏嗽S多藥物的輸送。聚焦超聲（FUS）技術(shù)提供了一種潛在的解決方案。通過(guò)結(jié)合微泡和超聲波，F(xiàn)US能夠暫時(shí)打開(kāi)血腦屏障，使藥物更有效地滲透到腦腫瘤中。在一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)US設(shè)備被植入復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的顱骨中，以增強(qiáng)卡鉑化療藥物的輸送。結(jié)果顯示，該方法安全且耐受性良好，并且在化療前進(jìn)行超聲處理的患者中觀察到更慢的腫瘤生長(zhǎng)速率。5.臨床試驗(yàn)：不斷探索新療法目前，有多個(gè)針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，旨在評(píng)估新的治療方法和組合療法的效果。例如，一項(xiàng)名為T(mén)RIDENT的三期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估TTFields療法與化療和放療聯(lián)合使用在新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中的療效和安全性。此外，還有研究正在探索TTFields療法與其他治療方法（如免疫治療）的聯(lián)合應(yīng)用，以及在兒童腦腫瘤患者中的應(yīng)用潛力。四、未來(lái)方向1.個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療根據(jù)患者的腫瘤分子特征制定個(gè)性化治療方案，是未來(lái)GBM治療的重要方向。通過(guò)基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，可以識(shí)別潛在的治療靶點(diǎn)，并優(yōu)化治療策略。2.克服耐藥性深入研究GBM的耐藥機(jī)制，開(kāi)發(fā)新的治療靶點(diǎn)和藥物組合，是提高治療效果的關(guān)鍵。3.改善藥物遞送開(kāi)發(fā)能夠有效穿透BBB的新型藥物遞送系統(tǒng)，如納米載體和磁性納米顆粒，是未來(lái)研究的重點(diǎn)。4.免疫療法的優(yōu)化結(jié)合多種免疫療法（如檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T細(xì)胞）以增強(qiáng)療效，并減少治療相關(guān)的副作用。五、結(jié)論GBM的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，單一療法難以取得突破。未來(lái)的研究需要整合多種治療手段，包括免疫療法、納米技術(shù)和聯(lián)合治療，以提高患者的生存率和生活質(zhì)量。神經(jīng)外科醫(yī)生在這一過(guò)程中扮演著重要角色，通過(guò)與多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作，可以為患者提供更全面和個(gè)性化的治療方案。04月04日370
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余建忠副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 神經(jīng)外科 兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pediatriclow-gradeglioma,pLGG）是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤之一，具有較高的長(zhǎng)期生存率。盡管傳統(tǒng)治療方式（如手術(shù)、放療和化療）在多數(shù)情況下能有效控制病情，但仍可能導(dǎo)致長(zhǎng)期副作用。近年來(lái)，基因組學(xué)研究揭示了pLGG的分子機(jī)制，尤其是MAPK信號(hào)通路異常激活，為靶向治療提供了新的方向。此外，放射治療技術(shù)的進(jìn)步（如質(zhì)子束放療），正在優(yōu)化放療方案，降低放療相關(guān)的長(zhǎng)期毒性。本文綜述兒童pLGG的組織學(xué)分類(lèi)、傳統(tǒng)治療方式、分子特征及最新靶向治療進(jìn)展，并展望未來(lái)研究方向，以期為臨床治療提供參考。1.兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤概述1.1發(fā)生率及組織學(xué)分類(lèi)兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）約占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30-40%，具有較高的生存率，但由于其異質(zhì)性，治療方案需根據(jù)具體病理類(lèi)型制定。根據(jù)組織學(xué)特征，pLGG可分為神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤和混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤兩大類(lèi)。1.2神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤主要來(lái)源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等，常見(jiàn)亞型如下：毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（PA）：最常見(jiàn)的pLGG類(lèi)型，KIAA1549-BRAF融合（70-80%）是其主要分子特征，此外可能伴隨FGFR1突變、BRAFV600E突變、CRAF融合等。室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGA）：幾乎所有病例均與TSC1/2基因突變（85-95%）相關(guān)。彌漫性星形細(xì)胞瘤（DA）：基因改變多樣，BRAFV600E突變（20-40%）最常見(jiàn)，此外還包括MYBL1改變、KIAA1549-BRAF融合、H3.3K27M突變、IDH1R132H突變等。多形性黃色星形細(xì)胞瘤（PXA）：與BRAFV600E突變（80-90%）密切相關(guān)。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（O）：主要分子特征包括FGFR1突變（10-20%）、BRAFV600E突變（5-10%）、1p/19q共缺失（3-5%）。1.3混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤這類(lèi)腫瘤具有神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的混合特征，常見(jiàn)亞型包括：神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤（GG）：BRAFV600E突變（40-50%）常見(jiàn)，同時(shí)可能伴隨KIAA1549-BRAF融合（10-15%）。胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（DNT）：最常見(jiàn)分子事件為FGFR1TKD重復(fù)（20-30%）和FGFR1突變（20-30%），部分病例可見(jiàn)BRAFV600E突變（5-10%）。乳頭狀膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（PGNT）：與SLC44A1-PRKCA融合（80-90%）相關(guān)。血管中心性膠質(zhì)瘤（AG）：約80-90%病例可見(jiàn)MYB基因異常。