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黃德波副主任醫(yī)師 泰安市腫瘤醫(yī)院 放療科 甲狀腺髓樣癌(MTC)是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，起源于甲狀腺的濾泡旁C細(xì)胞，C細(xì)胞由神經(jīng)脊衍生，分泌降鈣素和癌胚抗原(CEA)，兩者都可用作甲狀腺髓樣癌的腫瘤標(biāo)記物。盡管MTC在甲狀腺癌病例中所占比例不到5%，但比大多數(shù)其他甲狀腺癌亞型更具侵襲性。診斷時(shí)的分期和年齡是最強(qiáng)有力的預(yù)后預(yù)測因素，I-III期的5年相對存活率為93%，而IV期的5年相對存活率為29%。1：甲狀腺髓樣癌RET原癌基因是最常見的驅(qū)動(dòng)突變75%的MTC是散發(fā)性的，其余25%是遺傳性的，后者組成多腺體綜合征，也被稱為2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤(MEN2)，分為MEN2A型和MEN2B型。MEN2A型特點(diǎn)是MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)生率50%，原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥(PHPT)發(fā)生率30%，皮膚苔蘚淀粉樣變性和先天性巨結(jié)腸發(fā)生率較低。MEN2B是侵襲性最強(qiáng)的MEN2亞型。MEN2B的患者常出現(xiàn)MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤和特征性的體貌特征，包括馬凡綜合征樣體型伴粘膜神經(jīng)瘤。散發(fā)性和遺傳性MTC的處理策略是相同的。RET原癌基因是MTC中最常見的基因改變，存在于MEN2綜合征和散發(fā)性MTC中。與RET突變不同的是，散發(fā)性MTC中可出現(xiàn)RAS點(diǎn)突變，但突變頻率不等(18%-80%)，其余散發(fā)性MTC病例沒有可識(shí)別的突變。2：MTC的初始診斷需要臨床、放射學(xué)、細(xì)胞學(xué)和生化評估，然后進(jìn)行基因檢測大多數(shù)MTC是偶然發(fā)現(xiàn)的，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)頸部壓迫癥狀、腹瀉和/或潮紅；后兩者是因?yàn)槟[瘤C細(xì)胞分泌5-羥色胺、組胺、血管活性腸肽、前列腺素和激肽。少數(shù)情況下，由于C細(xì)胞異位釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，患者出現(xiàn)副腫瘤性庫欣綜合征。甲狀腺癌最初診斷是在超聲引導(dǎo)下對甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行細(xì)針吸取(FNA)活檢。甲狀腺髓樣癌和濾泡性甲狀腺癌之間沒有明顯的特征性區(qū)別。因此，細(xì)胞學(xué)結(jié)果提示MTC應(yīng)進(jìn)一步用免疫組織化學(xué)方法進(jìn)行評估。MTC降鈣素、嗜鉻蛋白和CEA染色陽性，甲狀腺球蛋白染色陰性。甲狀腺結(jié)節(jié)分子遺傳學(xué)檢測大大提高了在不確定的FNA樣本中對MTC的診斷能力。沒有必要對所有甲狀腺結(jié)節(jié)患者常規(guī)篩查降鈣素。細(xì)胞學(xué)診斷為MTC后，應(yīng)檢測血清降鈣素和CEA水平(術(shù)前水平)，然后檢測RET胚系突變。所有MTC患者都應(yīng)該接受基因檢測，因?yàn)楦哌_(dá)7%的散發(fā)性MTC病例確實(shí)是新發(fā)的遺傳性突變。此外，大約75%的MEN2B患者有新發(fā)的胚系RET突變。基因檢測結(jié)果可能需要長達(dá)3周的時(shí)間才能出來。因此，在最初細(xì)胞學(xué)診斷為MTC后的這段等待期內(nèi)，臨床醫(yī)生應(yīng)該詢問PHPT和嗜鉻細(xì)胞瘤患者的個(gè)人史和家族史；進(jìn)行血鈣、白蛋白、全套甲狀旁腺激素和血漿間質(zhì)腎上腺素的檢測；并檢查患者是否有MEN2B的典型體貌特征。頸部手術(shù)前應(yīng)排除是否合并嗜鉻細(xì)胞瘤和PHPT。手術(shù)切除嗜鉻細(xì)胞瘤要優(yōu)先于甲狀腺手術(shù)。在甲狀腺切除術(shù)前如果得知患者患有PHPT，要提醒外科醫(yī)生在進(jìn)行全甲狀腺切除術(shù)時(shí)進(jìn)行四腺體探查。術(shù)前必須要進(jìn)行頸部超聲，評估疾病的范圍，并幫助指導(dǎo)手術(shù)計(jì)劃。術(shù)前降鈣素水平>500pg/ml的，頸部廣泛病變的，和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的需要進(jìn)一步的術(shù)前檢查。包括頸部CT增強(qiáng)掃描以評估是否有咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤侵犯，胸部CT增強(qiáng)掃描以評估是否有縱隔淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移，腹部CT掃描或腹部增強(qiáng)磁共振以明確是否有肝轉(zhuǎn)移，骨掃描和/或軸位MRI以發(fā)現(xiàn)是否合并骨轉(zhuǎn)移。3：全甲狀腺切除加頸部淋巴清掃是MTC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，并提供了最佳治愈機(jī)會(huì)甲狀腺全切加頸淋巴清掃是MTC的唯一治愈方式。不幸的是，當(dāng)頸部淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時(shí)，大約只有10%的治愈率。關(guān)于手術(shù)清掃范圍，有兩種流派。第一種流派是當(dāng)超聲顯示無明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，建議行全甲狀腺切除加預(yù)防性中央頸清掃術(shù)(CND，VI區(qū))。并根據(jù)超聲情況決定是否行側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)(LND，II-V區(qū))。第二種流派考慮血清降鈣素水平，當(dāng)血清降鈣素水平>20pg/mL時(shí)，建議預(yù)防性治療CND和同側(cè)的LND，當(dāng)血清降鈣素水平>200pg/mL時(shí)，同時(shí)行預(yù)防性對側(cè)頸清掃。初診發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，外科手術(shù)切除頸部病變也是合理的，即使不能達(dá)到治愈，但可以防止病變發(fā)展而侵犯頸部重要結(jié)構(gòu)(如喉返神經(jīng)、氣管、食管、大血管)。對于未能完全切除的局部晚期患者，頸部輔助性外放療(EBRT)的價(jià)值仍然存在爭議。最近的兩項(xiàng)研究，包括一項(xiàng)大型數(shù)據(jù)庫研究，顯示總體生存率沒有提高。此外，EBRT對患者來說也有一定并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的，放療后再用抗血管生成多激酶抑制劑(MKIs)，會(huì)增加瘺的風(fēng)險(xiǎn)。RET胚系突變檢測陽性的兒童應(yīng)該接受預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時(shí)機(jī)根據(jù)RET突變美國甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)的風(fēng)險(xiǎn)分類有所不同。預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)的目的是在轉(zhuǎn)移發(fā)生之前切除高危甲狀腺，同時(shí)最大限度地減少手術(shù)并發(fā)癥并保持無病狀態(tài)。ATA“最高?！狈诸惖膬和?，即那些帶有RET密碼子M918T突變的MEN2B的兒童，應(yīng)該在出生的第一年接受全甲狀腺切除術(shù)。那些檢測出帶有634密碼子突變的MEN2A和帶有A883F呈陽性的MEN2B的患者屬于ATA“高危”類別，如果檢測到降鈣素水平升高，應(yīng)在5歲或之前接受甲狀腺切除術(shù)。4.甲狀腺手術(shù)后，應(yīng)監(jiān)測血降鈣素和CEA水平，并根據(jù)腫瘤標(biāo)志物水平?jīng)Q定影像方式術(shù)后應(yīng)給予左旋甲狀腺素以維持甲狀腺功能正常，不進(jìn)行放射性碘治療。術(shù)后3個(gè)月要行降鈣素和CEA水平測定，這時(shí)是最低值或基線水平。這兩種腫瘤標(biāo)志物需要空腹同時(shí)檢測，并每6個(gè)月一次，這樣才能獲取可靠的倍增時(shí)間。預(yù)后不良的因素包括降鈣素倍增時(shí)間不到6個(gè)月，腫瘤負(fù)荷大但腫瘤標(biāo)志物卻不成比例地偏低，或者CEA水平上升，而降鈣素水平穩(wěn)定或下降。后兩種情況表明MTC分化較差。術(shù)后降鈣素水平升高至<150pg/ml與頸部病變殘存或復(fù)發(fā)有關(guān)。在這種情況下，需行頸部超聲。若降鈣素水平>150pg/mL，則懷疑有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，檢查除頸部B超外還需要頸部、胸部增強(qiáng)CT，腹部增強(qiáng)CT或腹部增強(qiáng)MRI、骨盆肌MRI或行骨掃描。氟脫氧葡萄糖PET-CT不推薦用于MTC，因?yàn)樵跈z測疾病方面不如上述成像方法靈敏。另一方面，當(dāng)腫瘤標(biāo)志物升高而常規(guī)成像無法發(fā)現(xiàn)新病灶或病灶進(jìn)展時(shí)，68GaDOTATATEPET-CT是有用的。它在檢測骨轉(zhuǎn)移方面也有很大的價(jià)值。總體而言，18F-NaFPET-CT在檢測骨轉(zhuǎn)移方面具有優(yōu)勢。5.MTC的全身治療主要用于沒有其他有效治療方案的進(jìn)展性、不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病在大多數(shù)情況下，轉(zhuǎn)移性MTC表現(xiàn)為一種緩慢生長的惰性疾病，隨著時(shí)間的推移，腫瘤標(biāo)志物逐漸增加。這種情況一般積極監(jiān)測，而不需要長期系統(tǒng)治療。頸部再次手術(shù)可適用于殘存或是復(fù)發(fā)的病灶。局部治療如EBRT、手術(shù)切除(轉(zhuǎn)移瘤切除)、化療栓塞術(shù)或冷凍消融術(shù)可用于治療單個(gè)轉(zhuǎn)移灶或單區(qū)域病變。局部治療用于除一個(gè)區(qū)域外的其他所有區(qū)域都穩(wěn)定的情況，控制寡轉(zhuǎn)移病變，緩解疼痛，減少并發(fā)癥發(fā)生率，或治療頑固性腹瀉。例如，對骨轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行EBRT可以減輕疼痛和降低病理性骨折發(fā)生率。讓患者使用酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)時(shí)應(yīng)非常謹(jǐn)慎。這些藥物一般不能治愈，遠(yuǎn)期毒性未知，需長期用藥，隨訪間隔較短，并且還可產(chǎn)生獲得性耐藥。一般來說，TKI用于至少有下列特征之一的晚期轉(zhuǎn)移疾?。涸?2-14個(gè)月內(nèi)進(jìn)行性進(jìn)展(根據(jù)RECIST)；有癥狀但不適合任何局部對癥治療；侵犯周圍結(jié)構(gòu)但不能接受局部治療；降鈣素和/或CEA倍增時(shí)間不到6個(gè)月，雖單個(gè)病灶很小，但多個(gè)累加起來腫瘤負(fù)荷較大；或與MTC相關(guān)的嚴(yán)重腹瀉或副腫瘤庫欣綜合征，但缺乏有效的替代治療方法。美國食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)幾種TKI用于治療MTC。Vandetanib和Cabozantinib是非選擇性MKI，分別于2011年和2012年獲得FDA批準(zhǔn)。Selpercatinib和pralsetinib是FDA于2020年批準(zhǔn)的選擇性RETTKI，可用于RET突變的MTC的一線或后線治療。顧名思義，選擇性RET抑制劑是特定藥物的有效受體，因此耐受性更好，不良事件更少。在最近的一個(gè)病例研究中，一名當(dāng)初無法切除的局部晚期MTC患者接受Selpercatinib新輔助治療后，最終腫瘤完全切除。當(dāng)有RAS或其他非靶突變的散發(fā)性MTC時(shí)，非選擇性MKI是推薦的治療方法。為了尋求治療MTC的新療法，腫瘤疫苗、放射性核素和CAR-T免疫療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。參考：https://www.medscape.com/viewarticle/986873#vp_12023年01月17日
