甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國專家共識（2020版）中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會中國研究型醫(yī)院學會甲狀腺疾病專業(yè)委員會中國實用外科雜志,2020,40(9):1012-1020 甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），而甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現(xiàn)象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的惡性腫瘤。C細胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（calcitonin，Ctn）及降鈣素基因相關(guān)肽的作用，因此，MTC亦被認為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪及預后等多個方面與DTC均有所差異，故包括美國甲狀腺協(xié)會（ATA）在內(nèi)的多個機構(gòu)都針對MTC制訂了獨立的臨床診治指南。為進一步提高我國MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會、中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會、中國研究型醫(yī)院學會甲狀腺疾病專業(yè)委員會結(jié)合近年來MTC領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國內(nèi)實際的診治現(xiàn)狀，特制定本共識。1 MTC的分類及流行病學根據(jù)疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性兩大類。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細胞突變［1］。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據(jù)最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。1.1 MEN2A 約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個亞型。1.1.1 經(jīng)典型MEN2A 最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變在10號外顯子的第609、611、618、620以及11號外顯子的第634密碼子［2］。1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA） CLA的典型臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對應的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢［3］，幾乎所有該類病人均攜帶RET基因第634密碼子突變［4］。1.1.3 MEN2A伴先天性巨結(jié)腸（HD） 約占MEN2A的7%［5］，一般由于RET基因10號外顯子突變所致［6］。1.1.4 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤性MTC（FMTC） 即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細胞瘤或HPTH的FMTC。1.2 MEN2B 以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現(xiàn)為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現(xiàn)。該類型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠處轉(zhuǎn)移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號外顯子A883F突變［7］。2 RET基因篩查、遺傳咨詢及干預時機2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢 臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進一步明確疾病分型［8］。對于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC。（2）根據(jù)不同的突變位點進行危險分層，以期有針對性地制定治療策略。對于遺傳性MTC病人，應常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來的風險，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進行孕前或產(chǎn)前的遺傳咨詢。推薦1：對于以下人群可推薦進行RET基因篩查和遺傳咨詢：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B表現(xiàn)病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結(jié)腸病病人，攜帶RET基因10號外顯子突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦2：進行RET基因篩查的具體目標位點包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點主要包括10號外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現(xiàn)明確的突變位點，或臨床表型與檢查結(jié)果不一致時，應進一步采用RET基因編碼區(qū)全測序進行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點主要包括16號外顯子的M918T突變和15號外顯子的A883F突變，若結(jié)果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測序。（證據(jù)等級：D；推薦等級：A）推薦3：除計劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦4：在十分罕見的家系中，會出現(xiàn)受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標準，但整個RET編碼區(qū)均沒有基因突變的情況。這種情況下有風險的親屬應當采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細胞瘤以及HPTH的方法來進行階段性檢查。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.2 基于RET突變位點的危險度分層 目前發(fā)現(xiàn)與遺傳性MTC有關(guān)的RET基因突變、插入、缺失位點＞100個，而導致腫瘤發(fā)病的常為單點突變，少見雙點甚至多點突變。不同類型的MTC對應不同的RET基因突變位點，不同的突變位點所致腫瘤的惡性程度亦不相同。推薦5：對于遺傳性MTC根據(jù)不同的突變位點進行風險分層?？煞譃?級：（1）最高風險（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風險（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風險（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.3 遺傳性MTC的干預時機2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預防性甲狀腺切除 高風險類別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應從3歲開始每年進行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查［9］。中風險類別的兒童通常稍年長時發(fā)展出侵襲性較低的MTC［10］，因此，建議中風險類別兒童從5歲起每年進行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。高風險類別兒童應在5歲之前進行甲狀腺切除術(shù)，并根據(jù)Ctn水平指導手術(shù)時間和范圍。中風險類別的兒童應在兒童期或成年期進行甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時間主要取決于Ctn水平。一項納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現(xiàn)微?。ā? cm）的MTC病灶，預防性全甲狀腺切除術(shù)一般已足夠安全可靠［11］。2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預防性甲狀腺切除 對于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風險病人，應盡早行甲狀腺切除術(shù)。最近的一項納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術(shù)能夠顯著降低復發(fā)風險［12］。因此，極高危類別嬰兒出生后應立即進行基因檢測，具體干預時間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。推薦6：MEN2A/B患兒在充分評估手術(shù)獲益與并發(fā)癥風險的基礎(chǔ)上，可考慮早期手術(shù)干預。具體治療措施應與患兒監(jiān)護人充分溝通。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦7：極高風險類別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預時間為出生的第一年內(nèi)進行甲狀腺切除術(shù)。術(shù)者應與患兒監(jiān)護人協(xié)商，決定行甲狀腺切除術(shù)的時機。開展首例手術(shù)時，應獲得所在醫(yī)院倫理委員會審批通過。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦8：高風險類患兒推薦干預時間為5歲或更早時行甲狀腺切除術(shù)，具體時機取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦9：中風險類別的患兒推薦從5歲開始進行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測。行甲狀腺切除術(shù)的時機應取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）注：以上與預防性手術(shù)的相關(guān)推薦，因國內(nèi)文獻極少，主要參考國外MTC指南。考慮中國實際國情，國內(nèi)缺乏相關(guān)經(jīng)驗，亦缺乏相關(guān)的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護人充分溝通后方可參考。3 MTC的初始診斷評估3.1 MTC的生物標記物檢測3.1.1 Ctn Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細胞表達并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達。多個大樣本前瞻性非隨機對照研究證實，對甲狀腺結(jié)節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高MTC的檢出率及總體存活率［13］。我國學者的一項大型回顧性研究顯示血清Ctn對于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時其檢測費用相對較低［14］。我國于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識》［15］推薦對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前應常規(guī)行血清Ctn檢測?？紤]檢測方法的差別及更新，血清Ctn尚無統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據(jù)大樣本對比研究確定各自的參考值范圍，并強調(diào)對于同一病人病情判斷，應采用與基線一致的檢測方法（注：考慮到不同文獻報道中Ctn的檢測方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識中所有提及的Ctn具體數(shù)值均以相關(guān)的參考文獻為準）。Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對于腫瘤負荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現(xiàn)象”導致的假陰性可能。推薦10：對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前可考慮常規(guī)檢測血清Ctn以對MTC進行篩查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦11：由于各大中心采用的檢測方法不同，在對同一MTC病人進行血清Ctn監(jiān)測時，建議采用與基線相同的檢測方法。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦12：國人對于預防性甲狀腺手術(shù)接受率低，基因篩查普及率低。因此，對HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學及血清Ctn變化隨訪。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦13：術(shù)前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內(nèi)腫瘤負荷相關(guān)，結(jié)合影像學檢查有助于評估病情及制定治療決策。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.1.2 癌胚抗原 除Ctn外，C細胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強，無法作為一個理想的MTC篩查指標，但一經(jīng)診斷為MTC，仍建議同時檢測血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪指標。部分MTC病人可表現(xiàn)為血清Ctn和CEA均低表達（非分泌型MTC）。一項納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見［16］。推薦14：對于MTC診斷明確的病人，建議在術(shù)前同時檢測血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補充Ctn及頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可與 Ctn一起用于評估疾病風險。