pLGG總體生長(zhǎng)緩慢，10年生存率可達(dá)85-96%，但部分患者可能因腫瘤部位或治療相關(guān)副作用影響生活質(zhì)量。因此，優(yōu)化治療策略仍是關(guān)鍵。2.兒童pLGG的傳統(tǒng)治療方式2.1手術(shù)手術(shù)切除是pLGG的首選治療方式，完全切除的患者通常無(wú)需額外治療。但對(duì)于位于視神經(jīng)通路、丘腦或腦干等功能重要區(qū)域的腫瘤，因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，可能需要結(jié)合其他治療方式。2.2化療化療曾是無(wú)法完全切除或難以手術(shù)的pLGG患者的主要治療手段，尤其是在年齡較小、需要延遲放療的患者中廣泛應(yīng)用。然而，化療的毒副作用較大，可能導(dǎo)致骨髓抑制、肝腎損傷、神經(jīng)毒性及長(zhǎng)期認(rèn)知損害，限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用價(jià)值。近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，靶向治療逐步成為化療的替代方案，尤其適用于MAPK通路異常的pLGG患者。相比傳統(tǒng)化療，MEK抑制劑和BRAF抑制劑等靶向藥物展現(xiàn)出更好的療效和耐受性，并減少了對(duì)正常組織的損害。2.3放射治療盡管放療在pLGG中有效，但傳統(tǒng)光子放療可能導(dǎo)致認(rèn)知功能損害、內(nèi)分泌功能障礙等長(zhǎng)期副作用。因此，放療通常僅限于其他治療無(wú)效的患者。近年來(lái)，質(zhì)子束放療因其更高的精確度和更少的正常組織損傷，成為pLGG放療的新選擇。3.靶向治療的最新進(jìn)展隨著對(duì)pLGG分子機(jī)制的深入研究，針對(duì)MAPK通路的靶向治療成為新的研究熱點(diǎn)。主要靶向藥物包括：3.1MEK抑制劑司美替尼（Selumetinib）：在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，2年P(guān)FS達(dá)70%。曲美替尼（Trametinib）、Binimetinib：研究表明可有效控制腫瘤生長(zhǎng)，耐受性較好。3.2BRAF抑制劑適用于BRAFV600E突變的患者：達(dá)拉非尼（Dabrafenib）、維莫非尼（Vemurafenib）：可顯著減少腫瘤體積，但單獨(dú)使用可能導(dǎo)致耐藥性，建議與MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。3.3其他靶向療法γ-H2AX高表達(dá)（尼拉帕利）復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)外科正在開(kāi)展的臨床試驗(yàn)顯示出優(yōu)異的治療效果。NTRK抑制劑（Larotrectinib）：適用于NTRK融合型pLGG患者。mTOR抑制劑（依維莫司Everolimus）：對(duì)TSC1/2突變相關(guān)腫瘤有效。盡管靶向治療在部分患者中顯示出良好療效，但長(zhǎng)期安全性和耐藥機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。4.未來(lái)展望精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：基于分子檢測(cè)的個(gè)性化治療將成為未來(lái)趨勢(shì)。聯(lián)合治療策略：BRAF抑制劑+MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用有望提高療效并減少耐藥性。放療優(yōu)化：質(zhì)子束放療等新技術(shù)將進(jìn)一步優(yōu)化pLGG的放療方案。5.結(jié)論兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療正進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。手術(shù)仍然是首選治療方式，而化療、放療及靶向治療的優(yōu)化應(yīng)用正在不斷改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。未來(lái)，隨著新型治療策略的不斷優(yōu)化，pLGG患者的生存率和生活質(zhì)量有望進(jìn)一步提高。低級(jí)別膠質(zhì)瘤靶向治療案例分享案例一案例二03月06日260
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陳磊主治醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤，其異質(zhì)性和侵襲性導(dǎo)致治療難度極大。近年來(lái)，異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變的發(fā)現(xiàn)為膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)治療開(kāi)辟了新方向。本文將從流行病學(xué)、靶向藥物、指南推薦及可用藥物四方面，系統(tǒng)梳理IDH突變膠質(zhì)瘤的診療現(xiàn)狀。一、IDH突變膠質(zhì)瘤的流行病學(xué)特點(diǎn)1.?突變發(fā)生率與人群分布IDH突變?cè)谀z質(zhì)瘤中的發(fā)生率與病理分級(jí)密切相關(guān)：低級(jí)別膠質(zhì)瘤（WHO2-3級(jí)）：約70%-80%存在IDH突變，其中少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的突變率最高（可達(dá)90%）。高級(jí)別膠質(zhì)瘤（WHO4級(jí)，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）：僅5%-10%為IDH突變型，多見(jiàn)于繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。年齡分布上，IDH突變型膠質(zhì)瘤好發(fā)于20-50歲青壯年，而IDH野生型多見(jiàn)于老年患者。性別差異不顯著，但部分研究提示男性略多于女性。2.?分子機(jī)制與預(yù)后IDH突變（主要是IDH1R132H和IDH2R172K）導(dǎo)致代謝產(chǎn)物2-羥基戊二酸（2-HG）異常積累，通過(guò)表觀遺傳調(diào)控（如DNA超甲基化）驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生。然而，IDH突變型膠質(zhì)瘤的惡性程度相對(duì)較低，患者中位生存期顯著優(yōu)于野生型（例如：IDH突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中位生存期約31個(gè)月，而野生型僅15個(gè)月）。二、IDH靶向藥物的作用機(jī)制與研發(fā)進(jìn)展1.?靶向藥物分類(lèi)目前IDH抑制劑主要針對(duì)突變型IDH1/2酶，阻斷其催化2-HG生成的能力：IDH1抑制劑：如Ivosidenib（AG-120）、Vorasetidenib（AG-881）。IDH2抑制劑：Enasidenib（AG-221）。雙靶點(diǎn)抑制劑：部分在研藥物可同時(shí)抑制IDH1/2。2.?關(guān)鍵臨床試驗(yàn)Ivosidenib（AG-120）：在Ⅲ期ClarIDHy試驗(yàn)中，針對(duì)IDH1突變型晚期膽管癌顯示生存獲益，膠質(zhì)瘤適應(yīng)癥的Ⅰ期試驗(yàn)（NCT02073994）證實(shí)其可穿透血腦屏障并降低腫瘤內(nèi)2-HG水平。Vorasidenib（AG-881）：Ⅱ期INDIGO試驗(yàn)針對(duì)復(fù)發(fā)IDH突變低級(jí)別膠質(zhì)瘤，顯示無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)（27.2個(gè)月vs.11.1個(gè)月），且耐受性良好。