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韓兵主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 隨著大眾對健康的關(guān)注與日俱增，甲狀腺結(jié)節(jié)早已不再是陌生名詞，并且很多人都聽說過“甲狀腺結(jié)節(jié)大多數(shù)是良性的，即使是惡性的也是最懶惰的腫瘤”這樣的話，但是這句話只說對了一半，因?yàn)檫€有一小部分甲狀腺癌并不那么溫和。我們的患者老金（化名）遭遇的就是這樣的一種甲狀腺癌。去年10月，老金（化名）到上海某醫(yī)院體檢，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，其中最大的結(jié)節(jié)直徑大于2cm，因?yàn)槠綍r(shí)不痛不癢毫無感覺，老金自己覺得應(yīng)該沒啥大事，但結(jié)節(jié)確實(shí)又比較大，經(jīng)朋友推薦，就來到九院內(nèi)分泌科就診。門診B超檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)，但在那個(gè)最大的結(jié)節(jié)旁邊有一個(gè)大小約5mm的小結(jié)節(jié)，呈垂直樣生長，這高度提示惡性可能較大，因此建議患者行甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢，同時(shí)檢測了血清甲狀腺功能和降鈣素水平?；颊哐寮谞钕俟δ苷?，但是降鈣素輕度升高，病理結(jié)果卻是：甲狀腺髓樣癌不能排除。老金一時(shí)無法接受這個(gè)結(jié)果，經(jīng)過醫(yī)生的耐心開導(dǎo)，老金終于知道甲狀腺髓樣癌的惡性程度比乳頭狀癌高多了。為了得到確切的診斷，患者同意擇期復(fù)查甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺活檢。我們在第二次做細(xì)針穿刺的同時(shí)，留取了穿刺液檢測降鈣素濃度，同時(shí)檢測了甲狀腺髓樣癌的致病基因—RET基因。這次的病理結(jié)果仍顯示甲狀腺髓樣癌不能除外，但穿刺液降鈣素提示大于2000pmol/L，基因檢測提示存在RET基因突變。至此，老金明確診斷為甲狀腺髓樣癌。2周后，老金到普外科做了手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)了我們之前的穿刺結(jié)果，考慮為甲狀腺髓樣癌，但幸運(yùn)的是未見到頸部淋巴結(jié)和周圍組織的轉(zhuǎn)移。甲狀腺髓樣癌是繼甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡腺癌的第三種甲狀腺惡性腫瘤，據(jù)估計(jì)在甲狀腺結(jié)節(jié)患者中占0.4%-1.4%，但惡性程度卻高于常見的乳頭狀癌和濾泡腺癌。甲狀腺髓樣癌來源于濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞），四分之一的病例發(fā)生在遺傳性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤的患者中。甲狀腺髓樣癌的10年疾病特異性死亡率為13.5-38%，其導(dǎo)致的死亡人數(shù)占所有甲狀腺癌死亡總?cè)藬?shù)的13.4%。手術(shù)是目前治療甲狀腺髓樣癌的唯一方法，而腫瘤的分期是預(yù)后的關(guān)鍵因素。局限在甲狀腺內(nèi)的髓樣癌患者，10年生存率可達(dá)95.6%，而出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，10年生存率僅75.5%和40%，但由于髓樣癌的超聲圖像缺乏典型特征，為早期診斷帶來一定的困擾，很多患者在確診時(shí)往往已經(jīng)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。降鈣素是甲狀腺髓樣癌的重要標(biāo)志物，在甲狀腺結(jié)節(jié)的患者中篩查降鈣素可提高甲狀腺髓樣癌的診斷效率，可以在髓樣癌的早期階段發(fā)現(xiàn)腫瘤。2021年08月11日1691
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曹衛(wèi)主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（DTC），而甲狀腺髓樣癌（MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨(dú)特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現(xiàn)象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的惡性腫瘤。C細(xì)胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（Ctn）及降鈣素基因相關(guān)肽的作用，因此，MTC亦被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪及預(yù)后等多個(gè)方面與DTC均有所差異，故包括美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）在內(nèi)的多個(gè)機(jī)構(gòu)都針對MTC制訂了獨(dú)立的臨床診治指南。為進(jìn)一步提高我國MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)、中國抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)、中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)結(jié)合近年來MTC領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國內(nèi)實(shí)際的診治現(xiàn)狀，特制定本共識(shí)。一、MTC的分類及流行病學(xué)根據(jù)疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性兩大類。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細(xì)胞突變。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據(jù)最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。1.1 MEN2A約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個(gè)亞型。1.1.1 經(jīng)典型MEN2A最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進(jìn)（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變在10號外顯子的第609、611、618、620以及11號外顯子的第634密碼子。1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA）CLA的典型臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對應(yīng)的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢，幾乎所有該類病人均攜帶RET基因第634密碼子突變。1.1.3MEN2A伴先天性巨結(jié)腸（HD）約占MEN2A的7%，一般由于RET基因10號外顯子突變所致。1.1.4 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤性MTC（FMTC）即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細(xì)胞瘤或HPTH的FMTC。1.2 MEN2B以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點(diǎn)，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現(xiàn)為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現(xiàn)。該類型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號外顯子A883F突變。二、RET基因篩查遺傳咨詢及干預(yù)時(shí)機(jī)2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實(shí)際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進(jìn)一步明確疾病分型。對于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC。（2）根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以期有針對性地制定治療策略。對于遺傳性MTC病人，應(yīng)常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來的風(fēng)險(xiǎn)，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進(jìn)行孕前或產(chǎn)前的遺傳咨詢。推薦1：對于以下人群可推薦進(jìn)行RET基因篩查和遺傳咨詢：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B表現(xiàn)病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結(jié)腸病病人，攜帶RET基因10號外顯子突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦2：進(jìn)行RET基因篩查的具體目標(biāo)位點(diǎn)包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點(diǎn)主要包括10號外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現(xiàn)明確的突變位點(diǎn)，或臨床表型與檢查結(jié)果不一致時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步采用RET基因編碼區(qū)全測序進(jìn)行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點(diǎn)主要包括16號外顯子的M918T突變和15號外顯子的A883F突變，若結(jié)果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測序。（證據(jù)等級：D；推薦等級：A）推薦3：除計(jì)劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦4：在十分罕見的家系中，會(huì)出現(xiàn)受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但整個(gè)RET編碼區(qū)均沒有基因突變的情況。