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關(guān)，可作為根治術(shù)后監(jiān)測腫瘤進展指標。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）3.2 輔助檢查3.2.1 頸部超聲檢查 超聲檢查是評估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。超聲下MTC和轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的聲像圖特征大多和DTC類似。盡管超聲檢查與操作者的經(jīng)驗密切相關(guān)，但與增強CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準確率均高于增強CT。推薦17：建議對所有的MTC可疑病人進行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）。3.2.2 MTC的細針穿刺活檢 B超引導下細針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是重要的術(shù)前病理學診斷手段［17］。國內(nèi)外相關(guān)指南中，甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征類似，可參考我國發(fā)布的《超聲引導下甲狀腺結(jié)節(jié)細針穿刺活檢專家共識及操作指南（2018 版）》［18］。在此基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測以及免疫組化染色有助于提高MTC的確診率［19］。推薦18：在現(xiàn)有各大指南針對甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征基礎(chǔ)上，當出現(xiàn)CEA、Ctn升高時，細胞學檢查應更為積極。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.3 RET突變檢測 MTC病人中RET基因突變最為常見，且不同突變位點對應不同的臨床行為和預后特點。前文已述，可根據(jù)RET基因突變位點的不同，對HMTC進行基因篩選、遺傳咨詢并據(jù)此確立早期干預策略（詳見“分子檢測與遺傳咨詢”部分）。而對于散發(fā)性MTC，目前已有觀點認為，基于不同突變位點的危險分層體系在將來同樣可應用于散發(fā)性MTC的精細化診治，但現(xiàn)階段證據(jù)仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯然將加速該觀點的推進。推薦19：RET基因檢測對散發(fā)型MTC病人危險分層以指導診治具有重要價值?？梢越Y(jié)合病人個體化需求及操作可行性，實施MTC基因分型檢測。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.4 其他輔助檢查 多數(shù)研究者及指南認為應在術(shù)前對MTC病人進行系統(tǒng)性的影像學評估。CT對頸部、縱隔淋巴結(jié)病變及肺轉(zhuǎn)移灶敏感［20］。MRI對判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶更為有效，同時軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉(zhuǎn)移評估方法。核醫(yī)學顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉(zhuǎn)移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉(zhuǎn)移灶的評估，但由于檢測靈敏度較低且價格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠處轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段。但當血清Ctn升高或血清Ctn倍增時間縮短時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可考慮用于評估MTC病人的復發(fā)/轉(zhuǎn)移［21］。除評估腫瘤累及范圍外，還須仔細檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對HMTC病人，避免手術(shù)麻醉風險。推薦20：MTC病人術(shù)前須接受系統(tǒng)性的影像學評估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀依據(jù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦21：PET-CT對術(shù)前分期的作用有限，當血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時間較快時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可用于評估MTC病人的復發(fā)/轉(zhuǎn)移。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦22：對于確診MTC者，應常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進癥。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4 初治可手術(shù)MTC的臨床治療4.1 MTC的外科治療 手術(shù)是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對本病療效不佳。針對DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對于合并甲狀腺外病變的病人，相關(guān)治療應同步進行。4.1.1 原發(fā)灶手術(shù)治療 目前國內(nèi)外對HMTC的原發(fā)灶治療的意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠處轉(zhuǎn)移病灶，對于原發(fā)灶可手術(shù)的病人，全甲狀腺切除術(shù)均應作為初始的手術(shù)治療方式。而對于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側(cè)發(fā)病概率，主流意見仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術(shù)治療方式。少部分中心認為對于術(shù)前彩超及影像學檢查僅考慮單側(cè)且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)［22］。針對此種意見，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，需要大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦23：對于基因檢測已明確或有明確家族史的HMTC，無論腫瘤大小，單側(cè)還是雙側(cè)病灶，均應行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦24：對于基因檢測已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術(shù)；此類病人若病灶局限于單側(cè)甲狀腺，且無其他危險因素時可行腺葉切除術(shù)全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦25：對于未行基因檢測、無明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.1.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療4.1.2.1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的指征 無論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對于cN0病人，目前國外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上行雙側(cè)預防性中央?yún)^(qū)清掃術(shù)（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結(jié)論基于：（1）無論腫瘤大小，MTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術(shù)前和術(shù)中對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評估的準確率并不令人滿意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預后。4.1.2.2 側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的指征 對于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，而對于cN0病人的預防性側(cè)頸清掃，則仍存在爭議。有研究表明，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量密切相關(guān)，≥4枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達到98％［24］。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平也可部分反應淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度［25］。推薦26：cN0的MTC病人建議行預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦27：大多數(shù)cN0的MTC病人無須行預防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，但仍須結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負荷等因素綜合考慮。（證據(jù)等級：C；推薦等級：D）推薦28：（1）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1a的MTC病人，應行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（2）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1b的MTC病人，應行側(cè)頸區(qū)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）4.1.2.3 上縱隔淋巴結(jié)清掃推薦29：對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人，須根據(jù)臨床特征進行區(qū)別處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.2 MTC的外放射治療 MTC局部復發(fā)的危險因素主要包括甲狀腺外侵犯、術(shù)后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結(jié)陽性和縱隔受侵［26］。當初始手術(shù)治療無法達到根治目的時，可以考慮應用外放射療法（EBRT）進行治療以提高局部控制率。但目前尚無令人信服的證據(jù)證明術(shù)后EBRT對 MTC病人的總存活率的影響。與此同時，適當?shù)腅BRT可應用于轉(zhuǎn)移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉(zhuǎn)移、縱隔或肺部轉(zhuǎn)移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護頸部重要結(jié)構(gòu)等。推薦30：當病人局部復發(fā)風險較高時，可考慮對頸部和（或）縱隔區(qū)進行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應綜合考慮治療帶來的獲益和副反應。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.3 術(shù)后激素替代治療 全甲狀腺切除術(shù)后病人應常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細胞腫瘤不依賴促甲狀腺激素，并且沒有證據(jù)顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術(shù)后的復發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術(shù)后無須對TSH水平進行過度抑制。推薦31：術(shù)后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當合并DTC時，按照DTC風險分層進行TSH抑制處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.4 術(shù)后放射性碘治療 MTC病灶并不攝碘，有研究認為術(shù)后131I可以通過攝碘的甲狀腺組織對MTC細胞達到間接輻射作用，或通過消除殘余的甲狀腺組織來達到減少復發(fā)的目的［27］，但近期研究顯示MTC病人的術(shù)后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風險，不推薦MTC病人行術(shù)后131I治療。然而，對于MTC同時伴有DTC的病人，應結(jié)合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。推薦32：對于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療推薦33：MEN2病人一經(jīng)確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測，24 h尿兒茶酚胺檢測，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術(shù)之前，均應行相關(guān)檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現(xiàn)已有PHEO病灶，應盡可能在妊娠期第3個月之前手術(shù)切除。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）4.6 MEN2A病人HPTH的處理推薦35：MEN2A病人一經(jīng)確診，應在行PHEO篩查的同時篩查HPTH。