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王永坤副主任醫(yī)師 聊城市人民醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科、疝和腹壁外科 近期做了一例甲狀腺髓樣癌的患者，中年女性，查體發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物，直徑1.5厘米，F(xiàn)NA顯示甲狀腺髓樣癌。 不得不說的是，隨著醫(yī)療水平和技術(shù)的不斷提高，我院病理科通過細(xì)胞學(xué)就可以初步診斷甲狀腺髓樣癌。 手術(shù)做了甲狀腺全切+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。 甲狀腺髓樣癌的發(fā)病率并不高，現(xiàn)將甲狀腺髓樣癌的特點(diǎn)總結(jié)一下： 甲狀腺髓樣癌medullary thyroid carcinoma，MTC 要癥狀 單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腫塊，呼吸不暢、吞咽困難，頸側(cè)區(qū)腫塊，聲音嘶啞，手足抽搐，類癌綜合征 主要病因 RET原癌基因突變，遺傳 多發(fā)群體 女性，且年齡在30～60歲之間，有MEN綜合征家族史 甲狀腺髓樣癌實(shí)際上并非甲狀腺癌，它來源于分泌降鈣素的甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(又稱C細(xì)胞)，是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，和甲狀腺濾泡細(xì)胞無關(guān)。1959年由Hazand等首先提出作為一個(gè)獨(dú)立臨床病理類型，它只占甲狀腺腫瘤一小部分（約占3-12%），其發(fā)病、診斷和治療都獨(dú)具特點(diǎn)。 根據(jù)是否具有遺傳性，MTC可分為散發(fā)性和遺傳性兩大類： 1.散發(fā)性MTC：臨床上最多見，約占MTC的75- 80%，多為中老年，女性稍多； 2.遺傳性MTC：臨床上較少見，約占MTC的20- 25%，發(fā)病年齡較散發(fā)性MTC提前10-20年左右，男女發(fā)病率無差異，一個(gè)家族中可以同時(shí)或先后有多人患病。又細(xì)分為以下3種類型： 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A(MEN2A)：占所有遺傳性MTC80%,此型會(huì)同時(shí)發(fā)生MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺增生 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B(MEN2B)：無甲狀旁腺疾病，以粘膜多發(fā)性神經(jīng)瘤伴MTC和（或）腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤為特點(diǎn)，是遺傳性MTC中惡性程度最高的類型； 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤性MTC（FMTC)：此型被認(rèn)為是MEN2A的一種變異類型，MTC是其唯一的特征，是遺傳性MTC中惡性程度最低的類型。 發(fā)病原因 1. MTC發(fā)病主要原因是RET原癌基因突變； 2. 約95%遺傳性MTC和70%散發(fā)性MTC是由位于10q11.2原癌基因RET突變所致。 發(fā)病機(jī)制：主要發(fā)病機(jī)制為RET原癌基因突變后，導(dǎo)致甲狀腺C細(xì)胞內(nèi)外區(qū)蛋白構(gòu)象的改變，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞增生過度而發(fā)生癌變。 臨床表現(xiàn) 甲狀腺髓樣癌的臨床表現(xiàn)： 1. 單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腫塊：SMTC多表現(xiàn)為單發(fā)甲狀腺腫瘤；遺傳性MTC多表現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺多中心腫瘤； 2. 呼吸不暢、吞咽困難：為腫塊大，壓迫氣管、食管所致； 3. 頸側(cè)區(qū)腫塊：為腫大的區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，常見的轉(zhuǎn)移部位有頸中央組及外側(cè)淋巴結(jié)，臨床醫(yī)師可觸及腫塊的MTC患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在75%以上； 4. 聲音嘶?。簽槟[瘤侵犯喉返神經(jīng)所致； 5. 手足抽搐，為降鈣素引起血鈣降低所致； 6. 面部潮紅、心悸、腹瀉、消瘦等類癌綜合征：在肝臟廣泛轉(zhuǎn)移病人中易見，為腫瘤細(xì)胞分泌的各種肽類及肽類激素所致； 7. 肝、肺、骨轉(zhuǎn)移：腫瘤侵犯血管，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，高達(dá)15%患者有遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移，為MTC病人主要死因。 治療方法： 1. 目前手術(shù)是治療MTC首選治療方法； 2. 目前認(rèn)為放、化療只是在無效控制手段下作為姑息治療方法； 3. 新型分子靶向治療藥物，用于晚期（轉(zhuǎn)移性）MTC成年患者，安羅替尼就是一種選擇； 4. 放射免疫治療和接種疫苗治療近期有所發(fā)展。 易患MTC疾病人群如下： 1. 女性，且年齡在30～60歲之間； 2. 有MEN綜合征家族史：如患有甲狀腺、甲狀旁腺及腎上腺腫瘤疾病人群。 本人對(duì)此病的一些觀點(diǎn) 1.一般看來，MTC患者血降鈣素水平的升高與降低直接體現(xiàn)了病情的嚴(yán)重程度與變化，尤其是當(dāng)醫(yī)師將其作為術(shù)后患者是否能治愈的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行隨訪與監(jiān)測(cè)時(shí)，大家更易被其表象所疑惑； 2.大量臨床研究證實(shí)：如果您術(shù)后仍有持續(xù)性的血降鈣素水平升高，但無臨床觸診病灶和影像學(xué)檢查復(fù)發(fā)證據(jù)（稱為臨床治愈患者），預(yù)后證明是好的，且與降鈣素水平恢復(fù)正常的患者在5、10、15年生存率方面無明顯差異，所以有以上情況的患者不必過度緊張。2021年01月26日
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楊治力副主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 普外科 甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）上海市第六人民醫(yī)院普外科楊治力 ----------------------臨床問答1） MTC屬于甲狀腺癌的少見類型？ 占3-5%2） MTC的起源于哪？起源與甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C 細(xì)胞）。3） MTC發(fā)生率、死亡率如何？與其他常見甲狀腺癌比較？ 發(fā)生率：0.21左右／10萬人（美國(guó)2012年），占所有甲狀腺結(jié)節(jié)的0.4-1.4%。 10年疾病專有死亡率13.5-38%。較分化型甲狀腺癌差，比低分化甲狀腺癌與未分化甲 狀腺癌好。4） MTC如何被診斷？ 大約35%的可觸及甲狀腺結(jié)節(jié)的MTC存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，13%有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 超聲、CT、等影像學(xué)檢測(cè) 降鈣素 （calcitonin）與癌胚抗原（CEA）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 細(xì)針穿刺（FNA）細(xì)胞學(xué)甲狀腺超聲：女，62歲，Ct 1066.0ng/L頸部CT: 男，44歲，Ct >2000pg/ml, CEA 501.8ng/ml，CA199 81.79U/mlPET/CT：男 60歲，MTC術(shù)后2年局部復(fù)發(fā)、左鎖骨上、腋窩、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ct :18577ng/L. FNAC：穿刺細(xì)胞學(xué)提示為MTC5）MTC的分類及其基因特征如何？散發(fā)性MTC，占70-80%；有23-66%RET基因體細(xì)胞突變，RAS 25%體細(xì)胞突變。遺傳性MTC，占20-25%，包括MEN2A\MEN2B。 MEN2A：98%RET遺傳突變外顯子10、11，609、611、618、620、634密碼子突變。 MEN2B：RET專有遺傳突變外顯子16，M918T。 遺傳性MTC中RET中突變位點(diǎn)示意圖6）降鈣素 （calcitonin）高于多少才更有診斷價(jià)值？ 男性：46pg/ml（敏感性93.6% 特異性95.0% 陽性預(yù)測(cè)值97% 陰性預(yù)測(cè)值90%）女性：35 pg/ml（敏感性87.3% 特異性87.5% 陽性預(yù)測(cè)值98% 陰性預(yù)測(cè)值50%）7）MTC的診治策略如何？8）遺傳性MTC中MEN2A與MEN2B的治療 9）手術(shù)后的隨訪評(píng)估 10）轉(zhuǎn)移的MTC病人的處理2020年05月20日3374
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樊友本主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 普外科 樊友本主任醫(yī)師甲狀腺髓樣癌 MTC警語，（5年前）MTC診治6要6不要甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma, 縮略為MTC）是一類發(fā)生在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的特殊腫瘤，約占所有甲狀腺癌的1-2%。大約70-75%屬于散發(fā)病例，25-30%系遺傳性疾病。MTC可以發(fā)生于任何年齡，病理進(jìn)程不一，多數(shù)進(jìn)展緩慢，早期即可轉(zhuǎn)移到頸部淋巴結(jié)、而后轉(zhuǎn)移到上縱膈淋巴結(jié)、肺、骨、肝、腦等。其惡性程度一般介于常見的起源于甲狀腺主要細(xì)胞即濾泡上皮細(xì)胞的分化型甲狀腺癌和低分化甲狀腺癌之間，5年生存率70%，10年生存率50%，但手術(shù)后殘留、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，特別是降鈣素沒有降到正常（稱生化不緩解）并不少見，給醫(yī)患雙方帶來許多煩惱。醫(yī)患雙方診治應(yīng)努力避免一些不足和誤區(qū)。1. 要重視MTC的早期正確診斷，不要千篇一律簡(jiǎn)單診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)了事。一般來說，甲狀腺M(fèi)TC通過超聲可以發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，可以同時(shí)發(fā)現(xiàn)的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尚通過穿刺活檢+洗脫液化驗(yàn)降鈣素協(xié)助診斷。