三、指南對(duì)IDH突變靶向藥物的推薦1.?NCCN指南（2023版）推薦場(chǎng)景：復(fù)發(fā)或進(jìn)展的IDH突變型低級(jí)別膠質(zhì)瘤（2-3級(jí)），建議在手術(shù)/放療后考慮IDH抑制劑聯(lián)合治療。證據(jù)等級(jí)：2A類(lèi)推薦（基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)）。2.?EANO指南（2021版）一線治療：對(duì)于無(wú)法手術(shù)的IDH突變型膠質(zhì)瘤，可嘗試IDH抑制劑聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）。復(fù)發(fā)治療：優(yōu)先推薦IDH抑制劑單藥或聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）。3.?中國(guó)CGCG指南（2022版）檢測(cè)要求：所有膠質(zhì)瘤患者確診時(shí)應(yīng)行IDH突變檢測(cè)。適應(yīng)癥：IDH突變陽(yáng)性且常規(guī)治療失敗的病例，建議參與IDH抑制劑臨床試驗(yàn)或同情用藥。四、現(xiàn)有可用的IDH突變靶向藥物藥物名稱(chēng)靶點(diǎn)適應(yīng)癥（膠質(zhì)瘤）研發(fā)階段IvosidenibIDH1復(fù)發(fā)低級(jí)別膠質(zhì)瘤FDA獲批（其他癌種），膠質(zhì)瘤Ⅲ期進(jìn)行中VorasidenibIDH1/2新診斷/復(fù)發(fā)低級(jí)別膠質(zhì)瘤Ⅱ期完成，申請(qǐng)加速審批EnasidenibIDH2復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)中OlutasidenibIDH1難治性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤Ⅱ期試驗(yàn)中展望與挑戰(zhàn)盡管IDH抑制劑為膠質(zhì)瘤治療帶來(lái)希望，但仍需解決以下問(wèn)題：耐藥機(jī)制：長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致IDH二次突變或代謝旁路激活。聯(lián)合策略：與放療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同效應(yīng)需進(jìn)一步探索。生物標(biāo)志物：2-HG動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及影像組學(xué)預(yù)測(cè)療效的技術(shù)亟待標(biāo)準(zhǔn)化。參考文獻(xiàn)DangL,etal.?Cancer-associatedIDH1mutationsproduce2-hydroxyglutarate.Nature.2009.WaitkusMS,etal.?Isocitratedehydrogenasemutationsingliomas.NeuroOncol.2016.MellinghoffIK,etal.?VorasidenibinIDH1/2-mutatedlow-gradeglioma.NEnglJMed.2023.NCCNGuidelines?forCentralNervousSystemCancers.Version2.2023.02月09日350
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 文獻(xiàn)分享|星形膠質(zhì)細(xì)胞-少突膠質(zhì)細(xì)胞相互作用調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生今天為大家分享一篇文獻(xiàn)，也是我將要在組會(huì)上匯報(bào)的：文章題目：Astrocyte-oligodendrocyteinteractionregulatescentralnervoussystemregeneration期刊：《NatureCommunications》，Q1影響因子：16.6發(fā)表時(shí)間：2023DOI:10.1038/s41467-023-39046-8期刊介紹首先介紹一下NatureCommunications（NC）這個(gè)雜志，NC收稿范圍（Aims&Scope）是致力于發(fā)表生物、健康、物理、化學(xué)和地球科學(xué)所有領(lǐng)域的高質(zhì)量研究。具體涉及到腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、生物學(xué)、化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)、生物化工、有機(jī)合成、無(wú)機(jī)材料、生物技術(shù)、合成生物學(xué)、干細(xì)胞、植物科學(xué)、地學(xué)等等。根據(jù)Nature官方數(shù)據(jù)：從投稿成功到首輪編輯部決定作出的中位數(shù)時(shí)間是8天；從投稿成功到第一輪外審結(jié)束并作出決定的中位數(shù)時(shí)間是46天；從投稿成功到最終收到?jīng)Q定意見(jiàn)的中位數(shù)時(shí)間是200天。編委會(huì)與其他《自然》雜志一樣，NC沒(méi)有外部編委會(huì)，編輯決定是由一個(gè)全職的專(zhuān)業(yè)編輯團(tuán)隊(duì)做出，他們都是博士出身，其中在中國(guó)上海辦公室有5位編輯，中國(guó)北京辦公室有1位編輯。文獻(xiàn)正文對(duì)文章總體的疾、型、模、法、標(biāo)模塊進(jìn)行概括匯總，也讓大家對(duì)于本文有一個(gè)基本的認(rèn)識(shí)。本篇文獻(xiàn)以問(wèn)題導(dǎo)向開(kāi)篇Result1.在髓鞘再生過(guò)程中產(chǎn)生反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞圖1Fig.圖1a-d實(shí)驗(yàn)開(kāi)始:腦立體定位注射LPC至胼胝體,對(duì)髓鞘再生過(guò)程做了劃分：3DPI:髓鞘完全損傷階段（脫髓鞘）7DPI:少突膠質(zhì)細(xì)胞分化和存活10DPI:早期髓鞘再生14-21DPI:晚期髓鞘再生在髓鞘再生過(guò)程中，對(duì)照組相比，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞（GFAP+）的密度和總星形膠質(zhì)細(xì)胞（SOX9+）比例增加。除了觀察GFAP的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞之外，再補(bǔ)充材料里作者還觀察了其他反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的其他marker。Vim：在發(fā)育早期，放射狀膠質(zhì)細(xì)胞和未成熟的星形膠質(zhì)細(xì)胞主要表達(dá)Vim。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后Vim和GFAP表達(dá)明顯升高。Nestin：在反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。NFIA：NFIA是星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，NFIA在人類(lèi)神經(jīng)損傷的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)。提出問(wèn)題：星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性的這些變化如何與髓鞘再生有關(guān)呢？