這種情況下有風(fēng)險(xiǎn)的親屬應(yīng)當(dāng)采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤以及HPTH的方法來進(jìn)行階段性檢查。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.2 基于RET突變位點(diǎn)的危險(xiǎn)度分層目前發(fā)現(xiàn)與遺傳性MTC有關(guān)的RET基因突變、插入、缺失位點(diǎn)＞100個(gè)，而導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的常為單點(diǎn)突變，少見雙點(diǎn)甚至多點(diǎn)突變。不同類型的MTC對應(yīng)不同的RET基因突變位點(diǎn)，不同的突變位點(diǎn)所致腫瘤的惡性程度亦不相同。推薦5：對于遺傳性MTC根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。可分為3級：（1）最高風(fēng)險(xiǎn)（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風(fēng)險(xiǎn)（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風(fēng)險(xiǎn)（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.3 遺傳性MTC的干預(yù)時(shí)機(jī)2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除高風(fēng)險(xiǎn)類別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應(yīng)從3歲開始每年進(jìn)行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查。中風(fēng)險(xiǎn)類別的兒童通常稍年長時(shí)發(fā)展出侵襲性較低的MTC，因此，建議中風(fēng)險(xiǎn)類別兒童從5歲起每年進(jìn)行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。高風(fēng)險(xiǎn)類別兒童應(yīng)在5歲之前進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，并根據(jù)Ctn水平指導(dǎo)手術(shù)時(shí)間和范圍。中風(fēng)險(xiǎn)類別的兒童應(yīng)在兒童期或成年期進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時(shí)間主要取決于Ctn水平。一項(xiàng)納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現(xiàn)微?。ā? cm）的MTC病灶，預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)一般已足夠安全可靠。2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除對于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風(fēng)險(xiǎn)病人，應(yīng)盡早行甲狀腺切除術(shù)。最近的一項(xiàng)納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術(shù)能夠顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，極高危類別嬰兒出生后應(yīng)立即進(jìn)行基因檢測，具體干預(yù)時(shí)間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。推薦6：MEN2A/B患兒在充分評估手術(shù)獲益與并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，可考慮早期手術(shù)干預(yù)。具體治療措施應(yīng)與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦7：極高風(fēng)險(xiǎn)類別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預(yù)時(shí)間為出生的第一年內(nèi)進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)。術(shù)者應(yīng)與患兒監(jiān)護(hù)人協(xié)商，決定行甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)。開展首例手術(shù)時(shí)，應(yīng)獲得所在醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦8：高風(fēng)險(xiǎn)類患兒推薦干預(yù)時(shí)間為5歲或更早時(shí)行甲狀腺切除術(shù)，具體時(shí)機(jī)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦9：中風(fēng)險(xiǎn)類別的患兒推薦從5歲開始進(jìn)行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測。行甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)應(yīng)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）注：以上與預(yù)防性手術(shù)的相關(guān)推薦，因國內(nèi)文獻(xiàn)極少，主要參考國外MTC指南?？紤]中國實(shí)際國情，國內(nèi)缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，亦缺乏相關(guān)的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通后方可參考。三、MTC的初始診斷評估3.1 MTC的生物標(biāo)記物檢測Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞表達(dá)并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達(dá)。多個(gè)大樣本前瞻性非隨機(jī)對照研究證實(shí)，對甲狀腺結(jié)節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高M(jìn)TC的檢出率及總體存活率。我國學(xué)者的一項(xiàng)大型回顧性研究顯示血清Ctn對于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時(shí)其檢測費(fèi)用相對較低。我國于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》推薦對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行血清Ctn檢測。考慮檢測方法的差別及更新，血清Ctn尚無統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據(jù)大樣本對比研究確定各自的參考值范圍，并強(qiáng)調(diào)對于同一病人病情判斷，應(yīng)采用與基線一致的檢測方法（注：考慮到不同文獻(xiàn)報(bào)道中Ctn的檢測方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識(shí)中所有提及的Ctn具體數(shù)值均以相關(guān)的參考文獻(xiàn)為準(zhǔn)）。Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達(dá)水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對于腫瘤負(fù)荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現(xiàn)象”導(dǎo)致的假陰性可能。推薦10：對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前可考慮常規(guī)檢測血清Ctn以對MTC進(jìn)行篩查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦11：由于各大中心采用的檢測方法不同，在對同一MTC病人進(jìn)行血清Ctn監(jiān)測時(shí)，建議采用與基線相同的檢測方法。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦12：國人對于預(yù)防性甲狀腺手術(shù)接受率低，基因篩查普及率低。因此，對HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學(xué)及血清Ctn變化隨訪。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦13：術(shù)前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內(nèi)腫瘤負(fù)荷相關(guān)，結(jié)合影像學(xué)檢查有助于評估病情及制定治療決策。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.1.2 癌胚抗原除Ctn外，C細(xì)胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強(qiáng)，無法作為一個(gè)理想的MTC篩查指標(biāo)，但一經(jīng)診斷為MTC，仍建議同時(shí)檢測血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪指標(biāo)。部分MTC病人可表現(xiàn)為血清Ctn和CEA均低表達(dá)（非分泌型MTC）。一項(xiàng)納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見。推薦14：對于MTC診斷明確的病人，建議在術(shù)前同時(shí)檢測血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補(bǔ)充Ctn及頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可與 Ctn一起用于評估疾病風(fēng)險(xiǎn)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關(guān)，可作為根治術(shù)后監(jiān)測腫瘤進(jìn)展指標(biāo)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）3.2 輔助檢查3.2.1 頸部超聲檢查超聲檢查是評估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學(xué)手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。超聲下MTC和轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的聲像圖特征大多和DTC類似。盡管超聲檢查與操作者的經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，但與增強(qiáng)CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率均高于增強(qiáng)CT。推薦17：建議對所有的MTC可疑病人進(jìn)行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）3.2.2 MTC的細(xì)針穿刺活檢B超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是重要的術(shù)前病理學(xué)診斷手段。