但其分泌入血的降鈣素（calcitonin, Ct），非常特異，是非常重要的輔助診斷指標(biāo)，其數(shù)值高低和腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移嚴(yán)重程度，是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯正相關(guān)，術(shù)后的定期監(jiān)測(cè)也能反映腫瘤的殘留、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。髓樣癌多數(shù)沒有癥狀，但不要將所有的CEA增高（較重的MTC伴有CEA增高，但CEA增高多見于腸癌等消化道疾病）、面部潮紅、頻繁腹瀉等癥狀看成與甲狀腺無關(guān)的局部表現(xiàn)。（筆者曾報(bào)道一中年男性體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)CEA增高，多次查胃腸鏡和腹部CT掃描無果，轉(zhuǎn)而超聲發(fā)現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)和驗(yàn)血降鈣素增高，以髓樣癌手術(shù)治愈，15年無復(fù)發(fā)。另一青年小伙反復(fù)腹瀉，選用“抗炎”保守治療一年余，最后導(dǎo)致甲狀腺髓樣癌侵犯喉神經(jīng)和氣管、上縱膈轉(zhuǎn)移，降鈣素達(dá)10443（我院正常值0-9.52），只能做姑息的、痛苦大的巨創(chuàng)手術(shù)（附加劈胸+氣管切開），術(shù)后降鈣素仍然較高，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和預(yù)后。 對(duì)于沒有細(xì)針穿刺確診的甲狀腺手術(shù)患者，最好術(shù)前在查甲狀腺功能時(shí)，一起化驗(yàn)降鈣素和癌胚抗原，以減少誤診和漏診。）2. 要重視MTC手術(shù)的徹底規(guī)范，不要隨意縮小手術(shù)范圍。遺傳性MTC，雙側(cè)甲狀腺所有C細(xì)胞均會(huì)同時(shí)或先后發(fā)生病變；散發(fā)性MTC對(duì)側(cè)甲狀腺C細(xì)胞也可能會(huì)增生或以后癌變（有時(shí)認(rèn)為是散發(fā)性。實(shí)際上為遺傳性），主張甲狀腺全切（尤其是MTC≥5mm，或Ct≥40pg/ml）。MTC很容易早期引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，主張仔細(xì)認(rèn)真的專家超聲和增強(qiáng)CT評(píng)估，必要時(shí)細(xì)針穿刺和洗脫液查降鈣素，以便規(guī)范徹底甚至“寧可過度”的清掃?！俺踔螐氐住薄耙坏肚濉狈浅Ｖ匾?。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC，認(rèn)真徹底仔細(xì)清掃，療效好。再次追加清掃手術(shù)仍有可能無法達(dá)到生化治愈（即降鈣素仍然高于正常）。因此，建議甲狀腺髓樣癌可疑患者盡量到大型甲狀腺專病中心尋找經(jīng)驗(yàn)豐富的?？漆t(yī)師診治手術(shù)。3. 重視早診早徹底手術(shù)，不要寄希望于其他治療方法。這是因?yàn)榈?31治療和內(nèi)分泌抑制治療只對(duì)起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞的分化型甲狀腺癌術(shù)后治療有輔助作用。術(shù)后甲狀腺素片只要生理等量替代，不要抑制治療產(chǎn)生額外的副作用。MTC不吸碘，核素治療無效?；熀屯夥派渲委熡邢?，療程長(zhǎng)，副作用較大，僅限于殘留病灶的姑息照射。靶向治療費(fèi)用昂貴，副作用也大，療效有限，需長(zhǎng)期使用，多用于肺骨轉(zhuǎn)移的晚期患者。曾分別有1例甲狀腺癌外院僅做一側(cè)甲狀腺切除和大頸清，術(shù)后降鈣素較高，分別追加對(duì)側(cè)甲狀腺補(bǔ)充全切或徹底頸清后治愈。4. 要重視基因檢測(cè)，區(qū)別是散發(fā)性還是遺傳性，甚至是否考慮為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（MEN2型），不要拒絕醫(yī)生的建議。除上述血降鈣素檢查和甲狀腺影像學(xué)檢查外，化驗(yàn)血鈣和甲狀旁腺激素、尿兒茶酚胺和甲氧基腎上腺素，了解是否并發(fā)MEN2a。MTC從臨床描述性診斷、化驗(yàn)篩查性診斷、迅速進(jìn)展到基因檢測(cè)精準(zhǔn)診斷階段，對(duì)同時(shí)診治并發(fā)疾病，發(fā)現(xiàn)家族成員患病，早期預(yù)防手術(shù)，全面提高治愈率意義重大。傳性MTC是常染色體顯性遺傳，有RET種系突變（其中16號(hào)外顯子M918T胞內(nèi)突變惡性度最高，甲硫氨酸變蘇氨酸，占所有MEN2b的95%，表現(xiàn)為髓樣癌、嗜絡(luò)細(xì)胞瘤、粘膜神經(jīng)瘤、典型面容、馬方樣體態(tài)、骨骼畸形、先天性巨結(jié)腸，死亡率高，建議出生后數(shù)月到一歲預(yù)防性手術(shù)），甚至伴有Ras等其他突變，可以通過驗(yàn)血和腫瘤組織做多基因二代測(cè)序快速獲得結(jié)果。散發(fā)性僅有腫瘤的RET突變。MEN2a伴有的甲狀旁腺功能亢進(jìn)，可引起骨質(zhì)疏松和腎結(jié)石，手術(shù)時(shí)需一并處理；伴有的腎上腺嗜絡(luò)細(xì)胞瘤，引起嚴(yán)重高血壓，死亡率增高，需提前優(yōu)先處理和手術(shù)。部分MEN2病人還可以伴發(fā)皮膚苔蘚淀粉樣病變（ATA新分型MEN2A亞型2）或先天性巨結(jié)腸（ATA新分型MEN2A亞型3）。MEN2b除伴發(fā)嗜絡(luò)細(xì)胞瘤，不伴發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)外，可伴發(fā)粘膜神經(jīng)瘤、特殊面容、馬方樣體態(tài)等等。我院曾有一例因甲旁亢手術(shù)，同時(shí)切除一側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，術(shù)后發(fā)現(xiàn)降鈣素仍然未降正常，基因診斷為MEN2a。不伴任何其他表現(xiàn)的為家族性甲狀腺髓樣癌，屬于ATA新分型MEN2A亞型4。5. 要充分認(rèn)可手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，不要認(rèn)為手術(shù)簡(jiǎn)單。 如上所述，甲狀腺M(fèi)TC需要全切甲狀腺，一側(cè)或雙側(cè)中央?yún)^(qū)、側(cè)區(qū)、甚至上縱膈淋巴結(jié)仔細(xì)廣泛清掃，有可能損傷周圍的細(xì)小、嬌嫩喉神經(jīng)和甲狀旁腺及其血供，導(dǎo)致術(shù)后聲音嘶啞、低鈣抽搐，有時(shí)并發(fā)頸肩痛、乳糜漏等不適和并發(fā)癥。盡管解剖操作技術(shù)的快速提高、神經(jīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)、甲狀旁腺顯影分辨技術(shù)的引進(jìn)，手術(shù)安全度得到不停提升，國(guó)內(nèi)外仍無法完全避免手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，仍有一定比例的并發(fā)癥。如果為了刻意減少或杜絕副損傷，有可能導(dǎo)致手術(shù)不徹底，腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，得不賞失。6. 要重視定期隨訪，不要以為手術(shù)后就萬事大吉。降鈣素和CEA、頸部超聲的定期復(fù)查對(duì)判斷腫瘤殘留、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的存在與否，嚴(yán)重程度，預(yù)后判斷，指導(dǎo)再次手術(shù)或靶向治療意義重大。如降鈣素升高但≤150，病變基本局限在頸部，可以考慮再次淋巴結(jié)清掃。如≥150，還要考慮肺、骨、肝轉(zhuǎn)移，需做CT、MRI、甚至PET-CT檢查，嚴(yán)重時(shí)可考慮靶向治療（范他尼布，LOXO292我們臨床試驗(yàn)可以免費(fèi)，卡博替尼、樂伐替尼）。也有部分病人降鈣素有輕度升高，但無明顯病灶可見，可定期觀察。預(yù)后總體預(yù)估：早期病變局限于甲狀腺，10年生存率為95.6%，區(qū)域淋巴結(jié)受累（ 大部分臨床就診病例），為75.5%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，40%。術(shù)后降鈣素的倍增時(shí)間DT與預(yù)后密切相關(guān)，DT＜6月，25%（5年生存率），8%（10年生存率）；DT6月-2年，92%(5年生存率),37(10年生存率)；DT＞2年，100（10年生存率）。術(shù)后長(zhǎng)期低度升高的降鈣素，影像學(xué)檢查沒有殘留或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，不要緊張，仍可長(zhǎng)期生存?？傊谞钕偎铇影┦且环N并不常見的甲狀腺癌，部分病人系遺傳性，伴有多發(fā)性內(nèi)分泌綜合征，可以通過甲狀腺影像及穿刺，血液降鈣素化驗(yàn)，基因檢測(cè)得到全面的精準(zhǔn)診斷。手術(shù)需要甲狀腺全切和徹底的淋巴結(jié)清掃，最好到經(jīng)驗(yàn)豐富的甲狀腺?？漆t(yī)師診治，減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)分泌抑制治療和碘131治療無效，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病人可考慮靶向治療。（根據(jù)自己的長(zhǎng)期診治經(jīng)驗(yàn)，參閱張彬教授編寫14章甲狀腺髓樣癌，見高明和葛明華主編 甲狀腺腫瘤學(xué)。樊友本 鄧先兆 參加編寫 17章甲狀旁腺腫瘤。David Viola , management of MTC Endocrinology and Metabolism Clinics）2020年04月13日5589