Result2.星形膠質(zhì)細(xì)胞在髓鞘再生過(guò)程中下調(diào)Nrf2通路并上調(diào)膽固醇生物合成通路還是剛才的圖Fig.圖1e-f，這里他用翻譯核糖體親和純化（TRAP）來(lái)分離和測(cè)序核糖體相關(guān)mRNA。這種分離出來(lái)的mRNA是正在翻譯成蛋白質(zhì)的，直接定位于mRNA在翻譯層面的變化，這樣獲得的翻譯mRNA水平與蛋白質(zhì)表達(dá)水平更接近。使用這種方法的前體是將小鼠胼胝體中注射以Aldh1l1為泛星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性啟動(dòng)子，將星形膠質(zhì)細(xì)胞中核糖體亞基RPl10a上標(biāo)記eGFP，再使用GFP磁珠吸附這些核糖體，間接收集翻譯mRNA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序?？聪聢D會(huì)更明白一些。PMID:24810037做完測(cè)序咱會(huì)得到很多差異基因，這些差異基因代表著星形膠質(zhì)細(xì)胞在脫髓鞘損傷/髓鞘再生過(guò)程中翻譯水平的變化。作者對(duì)這些差異基因進(jìn)行分析的方法也值得我們借鑒。他找到先前其他人研究的內(nèi)容，在LPS、MCAO條件下星形膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組，定義為星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥表型（LPS誘導(dǎo)下的星形膠質(zhì)細(xì)胞）和神經(jīng)保護(hù)表型（在MCAO條件下的星形膠質(zhì)細(xì)胞），篩選自己測(cè)序結(jié)果中上/下調(diào)top50的差異基因，進(jìn)行比對(duì)。發(fā)現(xiàn)形膠質(zhì)細(xì)胞在髓鞘再形成過(guò)程中表現(xiàn)出混合的炎癥和神經(jīng)保護(hù)特征。作者加上了IPA分析、GO聚類(lèi)分析，發(fā)現(xiàn)3DPI（髓鞘完全損傷階段/脫髓鞘）Nrf2通路激活，隨后7DPI（少突膠質(zhì)細(xì)胞分化和存活）Nrf2通路的激活相較3DPI降低（但仍然是高于對(duì)照組的）。同時(shí)在7DPI時(shí)，也確定了IPA參與膽固醇生物合成途徑。膽固醇合成相關(guān)的基因3/7DPI均顯著上調(diào)。在這里我們還可以積累一些和通路表型相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)。作者還用了其他脫髓鞘模型，在cuprizone誘導(dǎo)的髓鞘損傷模型中也證實(shí)了以上表型。并且還觀察到少突膠質(zhì)細(xì)胞的膽固醇合成的下調(diào)，與星形膠質(zhì)細(xì)胞的膽固醇合成上調(diào)同時(shí)出現(xiàn)在7DPI，因此猜測(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞的潛在代償。那星形膠質(zhì)細(xì)胞Nrf2信號(hào)通路激活與星形膠質(zhì)細(xì)胞膽固醇合成表型有什么相關(guān)嗎？Result3.星形膠質(zhì)細(xì)胞Nrf2激活影響其膽固醇通路激活、少突膠質(zhì)細(xì)胞存活和髓鞘再生作者構(gòu)建了以GFAP為特異性啟動(dòng)子條件性過(guò)表達(dá)Nrf2的小鼠。模擬星形膠質(zhì)細(xì)胞中Nrf2通路的激活。證明GFAP+星形膠質(zhì)細(xì)胞中Nrf2激活Nrf2通路激活反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞減少星形膠質(zhì)細(xì)胞Nrf2通路激活抑制膽固醇合成星形膠質(zhì)細(xì)胞Nrf2通路激活抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞存活和髓鞘再生這里使用Olig2與CC1共染是為了標(biāo)記分化的少突膠質(zhì)細(xì)胞。到這里又會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題了：星形膠質(zhì)細(xì)胞的膽固醇合成對(duì)于少突膠質(zhì)細(xì)胞存活和髓鞘形成有什么關(guān)系呢？作者沒(méi)有增加實(shí)驗(yàn)而是引用了文獻(xiàn)：使用血腦屏障（BBB）滲透性和分子特異性激動(dòng)劑：膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCA1（CS-6253），實(shí)現(xiàn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞中膽固醇生物合成途徑的激活進(jìn)而促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞存活。為了查看脫髓鞘模型給予CS-6253之后胼胝體蛋白表達(dá)變化，作者進(jìn)行了蛋白組學(xué)測(cè)序，在髓鞘再生過(guò)程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞中ABCA1基因和蛋白表達(dá)上調(diào)，給予CS-6253之后膽固醇通路激活、少突膠質(zhì)細(xì)胞存活。給予CS-6253之后成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞增多作者除了使用GFAP條件性過(guò)表達(dá)Nrf2小鼠、脫髓鞘模型小鼠給予CS-6253促進(jìn)膽固醇合成之外，作者還構(gòu)建了條件性敲除小鼠，GFAP條件性敲除Nrf2，下調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞中Nrf2通路，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞中的膽固醇生物合成途徑，也加速了髓鞘再生。Result4.星形膠質(zhì)細(xì)胞在體外向少突膠質(zhì)細(xì)胞輸出膽固醇，以調(diào)節(jié)其存活和髓鞘再生這一部分就是細(xì)胞實(shí)驗(yàn)了，驗(yàn)證了激活/抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Nrf2通路，與星形膠質(zhì)細(xì)胞膽固醇合成的相關(guān)。這里將星形膠質(zhì)細(xì)胞與熒光膽固醇類(lèi)似物Bodipy-FL-C12孵育（轉(zhuǎn)染）6小時(shí)，使其可視化。來(lái)跟蹤細(xì)胞類(lèi)型之間的直接膽固醇轉(zhuǎn)移，收集星形膠質(zhì)細(xì)胞上清作為培養(yǎng)少突膠質(zhì)細(xì)胞的條件培基。用了兩種藥:CDDO：刺激原代星形膠質(zhì)細(xì)胞中Nrf2激活。Luteolin：類(lèi)黃酮，木犀草素，抑制Nrf2過(guò)度活化。i-觀察少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)膽固醇的攝取；j-觀察少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡觀察少突膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘形成作者通過(guò)使用ABCA1抑制劑PSC833抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的膽固醇外排。去證明星形膠質(zhì)細(xì)胞膽固醇外排是髓鞘再生的調(diào)節(jié)劑。Result5.慢性人中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變中星形膠質(zhì)細(xì)胞Nrf2的激活與膽固醇通路激活和少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡減少有關(guān)作者找了已發(fā)表的不同MS病變類(lèi)型的單核測(cè)序數(shù)據(jù)，從中提取出星形膠質(zhì)細(xì)胞并細(xì)分亞群。