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦36：術(shù)中僅需切除肉眼可見的增生甲狀旁腺，如果4個甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術(shù)，將旁腺異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術(shù)后如果發(fā)現(xiàn)HPTH，再次手術(shù)之前，應進行增生旁腺的定位檢查。再次手術(shù)時，應切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)單個甲狀旁腺增大，并且有病理學證據(jù)表明先前已切除了3個甲狀旁腺腺體，則應將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）5 局部晚期不可手術(shù)及遠處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療5.1 局部晚期不可手術(shù)MTC的治療 總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀察到更多MTC病人在初次就診時原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結(jié)即已進展至局部晚期，R0切除的機會極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價。對于此類病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學科治療模式所能獲得的療效有限，預后較差。近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報道對不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等［28-32］，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準用于局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗均以總體的有效率、無病存活率或總存活率作為研究終點。那么應用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術(shù)病灶，或在原手術(shù)范圍基礎(chǔ)上提高器官保留率，當前的報道仍然缺乏，但類似的臨床試驗招募已在國內(nèi)和歐美的各大癌癥中心逐漸開始。另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對部分局部晚期MTC有效，Rowell等［33］在對27個回顧性研究進行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預后評估。推薦38：對局部晚期不可手術(shù)的MTC病人可考慮參加相關(guān)臨床試驗，或行系統(tǒng)治療。對于復發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見推薦53。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.2 全身系統(tǒng)治療 轉(zhuǎn)移性MTC尚無法治愈，總體治療目標是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。部分晚期病人疾病進展緩慢，因此，目前不推薦對無癥狀且無明確病灶的病人進行治療。當出現(xiàn)明確病灶時，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長速度、生活質(zhì)量與治療毒性之間的關(guān)系，合理選擇治療方案。5.2.1 靶向治療 MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點。幾乎所有MEN2和半數(shù)的散發(fā)性MTC病人中都存在體細胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細胞RAS突變。另外，血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細胞中高表達［34］。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點，并在晚期MTC中進行了多項臨床試驗。然而，目前有Ⅲ期隨機對照臨床試驗證據(jù)的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國上市，部分有Ⅱ期臨床試驗證據(jù)的藥物在MTC中的適應證也未獲批。近期文獻報道，MTC伴隨大量免疫細胞浸潤與免疫分子表達，其中PD-L1表達與腫瘤復發(fā)相關(guān)，提示免疫檢查點抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價值［35］。推薦39：影像學評估病灶穩(wěn)定、腫瘤負荷小且血清Ctn和CEA倍增時間＞2年的晚期MTC病人，不應給予系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦40：進展性、晚期MTC病人首選加入設計良好的臨床試驗。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）5.2.1.1 多靶點酪氨酸激酶抑制劑 凡德他尼是一個口服的小分子多靶點TKI，其主要作用靶點為RET、EGFR和VEGFR。基于一項前瞻性、隨機雙盲、對比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（ZETA）的結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準凡德他尼用于治療進展性、有癥狀的、不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC?？ú┨婺岬闹饕委煱悬c為RET，MET和VEGFR2，也是一個口服的小分子多靶點TKI?；谝豁椙罢靶浴㈦S機雙盲、對比卡博替尼和安慰劑治療影像學進展的轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（EXAM）的結(jié)果［36］。目前已被FDA和EMA批準上市，用于治療晚期轉(zhuǎn)移性MTC。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細胞生長因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移的MTC入組，56.9% 達到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線下降＞50%［31］。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請用于無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應證已經(jīng)在國內(nèi)獲批，其在晚期MTC中也有一定療效［37］。日本的小樣本Ⅱ期研究報道，索拉非尼治療MTC的客觀緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報道一致［38］。索凡替尼的作用靶點為VEGFR，F(xiàn)GFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個月。樂伐替尼在歐美國家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。在一項納入58例晚期、進展性MTC的臨床試驗中，樂伐替尼的客觀緩解率為36%，中位反應時間為3.5個月，中位PFS為9個月，疾病控制率達80%［30］。5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑 RET是MTC的主要驅(qū)動基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點TKI不同，其對RET的親和力高，對于RET的融合突變及點突變均有效。目前已有兩個小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗階段。初步研究報道，兩個藥物對既往接受過TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應可控［39-40］。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中表現(xiàn)出的良好療效，已被美國FDA加速獲批上市。推薦41：靶向治療是晚期遠處轉(zhuǎn)移性MTC的一線系統(tǒng)治療方案。（證據(jù)等級：A；推薦等級：A）5.2.2 化療 單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應率較低，且維持時間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達卡巴嗪聯(lián)合治療，小規(guī)模病例報道中ORR為60%～75%，緩解時間約維持9個月［41］。另有阿霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定［42］。5.2.3 放射性同位素治療 應用放射性核素標記的分子治療晚期MTC的經(jīng)驗有限。在一項應用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗中，18例（58.1％）Ctn的倍增時間較前延長1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長［43］。在核素顯像陽性的病人中，應用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長抑素類似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇［44-46］。由于缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)，目前僅推薦在設計良好的臨床試驗中利用放射性同位素治療晚期MTC。5.3 遠處轉(zhuǎn)移病灶的局部治療 MTC病人較DTC更易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位不同，可采取相應的局部治療方式。推薦42：MTC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進行手術(shù)切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進行全腦放療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦43：骨轉(zhuǎn)移病人出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀可進行激素沖擊治療和手術(shù)減壓。放療可緩解骨轉(zhuǎn)移導致的骨痛癥狀。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦44：骨轉(zhuǎn)移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉(zhuǎn)移可考慮局部治療；多發(fā)、進展性的肺及縱隔轉(zhuǎn)移首選系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦46：多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可行肝動脈栓塞化療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.4 激素相關(guān)癥狀的治療5.4.1 腹瀉 晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴重者應予對癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線治療藥物包括抗胃腸動力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應較小。5.4.2 異位Cushing綜合征 除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質(zhì)醇的方法包括：治療肝臟轉(zhuǎn)移灶（手術(shù)或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)［47］。推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預后差，應予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除等。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）6 MTC的隨訪監(jiān)測6.1 初次手術(shù)療效及復發(fā)風險評估 MTC初次手術(shù)后，應對病人的手術(shù)治療效果和復發(fā)轉(zhuǎn)移風險進行評估，以便于制定進一步的治療隨訪計劃。MTC的預后主要與病人初次診斷時的腫瘤分期以及手術(shù)切除效果有關(guān)，另外，病人的年齡，基因突變位點，術(shù)后Ctn倍增時間等因素也與預后密切相關(guān)。初次手術(shù)治療效果是預后的關(guān)鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動態(tài)復發(fā)風險分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類：（1）生化治愈。手術(shù)完整切除腫瘤，Ctn降至檢測水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標記物（Ctn素和CEA）升高，但無影像學可見病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠處轉(zhuǎn)移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學異常、生化異常、或無法檢測的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%［48］，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%［49］。推薦48：所有MTC病人均應進行終生隨訪，應根據(jù)基因突變，TNM分期，手術(shù)切除效果，術(shù)后Ctn及CEA水平以及倍增時間，確定隨訪內(nèi)容和隨訪間隔。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.2 Ctn和CEA倍增時間 對于MTC來說，無論是術(shù)前診斷還是術(shù)后判斷復發(fā)轉(zhuǎn)移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長，術(shù)后過早檢測Ctn可能對手術(shù)療效評估不準確，尤其是當病人存在肝腎基礎(chǔ)疾病或術(shù)前Ctn水平較高的情況下［50］。