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邱立新副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 作者簡(jiǎn)介邱立新，就職于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發(fā)表SCI論文65篇，累計(jì)影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計(jì)影響 影子約180分。副主編《贏在論文*術(shù)篇》、參編《實(shí)用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)》。負(fù)責(zé)國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)科學(xué)基金等。獲得教育部科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)院首屆青年學(xué)者論壇二等獎(jiǎng)等 。早！先來看一條前段時(shí)間的消息：2019年6月18日，羅氏宣布，日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)已批準(zhǔn)Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）用于治療神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶（NTRK）融合陽性的晚期復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。相信仔細(xì)看過邱醫(yī)生前段時(shí)間文章的小伙伴們對(duì)于恩曲替尼并不陌生，但是這個(gè)“NTRK”到底是什么東東？估計(jì)很多人都不知道了。那么今天，邱醫(yī)生就來接著跟大家聊聊靶向治療中的--NTRK。NTRK身份證NTRK基因家族包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別代表染色體上三個(gè)不同的基因位點(diǎn)。正常情況下他們各司其職，其中：NTRK1基因編碼TRKA，與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NGF結(jié)合）；NTRK2基因編碼TRKB，與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子4（NT-4）結(jié)合；NTRK3基因編碼TRKC，與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3（NT-3）結(jié)合。和前面介紹過的其他基因一樣，如果任何一個(gè)位點(diǎn)的基因和其他的基因發(fā)生了融合突變，那么就會(huì)導(dǎo)致下游信號(hào)通路的異常，進(jìn)一步的后果就是會(huì)驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生，目前3個(gè)基因融合導(dǎo)致的3個(gè)TRK受體結(jié)構(gòu)激活被認(rèn)為是實(shí)體腫瘤（包括肺癌、唾液腺癌、甲狀腺癌和肉瘤）的致癌因素。簡(jiǎn)單了解了NTRK是個(gè)什么東東，接下來一起來看看它在各個(gè)實(shí)體腫瘤中的突變頻率吧可以看出，雖然NTRK是個(gè)濟(jì)濟(jì)無名的家伙，但是由于各種原因不幸發(fā)生突變的它們其實(shí)有可能正默默地在很多地方搗蛋呢。此前，在肺癌領(lǐng)域?yàn)榇蠹宜熘陌邢蛴盟幓蛑饕?個(gè)，即：EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF 和 RET。 在2019年1月18日公布的NCCN非小細(xì)胞肺癌指南中，新增了一個(gè)NTRK基因融合，由此開始，肺癌領(lǐng)域的靶向用藥基因由8個(gè)變成了9個(gè)。（在肺癌領(lǐng)域，最常見的是 TPR-NTRK1融合。NSCLC 的患者中有 0.2% 存在 NTRK 融合，通常不與其它致癌驅(qū)動(dòng)因子同時(shí)存在，如 ：EGFR、ALK或ROS1。）至此，NTRK基因融合可算是小小的“揚(yáng)眉吐氣”一把?？墒?，話說回來，就算在肺癌領(lǐng)域國(guó)外指南有寫它，但實(shí)際上在不同瘤種中，這個(gè)基因突變頻率不盡相同，而且目前國(guó)內(nèi)的研究也不多，近期也沒聽說有什么針對(duì)性藥物在國(guó)內(nèi)上市。對(duì)于我們普通小老百姓而言，了解它、檢測(cè)它有什么用？是不是浪費(fèi)錢？想知道答案，您請(qǐng)往下看~~~一、“抗癌神藥”--拉羅替尼（Larotrectinib、Vitrakvi） 拉羅替尼是由Loxo Oncology和拜耳（Bayer）公司共同開發(fā)，又名Vitrakvi（larotrectinib，代號(hào) Loxo101）。它是第一個(gè)針對(duì)NTRK 基因融合突變的、口服的、廣譜靶向藥。該藥的最大看點(diǎn)在于，它是一款針對(duì)特定基因突變（NTRK 基因融合突變），而不針對(duì)特定癌癥種類的抗癌新藥。于2018年11月12日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶NTRK基因融合的成年和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，不需考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域。您看到重點(diǎn)了嗎？適應(yīng)癥中的“成年和兒童”、“不需考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域”，這意味著，相較于目前市面上的其他抗腫瘤靶向藥物而言，拉羅替尼相對(duì)安全性較好，而且針對(duì)不同癌種有效率均很高。此前FDA公布數(shù)據(jù)顯示，73%的患者反應(yīng)時(shí)間為6個(gè)月以上，63%的患者反應(yīng)時(shí)間為9個(gè)月以上，39%的患者反應(yīng)時(shí)間為12個(gè)月以上。2018年2月，世界四大權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志之一《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM )》發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于larotrectinib的3項(xiàng)安全性和有效性臨床研究結(jié)果顯示：對(duì)于年齡為4個(gè)月至76歲的患者，針對(duì)17種不同癌癥治療的總體有效率為75%。這項(xiàng)結(jié)果隨后也被FDA所證實(shí)。緊接著，2018年10月舉行的歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)議（ESMO 2018）上，一項(xiàng)關(guān)于larotrectinib治療涵蓋24種獨(dú)特腫瘤類型NTRK融合成人及兒童患者的臨床數(shù)據(jù)顯示：總緩解率：80%、部分緩解率：62%、完全緩解率：18%。在2019年1月18日，NCCN發(fā)布的非小細(xì)胞肺癌指南中，拉羅替尼（Larotrectinib）被推薦作為 NTRK 基因融合陽性轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的一線治療選擇?？吹竭@里，相信大家也有點(diǎn)理解了，拉羅替尼為什么被大家稱為“抗癌神藥”，它所公布的試驗(yàn)數(shù)據(jù)意味著：不管什么年齡、什么癌種（組織/細(xì)胞/部位），只要基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有NTRK基因融合突變，就可以使用拉羅替尼進(jìn)行治療。是不是聽起來就讓人熱血沸騰？如果說，ALK突變是“鉆石突變”，那NTRK融合突變也能算的上是“鉑金突變”了吧？二、混世魔王”卡博替尼卡博替尼目前已獲FDA審批的適應(yīng)癥有4個(gè)：1．播散至身體其他部分、轉(zhuǎn)移的甲狀腺髓樣癌。2．既往接受過抗血管生成治療的晚期腎癌。3．晚期腎細(xì)胞癌一線治療。4．復(fù)發(fā)難治的晚期肝細(xì)胞癌。根據(jù)目前公布的靶點(diǎn)來看，卡博替尼覆蓋的靶點(diǎn)挺多，有：MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等，可以作為備選。三、瑞戈非尼美國(guó)FDA批準(zhǔn)瑞格非尼：1．用于不能通過手術(shù)切除以及使用其它已上市藥物治療無效的晚期胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者。2．用于治療不可手術(shù)的肝細(xì)胞癌的治療。3．用于標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。根據(jù)目前公布的靶點(diǎn)來看，瑞戈非尼覆蓋的靶點(diǎn)也挺多，有：RAF、KIT、RET、PDGFR、FGFR2、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、TIE2、NTRK等，也可以作為備選。處于臨床研究階段的類似藥物也非常之多，部分適應(yīng)癥為“實(shí)體瘤”的藥物基本信息見下表：此表只列舉了一部分，國(guó)內(nèi)外還有其他一些公司的藥品也正在研究之中，所以在有余力的情況下，邱醫(yī)生還是建議患者盡量做盡可能全面的基因檢測(cè)，畢竟，多一個(gè)“朋友”就多一條路嘛好啦，關(guān)于NTRK的干貨就介紹到這啦，下面是例行的福利時(shí)間，關(guān)于臨床研究，不用我再多說了吧？趕快拿出你們的小本本記下來~~~相關(guān)臨床試驗(yàn)試驗(yàn)題目 晚期實(shí)體瘤或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤兒童患者口服TRK抑制劑larotrectinib I/II期研究（研究藥物在NTRK陽性兒童受試者的有效性和安全性）適應(yīng)癥 NTRK融合基因陽性實(shí)體腫瘤試驗(yàn)?zāi)康?本研究是驗(yàn)證Larotretinib在兒童腫瘤患者中的安全性。該腫瘤必須存在特定(NTRK)基因改變。研究藥物限制腫瘤細(xì)胞中NTRK基因的活性而治療腫瘤。研究的第一部分(I期)驗(yàn)證兒童受試者中，劑量的安全性，藥物在體內(nèi)的吸收和改變，對(duì)于腫瘤的作用。第二部分(II期)主要目的是藥物治療的作用及其時(shí)長(zhǎng)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)分類： 安全性和有效性 試驗(yàn)分期： 其它 設(shè)計(jì)類型： 單臂試驗(yàn) 隨機(jī)化： 隨機(jī)化 盲法： 開放 試驗(yàn)范圍： 國(guó)際多中心試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)1 I期：在C1D1，患者從出生至21歲間，有局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤或原發(fā)性CNS腫瘤，且腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展或?qū)ΜF(xiàn)有治療無應(yīng)答，沒有標(biāo)準(zhǔn)的或可用的系統(tǒng)性治愈性療法；或：剛出生及更大的嬰兒，被診斷為惡性腫瘤且已有記錄證實(shí)NTRK融合基因，腫瘤已進(jìn)展或?qū)ΜF(xiàn)有療法無應(yīng)答，且無標(biāo)準(zhǔn)的或可用的治愈性療法?；颍貉芯空哒J(rèn)為通過損傷外形手術(shù)或截肢才能實(shí)現(xiàn)完整手術(shù)切除的局部晚期IFS患者。 2 I期劑量遞增隊(duì)列已完成入組。 3 期劑量擴(kuò)展：除上述入選標(biāo)準(zhǔn)外，有資格入組本隊(duì)列的患者必須是有記錄證實(shí)NTRK融合基因的惡性腫瘤患者，IFS、CMN或SBC患者除外。入組本隊(duì)列的IFS、CMN或SBC患者需有通過FISH或RT-PCR檢測(cè)出ETV6重排或通過NGS檢測(cè)出NTRK融合的證據(jù)。 4 II期：-C1D1時(shí)剛出生及更大的患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性IFS的嬰兒患者，局部晚期IFS患者需經(jīng)研究者判斷后認(rèn)為通過損傷外形手術(shù)或截肢方可達(dá)到完整的手術(shù)切除?；颍篊1D1時(shí)剛出生至21歲的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤或原發(fā)性CNS腫瘤患者，腫瘤已復(fù)發(fā)、已進(jìn)展或?qū)ΜF(xiàn)有療法無應(yīng)答，并且無標(biāo)準(zhǔn)的或可用的全系統(tǒng)性治愈性療法，已證實(shí)NTRK融合基因（或?yàn)镮FS、CMN或SBC時(shí)有通過FISH或RT-PCR證實(shí)ETV6重排或通過NGS證實(shí)NTRK融合基因）（通過CLIA或其他類似認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室常規(guī)進(jìn)行的分子檢測(cè)確定）。