檢測(cè)Nrf2通路、膽固醇合成轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)指標(biāo)慢性病變減少了成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，并增加了凋亡少突膠質(zhì)細(xì)胞的比例。Result6.木犀草素可恢復(fù)少突膠質(zhì)細(xì)胞存活和髓鞘再生效率最終回歸動(dòng)物身上，使用木犀草抑制Nrf2信號(hào)通路激活，進(jìn)而改善少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘再生。抑制了反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中Nrf2GFAP陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)增多，同時(shí)半胱天冬酶-3（Ca3）與GFAP共定位減少，說(shuō)明星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)亡減少，星形膠質(zhì)細(xì)胞膽固醇合成增多；少突膠質(zhì)細(xì)胞增多，髓鞘再生增多總結(jié)這篇文章發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞中Nrf2的持續(xù)激活會(huì)誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡并防止髓鞘再生，這與廣泛持有的概念相悖，即Nrf2激活通常具有神經(jīng)保護(hù)作用，但與在攜帶功能獲得性Nrf2基因突變的人類(lèi)中觀察到的髓鞘病理學(xué)一致（PMID:29018201）.本篇文章沒(méi)有使用WesternBlot實(shí)驗(yàn)，而是用更直觀的染色以及組學(xué)聯(lián)合。這篇文章還使用了多種小鼠模型，應(yīng)用了多種抑制劑和激動(dòng)劑，這些都更有利于臨床的轉(zhuǎn)化。這為一些做cellchat的實(shí)驗(yàn)提供了很好的模板。2024年02月01日5708
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史憲杰主任醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院 肝膽胰外科 醫(yī)學(xué)顧事中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事神經(jīng)外科教授2022年9月30日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院MarciaC.Haigis團(tuán)隊(duì)在Science雜志發(fā)表題為OncometaboliteD-2HGaltersTcellmetabolismtoimpairCD8+Tcellfunction的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)致癌代謝物D-2HG通過(guò)抑制乳酸脫氫酶（LDH）活性抑制CD8+T細(xì)胞的糖酵解，進(jìn)而破壞CD8+T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的功能。本文強(qiáng)調(diào)了腫瘤微環(huán)境中的代謝物對(duì)免疫細(xì)胞的重要作用，加深了對(duì)腫瘤免疫逃逸的理解。1背景介紹在膠質(zhì)瘤和急性髓系白血?。ˋML）中存在高頻率異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變，該突變酶將α-酮戊二酸（α-KG）轉(zhuǎn)化D-2HG，導(dǎo)致致癌代謝物D-2HG大量積累。由于D-2HG和α-KG結(jié)構(gòu)相似，D-2HG會(huì)抑制α-KG依賴(lài)的羥化酶，造成DNA/RNA/蛋白質(zhì)甲基化異常，腫瘤細(xì)胞內(nèi)代謝改變等，在腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。腫瘤微環(huán)境（TME）是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系，由腫瘤細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞，免疫細(xì)胞以及其他細(xì)胞外成分構(gòu)成。目前關(guān)于D-2HG在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用已經(jīng)研究的比較清楚，但是在腫瘤微環(huán)境中的作用研究較少。一些研究發(fā)現(xiàn)IDH突變的腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，表明D-2HG可能影響T細(xì)胞浸潤(rùn)；同時(shí)，有研究表明D-2HG通過(guò)SLC家族蛋白進(jìn)入CD8+T細(xì)胞，激活A(yù)MPK信號(hào)，抑制T細(xì)胞增殖和活化，但具體的機(jī)制還未研究清楚。因此，為了研究D-2HG如何影響TME中免疫細(xì)胞以逃避免疫攻擊，作者聚焦CD8+T細(xì)胞，探討了D-2HG對(duì)CD8+T細(xì)胞的代謝改變。2主要結(jié)果1.D-2HG抑制CD8+T細(xì)胞的增殖、活化和殺傷靶細(xì)胞的功能為了研究D-2HG對(duì)CD8+T細(xì)胞功能的影響，作者選用體外培養(yǎng)體系，從小鼠中分離na?veCD8+T細(xì)胞，并使用anti-CD3/CD28激活T細(xì)胞，再在培養(yǎng)基中加入D-2HG和其對(duì)映異構(gòu)體L-2HG。作者發(fā)現(xiàn)D-2HG處理一段時(shí)間后，CD8+T細(xì)胞的增殖明顯受到抑制，而將D-2HG從培養(yǎng)基中去除后，抑制作用基本恢復(fù)，表明這種抑制作用是可逆的。同時(shí)D-2HG處理后CD8+T細(xì)胞內(nèi)的顆粒酶B水平降低，脫顆粒過(guò)程降低，IFN-γ的產(chǎn)生和分泌也受到抑制。通過(guò)體外殺傷體系，作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)D-2HG能夠快速且可逆地抑制CD8+T細(xì)胞殺傷能力（圖1）。圖1.D-2HG以快速可逆的方式抑制CD8+T細(xì)胞增殖、殺傷能力和IFN-γ信號(hào)2.D-2HG通過(guò)抑制LDH活性抑制CD8+T細(xì)胞糖酵解接下來(lái)，作者進(jìn)一步探究了D-2HG顯著影響CD8+T細(xì)胞功能的機(jī)制。鑒于這種快速可逆的特性，作者猜測(cè)D-2HG的作用原理不依賴(lài)于它的表觀遺傳調(diào)控功能，而且D-2HG處理后CD8+T細(xì)胞內(nèi)組蛋白甲基化水平無(wú)明顯變化，因此作者認(rèn)為D-2HG并不能誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)生表觀遺傳重編程，猜測(cè)D-2HG可能是通過(guò)影響代謝進(jìn)而影響T細(xì)胞功能。作者首先檢測(cè)了D/L-2HG在CD8+T細(xì)胞內(nèi)無(wú)法被代謝；接著作者通過(guò)代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)D-2HG能夠顯著改變糖酵解中間產(chǎn)物的積累，降低CD8+T細(xì)胞內(nèi)乳酸/丙酮酸的比例，因此作者認(rèn)為D-2HG處理顯著抑制了CD8+T細(xì)胞糖酵解（圖2）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，D-2HG通過(guò)抑制LDH活性抑制丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，并打破了CD8+T細(xì)胞內(nèi)NAD+/NADH平衡（圖3）。