國內(nèi)外相關(guān)指南中，甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征類似，可參考我國發(fā)布的《超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢專家共識(shí)及操作指南（2018 版）》。在此基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測以及免疫組化染色有助于提高M(jìn)TC的確診率。推薦18：在現(xiàn)有各大指南針對甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征基礎(chǔ)上，當(dāng)出現(xiàn)CEA、Ctn升高時(shí)，細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)更為積極。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.3 RET突變檢測MTC病人中RET基因突變最為常見，且不同突變位點(diǎn)對應(yīng)不同的臨床行為和預(yù)后特點(diǎn)。前文已述，可根據(jù)RET基因突變位點(diǎn)的不同，對HMTC進(jìn)行基因篩選、遺傳咨詢并據(jù)此確立早期干預(yù)策略（詳見“分子檢測與遺傳咨詢”部分）。而對于散發(fā)性MTC，目前已有觀點(diǎn)認(rèn)為，基于不同突變位點(diǎn)的危險(xiǎn)分層體系在將來同樣可應(yīng)用于散發(fā)性MTC的精細(xì)化診治，但現(xiàn)階段證據(jù)仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯然將加速該觀點(diǎn)的推進(jìn)。推薦19：RET基因檢測對散發(fā)型MTC病人危險(xiǎn)分層以指導(dǎo)診治具有重要價(jià)值?？梢越Y(jié)合病人個(gè)體化需求及操作可行性，實(shí)施MTC基因分型檢測。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.4 其他輔助檢查多數(shù)研究者及指南認(rèn)為應(yīng)在術(shù)前對MTC病人進(jìn)行系統(tǒng)性的影像學(xué)評估。CT對頸部、縱隔淋巴結(jié)病變及肺轉(zhuǎn)移灶敏感［20］。MRI對判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶更為有效，同時(shí)軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉(zhuǎn)移評估方法。核醫(yī)學(xué)顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉(zhuǎn)移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉(zhuǎn)移灶的評估，但由于檢測靈敏度較低且價(jià)格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段。但當(dāng)血清Ctn升高或血清Ctn倍增時(shí)間縮短時(shí)，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可考慮用于評估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。除評估腫瘤累及范圍外，還須仔細(xì)檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對HMTC病人，避免手術(shù)麻醉風(fēng)險(xiǎn)。推薦20：MTC病人術(shù)前須接受系統(tǒng)性的影像學(xué)評估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀依據(jù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦21：PET-CT對術(shù)前分期的作用有限，當(dāng)血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時(shí)間較快時(shí)，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可用于評估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦22：對于確診MTC者，應(yīng)常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）四、初治可手術(shù)MTC的臨床治療4.1 MTC的外科治療手術(shù)是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對本病療效不佳。針對DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對于合并甲狀腺外病變的病人，相關(guān)治療應(yīng)同步進(jìn)行。4.1.1 原發(fā)灶手術(shù)治療目前國內(nèi)外對HMTC的原發(fā)灶治療的意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，對于原發(fā)灶可手術(shù)的病人，全甲狀腺切除術(shù)均應(yīng)作為初始的手術(shù)治療方式。而對于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側(cè)發(fā)病概率，主流意見仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術(shù)治療方式。少部分中心認(rèn)為對于術(shù)前彩超及影像學(xué)檢查僅考慮單側(cè)且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)。針對此種意見，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦23：對于基因檢測已明確或有明確家族史的HMTC，無論腫瘤大小，單側(cè)還是雙側(cè)病灶，均應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦24：對于基因檢測已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術(shù)；此類病人若病灶局限于單側(cè)甲狀腺，且無其他危險(xiǎn)因素時(shí)可行腺葉切除術(shù)全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦25：對于未行基因檢測、無明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.1.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療4.1.2.1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的指征無論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對于cN0病人，目前國外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上行雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃術(shù)（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結(jié)論基于：（1）無論腫瘤大小，MTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術(shù)前和術(shù)中對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評估的準(zhǔn)確率并不令人滿意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預(yù)后。4.1.2.2 側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的指征對于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，而對于cN0病人的預(yù)防性側(cè)頸清掃，則仍存在爭議。有研究表明，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量密切相關(guān)，≥4枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達(dá)到98％。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平也可部分反應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度。推薦26：cN0的MTC病人建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦27：大多數(shù)cN0的MTC病人無須行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，但仍須結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負(fù)荷等因素綜合考慮。（證據(jù)等級：C；推薦等級：D）推薦28：（1）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1a的MTC病人，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（2）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1b的MTC病人，應(yīng)行側(cè)頸區(qū)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）4.1.2.3 上縱隔淋巴結(jié)清掃推薦29：對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人，須根據(jù)臨床特征進(jìn)行區(qū)別處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.2 MTC的外放射治療MTC局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素主要包括甲狀腺外侵犯、術(shù)后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結(jié)陽性和縱隔受侵。當(dāng)初始手術(shù)治療無法達(dá)到根治目的時(shí)，可以考慮應(yīng)用外放射療法（EBRT）進(jìn)行治療以提高局部控制率。但目前尚無令人信服的證據(jù)證明術(shù)后EBRT對 MTC病人的總存活率的影響。與此同時(shí)，適當(dāng)?shù)腅BRT可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉(zhuǎn)移、縱隔或肺部轉(zhuǎn)移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護(hù)頸部重要結(jié)構(gòu)等。推薦30：當(dāng)病人局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮對頸部和（或）縱隔區(qū)進(jìn)行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應(yīng)綜合考慮治療帶來的獲益和副反應(yīng)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.3 術(shù)后激素替代治療全甲狀腺切除術(shù)后病人應(yīng)常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細(xì)胞腫瘤不依賴促甲狀腺激素，并且沒有證據(jù)顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術(shù)后的復(fù)發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術(shù)后無須對TSH水平進(jìn)行過度抑制。