一項研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不同的病人，術(shù)后Ctn降至正常范圍的時間存在差異，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且術(shù)前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時間為57.7 d［51］。術(shù)后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復發(fā)，但進行性升高的Ctn則與復發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)［52］。在一項包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時間＜6個月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時間為6到24個月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時間＞24個月的病人在研究結(jié)束時均存活，且Ctn倍增時間是該研究多因素分析中惟一可作為獨立預后因素的指標。對于MTC復發(fā)預測，CEA的特異度低于Ctn，在一項研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應當同時檢測兩項指標的倍增時間［53］。推薦49：初次手術(shù)后3個月應檢測Ctn及CEA水平，評估手術(shù)療效，腫瘤標記物低于檢測水平以下的病人，可隨訪觀察，隨訪間隔可設為6～12個月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦50：對于術(shù)后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應計算Ctn倍增時間，應至少連續(xù)檢測4次，每次間隔至少6個月，病人隨訪間隔為3~6個月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.3 Ctn升高病人的影像學檢查推薦51：術(shù)后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應進行影像學檢查積極尋找持續(xù)或復發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）7 復發(fā)性MTC的治療7.1 二次手術(shù) 對于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)殘留/復發(fā)者，應考慮二次手術(shù)。淋巴結(jié)的清掃范圍可涉及中央?yún)^(qū)、側(cè)頸部及上縱隔淋巴結(jié)。約1/3的病人二次手術(shù)后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的概率較小。但尚無前瞻性臨床研究對比二次手術(shù)與觀察隨訪的優(yōu)劣。對于術(shù)前未診斷出MTC，行單側(cè)腺葉切除術(shù)后病理確診為MTC的病人，建議詳細追問病史，有條件的單位可進一步行基因檢測，若懷疑為HMTC，則建議行補充性對側(cè)腺葉切除術(shù)和預防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無明顯危險因素，則無需常規(guī)行補充性對側(cè)腺葉切除術(shù)。推薦52：對于僅有局部區(qū)域殘留/復發(fā)，且可手術(shù)切除的病人應考慮二次手術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）7.2 放射治療 目前尚無隨機對照臨床研究評價放療在局部區(qū)域復發(fā)MTC中的價值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無局部區(qū)域復發(fā)。二次手術(shù)后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個體化選擇?？傮w來講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無法改善總生存，放療在低危病人中療效有限［54］。推薦53：對于無法手術(shù)的局部區(qū)域殘留/復發(fā)病人，在權(quán)衡療效和不良反應后，可考慮放療。（證據(jù)等級：B；推薦等級：C）8 總結(jié)與展望基于RET基因突變位點的基因篩查對于HMTC的預防性干預和晚期MTC的個體化治療具有重要意義，相關(guān)的遺傳咨詢和治療策略在國內(nèi)仍然有待發(fā)展。MTC的診斷仍以病史詢問、體格檢查、影像學檢查（彩超、CT、MRI）、實驗室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎(chǔ)上，核醫(yī)學科檢查的意義主要在于為生化復發(fā)的MTC病人尋找潛在復發(fā)病灶，診斷準確率的提升依賴于新型顯像劑和檢測模式的研究。外科手術(shù)是MTC惟一的根治性治療方式，手術(shù)指征近年來無明顯變化，主要的爭議集中于預防性頸部淋巴結(jié)清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術(shù)范圍略有不同。散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關(guān)癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細的全身評估基礎(chǔ)上，需要在合適的治療時機聯(lián)合應用多種治療手段。局部晚期不可手術(shù)和遠處轉(zhuǎn)移性MTC是當前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個藥物已于歐美獲批進入臨床應用，但未在國內(nèi)上市。對于此類病人均建議篩選參加相關(guān)的臨床試驗。當前MTC靶向治療模式主要有兩個方向：（1）圍繞免疫抑制靶點的聯(lián)合用藥方案。（2）針對局部晚期不可手術(shù)病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報道，且已具備豐富的機制研究基礎(chǔ)，后者主要以臨床試驗的形式展開，值得期待。聲明：（1）本共識參考了2013年后國外現(xiàn)有的各大臨床指南，在此基礎(chǔ)上加入國內(nèi)文獻和證據(jù)。但對于部分內(nèi)容，國內(nèi)尚無相關(guān)報道或尚未臨床普及，因此，使用時首先應從自身所在地區(qū)的實際情況出發(fā)，酌情進行參考。（2）實驗室檢查的檢查方法和參考范圍，各國各地區(qū)、各時間段均可存在差異，因此，本共識中的具體數(shù)值均為客觀表述，以參考文獻為準。使用時請根據(jù)實際情況進行轉(zhuǎn)換，并且對比時盡量以同單位檢查結(jié)果為參照。參考文獻［1］ Elisei R，Tacito A，Ramone T，et al.Twenty-five years experience on RET genetic screening on hereditary MTC: An update on the prevalence of germline RET mutations［J］.Genes (Basel)，2019，10（9）：698.［2］ Raue F，F(xiàn)rank-Raue K，F(xiàn)rank-Raue K.Genotype-phenotype correlation in multiple endocrine neoplasia type 2［J］.Clinics (Sao Paulo)，2012，67（suppl）：69-75.［3］ Verga U，F(xiàn)ugazzola L，Cambiaghi S，et al.Frequent association between MEN 2A and cutaneous lichen amyloidosis［J］.Clin Endocrinol (Oxf)，2003，59（2）：156-161.［4］ Amy E，Rothberg，Victoria M，et al.Familial medullary thyroid carcinoma associated with cutaneous lichen amyloidosis［J］.Thyroid，2009，19:651-655.［5］ Decker RA，Peacock ML，Peacock ML.Occurrence of MEN 2a in familial Hirschsprung's disease: a new indication for genetic testing of the RET proto-oncogene［J］.J Pediatr Surg，1998，33（2）：207-214.［6］ Mulligan LM，Ponder BA. Genetic basis of endocrine disease: multiple endocrine neoplasia type 2［J］.J Clin Endocrinol Metab，1995，80:1989-1995.［7］ Smith DP，Houghton C，Ponder BA.Germline mutation of RET codon 883 in two cases of de novo MEN 2B［J］.Oncogene，1997，15（10）：1213-1217.［8］ Iiguez-Ariza NM，Jasim S，Ryder MM，et al.Foundation one genomic interrogation of thyroid cancers in patients with metastatic disease requiring systemic therapy［J］.J Clin Endocrinol Metab，2020，105（7）：246.［9］ Machens A，Gimm O，Hinze R，et al.Genotype-phenotype correlations in hereditary medullary thyroid carcinoma: oncological features and biochemical properties［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86（3）：1104-1109.［10］ Frohnauer MK，Decker RA，Decker RA.Update on the MEN 2A c804 RET mutation: is prophylactic thyroidectomy indicated?［J］.Surgery，2000，128（6）：1052-1057.［11］ Garcés Visier C，Espinoza Vega M，Guillén Redondo P，et al.Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A in children: a single centre experience［J］.J Pediatr Endocrinol Metab，2019，32（8）：889-893.［12］ Castinetti F，Waguespack SG，Machens A，et al.Natural history, treatment, and long-term follow up of patients with multiple endocrine neoplasia type 2B: an international, multicentre, retrospective study［J］.Lancet Diabetes Endocrinol，2019，7（3）：213-220.［13］ Chambon G，Alovisetti C，Idouxlouche C，et al.The use of preoperative routine measurement of basal serum thyrocalcitonin in candidates for thyroidectomy due to nodular thyroid disorders: results from 2733 consecutive patients［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96（1）：75-81.［14］ 殷德濤，張高朋，李紅強，等.甲狀腺結(jié)節(jié)患者常規(guī)行血清降鈣素檢查對早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌的臨床價值［J］.中國普通外科雜志，2018，27（5）：541-546.［15］ 中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會.甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識(2017版)［J］.中國腫瘤臨床，2018，45(1):7-13.［16］ Dora JM，Canalli MH，Capp C，et al.Normal perioperative serum calcitonin levels in patients with advanced medullary thyroid carcinoma: case report and review of the literature［J］.Thyroid，2008，18（8）：895-899.［17］ Chen H，Sippel RS，Odorisio MS，et al.The North American Neuroendocrine Tumor Society consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: pheochromocytoma, paraganglioma, and medullary thyroid cancer［J］.Pancreas，2010，39（6）：775-783.［18］ 中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會,中國研究型醫(yī)院學會甲狀腺疾病專業(yè)委員會,中國醫(yī)學裝備協(xié)會外科裝備分會甲狀腺外科裝備委員會. 超聲引導下甲狀腺結(jié)節(jié)細針穿刺活檢專家共識及操作指南(2018版)［J］.中國實用外科雜志，2018，38(3):241-244.［19］ Dyhdalo KS，Chute DJ，Chute DJ.Barriers to the recognition of medullary thyroid carcinoma on FNA: Implications relevant to the new American Thyroid Association guidelines［J］.Cancer Cytopathol，2018，126（6）：397-405.［21］ Jiang J，Yang Z，Zhang Y，et al.Clinical value of ［(18)F］FDG-PET-CT in the detection of metastatic medullary thyroid cancer［J］.Clin Imaging，2014，38（6）：797-801.