NTRK融合基因陽性良性腫瘤患者也有入組資格。或：（包括擴(kuò)展階段）腫瘤診斷為兒童患者的典型組織學(xué)類型和NTRK融合基因的21歲以上的潛在患者，在當(dāng)?shù)匮芯恐行牡难芯空吲c申辦者的醫(yī)學(xué)監(jiān)查員進(jìn)行討論后可考慮入組。 5 原發(fā)性CNS腫瘤或腦轉(zhuǎn)移患者 6 Karnofsky（≥16歲）或Lansky（<16歲）體力狀態(tài)評(píng)分至少為50 7 具有足夠的血液學(xué)功能 8 肝腎功能正常相關(guān)臨床試驗(yàn)試驗(yàn)題目NTRK融合基因陽性腫瘤患者口服TRK抑制劑Larotrectinib II期籃式研究（研究藥物在NTRK陽性成人和兒童受試者的有效性）適應(yīng)癥NTRK融合基因陽性實(shí)體腫瘤試驗(yàn)?zāi)康?這項(xiàng)研究是為了驗(yàn)證不同類型的腫瘤對(duì)Larotrectinib的療效。這些腫瘤必須存在一種特定的基因變化(NTRK1, NTRK2或NTRK3)。Larotrectinib是一種試驗(yàn)性的藥物，可以阻止這些NTRK基因在癌細(xì)胞中的作用，因此可以用來治療腫瘤。試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)分類： 安全性和有效性試驗(yàn)分期： II期設(shè)計(jì)類型： 平行分組隨機(jī)化： 隨機(jī)化盲法： 開放試驗(yàn)范圍： 國(guó)際多中心試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)1.通過分子學(xué)方法檢測(cè)出NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。2.受試者必須接受過適合其腫瘤類型和疾病分期的既往標(biāo)準(zhǔn)療法，或者經(jīng)研究者判斷不太可能耐受相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療或獲得有臨床意義的獲益3.受試者必須有至少一個(gè)RECIST 1 .1定義的可測(cè)量病灶最后文末設(shè)置了一些超鏈接，都是之前邱醫(yī)生發(fā)過的靶向治療和免疫治療的文章。對(duì)于靶向治療、免疫治療以及相關(guān)臨床試驗(yàn)感興趣的朋友可以點(diǎn)進(jìn)去，查看更加詳細(xì)的信息。另外，也可以直接來咨詢我，能幫到您是我最大的榮幸。2019年08月28日20908
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劉安陽主治醫(yī)師 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 甲狀腺乳腺疝外科 CEA升高的少見病例-甲狀腺髓樣癌的處理一、病例摘要男性，43歲，體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高1月患者于1月前體檢時(shí)查CEA升高：216.9ng/ml，無腹痛，無腹脹，無腹瀉，無大便習(xí)慣改變，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胃鏡、腸鏡未見明顯異常，腹部增強(qiáng)CT提示：左側(cè)腎上腺腺瘤。1周前自行就診于北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，查血醛固酮、尿24小時(shí)腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、皮質(zhì)醇未見明顯升高，泌乳素、促甲狀腺素/生長(zhǎng)激素等正常，降鈣素明顯升高。行甲狀腺超聲提示雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，惡性可能性大。家族史：父親健在，母親56歲因糖尿病合并癥去世，舅舅因高血壓去世，小姨55歲左右去世，死因不詳，姐姐50歲時(shí)行甲狀腺髓樣癌手術(shù)。既往：體健，無高血壓病史。查體：體溫：37℃，脈搏：92次/分鐘，呼吸：19次/分鐘，血壓：116/63mmHg。雙側(cè)甲狀腺對(duì)稱，未觸及明顯腫大及結(jié)節(jié)，頸軟無抵抗，未見頸動(dòng)脈異常搏動(dòng)或頸靜脈怒張。氣管居中未受壓，雙側(cè)頸部未明顯腫大淋巴結(jié)。 輔助檢查： 甲狀腺B超（北京協(xié)和醫(yī)院）：甲狀腺左側(cè)結(jié)節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側(cè)葉結(jié)節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，其內(nèi)可見多個(gè)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲。腹部增強(qiáng)CT（北京協(xié)和醫(yī)院）：左側(cè)腎上腺結(jié)合部13mm*10mm結(jié)節(jié)，腺瘤可能。余無異常。降鈣素（北京協(xié)和醫(yī)院）：＞1500 pg/ml.尿24小時(shí)腎上腺素/去甲/多巴胺（北京協(xié)和醫(yī)院）：正常。泌乳素、促甲狀腺素、生長(zhǎng)激素（北京協(xié)和醫(yī)院）：正常二、臨床決策1.診斷：雙側(cè)甲狀腺髓樣癌依據(jù)：CEA及降鈣素升高；胃腸道檢查未見異常； 頸部超聲特點(diǎn)：甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，實(shí)性、低回聲、微小鈣化等特點(diǎn)，淋巴結(jié)惡性特點(diǎn)；以上可診斷為甲狀腺髓樣癌。2.鑒別診斷：1）散發(fā)型髓樣癌：散發(fā)性髓樣癌主要是指散發(fā)型甲狀腺髓樣癌多數(shù)為單側(cè)發(fā)病，且沒有家族史。該患者目前髓樣癌合并腎上腺瘤，到底是同時(shí)存在兩種疾病還是一種病的表現(xiàn)。因該患者髓樣癌多發(fā)，有家族史，同時(shí)合并腎上腺腫瘤，故偏向考慮MEN-2的可能性大。2）MEN-2：MEN-2分為兩種類型，MEN-2A相對(duì)較多，占95%，其特征是髓樣癌（90%），腎上腺腫瘤（50%），甲狀旁腺瘤（50%）。MEN-2B相對(duì)較少:特征是 髓樣癌（＞90%），嗜鉻細(xì)胞瘤瘤（40%~50%），沒有甲狀旁腺瘤，但可能有其他表現(xiàn)。該患者雙側(cè)甲狀腺同時(shí)發(fā)病，加上腹部CT左側(cè)腎上腺腺瘤，另外一級(jí)親屬姐姐有髓樣癌病史，母親舅舅姨媽因病早逝，受當(dāng)時(shí)醫(yī)療條件限制，死因不詳，但考慮可能跟家族遺傳病相關(guān)。3.術(shù)前評(píng)估：術(shù)前完善影像學(xué)檢查，評(píng)估腫瘤分期及可切除性：頸部增強(qiáng)CT：雙側(cè)甲狀腺腫瘤，未見累積氣管，中央?yún)^(qū)及雙側(cè)II/III/IV區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，有強(qiáng)化。如圖。甲狀腺超聲及周圍淋巴結(jié)超聲：雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，甲狀腺左側(cè)結(jié)節(jié)大小約1.6*1.1*1.4cm，右側(cè)葉結(jié)節(jié)大小為2.0*1.4*1.6cm，伴低回聲，點(diǎn)狀強(qiáng)回聲、縱橫比大于1。雙側(cè)頸內(nèi)靜脈外側(cè)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者約3cm，皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)不清。胸部CT：胸部及縱隔未見占位及腫大淋巴結(jié)。腹部增強(qiáng)CT：肝膽及胃腸未見異常。左側(cè)腎上腺可見約1.cm占位。骨掃描：未見異常放射性濃聚病灶。因不能除外MEN2A，我們安排血樣RET基因檢測(cè)，結(jié)果：RET基因中檢測(cè)出一個(gè)錯(cuò)義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）。為MEN-2A較為特異的基因突變。其他手術(shù)常規(guī)檢查：無明顯異常。綜上:術(shù)前診斷：MEN-2A：髓樣癌 cT1N1bM0，左側(cè)腎上腺瘤（無功能）4.手術(shù)決策：患者M(jìn)EN2A，目前甲狀腺髓樣癌及腎上腺瘤發(fā)病，但腎上腺瘤尚無生化表現(xiàn)，可先行甲狀腺手術(shù)。因頸部增強(qiáng)CT提示雙側(cè)甲狀腺腫瘤， 雙側(cè)中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，降鈣素＞1500pg/ml,腫瘤負(fù)荷較大，手術(shù)范圍：雙側(cè)甲狀腺全切+雙側(cè)VI區(qū)+雙側(cè)II~IV區(qū)淋巴結(jié)清掃。具體過程不詳敘。對(duì)于旁腺，因目前尚未發(fā)病，術(shù)前PTH正常范圍，盡量保護(hù)。 術(shù)后病理:雙側(cè)均為甲狀腺髓樣癌，左側(cè)腫瘤呈兩灶分布，大者1.6*1*1cm，小者0.5*0.4*0.3cm，侵透甲狀腺被膜。右側(cè)腫瘤呈兩灶分布，大者2*1.5*1cm，小者0.4*0.4*0.5cm，癌組織局灶鈣化，侵透甲狀腺被膜。雙側(cè)中央?yún)^(qū)及側(cè)頸區(qū)均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（38/91）。pT1N1bM0，IVa期。（AJCC第8版分期）。5.術(shù)后治療及隨訪：術(shù)后通常定期化驗(yàn)CEA及降鈣素來反映體內(nèi)腫瘤負(fù)荷。術(shù)后50天復(fù)查：降鈣素降至30pg/ml，CEA降至11pg/ml.三、討論與總結(jié)在成人中，CEA升高常見原因是胃腸道腫瘤， 尤其是結(jié)直腸腫瘤，但在另外一些腫瘤，比如甲狀腺髓樣癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌中也可以升高。如果體檢發(fā)現(xiàn)CEA升高，男性患者要考慮到甲狀腺髓樣癌，通過查體/頸部B超/降鈣素等簡(jiǎn)單的檢查可快速診斷，可避免很多不必要的有創(chuàng)檢查。甲狀腺髓樣癌診斷并不難，結(jié)合CEA、降鈣素及B超基本可確診，但患者發(fā)病相對(duì)較年輕，且雙側(cè)多發(fā)，結(jié)合其家族史要想到MEN的可能。臨床表現(xiàn)主要是多發(fā)內(nèi)分泌器官（甲狀腺、腎上腺、甲狀旁腺）同時(shí)受累，因?yàn)樵摬槌Ｈ旧w顯性遺傳病，通常累及10號(hào)染色體上的RET原癌基因，該患者基因監(jiān)測(cè)結(jié)果是 RET基因中檢測(cè)出一個(gè)錯(cuò)義突變c.1902C＞G（p.Cys634Trp）,該突變導(dǎo)致RET基因編碼蛋白第634位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)樯彼? 為高危致病突變，有文獻(xiàn)報(bào)道該位點(diǎn)突變髓樣癌的外顯率90%以上，嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀旁腺的外顯率在20%左右[1-3]。治療上需要根據(jù)各器官的病情考慮患病器官的處理順序。通常如果髓樣癌及嗜鉻細(xì)胞瘤同時(shí)發(fā)病，通常先處理嗜鉻細(xì)胞瘤。但該患者影像學(xué)發(fā)現(xiàn)甲狀腺雙側(cè)腫瘤及單側(cè)腎上腺瘤，但該患者無高血壓，生化檢查兒茶酚胺及皮質(zhì)醇均在正常范圍，可先行甲狀腺手術(shù)。