推薦31：術(shù)后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當(dāng)合并DTC時(shí)，按照DTC風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行TSH抑制處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.4 術(shù)后放射性碘治療MTC病灶并不攝碘，有研究認(rèn)為術(shù)后131I可以通過攝碘的甲狀腺組織對MTC細(xì)胞達(dá)到間接輻射作用，或通過消除殘余的甲狀腺組織來達(dá)到減少復(fù)發(fā)的目的，但近期研究顯示MTC病人的術(shù)后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)，不推薦MTC病人行術(shù)后131I治療。然而，對于MTC同時(shí)伴有DTC的病人，應(yīng)結(jié)合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。推薦32：對于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療推薦33：MEN2病人一經(jīng)確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測，24 h尿兒茶酚胺檢測，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術(shù)之前，均應(yīng)行相關(guān)檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應(yīng)排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現(xiàn)已有PHEO病灶，應(yīng)盡可能在妊娠期第3個(gè)月之前手術(shù)切除。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）4.6 MEN2A病人HPTH的處理推薦35：MEN2A病人一經(jīng)確診，應(yīng)在行PHEO篩查的同時(shí)篩查HPTH。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦36：術(shù)中僅需切除肉眼可見的增生甲狀旁腺，如果4個(gè)甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術(shù)，將旁腺異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術(shù)后如果發(fā)現(xiàn)HPTH，再次手術(shù)之前，應(yīng)進(jìn)行增生旁腺的定位檢查。再次手術(shù)時(shí)，應(yīng)切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)單個(gè)甲狀旁腺增大，并且有病理學(xué)證據(jù)表明先前已切除了3個(gè)甲狀旁腺腺體，則應(yīng)將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）五、局部晚期不可手術(shù)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療5.1 局部晚期不可手術(shù)MTC的治療總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀察到更多MTC病人在初次就診時(shí)原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結(jié)即已進(jìn)展至局部晚期，R0切除的機(jī)會(huì)極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價(jià)。對于此類病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學(xué)科治療模式所能獲得的療效有限，預(yù)后較差。近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報(bào)道對不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準(zhǔn)用于局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗(yàn)均以總體的有效率、無病存活率或總存活率作為研究終點(diǎn)。那么應(yīng)用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術(shù)病灶，或在原手術(shù)范圍基礎(chǔ)上提高器官保留率，當(dāng)前的報(bào)道仍然缺乏，但類似的臨床試驗(yàn)招募已在國內(nèi)和歐美的各大癌癥中心逐漸開始。另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對部分局部晚期MTC有效，Rowell等在對27個(gè)回顧性研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達(dá)到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預(yù)后評估。推薦38：對局部晚期不可手術(shù)的MTC病人可考慮參加相關(guān)臨床試驗(yàn)，或行系統(tǒng)治療。對于復(fù)發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見推薦53。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.2 全身系統(tǒng)治療轉(zhuǎn)移性MTC尚無法治愈，總體治療目標(biāo)是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。部分晚期病人疾病進(jìn)展緩慢，因此，目前不推薦對無癥狀且無明確病灶的病人進(jìn)行治療。當(dāng)出現(xiàn)明確病灶時(shí)，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長速度、生活質(zhì)量與治療毒性之間的關(guān)系，合理選擇治療方案。5.2.1 靶向治療MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點(diǎn)。幾乎所有MEN2和半數(shù)的散發(fā)性MTC病人中都存在體細(xì)胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細(xì)胞RAS突變。另外，血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點(diǎn)，并在晚期MTC中進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。然而，目前有Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證據(jù)的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國上市，部分有Ⅱ期臨床試驗(yàn)證據(jù)的藥物在MTC中的適應(yīng)證也未獲批。近期文獻(xiàn)報(bào)道，MTC伴隨大量免疫細(xì)胞浸潤與免疫分子表達(dá)，其中PD-L1表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價(jià)值。推薦39：影像學(xué)評估病灶穩(wěn)定、腫瘤負(fù)荷小且血清Ctn和CEA倍增時(shí)間＞2年的晚期MTC病人，不應(yīng)給予系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦40：進(jìn)展性、晚期MTC病人首選加入設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）5.2.1.1 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑凡德他尼是一個(gè)口服的小分子多靶點(diǎn)TKI，其主要作用靶點(diǎn)為RET、EGFR和VEGFR。基于一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、對比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ZETA）的結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準(zhǔn)凡德他尼用于治療進(jìn)展性、有癥狀的、不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC?？ú┨婺岬闹饕委煱悬c(diǎn)為RET，MET和VEGFR2，也是一個(gè)口服的小分子多靶點(diǎn)TKI。基于一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、對比卡博替尼和安慰劑治療影像學(xué)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EXAM）的結(jié)果［36］。目前已被FDA和EMA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期轉(zhuǎn)移性MTC。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點(diǎn)TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細(xì)胞生長因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC入組，56.9% 達(dá)到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線下降＞50%。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請用于無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應(yīng)證已經(jīng)在國內(nèi)獲批，其在晚期MTC中也有一定療效。日本的小樣本Ⅱ期研究報(bào)道，索拉非尼治療MTC的客觀緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報(bào)道一致。索凡替尼的作用靶點(diǎn)為VEGFR，F(xiàn)GFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個(gè)月。樂伐替尼在歐美國家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。在一項(xiàng)納入58例晚期、進(jìn)展性MTC的臨床試驗(yàn)中，樂伐替尼的客觀緩解率為36%，中位反應(yīng)時(shí)間為3.5個(gè)月，中位PFS為9個(gè)月，疾病控制率達(dá)80%。5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑RET是MTC的主要驅(qū)動(dòng)基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點(diǎn)。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點(diǎn)TKI不同，其對RET的親和力高，對于RET的融合突變及點(diǎn)突變均有效。目前已有兩個(gè)小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗(yàn)階段。