［22］ Essig GF，Porter K，Schneider D，et al.Multifocality in sporadic medullary thyroid carcinoma: an international multicenter study［J］.Thyroid，2016，26（11）：1563-1572.［23］ 劉溦薇，鄧先兆，樊友本，等.散發(fā)性甲狀腺髓樣癌規(guī)范與非規(guī)范手術(shù)的效果觀察［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2014，21（11）：1408-1412.［24］ Weber T，Schilling T，F(xiàn)rank-Raue K，et al.Impact of modified radical neck dissection on biochemical cure in medullary thyroid carcinomas［J］.Surgery，2001，130（6）：1044-1049.［25］ Zhang L，Wei WJ，Ji QH，et al.Risk factors for neck nodal metastasis in papillary thyroid microcarcinoma: a study of 1066 patients［J］.J Clin Endocrinol Metab，2012，97（4）：1250-1257.［26］ 高云飛，鄧維葉，陳艷峰，等.甲狀腺髓樣癌預后相關(guān)因素分析(附118例報告)［J］.中國實用外科雜志，2015，35（9）：996-1000.［27］ Deftos LJ，Stein MF.Radioiodine as an adjunct to the surgical treatment of medullary thyroid carcinoma［J］.J Clin Endocrinol Metab，1980，50（5）：967-968.［28］ Wells SAJr，Robinson BG，Gagel RF，et al.Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial［J］.J Clin Oncol，2012，30（2）：134-141.［29］ Tappenden P，Carroll C，Hamilton J，et al.Cabozantinib and vandetanib for unresectable locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a systematic review and economic model［J］.Health Technol Assess，2019，23（8）：1-144.［30］ Schlumberger M，Jarzab B，Cabanillas ME，et al.A phase II trial of the multitargeted tyrosine kinase inhibitor lenvatinib (E7080) in advanced medullary thyroid cancer［J］.Clin Cancer Res，2016，22（1）：44-53.［31］ Yongkun S，F(xiàn)eng D，Ming G，et al.Anlotinib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer［J］.Thyroid，2018，28（11）: 1455-1461.［32］ Chen J，Ji Q，Bai C，et al.Surufatinib in Chinese patients with locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer and medullary thyroid cancer: A multicenter, open-label, Phase II trial［J］.Thyroid. 2020 Apr 6. doi: 10.1089/thy.2019.0453. Online ahead of print.［33］ Rowell NP.The role of external beam radiotherapy in the management of medullary carcinoma of the thyroid: A systematic review［J］.Radiother Oncol，2019，136（2019）：113-120.［34］ Capp C，Wajner SM，Siqueira DR，et al.Increased expression of vascular endothelial growth factor and its receptors, VEGFR-1 and VEGFR-2, in medullary thyroid carcinoma［J］.Thyroid，2010，20（8）：863-871.［35］ Shi X，Yu PC，Lei BW，et al.Association between programmed death-ligand 1 expression and clinicopathological characteristics, structural recurrence, and biochemical recurrence/persistent disease in medullary thyroid carcinoma［J］.Thyroid，2019，29（9）：1269-1278.［38］ Ito Y，Onoda N，Ito KI，et al.Sorafenib in Japanese patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid carcinoma and anaplastic thyroid carcinoma［J］.Thyroid，2017，27（9）：1142-1148.［39］ Subbiah V，Gainor JF，Rahal R，et al.Precision targeted therapy with BLU-667 for RET-driven cancers［J］.Cancer Discov，2018，8（7）：836-849.［40］ Subbiah V，Velcheti V，Tuch BB，et al. Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers［J］.Ann Oncol，2018，29（8）：1869-1876.［41］ Marchand L，Nozieres C，Walter T，et al.Combination chemotherapy with 5-fluorouracil and dacarbazine in advanced medullary thyroid cancer, a possible alternative?［J］.Acta Oncol，2016，55（8）：1064-1066.［42］ Nocera M，Baudin E，Pellegriti G，et al.Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an alternating combination of doxorubicin-streptozocin and 5 FU-dacarbazine［J］.Br J Cancer，2000，83（6）：715-718.［44］ Maiza JC，Grunenwald S，Otal P，et al.Use of 131 I-MIBG therapy in MIBG-positive metastatic medullary thyroid carcinoma［J］.Thyroid，2012，22（6）：654-655.［45］ Pasieka JL，Mcewan AJB，Rorstad O.The palliative role of 131I-MIBG and 111In-octreotide therapy in patients with metastatic progressive neuroendocrine neoplasms［J］.Surgery，2004，136（6）：1218-1226.［46］ Satapathy S，Mittal BR，Sood A，et al.Efficacy and safety of concomitant 177 Lu-DOTATATE and low- dose capecitabine in advanced medullary thyroid carcinoma: a single-centre experience［J］.Nucl Med Commun，2020，41(7):629-635.［48］ Tuttle RM，Ganly I.Risk stratification in medullary thyroid cancer: Moving beyond static anatomic staging［J］.Oral Oncol，2013，49（7）：695-701.［49］ Bihan H，Becker KL，Snider RH，et al.Calcitonin precursor levels in human medullary thyroid carcinoma［J］.Thyroid，2003，13（8）：819-822.［50］ Walter MA，Meier C，Radimerski T，et al.Procalcitonin levels predict clinical course and progression-free survival in patients with medullary thyroid cancer［J］.Cancer，2009，116（1）：31-40.［51］ Cupisti K，Wolf A，Raffel A，et al.Long-term clinical and biochemical follow-up in medullary thyroid carcinoma［J］.Ann Surg，2007，246（5）：815-821.［52］ Miyauchi A，Onishi T，Morimoto S，et al.Relation of doubling time of plasma calcitonin levels to prognosis and recurrence of medullary thyroid carcinoma［J］.Ann Surg，1984，199（4）：461-466.［53］ Laure Giraudet A，Al Ghulzan A，Auperin A，et al.Progression of medullary thyroid carcinoma: assessment with calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling times［J］.Eur J Endocrinol，2008，158（2）：239.［54］ Kukulska A，Krajewska J，Kolosza Z，et al.The role of postoperative adjuvant radiotherapy in the local control in medullary thyroid carcinoma［J］.Endocr Connect，2020，9（1）：1-8.

近期做了一例甲狀腺髓樣癌的患者，中年女性，查體發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物，直徑1.5厘米，F(xiàn)NA顯示甲狀腺髓樣癌。 不得不說的是，隨著醫(yī)療水平和技術(shù)的不斷提高，我院病理科通過細胞學就可以初步診斷甲狀腺髓樣癌。 手術(shù)做了甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。 甲狀腺髓樣癌的發(fā)病率并不高，現(xiàn)將甲狀腺髓樣癌的特點總結(jié)一下： 甲狀腺髓樣癌medullary thyroid carcinoma，MTC 要癥狀 單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腫塊，呼吸不暢、吞咽困難，頸側(cè)區(qū)腫塊，聲音嘶啞，手足抽搐，類癌綜合征 主要病因 RET原癌基因突變，遺傳 多發(fā)群體 女性，且年齡在30～60歲之間，有MEN綜合征家族史 甲狀腺髓樣癌實際上并非甲狀腺癌，它來源于分泌降鈣素的甲狀腺濾泡旁細胞(又稱C細胞)，是神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，和甲狀腺濾泡細胞無關(guān)。1959年由Hazand等首先提出作為一個獨立臨床病理類型，它只占甲狀腺腫瘤一小部分（約占3-12%），其發(fā)病、診斷和治療都獨具特點。 根據(jù)是否具有遺傳性，MTC可分為散發(fā)性和遺傳性兩大類： 1.散發(fā)性MTC：臨床上最多見，約占MTC的75- 80%，多為中老年，女性稍多； 2.遺傳性MTC：臨床上較少見，約占MTC的20- 25%，發(fā)病年齡較散發(fā)性MTC提前10-20年左右，男女發(fā)病率無差異，一個家族中可以同時或先后有多人患病。又細分為以下3種類型： 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A(MEN2A)：占所有遺傳性MTC80%,此型會同時發(fā)生MTC、嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B(MEN2B)：無甲狀旁腺疾病，以粘膜多發(fā)性神經(jīng)瘤伴MTC和（或）腎上腺嗜鉻細胞瘤為特點，是遺傳性MTC中惡性程度最高的類型； 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤性MTC（FMTC)：此型被認為是MEN2A的一種變異類型，MTC是其唯一的特征，是遺傳性MTC中惡性程度最低的類型。 發(fā)病原因 1. MTC發(fā)病主要原因是RET原癌基因突變； 2. 約95%遺傳性MTC和70%散發(fā)性MTC是由位于10q11.2原癌基因RET突變所致。 發(fā)病機制：主要發(fā)病機制為RET原癌基因突變后，導致甲狀腺C細胞內(nèi)外區(qū)蛋白構(gòu)象的改變，進而誘導細胞增生過度而發(fā)生癌變。 臨床表現(xiàn) 甲狀腺髓樣癌的臨床表現(xiàn)： 1. 單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腫塊：SMTC多表現(xiàn)為單發(fā)甲狀腺腫瘤；遺傳性MTC多表現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺多中心腫瘤； 2. 呼吸不暢、吞咽困難：為腫塊大，壓迫氣管、食管所致； 3. 頸側(cè)區(qū)腫塊：為腫大的區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，常見的轉(zhuǎn)移部位有頸中央組及外側(cè)淋巴結(jié)，臨床醫(yī)師可觸及腫塊的MTC患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在75%以上； 4. 聲音嘶?。簽槟[瘤侵犯喉返神經(jīng)所致； 5. 手足抽搐，為降鈣素引起血鈣降低所致； 6. 面部潮紅、心悸、腹瀉、消瘦等類癌綜合征：在肝臟廣泛轉(zhuǎn)移病人中易見，為腫瘤細胞分泌的各種肽類及肽類激素所致； 7. 肝、肺、骨轉(zhuǎn)移：腫瘤侵犯血管，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，高達15%患者有遠隔部位轉(zhuǎn)移，為MTC病人主要死因。 治療方法： 1. 目前手術(shù)是治療MTC首選治療方法； 2. 目前認為放、化療只是在無效控制手段下作為姑息治療方法； 3. 新型分子靶向治療藥物，用于晚期（轉(zhuǎn)移性）MTC成年患者，安羅替尼就是一種選擇； 4. 放射免疫治療和接種疫苗治療近期有所發(fā)展。 易患MTC疾病人群如下： 1. 女性，且年齡在30～60歲之間； 2. 有MEN綜合征家族史：如患有甲狀腺、甲狀旁腺及腎上腺腫瘤疾病人群。 本人對此病的一些觀點 1.一般看來，MTC患者血降鈣素水平的升高與降低直接體現(xiàn)了病情的嚴重程度與變化，尤其是當醫(yī)師將其作為術(shù)后患者是否能治愈的檢測標準對其進行隨訪與監(jiān)測時，大家更易被其表象所疑惑； 2.大量臨床研究證實：如果您術(shù)后仍有持續(xù)性的血降鈣素水平升高，但無臨床觸診病灶和影像學檢查復發(fā)證據(jù)（稱為臨床治愈患者），預后證明是好的，且與降鈣素水平恢復正常的患者在5、10、15年生存率方面無明顯差異，所以有以上情況的患者不必過度緊張。