對(duì)于甲狀腺的手術(shù)方式采用全切，對(duì)于淋巴結(jié)的清掃范圍需要結(jié)合降鈣素水平及影像學(xué)表現(xiàn)。因髓樣癌對(duì)化療及放療均不敏感，無需化療及放療，另區(qū)別于分化型甲狀腺癌，碘131治療及TSH抑制治療無效，術(shù)后僅需給予甲狀腺素替代治療。術(shù)后隨訪：CEA及降鈣素可反映體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，可評(píng)價(jià)手術(shù)效果及判斷預(yù)后，按照甲狀腺髓樣癌ATA指南[4]，術(shù)后需要根據(jù)病情進(jìn)行每3個(gè)月到半年復(fù)查CEA、降鈣素及頸部超聲。降鈣素術(shù)后最低值在3個(gè)月左右，通常選擇此時(shí)間復(fù)查作為評(píng)價(jià)腫瘤療效指標(biāo)，并作為基線值，CEA和降鈣素倍增時(shí)間是預(yù)后不良的評(píng)價(jià)指標(biāo)。另因該患者存在嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀旁腺功能亢進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)，在隨訪過程中需要同時(shí)要監(jiān)測(cè)腎上腺相關(guān)激素水平及PTH水平。因該病為常染色體顯性遺傳，該患者又為雜合突變，故其子女有同樣基因突變的概率為50%，故應(yīng)該對(duì)其子女進(jìn)行RET基因檢測(cè)，因該突變患者髓樣癌患病概率很高，若其子女有突變，可預(yù)防性甲狀腺切除。四、專家點(diǎn)評(píng)本文講述的是一例因CEA異常升高意外診斷MEN-2A患者，臨床上并不常見，同時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺髓樣癌、旁腺瘤、腎上腺瘤時(shí)要考慮該病，本患通過RET基因檢測(cè)P.Cys634Tyr 突變確診，治療主要靠手術(shù)治療。該患者合并髓樣癌及無功能性腎上腺瘤，先行甲狀腺癌手術(shù)。根據(jù)術(shù)前評(píng)估腫瘤范圍，對(duì)該患者進(jìn)行甲狀腺全切、雙側(cè)中央?yún)^(qū)及雙側(cè)II~IV淋巴結(jié)清掃。術(shù)后降鈣素明顯降低，反映治療效良好。因患者RET基因檢測(cè)P.Cys634Tyr突變，嗜鉻細(xì)胞瘤和甲旁亢外顯率在20%左右，今后仍需要對(duì)旁腺及腎上腺定期隨訪。另其子女也要檢查RET基因，如有突變，需要密切隨訪。該患者是一例典型的MEN-2A病例，診斷思路邏輯性強(qiáng)，治療比較規(guī)范。References[1] Puales MK, Graf H, Gross JL, Maia AL. RET codon 634 mutations in multiple endocrine neoplasia type 2: variable clinical features and clinical outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2003. 88(6): 2644-9.[2] 寧志偉, 王鷗, 裴育等. RET基因Cys634 Trp突變致多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A型. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào). 2006. (06): 799-802.[3] Raue F, Frank-Raue K. Genotype-phenotype relationship in multiple endocrine neoplasia type 2. Implications for clinical management. Hormones (Athens). 2009. 8(1): 23-8.[4] Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015. 25(6): 567-610.相關(guān)文章：甲狀腺結(jié)節(jié)不要盲目做手術(shù)什么樣的甲狀腺癌可不立即手術(shù)？觀察、手術(shù)不矛盾。甲狀腺癌不手術(shù)而密切觀察-日本KUMA醫(yī)院1235例經(jīng)驗(yàn) 甲狀腺癌術(shù)后碘131常見問題解答及注意事項(xiàng)甲狀腺癌術(shù)后如何解讀甲功化驗(yàn)報(bào)告,控制TSH預(yù)測(cè)甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（高危、中危、低危、極低危）甲狀腺癌術(shù)后如何正確解讀甲狀腺球蛋白（Tg）值甲狀腺癌突破被膜很嚴(yán)重嗎？影響生存嗎？甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移怎么辦？很嚴(yán)重嗎？2019年08月11日6234
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李朋副主任醫(yī)師 北京大學(xué)深圳醫(yī)院 乳腺、甲狀腺外科 甲狀腺髓樣癌雖然來源于甲狀腺，但與最常見的甲狀腺乳頭狀癌截然不同，在診斷和治療上具有其獨(dú)特性。1、甲狀腺髓樣癌來源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，所以對(duì)TSH抑制治療（口服優(yōu)甲樂）和碘131治療無效。2、甲狀腺髓樣癌也表現(xiàn)為甲狀腺腫塊，但缺乏特異性形態(tài)特征，單獨(dú)靠細(xì)針穿刺和術(shù)中冰凍檢查比較困難，但它擁有兩個(gè)特異性的血清標(biāo)志物，降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）。甲狀腺腫塊，同時(shí)存在降鈣素和癌胚抗原升高，基本可以診斷髓樣癌。3、雖然目前有一些治療甲狀腺髓樣癌的靶向藥物，但主要用于晚期甲狀腺髓樣癌，早期甲狀腺髓樣癌的主要治療手段就是手術(shù)。4、由于早期甲狀腺髓樣癌的治療方法就是手術(shù)，所以一般手術(shù)范圍比甲狀腺乳頭狀癌大，比如說：?jiǎn)蝹?cè)單發(fā)腫瘤也需要做甲狀腺全切除，降鈣素和癌胚抗原較高，還需要行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)廣泛清掃。5、甲狀腺髓樣癌惡性程度高于甲狀腺乳頭狀癌，雖然做了大范圍的手術(shù)，但仍然有可能復(fù)發(fā)，所以手術(shù)后需要長(zhǎng)期定期復(fù)查，復(fù)查時(shí)需要查降鈣素（CT）和癌胚抗原（CEA）兩個(gè)指標(biāo)。6、25%的甲狀腺髓樣癌具有遺傳性，是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2型（MEN2）的一部分，所以甲狀腺髓樣癌建議查RET基因，全身影像學(xué)檢查。（腦垂體，腎上腺，胰腺，甲狀腺和甲狀旁腺等）2019年08月04日8669
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吳昕副主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 頭頸腫瘤科 卡博替尼（cabozantinib）江湖俗稱XL184，是一種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，目前市場(chǎng)上很多靶向藥也就1-3個(gè)靶點(diǎn)，而卡博替尼居然有9個(gè)靶點(diǎn)，在目前治療癌癥的靶向藥中獨(dú)占鰲頭。9個(gè)靶點(diǎn)分別為MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。 卡博替尼對(duì)多癌種有效 1、肺癌 ①用于RET融合：總體客觀有效率28%，中位無進(jìn)展生存期為7個(gè)月。 ②用于EGFR野生型經(jīng)治的肺癌患者：?jiǎn)嗡幙ú┨婺醰s 卡博替尼聯(lián)用特羅凱中位無進(jìn)展生存期為4.3個(gè)月vs4.7個(gè)月，總生存期為9.2個(gè)月vs13.3個(gè)月。 ③用于EGFR-TKI治療失敗的肺癌患者：卡博替尼聯(lián)合特羅凱疾病控制率為67.6%（25 of 37），22例患者腫瘤縮?。?0%。 2、腎癌 臨床研究表明卡博替尼VS舒尼替尼：中位無疾病進(jìn)展期8.6個(gè)月VS 5.3個(gè)月，中位總生存期26.6個(gè)月 vs 21.2個(gè)月。 3、肝癌 卡博替尼治療肝癌，疾病控制率達(dá)66%。 4、甲狀腺髓樣癌 中位無進(jìn)展生存期達(dá)11.2個(gè)月。 5、聯(lián)合opdivo治療的實(shí)體瘤 總體客觀有效率是38%，疾病控制率71%。 6、骨轉(zhuǎn)移 肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨轉(zhuǎn)移患者的疾病控制率率分別可達(dá)76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的疾病控制率分別為45%、45%和40%。2019年07月22日35431
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曹文蘭主任醫(yī)師 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 對(duì)于甲狀腺髓樣癌（MTC），特點(diǎn)是：1惡性程度較高2治療手段有限3患者預(yù)后較差。在2019年本屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，由我國(guó)天津市腫瘤醫(yī)院高明教授牽頭開展的一項(xiàng)試驗(yàn)，用新型多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）——安羅替尼可顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存（PFS）9.6個(gè)月，客觀緩解率（ORR）及疾病緩解率（DCR）分別達(dá)48.39%和88.71%，同時(shí)安全性良好。目前MTC的治療還是以外科治療為主，包括對(duì)原發(fā)灶及繼發(fā)灶的治療，當(dāng)中晚期MTC發(fā)展到一定程度時(shí)，可用的外科治療方法有限。在MTC的藥物治療領(lǐng)域，既往并沒有太好的藥物，MTC患者對(duì)化療不敏感。新型靶向藥物的出現(xiàn)為MTC患者的治療帶來希望。安羅替尼是由我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)小分子TKI，主要抑制靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）、c-Kit等。前期開展的一項(xiàng)臨床研究，結(jié)果令人欣慰，即PFS平均值達(dá)到了12.8個(gè)月，ORR為56.9%。在安全性方面，安羅替尼的整體不良反應(yīng)發(fā)生率與其他靶向藥物相似，甚至在部分不良反應(yīng)方面，發(fā)生率更低。安羅替尼治療組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率基本低于10%。這是我們國(guó)產(chǎn)的一個(gè)藥物，從藥效方面來看，安羅替尼的治療效果與國(guó)外相應(yīng)的藥物基本相當(dāng)，但在安全性方面，安羅替尼的表現(xiàn)似乎更好，部分不良反應(yīng)的發(fā)生率方面較國(guó)外的藥物更低。因此，特別期待這個(gè)藥物治療MTC的良好療效與安全性能使其獲批這一適應(yīng)證，讓更多的晚期MTC患者得到更好的治療。2019年06月29日6573