初步研究報(bào)道，兩個(gè)藥物對既往接受過TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應(yīng)可控。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的良好療效，已被美國FDA加速獲批上市。推薦41：靶向治療是晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的一線系統(tǒng)治療方案。（證據(jù)等級：A；推薦等級：A）5.2.2 化療單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應(yīng)率較低，且維持時(shí)間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達(dá)卡巴嗪聯(lián)合治療，小規(guī)模病例報(bào)道中ORR為60%～75%，緩解時(shí)間約維持9個(gè)月。另有阿霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、達(dá)卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊(duì)列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定。5.2.3 放射性同位素治療應(yīng)用放射性核素標(biāo)記的分子治療晚期MTC的經(jīng)驗(yàn)有限。在一項(xiàng)應(yīng)用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，18例（58.1％）Ctn的倍增時(shí)間較前延長1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長。在核素顯像陽性的病人中，應(yīng)用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長抑素類似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇。由于缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前僅推薦在設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)中利用放射性同位素治療晚期MTC。5.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的局部治療MTC病人較DTC更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位不同，可采取相應(yīng)的局部治療方式。推薦42：MTC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進(jìn)行手術(shù)切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進(jìn)行全腦放療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦43：骨轉(zhuǎn)移病人出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀可進(jìn)行激素沖擊治療和手術(shù)減壓。放療可緩解骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨痛癥狀。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦44：骨轉(zhuǎn)移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉(zhuǎn)移可考慮局部治療；多發(fā)、進(jìn)展性的肺及縱隔轉(zhuǎn)移首選系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦46：多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可行肝動(dòng)脈栓塞化療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.4 激素相關(guān)癥狀的治療5.4.1 腹瀉晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴(yán)重者應(yīng)予對癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線治療藥物包括抗胃腸動(dòng)力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應(yīng)較小。5.4.2 異位Cushing綜合征除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導(dǎo)致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質(zhì)醇的方法包括：治療肝臟轉(zhuǎn)移灶（手術(shù)或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)。推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預(yù)后差，應(yīng)予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除等。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）六、MTC的隨訪監(jiān)測6.1 初次手術(shù)療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估MTC初次手術(shù)后，應(yīng)對病人的手術(shù)治療效果和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，以便于制定進(jìn)一步的治療隨訪計(jì)劃。MTC的預(yù)后主要與病人初次診斷時(shí)的腫瘤分期以及手術(shù)切除效果有關(guān)，另外，病人的年齡，基因突變位點(diǎn)，術(shù)后Ctn倍增時(shí)間等因素也與預(yù)后密切相關(guān)。初次手術(shù)治療效果是預(yù)后的關(guān)鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動(dòng)態(tài)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類：（1）生化治愈。手術(shù)完整切除腫瘤，Ctn降至檢測水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標(biāo)記物（Ctn素和CEA）升高，但無影像學(xué)可見病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學(xué)異常、生化異常、或無法檢測的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%。推薦48：所有MTC病人均應(yīng)進(jìn)行終生隨訪，應(yīng)根據(jù)基因突變，TNM分期，手術(shù)切除效果，術(shù)后Ctn及CEA水平以及倍增時(shí)間，確定隨訪內(nèi)容和隨訪間隔。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.2 Ctn和CEA倍增時(shí)間對于MTC來說，無論是術(shù)前診斷還是術(shù)后判斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長，術(shù)后過早檢測Ctn可能對手術(shù)療效評估不準(zhǔn)確，尤其是當(dāng)病人存在肝腎基礎(chǔ)疾病或術(shù)前Ctn水平較高的情況下。一項(xiàng)研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不同的病人，術(shù)后Ctn降至正常范圍的時(shí)間存在差異，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且術(shù)前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時(shí)間為57.7d。術(shù)后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復(fù)發(fā)，但進(jìn)行性升高的Ctn則與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)。在一項(xiàng)包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時(shí)間＜6個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時(shí)間為6到24個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時(shí)間＞24個(gè)月的病人在研究結(jié)束時(shí)均存活，且Ctn倍增時(shí)間是該研究多因素分析中惟一可作為獨(dú)立預(yù)后因素的指標(biāo)。對于MTC復(fù)發(fā)預(yù)測，CEA的特異度低于Ctn，在一項(xiàng)研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時(shí)間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)同時(shí)檢測兩項(xiàng)指標(biāo)的倍增時(shí)間。推薦49：初次手術(shù)后3個(gè)月應(yīng)檢測Ctn及CEA水平，評估手術(shù)療效，腫瘤標(biāo)記物低于檢測水平以下的病人，可隨訪觀察，隨訪間隔可設(shè)為6～12個(gè)月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦50：對于術(shù)后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應(yīng)計(jì)算Ctn倍增時(shí)間，應(yīng)至少連續(xù)檢測4次，每次間隔至少6個(gè)月，病人隨訪間隔為3~6個(gè)月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.3 Ctn升高病人的影像學(xué)檢查推薦51：術(shù)后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查積極尋找持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進(jìn)一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）七、復(fù)發(fā)性MTC的治療7.1 二次手術(shù)對于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)殘留/復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮二次手術(shù)。淋巴結(jié)的清掃范圍可涉及中央?yún)^(qū)、側(cè)頸部及上縱隔淋巴結(jié)。約1/3的病人二次手術(shù)后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率較小。但尚無前瞻性臨床研究對比二次手術(shù)與觀察隨訪的優(yōu)劣。對于術(shù)前未診斷出MTC，行單側(cè)腺葉切除術(shù)后病理確診為MTC的病人，建議詳細(xì)追問病史，有條件的單位可進(jìn)一步行基因檢測，若懷疑為HMTC，則建議行補(bǔ)充性對側(cè)腺葉切除術(shù)和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無明顯危險(xiǎn)因素，則無需常規(guī)行補(bǔ)充性對側(cè)腺葉切除術(shù)。