甲狀腺髓樣癌雖然來源于甲狀腺，但與最常見的甲狀腺乳頭狀癌截然不同，在診斷和治療上具有其獨特性。 1、甲狀腺髓樣癌來源于甲狀腺濾泡旁細胞，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，所以對TSH抑制治療（口服優(yōu)甲樂）和碘131治療無效。優(yōu)甲樂只是維持甲狀腺激素的正常水平。 2、甲狀腺髓樣癌也表現(xiàn)為甲狀腺腫塊，但缺乏特異性形態(tài)特征，單獨靠細針穿刺和術(shù)中冰凍檢查比較困難，但它擁有兩個特異性的血清標志物，降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）。甲狀腺腫塊，同時存在降鈣素和癌胚抗原升高，基本可以診斷髓樣癌。 3、雖然目前有一些治療甲狀腺髓樣癌的靶向藥物，但主要用于晚期甲狀腺髓樣癌，早期甲狀腺髓樣癌的主要治療手段就是手術(shù)。 4、由于早期甲狀腺髓樣癌的治療方法就是手術(shù)，所以一般手術(shù)范圍比甲狀腺乳頭狀癌大，比如說：單側(cè)單發(fā)腫瘤也需要做甲狀腺全切除，降鈣素和癌胚抗原較高，還需要行預防性頸部淋巴結(jié)廣泛清掃。 5、甲狀腺髓樣癌惡性程度高于甲狀腺乳頭狀癌，雖然做了大范圍的手術(shù)，但仍然有可能復發(fā)，所以手術(shù)后需要長期定期復查，復查時需要查降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）兩個指標。 6、25%的甲狀腺髓樣癌具有遺傳性，是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型（MEN2）的一部分，所以甲狀腺髓樣癌建議查RET基因，全身影像學檢查。（腦垂體，腎上腺，胰腺，甲狀腺和甲狀旁腺等）。

甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）上海市第六人民醫(yī)院普外科楊治力 ----------------------臨床問答1） MTC屬于甲狀腺癌的少見類型？ 占3-5%2） MTC的起源于哪？起源與甲狀腺濾泡旁細胞（C 細胞）。3） MTC發(fā)生率、死亡率如何？與其他常見甲狀腺癌比較？ 發(fā)生率：0.21左右／10萬人（美國2012年），占所有甲狀腺結(jié)節(jié)的0.4-1.4%。 10年疾病專有死亡率13.5-38%。較分化型甲狀腺癌差，比低分化甲狀腺癌與未分化甲 狀腺癌好。4） MTC如何被診斷？ 大約35%的可觸及甲狀腺結(jié)節(jié)的MTC存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，13%有遠處轉(zhuǎn)移。 超聲、CT、等影像學檢測 降鈣素 （calcitonin）與癌胚抗原（CEA）實驗室檢測 細針穿刺（FNA）細胞學甲狀腺超聲：女，62歲，Ct 1066.0ng/L頸部CT: 男，44歲，Ct >2000pg/ml, CEA 501.8ng/ml，CA199 81.79U/mlPET/CT：男 60歲，MTC術(shù)后2年局部復發(fā)、左鎖骨上、腋窩、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ct :18577ng/L. FNAC：穿刺細胞學提示為MTC5）MTC的分類及其基因特征如何？散發(fā)性MTC，占70-80%；有23-66%RET基因體細胞突變，RAS 25%體細胞突變。遺傳性MTC，占20-25%，包括MEN2A\MEN2B。 MEN2A：98%RET遺傳突變外顯子10、11，609、611、618、620、634密碼子突變。 MEN2B：RET專有遺傳突變外顯子16，M918T。 遺傳性MTC中RET中突變位點示意圖6）降鈣素 （calcitonin）高于多少才更有診斷價值？ 男性：46pg/ml（敏感性93.6% 特異性95.0% 陽性預測值97% 陰性預測值90%）女性：35 pg/ml（敏感性87.3% 特異性87.5% 陽性預測值98% 陰性預測值50%）7）MTC的診治策略如何？8）遺傳性MTC中MEN2A與MEN2B的治療 9）手術(shù)后的隨訪評估 10）轉(zhuǎn)移的MTC病人的處理

樊友本主任醫(yī)師甲狀腺髓樣癌 MTC警語，（5年前）MTC診治6要6不要甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma, 縮略為MTC）是一類發(fā)生在甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的特殊腫瘤，約占所有甲狀腺癌的1-2%。大約70-75%屬于散發(fā)病例，25-30%系遺傳性疾病。MTC可以發(fā)生于任何年齡，病理進程不一，多數(shù)進展緩慢，早期即可轉(zhuǎn)移到頸部淋巴結(jié)、而后轉(zhuǎn)移到上縱膈淋巴結(jié)、肺、骨、肝、腦等。其惡性程度一般介于常見的起源于甲狀腺主要細胞即濾泡上皮細胞的分化型甲狀腺癌和低分化甲狀腺癌之間，5年生存率70%，10年生存率50%，但手術(shù)后殘留、復發(fā)、轉(zhuǎn)移，特別是降鈣素沒有降到正常（稱生化不緩解）并不少見，給醫(yī)患雙方帶來許多煩惱。醫(yī)患雙方診治應努力避免一些不足和誤區(qū)。1. 要重視MTC的早期正確診斷，不要千篇一律簡單診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)了事。一般來說，甲狀腺MTC通過超聲可以發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，可以同時發(fā)現(xiàn)的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尚通過穿刺活檢+洗脫液化驗降鈣素協(xié)助診斷。但其分泌入血的降鈣素（calcitonin, Ct），非常特異，是非常重要的輔助診斷指標，其數(shù)值高低和腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移嚴重程度，是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移明顯正相關(guān)，術(shù)后的定期監(jiān)測也能反映腫瘤的殘留、復發(fā)和轉(zhuǎn)移。髓樣癌多數(shù)沒有癥狀，但不要將所有的CEA增高（較重的MTC伴有CEA增高，但CEA增高多見于腸癌等消化道疾?。?、面部潮紅、頻繁腹瀉等癥狀看成與甲狀腺無關(guān)的局部表現(xiàn)。（筆者曾報道一中年男性體檢時發(fā)現(xiàn)CEA增高，多次查胃腸鏡和腹部CT掃描無果，轉(zhuǎn)而超聲發(fā)現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)和驗血降鈣素增高，以髓樣癌手術(shù)治愈，15年無復發(fā)。另一青年小伙反復腹瀉，選用“抗炎”保守治療一年余，最后導致甲狀腺髓樣癌侵犯喉神經(jīng)和氣管、上縱膈轉(zhuǎn)移，降鈣素達10443（我院正常值0-9.52），只能做姑息的、痛苦大的巨創(chuàng)手術(shù)（附加劈胸+氣管切開），術(shù)后降鈣素仍然較高，嚴重影響生活質(zhì)量和預后。 對于沒有細針穿刺確診的甲狀腺手術(shù)患者，最好術(shù)前在查甲狀腺功能時，一起化驗降鈣素和癌胚抗原，以減少誤診和漏診。）2. 要重視MTC手術(shù)的徹底規(guī)范，不要隨意縮小手術(shù)范圍。遺傳性MTC，雙側(cè)甲狀腺所有C細胞均會同時或先后發(fā)生病變；散發(fā)性MTC對側(cè)甲狀腺C細胞也可能會增生或以后癌變（有時認為是散發(fā)性。實際上為遺傳性），主張甲狀腺全切（尤其是MTC≥5mm，或Ct≥40pg/ml）。MTC很容易早期引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，主張仔細認真的專家超聲和增強CT評估，必要時細針穿刺和洗脫液查降鈣素，以便規(guī)范徹底甚至“寧可過度”的清掃?！俺踔螐氐住薄耙坏肚濉狈浅Ｖ匾?。根據(jù)我們的經(jīng)驗，沒有遠處轉(zhuǎn)移的MTC，認真徹底仔細清掃，療效好。再次追加清掃手術(shù)仍有可能無法達到生化治愈（即降鈣素仍然高于正常）。因此，建議甲狀腺髓樣癌可疑患者盡量到大型甲狀腺專病中心尋找經(jīng)驗豐富的?？漆t(yī)師診治手術(shù)。3. 重視早診早徹底手術(shù)，不要寄希望于其他治療方法。這是因為碘131治療和內(nèi)分泌抑制治療只對起源于甲狀腺濾泡細胞的分化型甲狀腺癌術(shù)后治療有輔助作用。術(shù)后甲狀腺素片只要生理等量替代，不要抑制治療產(chǎn)生額外的副作用。MTC不吸碘，核素治療無效?；熀屯夥派渲委熡邢蓿煶涕L，副作用較大，僅限于殘留病灶的姑息照射。靶向治療費用昂貴，副作用也大，療效有限，需長期使用，多用于肺骨轉(zhuǎn)移的晚期患者。曾分別有1例甲狀腺癌外院僅做一側(cè)甲狀腺切除和大頸清，術(shù)后降鈣素較高，分別追加對側(cè)甲狀腺補充全切或徹底頸清后治愈。4. 要重視基因檢測，區(qū)別是散發(fā)性還是遺傳性，甚至是否考慮為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（MEN2型），不要拒絕醫(yī)生的建議。除上述血降鈣素檢查和甲狀腺影像學檢查外，化驗血鈣和甲狀旁腺激素、尿兒茶酚胺和甲氧基腎上腺素，了解是否并發(fā)MEN2a。MTC從臨床描述性診斷、化驗篩查性診斷、迅速進展到基因檢測精準診斷階段，對同時診治并發(fā)疾病，發(fā)現(xiàn)家族成員患病，早期預防手術(shù)，全面提高治愈率意義重大。傳性MTC是常染色體顯性遺傳，有RET種系突變（其中16號外顯子M918T胞內(nèi)突變惡性度最高，甲硫氨酸變蘇氨酸，占所有MEN2b的95%，表現(xiàn)為髓樣癌、嗜絡細胞瘤、粘膜神經(jīng)瘤、典型面容、馬方樣體態(tài)、骨骼畸形、先天性巨結(jié)腸，死亡率高，建議出生后數(shù)月到一歲預防性手術(shù)），甚至伴有Ras等其他突變，可以通過驗血和腫瘤組織做多基因二代測序快速獲得結(jié)果。散發(fā)性僅有腫瘤的RET突變。MEN2a伴有的甲狀旁腺功能亢進，可引起骨質(zhì)疏松和腎結(jié)石，手術(shù)時需一并處理；伴有的腎上腺嗜絡細胞瘤，引起嚴重高血壓，死亡率增高，需提前優(yōu)先處理和手術(shù)。部分MEN2病人還可以伴發(fā)皮膚苔蘚淀粉樣病變（ATA新分型MEN2A亞型2）或先天性巨結(jié)腸（ATA新分型MEN2A亞型3）。MEN2b除伴發(fā)嗜絡細胞瘤，不伴發(fā)甲狀旁腺功能亢進外，可伴發(fā)粘膜神經(jīng)瘤、特殊面容、馬方樣體態(tài)等等。我院曾有一例因甲旁亢手術(shù)，同時切除一側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，術(shù)后發(fā)現(xiàn)降鈣素仍然未降正常，基因診斷為MEN2a。不伴任何其他表現(xiàn)的為家族性甲狀腺髓樣癌，屬于ATA新分型MEN2A亞型4。5. 要充分認可手術(shù)風險，不要認為手術(shù)簡單。 如上所述，甲狀腺MTC需要全切甲狀腺，一側(cè)或雙側(cè)中央?yún)^(qū)、側(cè)區(qū)、甚至上縱膈淋巴結(jié)仔細廣泛清掃，有可能損傷周圍的細小、嬌嫩喉神經(jīng)和甲狀旁腺及其血供，導致術(shù)后聲音嘶啞、低鈣抽搐，有時并發(fā)頸肩痛、乳糜漏等不適和并發(fā)癥。盡管解剖操作技術(shù)的快速提高、神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)、甲狀旁腺顯影分辨技術(shù)的引進，手術(shù)安全度得到不停提升，國內(nèi)外仍無法完全避免手術(shù)風險，仍有一定比例的并發(fā)癥。如果為了刻意減少或杜絕副損傷，有可能導致手術(shù)不徹底，腫瘤殘留或復發(fā)，得不賞失。6. 要重視定期隨訪，不要以為手術(shù)后就萬事大吉。降鈣素和CEA、頸部超聲的定期復查對判斷腫瘤殘留、復發(fā)、轉(zhuǎn)移的存在與否，嚴重程度，預后判斷，指導再次手術(shù)或靶向治療意義重大。如降鈣素升高但≤150，病變基本局限在頸部，可以考慮再次淋巴結(jié)清掃。如≥150，還要考慮肺、骨、肝轉(zhuǎn)移，需做CT、MRI、甚至PET-CT檢查，嚴重時可考慮靶向治療（范他尼布，LOXO292我們臨床試驗可以免費，卡博替尼、樂伐替尼）。也有部分病人降鈣素有輕度升高，但無明顯病灶可見，可定期觀察。預后總體預估：早期病變局限于甲狀腺，10年生存率為95.6%，區(qū)域淋巴結(jié)受累（ 大部分臨床就診病例），為75.5%，遠處轉(zhuǎn)移，40%。術(shù)后降鈣素的倍增時間DT與預后密切相關(guān)，DT＜6月，25%（5年生存率），8%（10年生存率）；DT6月-2年，92%(5年生存率),37(10年生存率)；DT＞2年，100（10年生存率）。術(shù)后長期低度升高的降鈣素，影像學檢查沒有殘留或復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，不要緊張，仍可長期生存。總之，甲狀腺髓樣癌是一種并不常見的甲狀腺癌，部分病人系遺傳性，伴有多發(fā)性內(nèi)分泌綜合征，可以通過甲狀腺影像及穿刺，血液降鈣素化驗，基因檢測得到全面的精準診斷。手術(shù)需要甲狀腺全切和徹底的淋巴結(jié)清掃，最好到經(jīng)驗豐富的甲狀腺專科醫(yī)師診治，減少手術(shù)風險。內(nèi)分泌抑制治療和碘131治療無效，遠處轉(zhuǎn)移病人可考慮靶向治療。（根據(jù)自己的長期診治經(jīng)驗，參閱張彬教授編寫14章甲狀腺髓樣癌，見高明和葛明華主編 甲狀腺腫瘤學。樊友本 鄧先兆 參加編寫 17章甲狀旁腺腫瘤。David Viola , management of MTC Endocrinology and Metabolism Clinics）