圖2.D-2HG改變CD8+T細(xì)胞糖酵解圖3.D-2HG抑制CD8+T細(xì)胞LDH-A酶活性3.D-2HG增加了CD8+T細(xì)胞對(duì)氧化磷酸化的依賴(lài)T細(xì)胞在激活后，代謝會(huì)經(jīng)歷從氧化磷酸化到糖酵解的轉(zhuǎn)變，同時(shí)NADH是氧化磷酸化重要的還原力，因此作者接下來(lái)研究D-2HG對(duì)代謝途徑轉(zhuǎn)換的影響。作者首先對(duì)CD8+T細(xì)胞內(nèi)的ATP來(lái)源分析，發(fā)現(xiàn)D-2HG處理增加了CD8+T細(xì)胞對(duì)氧化磷酸化的依賴(lài)，且氧氣消耗率增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)D-2HG處理增加了線粒體膜電位，使線粒體膜超極化（MMP），并以快速且可逆的方式增加線粒體呼吸，使線粒體呼吸最大化。同時(shí)NADH/NAD+比例升高也促進(jìn)線粒體膜超極化，并增加CD8+T細(xì)胞對(duì)線粒體復(fù)合物I活性的增加，導(dǎo)致ROS的增加（圖4）。圖4.?D-2HG打破CD8+T細(xì)胞NAD(H)平衡使線粒體膜超極化4.單獨(dú)抑制LDH能夠重現(xiàn)D-2HG抑制CD8+T細(xì)胞增殖、活化和殺傷靶細(xì)胞的表型為了檢測(cè)LDH抑制是否足以造成相應(yīng)的表型改變，作者使用了兩種公認(rèn)的LDH抑制劑oxamate和GSK-2837808A，按照與D-2HG相同的處理方法，發(fā)現(xiàn)LDH抑制劑能夠降低乳酸/丙酮酸的比例、NAD+/NADH的比例，抑制CD8+T細(xì)胞糖酵解；同時(shí)D-2HG處理也能夠增加CD8+T細(xì)胞對(duì)氧氣的利用率和線粒體超極化，增加CD8+T細(xì)胞對(duì)氧化磷酸化的依賴(lài)。此外，D-2HG處理能夠抑制CD8+T細(xì)胞增殖，減少顆粒酶和IFN-γ的合成，抑制脫顆粒過(guò)程以及CD8+T細(xì)胞殺傷能力。因此，LDH抑制劑足以引起相應(yīng)的表型改變，反向驗(yàn)證了D-2HG通過(guò)抑制LDH來(lái)?yè)p害T細(xì)胞功能。至此，作者完成了D-2HG影響CD8+T細(xì)胞功能的作用機(jī)制研究：D-2HG通過(guò)抑制LDH活性抑制CD8+T細(xì)胞糖酵解，并打破NAD+/NADH平衡，增加了CD8+T細(xì)胞對(duì)糖酵解的依賴(lài)，進(jìn)而破壞其殺傷能力（圖5）。圖5.?LDH抑制能夠重現(xiàn)D-2HG對(duì)CD8+T細(xì)胞代謝、增殖、殺傷能力和IFN-γ信號(hào)的影響5.IDH突變的膠質(zhì)瘤病人組織中CD8+T細(xì)胞代謝改變、殺傷能力降低為了進(jìn)一步探究D-2HG在抗腫瘤免疫中的作用，作者使用了兩種小鼠腫瘤模型，將過(guò)表達(dá)IDH1-WT/IDH1-R132H的小鼠黑色素瘤細(xì)胞B16和結(jié)腸癌細(xì)胞MC38分別注入小鼠皮下，一段時(shí)間后在腫瘤間質(zhì)液中檢測(cè)到低毫摩爾級(jí)水平的D-2HG，并發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞減少、增殖能力下降，且生成細(xì)胞因子的能力降低。因此，在小鼠模型中腫瘤來(lái)源的D-2HG能夠抑制CD8+T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。接著作者對(duì)來(lái)自IDH-WT和IDH-mutant膠質(zhì)瘤病人的組織樣本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)IDH-mutant腫瘤組織中D-2HG濃度可以達(dá)到高毫摩爾級(jí)水平，且高濃度的D-2HG只存在于腫瘤組織中，而在周?chē)慕】到M織檢測(cè)不到。同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)與IDH-WT膠質(zhì)瘤組織相比，IDH-mutant腫瘤組織乳酸水平降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IDH-mutant膠質(zhì)瘤組織中CD8+T細(xì)胞密度與D-2HG濃度呈負(fù)相關(guān)，表明在膠質(zhì)瘤組織中D-2HG可能影響CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和增殖。為了進(jìn)一步在生理?xiàng)l件下探究膠質(zhì)瘤TME中的D-2HG積累對(duì)CD8+T細(xì)胞功能的影響，作者對(duì)來(lái)自IDH-WT/mutant的腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA-seq）分析，發(fā)現(xiàn)IFN信號(hào)相關(guān)的基因在IDH-mutant腫瘤組織中顯著下調(diào)，且CD8+T細(xì)胞殺傷功能和IFN通路相關(guān)功能受到抑制（圖6）。圖6.與IDH1-WT腫瘤組織相比，IDH1-mutant腫瘤組織代謝和細(xì)胞毒性特征發(fā)生改變3文章總結(jié)綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了致癌代謝物D-2HG抑制CD8+T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的新機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了腫瘤微環(huán)境中異常代謝物積累促進(jìn)免疫逃逸的潛力，為癌癥治療提供新的可能。原文鏈接原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj51042023年08月31日140
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韓勇主治醫(yī)師 蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 神經(jīng)外科 在過(guò)去的十年中，對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤(LGGs)分子發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)取得了顯著的進(jìn)展，特別是那些發(fā)生在兒童時(shí)期的腫瘤。2007年發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)兒童毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤是由RAS-MAPK通路編碼蛋白的基因突變引起的，這使人們對(duì)這些腫瘤有了新的認(rèn)識(shí)。此外，認(rèn)識(shí)到這一通路中不同類(lèi)型的基因改變可能是這些LGGs的分子基礎(chǔ)，包括被認(rèn)為是WHO2級(jí)或浸潤(rùn)性病變的腫瘤，在許多情況下，對(duì)散發(fā)性LGGs的分子特征進(jìn)行活組織檢查已變得更加常規(guī)和強(qiáng)制性。組織學(xué)未證實(shí)的推測(cè)的LGGs可發(fā)生在高達(dá)20%的NF1患兒中，其診斷和治療方法通常與散發(fā)性LGGs不同。由于這種腫瘤的自然史不穩(wěn)定且常常惰性，加上許多患者不需要抗腫瘤治療，活檢和/或手術(shù)切除比散發(fā)性腫瘤較少，這些腫瘤的分子特征不太可能被檢測(cè)。