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王培松副主任醫(yī)師 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 甲狀腺外科 張浩，張大林.甲狀腺髓樣癌診治難點(diǎn)及對(duì)策[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志,2019,39(3):225-230.作者單位：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科，遼寧沈陽110001通信作者：張浩E-mail：haozhang@cmu.edu.cn 摘 要甲狀腺髓樣癌預(yù)后較差，早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移。遺傳性和散發(fā)性髓樣癌具有不同臨床特征和預(yù)后。超聲、CT、MRI、骨顯像具有特定的診斷價(jià)值。降鈣素具有診斷特異性，而癌胚抗原有助于評(píng)估病情進(jìn)展。無論遺傳性還是散發(fā)性髓樣癌，均應(yīng)重視后續(xù)的基因檢測(cè)。遺傳性和散發(fā)性髓樣癌需制定不同的手術(shù)策略。頸部局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病人應(yīng)積極手術(shù)治療。晚期進(jìn)展性髓樣癌可進(jìn)行姑息性手術(shù)、外放射治療或采用酪氨酸激酶抑制劑的全身性治療。術(shù)后監(jiān)測(cè)降鈣素和癌胚抗原的倍增時(shí)間評(píng)估復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞或 C 細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占全世界甲狀腺癌的 5%～10% 。根據(jù)目前的流行病學(xué)和最終預(yù)后（SEER）數(shù)據(jù)庫，近年來，隨著甲狀腺乳頭狀癌相對(duì)發(fā)病率的顯著上升，美國(guó)甲狀腺癌中 MTC 比例降至 1%～2% 。75%～80% 的 MTC 為散發(fā)性，20%～25% 為遺傳性，遺傳性 MTC 通常是多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤 2 型（multiple endocrine neoplasia，MEN2）綜合征的組成部分或是家族性 MTC（familial medullary thyroid cancer，F(xiàn)MTC）。MEN2 綜合征可分為 MEN2A 和 MEN2B，這些綜合征由 RET 原癌基因不同突變所致，均為常染色體顯性遺傳且與 MTC 有關(guān)，特定的 RET 突變決定著 MTC 的臨床表現(xiàn)和預(yù)后。其中，MEN2A 約占 95%，MEN2B 約占 5%，典型 MEN2A 與 MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）及原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（hyperparathyroidism，HPTH）有關(guān)，MTC 外顯率接近 100%；MEN2B 同樣具有 MTC 和 PHEO 遺傳易感性，但無 HPTH 易感性，常伴有馬方樣體型、黏膜神經(jīng)瘤和腸道節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤，幾乎所有 MEN2B 都存在 MTC；FMTC 則僅存在 MTC 而無 HPTH 和 PHEO 的遺傳性，曾被視為單獨(dú)疾病，2015 年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）指南將其歸于 MEN2A 變異型。研究表明，MEN2B 比 MEN2A 發(fā)病更早，侵襲性更強(qiáng)。相對(duì)于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），MTC 相對(duì)少見，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更早，侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差，卻占所有甲狀腺癌相關(guān)死亡的 13% 。針對(duì) MTC 診治過程中的各種復(fù)雜情況，盡管 ATA 及美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）均制定相關(guān)診治指南，仍然存在著一些爭(zhēng)議和困擾。本文旨在結(jié)合 ATA 和 NCCN 指南及相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，探討 MTC 診治過程中的難點(diǎn)及對(duì)應(yīng)的策略。診斷難點(diǎn)及策略影像學(xué)的評(píng)估MTC 影像學(xué)特征基于解剖及疾病的特點(diǎn)。C 細(xì)胞來源于胚胎時(shí)期的神經(jīng)嵴，位于甲狀腺的各處，但主要分布在腺葉上 1/3 和下 2/3 的交界處，MTC 也因此多位于此區(qū)域。在散發(fā)性 MTC 中，典型發(fā)病年齡為 30～60 歲，孤立性甲狀腺結(jié)節(jié)是最常見表現(xiàn)，發(fā)生率為 75%～95%，雙側(cè) MTC 的發(fā)生率僅為 0～9%；而遺傳性 MTC 中，腺葉常雙側(cè)受累，且病灶呈多中心型?？捎|診甲狀腺結(jié)節(jié)的 MTC 病人 70% 有頸部轉(zhuǎn)移，15% 出現(xiàn)上呼吸道消化道壓迫或侵襲癥狀（如吞咽困難、聲音嘶?。?，10% 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 ，遠(yuǎn)處常轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨，偶累及腦和皮膚。甲狀腺結(jié)節(jié)的頸部超聲特征與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，目前評(píng)估結(jié)節(jié)可疑超聲特征的研究多側(cè)重于 PTC，一項(xiàng)回顧性研究比較 MTC 與 PTC 及良性結(jié)節(jié)的超聲特征，結(jié)果提示 50% 的 MTC 實(shí)性低回聲，16% 存在微鈣化，75% 邊界規(guī)則，而 PTC 對(duì)應(yīng)的比例分別為 69.2%、69.2%、13.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。至少有一項(xiàng)可疑超聲特征的發(fā)生率在 MTC（58.3%）和良性結(jié)節(jié)（55.5%）中幾乎相等，在 PTC 中明顯增高（100%）。Kim 等研究表明 MTC 組與 PTC 組惟一有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)為縱橫比，PTC 中 A/T＞1，而 MTC 更趨向于圓形。Lee 等研究發(fā)現(xiàn)囊性改變、均勻回聲結(jié)構(gòu)和邊緣邊界清晰與 MTC 顯著相關(guān)。筆者認(rèn)為 MTC 與 PTC 超聲表現(xiàn)存在差異，當(dāng)出現(xiàn)上述某些特殊征象時(shí)，應(yīng)警惕 MTC 的發(fā)生。CT 對(duì) MTC 的診斷特異性并不高，但 MTC 多位于中上極，易侵襲喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)外支等周圍重要組織器官，早期即出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CT 能夠明確腫瘤與周圍組織結(jié)構(gòu)關(guān)系，對(duì)肺及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估具有超聲無法比擬的優(yōu)勢(shì)，可為外科手術(shù)范圍及策略提供幫助。此外，除了腹腔鏡和肝血管造影等創(chuàng)傷性檢查外，增強(qiáng) CT 也是 MTC 肝轉(zhuǎn)移最敏感的影像評(píng)估手段。MRI 在 MTC 中應(yīng)用并不廣泛，僅應(yīng)用于 MTC 晚期轉(zhuǎn)移病人，增強(qiáng) MRI 同樣可精確評(píng)估肝轉(zhuǎn)移病灶，軸向骨 MRI 與骨顯像互為補(bǔ)充是評(píng)估 MTC 骨轉(zhuǎn)移最精確的檢查手段。綜上所述，MTC 的影像學(xué)表現(xiàn)與 PTC 不同，應(yīng)結(jié)合疾病特點(diǎn)及進(jìn)展情況，尤其是廣泛的頸部疾病和局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的體征或癥狀的病人，聯(lián)合應(yīng)用不同的檢查手段精確評(píng)估病情。生化檢查的特異性甲狀腺 C 細(xì)胞分泌多種激素或生物胺，包括降鈣素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、促腎上腺皮質(zhì)激素、嗜鉻素、組胺酶、神經(jīng)降壓素和生長(zhǎng)抑素等。在這些分泌產(chǎn)物中，Ctn 和 CEA 是 MTC 病人有價(jià)值的腫瘤標(biāo)記物，其血清濃度與 C 細(xì)胞團(tuán)塊直接相關(guān)。Basuyau 等報(bào)告血清 Ctn 濃度在出生第 1 周和低出生體重兒童及早產(chǎn)兒中較高，3 歲以上兒童與成人類似，男性高于女性，因其 C 細(xì)胞數(shù)量多所致。目前修訂的 MTC 相關(guān)指南并未規(guī)定基礎(chǔ)或刺激血清 Ctn 水平的參考范圍，各實(shí)驗(yàn)室可制定自己的標(biāo)準(zhǔn)，Basuyau 等推薦血清 Ctn 水平的第 95 百分位數(shù)為女性 5.2 ng/L，男性為 11.7 ng/L。血清基線 Ctn 濃度常與腫瘤體積和腫瘤分化程度有關(guān)，在腫瘤可觸及的病人中偏高。Ctn 水平在以下疾病中可能異常升高，如慢性腎功能衰竭、甲狀旁腺增生、自身免疫性甲狀腺炎、小細(xì)胞和大細(xì)胞肺癌、前列腺癌、肥大細(xì)胞增多癥以及各種腸和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。鈣或五肽胃泌素刺激試驗(yàn)可用來鑒別 MTC 與異常 Ctn 增高疾病。此外，有研究表明降鈣素原對(duì) MTC 診斷亦有幫助，盡管 Ctn 比降鈣素原具有相同或更高的診斷準(zhǔn)確性，但降鈣素原與 Ctn 比值升高與累進(jìn)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加和無進(jìn)展生存期（Pfs）縮短有關(guān)，有助于預(yù)測(cè)預(yù)后。然而，在美國(guó)甲狀腺結(jié)節(jié)常規(guī)評(píng)估中不包括 Ctn 檢測(cè)，為輔助超聲和細(xì)針穿刺（FNA）活體組織檢查（FNAB）而加用血清降鈣素常規(guī)篩查仍存在爭(zhēng)議，這一點(diǎn)不同于可以進(jìn)行鈣或五肽胃泌素刺激試驗(yàn)的歐洲國(guó)家。ATA 甲狀腺癌指南對(duì) Ctn 的篩查既不支持也不反對(duì)，源于以下原因：Ctn 假性增高概率較大、美國(guó)不能開展五肽胃泌素刺激試驗(yàn)、FNA 十分準(zhǔn)確以及少數(shù)區(qū)域轉(zhuǎn)移和局部侵襲 MTC 病人不受刺激時(shí) Ctn 正常。CEA 不是 MTC 的特異性生物標(biāo)記物，其升高也可能是由于嗜異型抗體、吸煙、胃腸道炎癥、肺良性疾病或其他非甲狀腺惡性腫瘤所致，對(duì) MTC 的早期診斷沒有幫助，但血清 CEA 水平的測(cè)定有助于臨床明確 MTC 病人病情進(jìn)展的評(píng)估和術(shù)后病情的監(jiān)測(cè)。