推薦52：對于僅有局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)，且可手術(shù)切除的病人應(yīng)考慮二次手術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）7.2 放射治療目前尚無隨機(jī)對照臨床研究評價(jià)放療在局部區(qū)域復(fù)發(fā)MTC中的價(jià)值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)。二次手術(shù)后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個(gè)體化選擇?？傮w來講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無法改善總生存，放療在低危病人中療效有限。推薦53：對于無法手術(shù)的局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)病人，在權(quán)衡療效和不良反應(yīng)后，可考慮放療。（證據(jù)等級：B；推薦等級：C）八、總結(jié)與展望基于RET基因突變位點(diǎn)的基因篩查對于HMTC的預(yù)防性干預(yù)和晚期MTC的個(gè)體化治療具有重要意義，相關(guān)的遺傳咨詢和治療策略在國內(nèi)仍然有待發(fā)展。MTC的診斷仍以病史詢問、體格檢查、影像學(xué)檢查（彩超、CT、MRI）、實(shí)驗(yàn)室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎(chǔ)上，核醫(yī)學(xué)科檢查的意義主要在于為生化復(fù)發(fā)的MTC病人尋找潛在復(fù)發(fā)病灶，診斷準(zhǔn)確率的提升依賴于新型顯像劑和檢測模式的研究。外科手術(shù)是MTC惟一的根治性治療方式，手術(shù)指征近年來無明顯變化，主要的爭議集中于預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術(shù)范圍略有不同。散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關(guān)癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細(xì)的全身評估基礎(chǔ)上，需要在合適的治療時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用多種治療手段。局部晚期不可手術(shù)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC是當(dāng)前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個(gè)藥物已于歐美獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用，但未在國內(nèi)上市。對于此類病人均建議篩選參加相關(guān)的臨床試驗(yàn)。當(dāng)前MTC靶向治療模式主要有兩個(gè)方向：（1）圍繞免疫抑制靶點(diǎn)的聯(lián)合用藥方案。（2）針對局部晚期不可手術(shù)病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報(bào)道，且已具備豐富的機(jī)制研究基礎(chǔ)，后者主要以臨床試驗(yàn)的形式展開，值得期待。以上內(nèi)容摘自：中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)，中國抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)，中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì).甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國專家共識(shí)（2020版）[J]. 中國實(shí)用外科雜志,2020,40(9):1012-1020.2021年06月05日4890
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曹衛(wèi)主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國專家共識(shí)（2020版）中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)中國抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)中國實(shí)用外科雜志,2020,40(9):1012-1020 甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），而甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨(dú)特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現(xiàn)象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的惡性腫瘤。C細(xì)胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（calcitonin，Ctn）及降鈣素基因相關(guān)肽的作用，因此，MTC亦被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪及預(yù)后等多個(gè)方面與DTC均有所差異，故包括美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）在內(nèi)的多個(gè)機(jī)構(gòu)都針對MTC制訂了獨(dú)立的臨床診治指南。為進(jìn)一步提高我國MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)、中國抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)、中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)結(jié)合近年來MTC領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國內(nèi)實(shí)際的診治現(xiàn)狀，特制定本共識(shí)。1 MTC的分類及流行病學(xué)根據(jù)疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性兩大類。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細(xì)胞突變［1］。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據(jù)最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。1.1 MEN2A 約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個(gè)亞型。1.1.1 經(jīng)典型MEN2A 最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進(jìn)（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變在10號外顯子的第609、611、618、620以及11號外顯子的第634密碼子［2］。1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA） CLA的典型臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對應(yīng)的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢［3］，幾乎所有該類病人均攜帶RET基因第634密碼子突變［4］。1.1.3 MEN2A伴先天性巨結(jié)腸（HD） 約占MEN2A的7%［5］，一般由于RET基因10號外顯子突變所致［6］。1.1.4 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤性MTC（FMTC） 即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細(xì)胞瘤或HPTH的FMTC。1.2 MEN2B 以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點(diǎn)，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現(xiàn)為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現(xiàn)。該類型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號外顯子A883F突變［7］。2 RET基因篩查、遺傳咨詢及干預(yù)時(shí)機(jī)2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢 臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實(shí)際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進(jìn)一步明確疾病分型［8］。對于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC。（2）根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以期有針對性地制定治療策略。對于遺傳性MTC病人，應(yīng)常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來的風(fēng)險(xiǎn)，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進(jìn)行孕前或產(chǎn)前的遺傳咨詢。推薦1：對于以下人群可推薦進(jìn)行RET基因篩查和遺傳咨詢：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B表現(xiàn)病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結(jié)腸病病人，攜帶RET基因10號外顯子突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦2：進(jìn)行RET基因篩查的具體目標(biāo)位點(diǎn)包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點(diǎn)主要包括10號外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現(xiàn)明確的突變位點(diǎn)，或臨床表型與檢查結(jié)果不一致時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步采用RET基因編碼區(qū)全測序進(jìn)行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點(diǎn)主要包括16號外顯子的M918T突變和15號外顯子的A883F突變，若結(jié)果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測序。（證據(jù)等級：D；推薦等級：A）推薦3：除計(jì)劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦4：在十分罕見的家系中，會(huì)出現(xiàn)受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但整個(gè)RET編碼區(qū)均沒有基因突變的情況。這種情況下有風(fēng)險(xiǎn)的親屬應(yīng)當(dāng)采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤以及HPTH的方法來進(jìn)行階段性檢查。