即使在那些需要治療的腫瘤中，由于這些病變相對(duì)于非NF1相關(guān)腫瘤的反應(yīng)性不同，以及一些NF1相關(guān)的膠質(zhì)瘤，特別是視覺(jué)通路的膠質(zhì)瘤，在不治療的情況下趨于穩(wěn)定、衰老，甚至消失，治療方法也可能不同。先前的共識(shí)會(huì)議建議，大多數(shù)與NF1相關(guān)的假定LGG不需要活檢，因?yàn)榇蠖鄶?shù)將是毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，治療可以主要基于臨床和放射學(xué)特征。然而，最近一項(xiàng)大規(guī)?；蚪M研究的發(fā)現(xiàn)對(duì)這一建議提出了質(zhì)疑，該研究發(fā)現(xiàn)，患有NF1的兒童和年輕人膠質(zhì)瘤的分子遺傳學(xué)比最初認(rèn)識(shí)的要復(fù)雜。其中一些發(fā)現(xiàn)與其他研究人員在“具有毛細(xì)胞特征的間變性星形細(xì)胞瘤”研究中發(fā)現(xiàn)的分子改變一致，這種腫瘤類(lèi)型除了在毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤或散發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤(HGGs)中不常見(jiàn)的其他突變外，通常還包含NF1基因突變。除了NF1缺失，其他可能發(fā)生的分子異常還包括CDKN2A/B突變和ATRX。兒童，特別是患有NF1的年輕成人中轉(zhuǎn)化LGGs的概念已經(jīng)獲得了更大的信任，“轉(zhuǎn)化”腫瘤顯示出更具有侵襲性的表型;一種由更復(fù)雜的突變模式驅(qū)動(dòng)的表型，可能在該患者群體中發(fā)生的大多數(shù)HGGs中致病，特別是在成人中。擁有毛細(xì)胞樣特征的腫瘤發(fā)生間變?cè)絹?lái)越多的被認(rèn)識(shí)，特別是在成人，與成人NF1相關(guān)腫瘤侵襲性增加相關(guān)。ATRX表達(dá)缺失與NF1相關(guān)的彌漫性LGGs和HGGs相關(guān)，是毛細(xì)胞瘤間變的一個(gè)特征。除ATRX外，CDKN2A/p16失活是NF1相關(guān)腫瘤惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中的重要事件。這在NF1相關(guān)的周?chē)窠?jīng)鞘腫瘤如非典型神經(jīng)纖維瘤和惡性周?chē)窠?jīng)鞘腫瘤(MPNSTs)中得到了最好的研究，這在NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤的背景下還不太成熟。組織學(xué)診斷，雖然不適用于所有的NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤，尤其是兒童；但對(duì)于兒童期潛在的轉(zhuǎn)化膠質(zhì)瘤出現(xiàn)癥狀、成年后增大的患者、經(jīng)驗(yàn)性治療后仍有進(jìn)展的腫瘤、所有首次發(fā)現(xiàn)于成年期的腫瘤、兒童期的非典型“侵襲性”腫瘤，組織學(xué)診斷是必須的。對(duì)于NF1患者的神經(jīng)膠質(zhì)瘤活檢標(biāo)本，必須審慎評(píng)估，優(yōu)先評(píng)估經(jīng)常突變的基因(如ATRX和CDKN2A/B)，而不是在散發(fā)的低級(jí)別和間變膠質(zhì)瘤中更常見(jiàn)突變的基因。最近對(duì)大量?jī)和疦F1-LGG樣本的全面分子分析研究證實(shí)，如前所述，大多數(shù)兒童NF1-LGG包含兩個(gè)NF1等位基因的失活改變。然而，有一小部分患者(<15%)攜帶了額外的突變基因，這在年齡較大的兒童中幾率并不增加。相比之下，患有NF1的成人膠質(zhì)瘤更有可能表現(xiàn)出高級(jí)別組織學(xué)(約75%的腫瘤)，以及除了雙等位基因NF1失活之外的其他遺傳異常。本分析中，高級(jí)別而非低級(jí)別的NF1相關(guān)膠質(zhì)瘤包含了ATRX、CDKN2A和TP53的功能缺失基因改變，這與之前的報(bào)告類(lèi)似，表明NF1、ATRX和CDKN2A/B在IDH野生型HGG(具有毛細(xì)胞樣特征的間變性星形細(xì)胞瘤)的分子定義亞群中存在共突變。近年來(lái)，DNA甲基化圖譜已成為兒童和成人腦腫瘤分子亞型精確分類(lèi)和鑒定的重要工具。癌癥基因組圖譜DNA甲基化圖譜的應(yīng)用最初將NF1膠質(zhì)瘤(包括低級(jí)別和高級(jí)別腫瘤)歸為L(zhǎng)Gm6IDH野生型偶發(fā)性膠質(zhì)瘤簇。在此背景下，ATRX失活的重要作用被證明，在WHO3級(jí)散發(fā)性腫瘤和NF1-膠質(zhì)瘤隊(duì)列中，ATRX突變預(yù)示著不良的臨床結(jié)果。ATRX、CDKN2A和TP53的基因改變表明，組織學(xué)診斷為患有NF1的青少年和年輕成人毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(或散發(fā)性腫瘤)，但按DNA甲基化譜(LGm6亞群)分類(lèi)為具有毛細(xì)胞特征的間變性星形細(xì)胞瘤。這些腫瘤表現(xiàn)出更具侵略性的臨床行為。通過(guò)進(jìn)一步的分析，DNA甲基化圖譜和下一代測(cè)序?qū)F1患者的膠質(zhì)瘤的應(yīng)用，特別是那些患有非視神經(jīng)通路膠質(zhì)瘤的患者，或發(fā)生在青少年和成人中的患者，將對(duì)最佳的臨床隨訪至關(guān)重要。除了NF1，分子診斷，或至少適當(dāng)?shù)奶娲庖呓M織化學(xué)標(biāo)記，用于識(shí)別伴隨的突變，對(duì)于成人中NF1相關(guān)的間變性毛細(xì)胞樣腫瘤和膠質(zhì)腫瘤，以及兒童中的非典型侵襲性LGGs的完整特征都是必需的。特別是，ATRX、CDKN2A和TP53檢測(cè)應(yīng)在可能進(jìn)展為更有攻擊性行為的兒童LGGs的每一種情況下進(jìn)行，以及所有出現(xiàn)NF1相關(guān)的成人膠質(zhì)瘤;FGFR1和PIK3CA的檢測(cè)也應(yīng)該考慮用于所有與NF1相關(guān)的兒童腫瘤。在兒科和青少年年齡組，NF1相關(guān)的LGG通常是一種惰性疾病。一般來(lái)說(shuō)，如果NF1患兒MRI表現(xiàn)與LGG一致的兒童出現(xiàn)癥狀性進(jìn)展，如功能退化(最常見(jiàn)的與OPG相關(guān)的視力下降)，則接受腫瘤定向治療。由于NF1患兒OPGs的發(fā)生率為15-20%，建議每年通過(guò)眼科檢查篩查至8歲(風(fēng)險(xiǎn)最高的年齡)，然后每隔一年篩查至18歲，此后OPGs的發(fā)展極為罕見(jiàn)。其他部位的LGG篩查不是常規(guī)檢查，而是根據(jù)病史、體檢結(jié)果或癥狀進(jìn)行懷疑。目前的共識(shí)是，新診斷的NF1-LGG應(yīng)同時(shí)通過(guò)影像學(xué)和眼科對(duì)視神經(jīng)通路腫瘤進(jìn)行監(jiān)測(cè);然而，關(guān)于這種監(jiān)測(cè)的理想頻率的數(shù)據(jù)有限。然而，大多數(shù)兒科研究表明，腦干和大腦其他區(qū)域的病變對(duì)化療的反應(yīng)類(lèi)似于視覺(jué)通路病變。如前所述，成人中患有NF1的HGGs比低級(jí)別的對(duì)應(yīng)腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲性;然而，有一些證據(jù)表明，患有NF1和HGG的成年人可能比普通人群中的HGG有更好的結(jié)果。越來(lái)越多的經(jīng)驗(yàn)表明，毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤和其他LGGs在成年NF1患者中的表現(xiàn)比其組織學(xué)預(yù)測(cè)的更具攻擊性。