CEA 和 Ctn 水平同時(shí)升高，提示 MTC 病情進(jìn)展；部分病人病情惡化時(shí)血清 CEA 水平不斷升高，但血清 Ctn 水平保持不變或者降低，通常被認(rèn)為是甲狀腺髓樣癌低分化的表現(xiàn)。筆者所在中心的經(jīng)驗(yàn)是：門診病人不做常規(guī)篩查，但對(duì)于可疑 MTC 病例及術(shù)前無 FNAB 診斷但懷疑惡性擬入院手術(shù)病人常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查 Ctn 以排除 MTC。只有當(dāng)血清 Ctn 升高時(shí)進(jìn)一步完善血清 CEA 監(jiān)測(cè)，以便兩者結(jié)合評(píng)估 MTC 病人病情進(jìn)展情況并為術(shù)后監(jiān)測(cè)留存初始測(cè)量數(shù)值。目前尚未開展降鈣素原測(cè)定及鈣或五肽胃泌素刺激試驗(yàn)，對(duì)于特殊疑難病例可作為備選方案。FNA 的局限性MTC 病人細(xì)胞學(xué)鏡下有著不同的表現(xiàn)和外觀，其 FNA 準(zhǔn)確率并不高，一項(xiàng) 15 篇文獻(xiàn)的 Meta 分析中，單純 FNA 診斷 MTC 結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確率＜50%，但通過對(duì) FNA 標(biāo)本的 IHC 分析和對(duì) FNA 洗脫液中 Ctn 水平的測(cè)定，可以明顯提高 FNA 診斷準(zhǔn)確率。對(duì)于穿刺結(jié)果不確定或疑似 MTC 病人，筆者建議嚴(yán)格遵守指南測(cè)量標(biāo)本的降鈣素及進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)降鈣素、CEA 以及甲狀腺球蛋白的缺失，必要時(shí)測(cè)定洗脫液 Ctn 水平。基因篩查的重要性對(duì)于遺傳性 MTC 的檢測(cè)策略比較固定，許多實(shí)驗(yàn)室能提供分子遺傳檢測(cè)、生化測(cè)試、細(xì)胞遺傳學(xué)測(cè)試以及產(chǎn)前診斷。當(dāng)明確家族中攜帶的 RET 突變種系時(shí)，可對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的家庭成員針對(duì)性檢測(cè)特定的突變 RET 等位基因。對(duì)于未知突變的遺傳性 MTC 新家系，采用以下策略：多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 2A 型最初推薦檢測(cè)外顯子 10（密碼子 609、611、618、620）、外顯子 11（密碼子 630 和 634）和外顯子 8、13、14、15 和 16。多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 2B 型的病人應(yīng)檢測(cè) RET 密碼子 M918T 突變（外顯子 16），若為陰性，還應(yīng)檢測(cè) RET 密碼子 A883F 突變（外顯子 15），若未檢測(cè)出這兩個(gè)外顯子的突變，則推薦對(duì)整個(gè) RET 編碼區(qū)進(jìn)行測(cè)序。須注意，1%～7% 看似散發(fā)性的 MTC 病人實(shí)際上患有遺傳性疾病。因此，散發(fā)性 MTC 病人應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢和基因檢測(cè)生殖細(xì)胞 RET 突變。有 RET 突變的病人的一級(jí)親屬同樣需要基因檢測(cè)。目前散發(fā)性 MTC 病人甲狀腺腫瘤中并無體細(xì)胞 HRAS、KRAS、NRAS 突變或 RET 密碼子 M918T 突變。由于目前國(guó)內(nèi)此類實(shí)驗(yàn)室并未普及且相關(guān)費(fèi)用較為昂貴，臨床醫(yī)生并未重視散發(fā)性 MTC 病人的后續(xù)基因檢測(cè)，筆者認(rèn)為，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的推進(jìn)，?？漆t(yī)生應(yīng)熟知基因檢測(cè)流程，推薦病人咨詢遺傳學(xué)顧問，因?yàn)樗麄兏私馍诚祷驒z測(cè)的倫理問題和知情同意法規(guī)。共存腫瘤的檢測(cè)因?yàn)?RET 突變的基因檢測(cè)很難進(jìn)行普遍篩查，在 RET 基因突變狀態(tài)未知的情況下，多數(shù)病人在甲狀腺手術(shù)前須行生化評(píng)估檢測(cè)共存腫瘤。其中最常見者為嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。筆者中心的經(jīng)驗(yàn)是：關(guān)注術(shù)前常規(guī)檢驗(yàn)的血鈣及甲狀旁腺激素，以排除需要同時(shí)手術(shù)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)；關(guān)注是否存在非原發(fā)高血壓疾病所致的異常血壓升高，如存在，則進(jìn)一步檢驗(yàn)甲氧基腎上腺素和甲氧基去甲腎上腺素，以初步排除嗜鉻細(xì)胞瘤。嗜鉻細(xì)胞瘤應(yīng)先于甲狀腺手術(shù)處理，甲狀旁腺功能亢進(jìn)在仔細(xì)評(píng)估后與甲狀腺手術(shù)同期進(jìn)行。治療難點(diǎn)及策略初始手術(shù)治療高達(dá) 30% 的散發(fā)性 MTC 及所有的遺傳性 MTC 病人存在雙側(cè)或多灶性病變。在一項(xiàng) 101 例的 MTC 病例研究中，散發(fā)性（n = 54）和遺傳性（n = 47）組病人均有約 50% 病例可見中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而在另一項(xiàng) 300 例 MTC 病人研究中，術(shù)前基礎(chǔ)血清 Ctn 水平有助于判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度，術(shù)前血清 Ctn 水平＜20 ng/L（正常參考值＜10 ng/L）時(shí)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)，血清 Ctn 水平超過 20、50、200、500 ng/L 時(shí)分別與同側(cè)中央?yún)^(qū)、同側(cè)頸、對(duì)側(cè)中央?yún)^(qū)、對(duì)側(cè)頸和上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。因此，ATA 指南推薦當(dāng)超聲提示無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，但對(duì)是否可基于 Ctn 水平加行同側(cè)頸清掃術(shù)存在爭(zhēng)議；如超聲提示同側(cè)頸顯像陽性，對(duì)側(cè)頸陰性時(shí)，若基礎(chǔ)血清 Ctn 水平＞200 ng/L，指南推薦行全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃+雙側(cè)頸清掃術(shù)。NCCN 指南甚至提出當(dāng)原發(fā)腫瘤＞1 cm 或存在中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移時(shí)即進(jìn)行側(cè)頸清掃術(shù)。對(duì)于遺傳性 MTC，及時(shí)行全甲狀腺切除術(shù)可有效改善 MTC 的發(fā)生率和病死率。因此，均采用預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)加或不加中央?yún)^(qū)清掃術(shù)，難點(diǎn)首先在于手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，根據(jù)不同類型遺傳性 MTC 特點(diǎn)指南中給出了明確的推薦，臨床醫(yī)生需要結(jié)合指南推薦與病人家屬充分協(xié)商；其次，與成人相比，由于在嬰兒或兒童甲狀旁腺小且透明，很難辨認(rèn)區(qū)分，即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生，甲狀腺切除術(shù)的并發(fā)癥尤其是甲狀旁腺損傷發(fā)生率更高。因此，對(duì)于除 MEN2B 和 RET 密碼子 M918T 突變（ATA-HST）的病人須在生命早期進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)外，可酌情推遲手術(shù)時(shí)間至 2 歲以后；此外，當(dāng)年齡較小且術(shù)前基礎(chǔ)血清 Ctn＜40 ng/L 時(shí)，中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移很少見，不進(jìn)行中央?yún)^(qū)清掃的策略可以減少甲狀旁腺和喉神經(jīng)受損的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于散發(fā)性 MTC，全甲狀腺切除術(shù)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)得到大家認(rèn)可，但側(cè)頸清掃范圍存在爭(zhēng)議，無論是同側(cè)頸還是對(duì)側(cè)頸，盡管彩超和頸部 CT 對(duì)微轉(zhuǎn)移的評(píng)估存在不足，但在沒有明確影像學(xué)證據(jù)情況下，筆者不建議單純根據(jù)血清 Ctn 水平進(jìn)行側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。原因如下：血清 Ctn 水平的增高可能是腫瘤體積較大或多病灶過多分泌的原因，而非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)所致，或者存在 Ctn 異常增高的其他疾病加成，實(shí)際上側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)尚未轉(zhuǎn)移。PTC 根據(jù)原發(fā)腫瘤位置的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式同樣適用于 MTC，除了少數(shù)（約 25%）腺體上極腫瘤跳過中央?yún)^(qū)直接累及同側(cè)外側(cè)頸，大多數(shù)位于上極的腫瘤首先轉(zhuǎn)移到同側(cè)外側(cè)頸區(qū)上部，而位于中下極的腫瘤首先擴(kuò)散到中央?yún)^(qū)，應(yīng)當(dāng)作為側(cè)頸清掃需要考慮的因素。一項(xiàng)預(yù)測(cè) MTC 側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究表明：同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)受累可見于如下比例病人，無中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移（10%），1～3 枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（77%），4 枚以上中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（98%），對(duì)側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)受累可見于如下比例病人，無中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移（4.9%），1～9 枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（38%），9 枚以上中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（77%），中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率是預(yù)測(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素。