在此向大家介紹一下甲狀腺髓樣癌。甲狀腺髓樣癌在甲狀腺癌中少見，只占其約4%，之前我們介紹過分化型甲狀腺癌中的乳頭狀癌，此類型最多見。甲狀腺髓樣癌來源于甲狀腺的C細胞，C細胞是神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的一種，其分泌降鈣素，因此血清降鈣素作為甲狀腺髓樣癌的一種特異性腫瘤標志物，用來檢測甲狀腺髓樣癌的療效與術(shù)后病人隨訪中及時發(fā)現(xiàn)腫瘤的復發(fā)等。一、病因病因不甚明確，有人研究甲狀腺髓樣癌與遺傳疾病、染色體RET基因突變有關(guān)。 二、臨床表現(xiàn) 早期多表現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)或者頸部可觸及的腫塊，可伴有輕度壓痛等。此腫瘤惡性程度中等，較早出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大。隨著腫瘤增大壓迫或者侵犯氣管可引起不同程度的呼吸困難、壓迫或者浸潤食管可引起吞咽困難，侵犯喉返神經(jīng)可引起聲音嘶啞，交感神經(jīng)受壓可出現(xiàn)病側(cè)眼瞼下垂、瞳孔縮小、眼球內(nèi)陷、同側(cè)額部與胸部少汗或者無汗等Horner綜合癥表現(xiàn)，侵犯頸叢神經(jīng)可出現(xiàn)耳部、枕部、肩部等處疼痛。此腫瘤可血行遠處轉(zhuǎn)移到肺、肝、骨等處出現(xiàn)相應表現(xiàn)。 三、診斷頸部甲狀腺可及腫塊，同時可有腹瀉、多汗、面色潮紅等；血清降鈣素是診斷髓樣癌的敏感特異性標志物，若降鈣素＞200pg/ml，應考慮降鈣素分泌細胞增生或者癌變；家族性甲狀腺髓樣癌可通過基因檢測明確；組織病理學檢查可見細胞排列呈巢狀或束狀，無乳頭或濾泡結(jié)構(gòu)，其間質(zhì)內(nèi)有淀粉樣沉著，目前針吸細胞學穿刺對診斷具有重要價值。影像學檢查：超聲是首選檢查，頸部增強CT能夠?qū)τ邢袤w是否有外侵犯、侵犯喉部、氣管、食管等情況提供更多信息，相比較MRI掃描除了能直接顯示局部腫瘤大小、范圍外，還能在水平位、矢狀位、冠狀位多個層面對腫瘤進行測量。18FDG-PET（氟標記脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射體層）掃描是一種新技術(shù)，可以顯示出糖代謝增加的組織，該技術(shù)對于點掃描或者常規(guī)影像學檢查如CT、MRI陰性的甲狀腺腫瘤，特別是無聚集放射性碘能力的分化型甲狀腺癌及甲狀腺髓樣癌的診斷有重要價值。 四、治療 目前仍舊以手術(shù)治療為主，術(shù)后補充甲狀腺素。目前甲狀腺全切與頸部淋巴結(jié)清掃應為甲狀腺髓樣癌的外科手術(shù)常規(guī)術(shù)式。如患者病變?yōu)榧谞钕賰?nèi)的、小的、散發(fā)性甲狀腺髓樣癌，可行同側(cè)腺葉及峽部切除。如術(shù)前臨床檢查淋巴結(jié)陰性，甲狀腺手術(shù)時未觸及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，不需要進行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，但如有明顯增大的頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，為徹底清除轉(zhuǎn)移灶，行經(jīng)典頸清掃也是必要的。但一般來講，對較大的病變或者有髓樣癌家族史患者，均需要在首次手術(shù)時行甲狀腺全切除及頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后對于降鈣素仍有升高或者持續(xù)高水平的患者，應考慮進一步檢查，包括18FDG-PET掃描檢查，以確定轉(zhuǎn)移灶的位置。頸部區(qū)域性淋巴結(jié)PET掃描陽性，未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移者，需要進行頸清掃術(shù)。PET掃描未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)持續(xù)性降鈣素升高者，應進行其他影像學檢查，包括CT和/或MRI掃描，并考慮行選擇性頸清掃術(shù)。對證實有原癌基因RET異?；蚣谞钕偎铇影┘易迨返乃谢颊?，不論是隱匿性髓樣癌還是“C”細胞不典型增生者，均需進行甲狀腺全切術(shù)。有“C”細胞的不典型增生兒童的合適手術(shù)年齡為5~7歲。此外國外有報道對于晚期甲狀腺髓樣癌患者腫瘤過大壓迫周圍重要的神經(jīng)、血管，手術(shù)風險較高或遠處轉(zhuǎn)移者可給予靶向治療，針對甲狀腺癌的靶向藥有幾種，如卡博替尼、凡的他尼、索拉菲尼、舒尼替尼等，而甲狀腺髓樣癌目前的靶向藥物主要針對的基因為RET基因和VEGF基因，卡博替尼和凡得他尼可作為復發(fā)、持續(xù)性及轉(zhuǎn)移性的甲狀腺髓樣癌的治療。 五、預后 甲狀腺髓樣癌的預后與分期有顯著的關(guān)系，腫瘤局限于腺體內(nèi)、無遠處轉(zhuǎn)移且手術(shù)切除的病人能獲得較好的治療效果，其10年生存率為60%-90%。有遠處轉(zhuǎn)移的病人，其5年生存率為50%左右。與分化型甲狀腺癌相似，甲狀腺髓樣癌的復發(fā)率和生存時間與病人的年齡、腫瘤的包膜外侵、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)的結(jié)外侵有關(guān)；與分化型甲狀腺癌不同的是，甲狀腺髓樣癌對術(shù)后的131I輔助治療和甲狀腺素抑制治療無效。

作者簡介邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 影子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實用循證醫(yī)學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫(yī)學科技進步獎三等獎、上海醫(yī)學院首屆青年學者論壇二等獎等 。早！先來看一條前段時間的消息：2019年6月18日，羅氏宣布，日本厚生勞動省(MHLW)已批準Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）用于治療神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（NTRK）融合陽性的晚期復發(fā)性實體瘤的成人和兒童患者。相信仔細看過邱醫(yī)生前段時間文章的小伙伴們對于恩曲替尼并不陌生，但是這個“NTRK”到底是什么東東？估計很多人都不知道了。那么今天，邱醫(yī)生就來接著跟大家聊聊靶向治療中的--NTRK。NTRK身份證NTRK基因家族包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別代表染色體上三個不同的基因位點。正常情況下他們各司其職，其中：NTRK1基因編碼TRKA，與神經(jīng)營養(yǎng)因子（NGF結(jié)合）；NTRK2基因編碼TRKB，與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)因子4（NT-4）結(jié)合；NTRK3基因編碼TRKC，與神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT-3）結(jié)合。和前面介紹過的其他基因一樣，如果任何一個位點的基因和其他的基因發(fā)生了融合突變，那么就會導致下游信號通路的異常，進一步的后果就是會驅(qū)動腫瘤的發(fā)生，目前3個基因融合導致的3個TRK受體結(jié)構(gòu)激活被認為是實體腫瘤（包括肺癌、唾液腺癌、甲狀腺癌和肉瘤）的致癌因素。簡單了解了NTRK是個什么東東，接下來一起來看看它在各個實體腫瘤中的突變頻率吧可以看出，雖然NTRK是個濟濟無名的家伙，但是由于各種原因不幸發(fā)生突變的它們其實有可能正默默地在很多地方搗蛋呢。此前，在肺癌領(lǐng)域為大家所熟知的靶向用藥基因主要有8個，即：EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF 和 RET。 在2019年1月18日公布的NCCN非小細胞肺癌指南中，新增了一個NTRK基因融合，由此開始，肺癌領(lǐng)域的靶向用藥基因由8個變成了9個。（在肺癌領(lǐng)域，最常見的是 TPR-NTRK1融合。NSCLC 的患者中有 0.2% 存在 NTRK 融合，通常不與其它致癌驅(qū)動因子同時存在，如 ：EGFR、ALK或ROS1。）至此，NTRK基因融合可算是小小的“揚眉吐氣”一把?？墒牵捳f回來，就算在肺癌領(lǐng)域國外指南有寫它，但實際上在不同瘤種中，這個基因突變頻率不盡相同，而且目前國內(nèi)的研究也不多，近期也沒聽說有什么針對性藥物在國內(nèi)上市。對于我們普通小老百姓而言，了解它、檢測它有什么用？是不是浪費錢？想知道答案，您請往下看~~~一、“抗癌神藥”--拉羅替尼（Larotrectinib、Vitrakvi） 拉羅替尼是由Loxo Oncology和拜耳（Bayer）公司共同開發(fā)，又名Vitrakvi（larotrectinib，代號 Loxo101）。它是第一個針對NTRK 基因融合突變的、口服的、廣譜靶向藥。該藥的最大看點在于，它是一款針對特定基因突變（NTRK 基因融合突變），而不針對特定癌癥種類的抗癌新藥。于2018年11月12日，F(xiàn)DA加速批準上市，用于治療攜帶NTRK基因融合的成年和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，不需考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域。您看到重點了嗎？適應癥中的“成年和兒童”、“不需考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域”，這意味著，相較于目前市面上的其他抗腫瘤靶向藥物而言，拉羅替尼相對安全性較好，而且針對不同癌種有效率均很高。此前FDA公布數(shù)據(jù)顯示，73%的患者反應時間為6個月以上，63%的患者反應時間為9個月以上，39%的患者反應時間為12個月以上。2018年2月，世界四大權(quán)威醫(yī)學雜志之一《新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM )》發(fā)表的一項關(guān)于larotrectinib的3項安全性和有效性臨床研究結(jié)果顯示：對于年齡為4個月至76歲的患者，針對17種不同癌癥治療的總體有效率為75%。這項結(jié)果隨后也被FDA所證實。緊接著，2018年10月舉行的歐洲腫瘤醫(yī)學協(xié)會會議（ESMO 2018）上，一項關(guān)于larotrectinib治療涵蓋24種獨特腫瘤類型NTRK融合成人及兒童患者的臨床數(shù)據(jù)顯示：總緩解率：80%、部分緩解率：62%、完全緩解率：18%。在2019年1月18日，NCCN發(fā)布的非小細胞肺癌指南中，拉羅替尼（Larotrectinib）被推薦作為 NTRK 基因融合陽性轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的一線治療選擇?？吹竭@里，相信大家也有點理解了，拉羅替尼為什么被大家稱為“抗癌神藥”，它所公布的試驗數(shù)據(jù)意味著：不管什么年齡、什么癌種（組織/細胞/部位），只要基因檢測發(fā)現(xiàn)有NTRK基因融合突變，就可以使用拉羅替尼進行治療。是不是聽起來就讓人熱血沸騰？如果說，ALK突變是“鉆石突變”，那NTRK融合突變也能算的上是“鉑金突變”了吧？二、混世魔王”卡博替尼卡博替尼目前已獲FDA審批的適應癥有4個：1．播散至身體其他部分、轉(zhuǎn)移的甲狀腺髓樣癌。2．既往接受過抗血管生成治療的晚期腎癌。3．晚期腎細胞癌一線治療。4．復發(fā)難治的晚期肝細胞癌。根據(jù)目前公布的靶點來看，卡博替尼覆蓋的靶點挺多，有：MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等，可以作為備選。三、瑞戈非尼美國FDA批準瑞格非尼：1．用于不能通過手術(shù)切除以及使用其它已上市藥物治療無效的晚期胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者。2．用于治療不可手術(shù)的肝細胞癌的治療。3．用于標準化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。根據(jù)目前公布的靶點來看，瑞戈非尼覆蓋的靶點也挺多，有：RAF、KIT、RET、PDGFR、FGFR2、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、TIE2、NTRK等，也可以作為備選。處于臨床研究階段的類似藥物也非常之多，部分適應癥為“實體瘤”的藥物基本信息見下表：此表只列舉了一部分，國內(nèi)外還有其他一些公司的藥品也正在研究之中，所以在有余力的情況下，邱醫(yī)生還是建議患者盡量做盡可能全面的基因檢測，畢竟，多一個“朋友”就多一條路嘛好啦，關(guān)于NTRK的干貨就介紹到這啦，下面是例行的福利時間，關(guān)于臨床研究，不用我再多說了吧？趕快拿出你們的小本本記下來~~~相關(guān)臨床試驗試驗題目 晚期實體瘤或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤兒童患者口服TRK抑制劑larotrectinib I/II期研究（研究藥物在NTRK陽性兒童受試者的有效性和安全性）適應癥 NTRK融合基因陽性實體腫瘤試驗目的 本研究是驗證Larotretinib在兒童腫瘤患者中的安全性。該腫瘤必須存在特定(NTRK)基因改變。研究藥物限制腫瘤細胞中NTRK基因的活性而治療腫瘤。研究的第一部分(I期)驗證兒童受試者中，劑量的安全性，藥物在體內(nèi)的吸收和改變，對于腫瘤的作用。第二部分(II期)主要目的是藥物治療的作用及其時長。試驗設計試驗分類： 安全性和有效性 試驗分期： 其它 設計類型： 單臂試驗 隨機化： 隨機化 盲法： 開放 試驗范圍： 國際多中心試驗入選標準1 I期：在C1D1，患者從出生至21歲間，有局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤或原發(fā)性CNS腫瘤，且腫瘤復發(fā)、進展或?qū)ΜF(xiàn)有治療無應答，沒有標準的或可用的系統(tǒng)性治愈性療法；或：剛出生及更大的嬰兒，被診斷為惡性腫瘤且已有記錄證實NTRK融合基因，腫瘤已進展或?qū)ΜF(xiàn)有療法無應答，且無標準的或可用的治愈性療法?；颍貉芯空哒J為通過損傷外形手術(shù)或截肢才能實現(xiàn)完整手術(shù)切除的局部晚期IFS患者。 2 I期劑量遞增隊列已完成入組。 3 期劑量擴展：除上述入選標準外，有資格入組本隊列的患者必須是有記錄證實NTRK融合基因的惡性腫瘤患者，IFS、CMN或SBC患者除外。入組本隊列的IFS、CMN或SBC患者需有通過FISH或RT-PCR檢測出ETV6重排或通過NGS檢測出NTRK融合的證據(jù)。 4 II期：-C1D1時剛出生及更大的患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性IFS的嬰兒患者，局部晚期IFS患者需經(jīng)研究者判斷后認為通過損傷外形手術(shù)或截肢方可達到完整的手術(shù)切除。或：C1D1時剛出生至21歲的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤或原發(fā)性CNS腫瘤患者，腫瘤已復發(fā)、已進展或?qū)ΜF(xiàn)有療法無應答，并且無標準的或可用的全系統(tǒng)性治愈性療法，已證實NTRK融合基因（或為IFS、CMN或SBC時有通過FISH或RT-PCR證實ETV6重排或通過NGS證實NTRK融合基因）（通過CLIA或其他類似認證實驗室常規(guī)進行的分子檢測確定）。NTRK融合基因陽性良性腫瘤患者也有入組資格?；颍海ò〝U展階段）腫瘤診斷為兒童患者的典型組織學類型和NTRK融合基因的21歲以上的潛在患者，在當?shù)匮芯恐行牡难芯空吲c申辦者的醫(yī)學監(jiān)查員進行討論后可考慮入組。 5 原發(fā)性CNS腫瘤或腦轉(zhuǎn)移患者 6 Karnofsky（≥16歲）或Lansky（<16歲）體力狀態(tài)評分至少為50 7 具有足夠的血液學功能 8 肝腎功能正常相關(guān)臨床試驗試驗題目NTRK融合基因陽性腫瘤患者口服TRK抑制劑Larotrectinib II期籃式研究（研究藥物在NTRK陽性成人和兒童受試者的有效性）適應癥NTRK融合基因陽性實體腫瘤試驗目的 這項研究是為了驗證不同類型的腫瘤對Larotrectinib的療效。這些腫瘤必須存在一種特定的基因變化(NTRK1, NTRK2或NTRK3)。Larotrectinib是一種試驗性的藥物，可以阻止這些NTRK基因在癌細胞中的作用，因此可以用來治療腫瘤。試驗設計試驗分類： 安全性和有效性試驗分期： II期設計類型： 平行分組隨機化： 隨機化盲法： 開放試驗范圍： 國際多中心試驗入選標準1.通過分子學方法檢測出NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。2.受試者必須接受過適合其腫瘤類型和疾病分期的既往標準療法，或者經(jīng)研究者判斷不太可能耐受相應的標準治療或獲得有臨床意義的獲益3.受試者必須有至少一個RECIST 1 .1定義的可測量病灶最后文末設置了一些超鏈接，都是之前邱醫(yī)生發(fā)過的靶向治療和免疫治療的文章。對于靶向治療、免疫治療以及相關(guān)臨床試驗感興趣的朋友可以點進去，查看更加詳細的信息。另外，也可以直接來咨詢我，能幫到您是我最大的榮幸。