在回顧性的系列研究中，視外部位、年齡大于18歲和進(jìn)行性癥狀與較短的生存期相關(guān)，獨(dú)立于低級(jí)別組織學(xué)。目前，對(duì)于NF1-LGG患兒的初始治療主要是使用卡鉑的經(jīng)典化療，最常見(jiàn)的是卡鉑+長(zhǎng)春新堿(CV);長(zhǎng)春堿單藥療法也被使用。有癥狀的NF1-相關(guān)LGG可能需要手術(shù)切除;然而，對(duì)于腫瘤位于視神經(jīng)通路或腦干的患者，這通常是不可行或不安全的?？紤]到這些兒童可能出現(xiàn)如繼發(fā)惡性腫瘤、神經(jīng)認(rèn)知能力下降和煙霧綜合癥等晚期影響的風(fēng)險(xiǎn)，放療是避免的。然而，值得注意的是，繼發(fā)腫瘤或與治療相關(guān)的惡性轉(zhuǎn)化的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)尚未得到前瞻性研究的證實(shí)?；仡櫺匝芯勘砻鳎c未接受放射治療的兒童相比，接受放射治療的NF1患兒新惡性腫瘤的發(fā)病率略高?？紤]到繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，烷基化化療藥物也已被避免。對(duì)于成人，沒(méi)有NF1特異性治療范式，患者一般根據(jù)組織學(xué)病理進(jìn)行治療;因此，患有毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的患者通常需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。彌漫性LGG患者可以接受放射治療，而HGG患者通常接受常規(guī)放射治療，有時(shí)還伴有替莫唑胺。然而，考慮到低級(jí)別和高級(jí)別組織的預(yù)后不確定，成人NF1放射治療的毒性和誘變不完全被記錄，以及新興的NF1腫瘤的分子診斷和治療前景，在實(shí)踐中存在巨大的差異。聲明：上述知識(shí)點(diǎn)為本人通過(guò)文獻(xiàn)閱讀歸納、翻譯而來(lái)，非本人原創(chuàng)觀點(diǎn)。2022年10月27日331
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周良學(xué)主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最具侵襲性的原發(fā)惡性腦腫瘤，發(fā)病率高，惡性程度高，沒(méi)有邊界，幾乎100%復(fù)發(fā)，預(yù)后極差，即使接受了目前手術(shù)+放療+化療的標(biāo)準(zhǔn)治療，但其中位生存期只有15個(gè)月左右。鑒于此，需要研發(fā)新的治療策略。嵌合抗原受體T(CAR-T)細(xì)胞治療提供了一種潛在的有效的新的治療方法，已經(jīng)在諸多文獻(xiàn)中報(bào)道，由于腫瘤微環(huán)境免疫抑制(TME)和腫瘤細(xì)胞存在異質(zhì)性，影響其向腫瘤內(nèi)部滲透的能力，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞不能發(fā)揮出全部抗瘤作用。因此，如何解決這一問(wèn)題成為進(jìn)一步提高療效的關(guān)鍵。為此，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種新的治療策略，即用分泌趨化因子CXCL11的溶瘤腺病毒(oAds)與CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療，在溶瘤病毒殺滅腫瘤的同時(shí)，通過(guò)重新編程腫瘤的免疫抑制TME，以增加CAR-T細(xì)胞的浸潤(rùn)，起到“協(xié)同作戰(zhàn)”的效果，從而提高其治療效果。在免疫缺陷和免疫正常的原位GBM小鼠模型中，我們發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)靶向B7-H3的CAR-T細(xì)胞治療GBM的效果不如聯(lián)合治療的效果。其原因在于oAd-CXCL11具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用，并重新編程免疫抑制TME，在該模型中，CD8+T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)和M1極化巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加，骨髓來(lái)源抑制細(xì)胞(MDSCs)、調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)和M2極化巨噬細(xì)胞比例減少，使CAR-T細(xì)胞和溶瘤腺/病毒能發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)持久的、強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。本課題組和四川大學(xué)生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室仝愛(ài)平教授團(tuán)隊(duì)，在實(shí)驗(yàn)室和科室領(lǐng)導(dǎo)指導(dǎo)下，成功完成該項(xiàng)研究，結(jié)果在生物治療著名雜志“MolecularTherapy”雜志上發(fā)表，題為“CXCL11-armedoncolyticadenovirusesenhanceCAR-Tcelltherapeuticefficacyandreprogramtumormicroenvironmentinglioblastoma”。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)了分泌CXCL11的溶瘤病毒能殺滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)又能提升CAR-T殺滅腫瘤的效果，起到“協(xié)同作戰(zhàn)”的效果，能更好地治療惡性膠質(zhì)瘤，是一個(gè)極具前景的治療策略，有望為此類(lèi)惡性腦腫瘤患者帶來(lái)新的希望。2022年10月12日778
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王旋副主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中預(yù)后最差的一類(lèi)腫瘤。術(shù)后易復(fù)發(fā)，生存時(shí)間短是當(dāng)今治療的難點(diǎn)。手術(shù)結(jié)合放化療甚至疊加電場(chǎng)治療，生存期也僅能延長(zhǎng)一年左右，因此國(guó)際上都在探究新興的治療方式，包括CART治療，溶瘤病毒，BITE治療等。目前我們結(jié)合國(guó)際最先進(jìn)的治療方式，成功把溶瘤病毒用于晚期復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，希望能在前期基礎(chǔ)上把患者生存期再延長(zhǎng)一些，造福更多患者！2022年09月01日598
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2022年02月20日1590
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膠質(zhì)瘤相關(guān)科普號(hào)
徐偉醫(yī)生的科普號(hào)
徐偉 副主任醫(yī)師
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院
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邱曉光醫(yī)生的科普號(hào)
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