因此，須綜合考慮 Ctn 水平及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率等多項(xiàng)因素綜合評(píng)估制定合理手術(shù)策略。此外腫瘤多位于上極且侵襲性強(qiáng)可能會(huì)累及喉返神經(jīng)入喉點(diǎn)、喉上神經(jīng)外支以及上位旁腺，轉(zhuǎn)移早且重，淋巴漏等清掃并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，需要術(shù)前仔細(xì)評(píng)估，術(shù)中精細(xì)解剖，合理靈活運(yùn)用能量器械努力減少并發(fā)癥。再手術(shù)治療由于病理學(xué)診斷延誤等原因，初次手術(shù)僅行單側(cè)腺葉切除的病人，如為遺傳性 MTC，對(duì)側(cè)腺葉發(fā)展為 MTC 概率接近 100%，須盡快行對(duì)側(cè)腺葉切除術(shù)；如為散發(fā)性 MTC，多數(shù)可觀察，僅對(duì)有生殖細(xì)胞突變、術(shù)后血清 Ctn 水平明顯升高或影像學(xué)顯示 MTC 殘留的病人行對(duì)側(cè)腺葉切除術(shù)。文獻(xiàn)研究表明，334 例 MTC 病人中，術(shù)前無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、1～5 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、5 枚以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前基礎(chǔ)血清 Ctn＞1000 ng/L 病人再手術(shù)后生化治愈率分別為 44.0%、18.0%、5.0%、1.3%，單側(cè)喉返神經(jīng)麻痹發(fā)生率高達(dá) 18.0%。指南推薦初次手術(shù)評(píng)估不足導(dǎo)致淋巴結(jié)清掃不徹底的病人，如果術(shù)前基礎(chǔ)血清 Ctn 水平＜1000 ng/L，并在初次手術(shù)中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié) ≤ 5 枚，可再次補(bǔ)充手術(shù)而獲益。在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅在頸部區(qū)域性持續(xù)或復(fù)發(fā) MTC 反復(fù)頸部手術(shù)的病人中，約 1/3 的病人術(shù)后基礎(chǔ)或刺激血清 Ctn 水平降至正常范圍，但很少檢測(cè)不到，重復(fù)手術(shù)病人的長(zhǎng)期療效較好，并能很好地預(yù)防局部復(fù)發(fā)。筆者認(rèn)為，在合理應(yīng)用能量器械，精細(xì)化操作解剖降低手術(shù)并發(fā)癥的基礎(chǔ)上，即使無法達(dá)到完全的生化治愈，也應(yīng)該采取更積極的手術(shù)策略，同 DTC 一樣，再手術(shù)應(yīng)采取區(qū)域整塊切除的方案而非摘除個(gè)別嚴(yán)重病灶和淋巴結(jié)。姑息手術(shù)治療大多數(shù) MTC 和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人都有全身疾病，不能通過全甲狀腺切除術(shù)和雙側(cè)頸清掃術(shù)治愈。因此，在腫瘤晚期存在廣泛的區(qū)域性轉(zhuǎn)移性的情況下，如當(dāng) MTC 侵犯氣管、甲狀腺軟骨或食管時(shí)，即使擴(kuò)大切除手術(shù)（姑息性切除、喉切除術(shù)、食管切除術(shù)或喉咽切除術(shù)）的范圍并不能改善預(yù)后，應(yīng)采用個(gè)體化治療方案，盡可能減少并發(fā)癥，保留語言、吞咽、甲狀旁腺功能和肩關(guān)節(jié)活動(dòng)，同時(shí)考慮聯(lián)合體外放射治療（EBRT）、全身藥物治療和其他非手術(shù)治療，以實(shí)現(xiàn)局部腫瘤的控制。靶向治療和轉(zhuǎn)移瘤治療策略對(duì)于有明顯腫瘤負(fù)擔(dān)和癥狀性或進(jìn)展性轉(zhuǎn)移的病人，根據(jù) RECIST 治療，應(yīng)考慮以 RET 和 VEGFR 酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的 TKIS 治療。凡徳他尼或卡博替尼可作為單劑一線系統(tǒng)治療晚期進(jìn)展型 MTC 病人。MTC 腫瘤細(xì)胞不攝碘，無需進(jìn)行放射性碘治療。對(duì)于有局部高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（鏡下或肉眼殘余甲狀腺髓樣癌、甲狀腺外浸潤(rùn)或廣泛性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）或有氣道阻塞風(fēng)險(xiǎn)病人，可考慮行頸部和縱隔的輔助性外放射治療，放射治療并不能改善存活率，只能控制局部進(jìn)展。ATA 指南對(duì)于肝、肺、骨、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及髓樣癌腹瀉和庫欣綜合征均給出了詳盡的治療建議，需要應(yīng)用合理的影像學(xué)檢查精確評(píng)估后聯(lián)合?？漆t(yī)生給予制定個(gè)體化治療方案。術(shù)后隨訪難點(diǎn)及策略MTC 術(shù)后立即開始甲狀腺素（T4）治療，恢復(fù)甲狀腺正常功能，因 C 細(xì)胞對(duì) TSH 無反應(yīng)，無須行 TSH 抑制。術(shù)后需常規(guī)監(jiān)測(cè)血清 Ctn 及 CEA 水平，一項(xiàng) 63 例 MTC 病人研究中，基礎(chǔ)血清 Ctn 水平＜10 ng/L 病人，術(shù)后 3 年和 5 年無復(fù)發(fā)存活率分別為 94% 和 90%，而基礎(chǔ) Ctn 水平＞10 ng/L 者為 78% 和 61%，兩者的正?；c良好的預(yù)后有關(guān)。對(duì)于血清 Ctn 水平達(dá)到最低點(diǎn)所需的時(shí)間一直存在爭(zhēng)議。一些研究者認(rèn)為術(shù)后 3 個(gè)月是測(cè)定血清 Ctn 最低水平的最佳時(shí)間，而 CEA 半衰期較長(zhǎng)，可能需要更長(zhǎng)時(shí)間。術(shù)后血清 CEA 濃度正常且血清 Ctn 無法測(cè)得的病人被視為生化治愈，預(yù)后最佳，術(shù)后 6 個(gè)月或以上血清 Ctn 值偏高可作為推斷有殘余病灶的依據(jù)。有文獻(xiàn)表明 ≥ 10 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或＞2 枚淋巴結(jié)區(qū)域轉(zhuǎn)移者術(shù)后血降鈣素不能降至正常。術(shù)后血清 Ctn 水平＜150 ng/L 的病人中，持續(xù)性或復(fù)發(fā)性疾病幾乎總是局限于頸部淋巴結(jié)。此外，術(shù)后血清 Ctn 及 CEA 水平倍增時(shí)間可作為預(yù)測(cè) MTC 進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的敏感指標(biāo)，Ctn 倍增時(shí)間比 CEA 加倍時(shí)間更能預(yù)測(cè)生存期。MTC 術(shù)后 3 個(gè)月應(yīng)測(cè)定血清 Ctn 和 CEA 水平，術(shù)后隨訪應(yīng)該采取以下策略：對(duì)于術(shù)后血清 Ctn 無法測(cè)得或正常范圍內(nèi)病人，如頸部觸診和影像學(xué)檢查正常，每 6 個(gè)月測(cè)定 1 次，為期 1 年，然后每年進(jìn)行 1 次。對(duì)于術(shù)后血清 Ctn 超過正常范圍但＜150 ng/L 者，提示可能存在頸部持續(xù)區(qū)域性病變，應(yīng)進(jìn)行體格檢查及頸部超聲檢查加或不加頸部增強(qiáng) CT，若結(jié)果為陽性，同時(shí)無頸部及縱隔以外病變的證據(jù)，可考慮對(duì)局部和區(qū)域性淋巴結(jié)細(xì)致清掃，若結(jié)果為陰性，則應(yīng)每 3～6 個(gè)月進(jìn)行血清 Ctn 和 CEA 測(cè)定記錄倍增時(shí)間，以及每 6～12 個(gè)月進(jìn)行頸部檢查及影像學(xué)評(píng)估。如果術(shù)后血清 Ctn 水平持續(xù)＞150 ng/L，提示可能存在頸部及縱隔以外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)采用影像學(xué)檢查方法逐項(xiàng)排除，包括頸部、胸部 CT、增強(qiáng) MRI 或肝臟三相增強(qiáng) CT，以及骨盆和軸向骨骼的骨顯像和 MRI，若結(jié)果為陽性，可考慮行手術(shù)治療、放射治療以及 TKIs 靶向治療等，若結(jié)果為陰性，則應(yīng)每 3～6 個(gè)月進(jìn)行血清 Ctn 和 CEA 測(cè)定記錄倍增時(shí)間，以及每 6～12 個(gè)月進(jìn)行頸部檢查及影像學(xué)評(píng)估。FDG PET/CT 和 F-DOPA PET/CT 診斷 MTC 病人轉(zhuǎn)移瘤方面優(yōu)于常規(guī)成像程序，F(xiàn)-DOPA PET/CT 較 FDG PET/CT 有更高的敏感度，而 FDG PET/CT 陽性病人存活率明顯低于 FDG PET/CT 陰性病人，因此，這兩項(xiàng)檢查能夠互補(bǔ)，F(xiàn)-DOPA PET/CT 在檢測(cè)腫瘤負(fù)荷方面具有高敏感度，F(xiàn)DG PET/CT 能更準(zhǔn)確地識(shí)別進(jìn)展性疾病病人。兩項(xiàng)檢查雖然價(jià)格昂貴，但不失為一種選擇。參考文獻(xiàn)（略）題圖來源：站酷海洛文章來源：中國(guó)實(shí)用外科雜志2019年05月22日4995
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劉安陽主治醫(yī)師 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 甲狀腺乳腺疝外科 近日病房收治一名青年男性，確診為甲狀腺髓樣癌，診斷時(shí)腫瘤已經(jīng)侵犯氣管，造成氣管受壓（CT見下圖），憋氣，此時(shí)手術(shù)比較困難。為什么沒有早點(diǎn)發(fā)現(xiàn)呢？在詢問病史的過程中，病人主訴反復(fù)腹瀉已有一年余，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院做了大量關(guān)于消化道的檢查，沒有發(fā)現(xiàn)任何問題，等出現(xiàn)了呼吸困難時(shí)才開始注意胸部及甲狀腺，行頸胸部CT發(fā)現(xiàn)腫物并診斷為甲狀腺髓樣癌，若在一年前發(fā)現(xiàn)，治療會(huì)相對(duì)容易一些，治療效果也會(huì)好。那么究竟什么是甲狀腺髓樣癌，為什么會(huì)導(dǎo)致腹瀉，如何早期發(fā)現(xiàn)、早期治療呢？2017年08月20日36938
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