CEA升高的少見病例-甲狀腺髓樣癌的處理一、病例摘要男性，43歲，體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高1月患者于1月前體檢時查CEA升高：216.9ng/ml，無腹痛，無腹脹，無腹瀉，無大便習慣改變，就診于當?shù)蒯t(yī)院行胃鏡、腸鏡未見明顯異常，腹部增強CT提示：左側(cè)腎上腺腺瘤。1周前自行就診于北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，查血醛固酮、尿24小時腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、皮質(zhì)醇未見明顯升高，泌乳素、促甲狀腺素/生長激素等正常，降鈣素明顯升高。行甲狀腺超聲提示雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，惡性可能性大。家族史：父親健在，母親56歲因糖尿病合并癥去世，舅舅因高血壓去世，小姨55歲左右去世，死因不詳，姐姐50歲時行甲狀腺髓樣癌手術(shù)。既往：體健，無高血壓病史。查體：體溫：37℃，脈搏：92次/分鐘，呼吸：19次/分鐘，血壓：116/63mmHg。雙側(cè)甲狀腺對稱，未觸及明顯腫大及結(jié)節(jié)，頸軟無抵抗，未見頸動脈異常搏動或頸靜脈怒張。氣管居中未受壓，雙側(cè)頸部未明顯腫大淋巴結(jié)。 輔助檢查： 甲狀腺B超（北京協(xié)和醫(yī)院）：甲狀腺左側(cè)結(jié)節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側(cè)葉結(jié)節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，其內(nèi)可見多個點狀強回聲。腹部增強CT（北京協(xié)和醫(yī)院）：左側(cè)腎上腺結(jié)合部13mm*10mm結(jié)節(jié)，腺瘤可能。余無異常。降鈣素（北京協(xié)和醫(yī)院）：＞1500 pg/ml.尿24小時腎上腺素/去甲/多巴胺（北京協(xié)和醫(yī)院）：正常。泌乳素、促甲狀腺素、生長激素（北京協(xié)和醫(yī)院）：正常二、臨床決策1.診斷：雙側(cè)甲狀腺髓樣癌依據(jù)：CEA及降鈣素升高；胃腸道檢查未見異常； 頸部超聲特點：甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，實性、低回聲、微小鈣化等特點，淋巴結(jié)惡性特點；以上可診斷為甲狀腺髓樣癌。2.鑒別診斷：1）散發(fā)型髓樣癌：散發(fā)性髓樣癌主要是指散發(fā)型甲狀腺髓樣癌多數(shù)為單側(cè)發(fā)病，且沒有家族史。該患者目前髓樣癌合并腎上腺瘤，到底是同時存在兩種疾病還是一種病的表現(xiàn)。因該患者髓樣癌多發(fā)，有家族史，同時合并腎上腺腫瘤，故偏向考慮MEN-2的可能性大。2）MEN-2：MEN-2分為兩種類型，MEN-2A相對較多，占95%，其特征是髓樣癌（90%），腎上腺腫瘤（50%），甲狀旁腺瘤（50%）。MEN-2B相對較少:特征是 髓樣癌（＞90%），嗜鉻細胞瘤瘤（40%~50%），沒有甲狀旁腺瘤，但可能有其他表現(xiàn)。該患者雙側(cè)甲狀腺同時發(fā)病，加上腹部CT左側(cè)腎上腺腺瘤，另外一級親屬姐姐有髓樣癌病史，母親舅舅姨媽因病早逝，受當時醫(yī)療條件限制，死因不詳，但考慮可能跟家族遺傳病相關(guān)。3.術(shù)前評估：術(shù)前完善影像學檢查，評估腫瘤分期及可切除性：頸部增強CT：雙側(cè)甲狀腺腫瘤，未見累積氣管，中央?yún)^(qū)及雙側(cè)II/III/IV區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，有強化。如圖。甲狀腺超聲及周圍淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，甲狀腺左側(cè)結(jié)節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側(cè)葉結(jié)節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，伴低回聲，點狀強回聲、縱橫比大于1。雙側(cè)頸內(nèi)靜脈外側(cè)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者約3cm，皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)不清。胸部CT：胸部及縱隔未見占位及腫大淋巴結(jié)。腹部增強CT：肝膽及胃腸未見異常。左側(cè)腎上腺可見約1.cm占位。骨掃描：未見異常放射性濃聚病灶。因不能除外MEN2A，我們安排血樣RET基因檢測，結(jié)果：RET基因中檢測出一個錯義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）。為MEN-2A較為特異的基因突變。其他手術(shù)常規(guī)檢查：無明顯異常。綜上:術(shù)前診斷：MEN-2A：髓樣癌 cT1N1bM0，左側(cè)腎上腺瘤（無功能）4.手術(shù)決策：患者MEN2A，目前甲狀腺髓樣癌及腎上腺瘤發(fā)病，但腎上腺瘤尚無生化表現(xiàn)，可先行甲狀腺手術(shù)。因頸部增強CT提示雙側(cè)甲狀腺腫瘤， 雙側(cè)中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，降鈣素＞1500pg/ml,腫瘤負荷較大，手術(shù)范圍：雙側(cè)甲狀腺全切+雙側(cè)VI區(qū)+雙側(cè)II~IV區(qū)淋巴結(jié)清掃。具體過程不詳敘。對于旁腺，因目前尚未發(fā)病，術(shù)前PTH正常范圍，盡量保護。 術(shù)后病理:雙側(cè)均為甲狀腺髓樣癌，左側(cè)腫瘤呈兩灶分布，大者1.6*1*1cm，小者0.5*0.4*0.3cm，侵透甲狀腺被膜。右側(cè)腫瘤呈兩灶分布，大者2*1.5*1cm，小者0.4*0.4*0.5cm，癌組織局灶鈣化，侵透甲狀腺被膜。雙側(cè)中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（38/91）。pT1N1bM0，IVa期。（AJCC第8版分期）。5.術(shù)后治療及隨訪：術(shù)后通常定期化驗CEA及降鈣素來反映體內(nèi)腫瘤負荷。術(shù)后50天復查：降鈣素降至30pg/ml，CEA降至11pg/ml.三、討論與總結(jié)在成人中，CEA升高常見原因是胃腸道腫瘤， 尤其是結(jié)直腸腫瘤，但在另外一些腫瘤，比如甲狀腺髓樣癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌中也可以升高。如果體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高，男性患者要考慮到甲狀腺髓樣癌，通過查體/頸部B超/降鈣素等簡單的檢查可快速診斷，可避免很多不必要的有創(chuàng)檢查。甲狀腺髓樣癌診斷并不難，結(jié)合CEA、降鈣素及B超基本可確診，但患者發(fā)病相對較年輕，且雙側(cè)多發(fā)，結(jié)合其家族史要想到MEN的可能。臨床表現(xiàn)主要是多發(fā)內(nèi)分泌器官（甲狀腺、腎上腺、甲狀旁腺）同時受累，因為該病為常染色體顯性遺傳病，通常累及10號染色體上的RET原癌基因，該患者基因監(jiān)測結(jié)果是 RET基因中檢測出一個錯義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）,該突變導致RET基因編碼蛋白第634位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)樯彼? 為高危致病突變，有文獻報道該位點突變髓樣癌的外顯率90%以上，嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺的外顯率在20%左右[1-3]。治療上需要根據(jù)各器官的病情考慮患病器官的處理順序。通常如果髓樣癌及嗜鉻細胞瘤同時發(fā)病，通常先處理嗜鉻細胞瘤。但該患者影像學發(fā)現(xiàn)甲狀腺雙側(cè)腫瘤及單側(cè)腎上腺瘤，但該患者無高血壓，生化檢查兒茶酚胺及皮質(zhì)醇均在正常范圍，可先行甲狀腺手術(shù)。對于甲狀腺的手術(shù)方式采用全切，對于淋巴結(jié)的清掃范圍需要結(jié)合降鈣素水平及影像學表現(xiàn)。因髓樣癌對化療及放療均不敏感，無需化療及放療，另區(qū)別于分化型甲狀腺癌，碘131治療及TSH抑制治療無效，術(shù)后僅需給予甲狀腺素替代治療。術(shù)后隨訪：CEA及降鈣素可反映體內(nèi)腫瘤負荷，可評價手術(shù)效果及判斷預后，按照甲狀腺髓樣癌ATA指南[4]，術(shù)后需要根據(jù)病情進行每3個月到半年復查CEA、降鈣素及頸部超聲。降鈣素術(shù)后最低值在3個月左右，通常選擇此時間復查作為評價腫瘤療效指標，并作為基線值，CEA和降鈣素倍增時間是預后不良的評價指標。另因該患者存在嗜鉻細胞瘤及甲狀旁腺功能亢進的風險，在隨訪過程中需要同時要監(jiān)測腎上腺相關(guān)激素水平及PTH水平。因該病為常染色體顯性遺傳，該患者又為雜合突變，故其子女有同樣基因突變的概率為50%，故應該對其子女進行RET基因檢測，因該突變患者髓樣癌患病概率很高，若其子女有突變，可預防性甲狀腺切除。四、專家點評本文講述的是一例因CEA異常升高意外診斷MEN-2A患者，臨床上并不常見，同時發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌、旁腺瘤、腎上腺瘤時要考慮該病，本患通過RET基因檢測P.Cys634Tyr 突變確診，治療主要靠手術(shù)治療。該患者合并髓樣癌及無功能性腎上腺瘤，先行甲狀腺癌手術(shù)。根據(jù)術(shù)前評估腫瘤范圍，對該患者進行甲狀腺全切、雙側(cè)中央?yún)^(qū)及雙側(cè)II~IV淋巴結(jié)清掃。術(shù)后降鈣素明顯降低，反映治療效良好。因患者RET基因檢測P.Cys634Tyr突變，嗜鉻細胞瘤和甲旁亢外顯率在20%左右，今后仍需要對旁腺及腎上腺定期隨訪。另其子女也要檢查RET基因，如有突變，需要密切隨訪。該患者是一例典型的MEN-2A病例，診斷思路邏輯性強，治療比較規(guī)范。References[1] Puales MK, Graf H, Gross JL, Maia AL. RET codon 634 mutations in multiple endocrine neoplasia type 2: variable clinical features and clinical outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88(6): 2644-9.[2] 寧志偉, 王鷗, 裴育等. RET基因Cys634 Trp突變致多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A型. 中國醫(yī)學科學院學報. 2006. (06): 799-802.[3] Raue F, Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones (Athens). 2009. 8(1): 23-8.[4] Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015. 25(6): 567-610.相關(guān)文章：甲狀腺結(jié)節(jié)不要盲目做手術(shù)什么樣的甲狀腺癌可不立即手術(shù)？觀察、手術(shù)不矛盾。甲狀腺癌不手術(shù)而密切觀察-日本KUMA醫(yī)院1235例經(jīng)驗 甲狀腺癌術(shù)后碘131常見問題解答及注意事項甲狀腺癌術(shù)后如何解讀甲功化驗報告,控制TSH預測甲狀腺癌術(shù)后復發(fā)風險（高危、中危、低危、極低危）甲狀腺癌術(shù)后如何正確解讀甲狀腺球蛋白（Tg）值甲狀腺癌突破被膜很嚴重嗎？影響生存嗎？甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移怎么辦？很嚴重嗎？

甲狀腺髓樣癌雖然來源于甲狀腺，但與最常見的甲狀腺乳頭狀癌截然不同，在診斷和治療上具有其獨特性。1、甲狀腺髓樣癌來源于甲狀腺濾泡旁細胞，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，所以對TSH抑制治療（口服優(yōu)甲樂）和碘131治療無效。2、甲狀腺髓樣癌也表現(xiàn)為甲狀腺腫塊，但缺乏特異性形態(tài)特征，單獨靠細針穿刺和術(shù)中冰凍檢查比較困難，但它擁有兩個特異性的血清標志物，降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）。甲狀腺腫塊，同時存在降鈣素和癌胚抗原升高，基本可以診斷髓樣癌。3、雖然目前有一些治療甲狀腺髓樣癌的靶向藥物，但主要用于晚期甲狀腺髓樣癌，早期甲狀腺髓樣癌的主要治療手段就是手術(shù)。4、由于早期甲狀腺髓樣癌的治療方法就是手術(shù)，所以一般手術(shù)范圍比甲狀腺乳頭狀癌大，比如說：單側(cè)單發(fā)腫瘤也需要做甲狀腺全切除，降鈣素和癌胚抗原較高，還需要行預防性頸部淋巴結(jié)廣泛清掃。5、甲狀腺髓樣癌惡性程度高于甲狀腺乳頭狀癌，雖然做了大范圍的手術(shù)，但仍然有可能復發(fā)，所以手術(shù)后需要長期定期復查，復查時需要查降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）兩個指標。6、25%的甲狀腺髓樣癌具有遺傳性，是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型（MEN2）的一部分，所以甲狀腺髓樣癌建議查RET基因，全身影像學檢查。（腦垂體，腎上腺，胰腺，甲狀腺和甲狀旁腺等）