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.2 基于RET突變位點(diǎn)的危險(xiǎn)度分層 目前發(fā)現(xiàn)與遺傳性MTC有關(guān)的RET基因突變、插入、缺失位點(diǎn)＞100個(gè)，而導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的常為單點(diǎn)突變，少見雙點(diǎn)甚至多點(diǎn)突變。不同類型的MTC對應(yīng)不同的RET基因突變位點(diǎn)，不同的突變位點(diǎn)所致腫瘤的惡性程度亦不相同。推薦5：對于遺傳性MTC根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。可分為3級：（1）最高風(fēng)險(xiǎn)（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風(fēng)險(xiǎn)（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風(fēng)險(xiǎn)（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.3 遺傳性MTC的干預(yù)時(shí)機(jī)2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除 高風(fēng)險(xiǎn)類別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應(yīng)從3歲開始每年進(jìn)行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查［9］。中風(fēng)險(xiǎn)類別的兒童通常稍年長時(shí)發(fā)展出侵襲性較低的MTC［10］，因此，建議中風(fēng)險(xiǎn)類別兒童從5歲起每年進(jìn)行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。高風(fēng)險(xiǎn)類別兒童應(yīng)在5歲之前進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，并根據(jù)Ctn水平指導(dǎo)手術(shù)時(shí)間和范圍。中風(fēng)險(xiǎn)類別的兒童應(yīng)在兒童期或成年期進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時(shí)間主要取決于Ctn水平。一項(xiàng)納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現(xiàn)微?。ā? cm）的MTC病灶，預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)一般已足夠安全可靠［11］。2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除 對于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風(fēng)險(xiǎn)病人，應(yīng)盡早行甲狀腺切除術(shù)。最近的一項(xiàng)納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術(shù)能夠顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［12］。因此，極高危類別嬰兒出生后應(yīng)立即進(jìn)行基因檢測，具體干預(yù)時(shí)間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。推薦6：MEN2A/B患兒在充分評估手術(shù)獲益與并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，可考慮早期手術(shù)干預(yù)。具體治療措施應(yīng)與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦7：極高風(fēng)險(xiǎn)類別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預(yù)時(shí)間為出生的第一年內(nèi)進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)。術(shù)者應(yīng)與患兒監(jiān)護(hù)人協(xié)商，決定行甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)。開展首例手術(shù)時(shí)，應(yīng)獲得所在醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦8：高風(fēng)險(xiǎn)類患兒推薦干預(yù)時(shí)間為5歲或更早時(shí)行甲狀腺切除術(shù)，具體時(shí)機(jī)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦9：中風(fēng)險(xiǎn)類別的患兒推薦從5歲開始進(jìn)行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測。行甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)應(yīng)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）注：以上與預(yù)防性手術(shù)的相關(guān)推薦，因國內(nèi)文獻(xiàn)極少，主要參考國外MTC指南。考慮中國實(shí)際國情，國內(nèi)缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，亦缺乏相關(guān)的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通后方可參考。3 MTC的初始診斷評估3.1 MTC的生物標(biāo)記物檢測3.1.1 Ctn Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞表達(dá)并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達(dá)。多個(gè)大樣本前瞻性非隨機(jī)對照研究證實(shí)，對甲狀腺結(jié)節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高M(jìn)TC的檢出率及總體存活率［13］。我國學(xué)者的一項(xiàng)大型回顧性研究顯示血清Ctn對于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時(shí)其檢測費(fèi)用相對較低［14］。我國于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》［15］推薦對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行血清Ctn檢測?？紤]檢測方法的差別及更新，血清Ctn尚無統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據(jù)大樣本對比研究確定各自的參考值范圍，并強(qiáng)調(diào)對于同一病人病情判斷，應(yīng)采用與基線一致的檢測方法（注：考慮到不同文獻(xiàn)報(bào)道中Ctn的檢測方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識(shí)中所有提及的Ctn具體數(shù)值均以相關(guān)的參考文獻(xiàn)為準(zhǔn)）。Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達(dá)水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對于腫瘤負(fù)荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現(xiàn)象”導(dǎo)致的假陰性可能。推薦10：對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前可考慮常規(guī)檢測血清Ctn以對MTC進(jìn)行篩查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦11：由于各大中心采用的檢測方法不同，在對同一MTC病人進(jìn)行血清Ctn監(jiān)測時(shí)，建議采用與基線相同的檢測方法。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦12：國人對于預(yù)防性甲狀腺手術(shù)接受率低，基因篩查普及率低。因此，對HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學(xué)及血清Ctn變化隨訪。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦13：術(shù)前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內(nèi)腫瘤負(fù)荷相關(guān)，結(jié)合影像學(xué)檢查有助于評估病情及制定治療決策。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.1.2 癌胚抗原 除Ctn外，C細(xì)胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強(qiáng)，無法作為一個(gè)理想的MTC篩查指標(biāo)，但一經(jīng)診斷為MTC，仍建議同時(shí)檢測血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪指標(biāo)。部分MTC病人可表現(xiàn)為血清Ctn和CEA均低表達(dá)（非分泌型MTC）。一項(xiàng)納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見［16］。推薦14：對于MTC診斷明確的病人，建議在術(shù)前同時(shí)檢測血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補(bǔ)充Ctn及頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可與 Ctn一起用于評估疾病風(fēng)險(xiǎn)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關(guān)，可作為根治術(shù)后監(jiān)測腫瘤進(jìn)展指標(biāo)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）3.2 輔助檢查3.2.1 頸部超聲檢查 超聲檢查是評估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學(xué)手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。超聲下MTC和轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的聲像圖特征大多和DTC類似。盡管超聲檢查與操作者的經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，但與增強(qiáng)CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率均高于增強(qiáng)CT。推薦17：建議對所有的MTC可疑病人進(jìn)行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）。3.2.2 MTC的細(xì)針穿刺活檢 B超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是重要的術(shù)前病理學(xué)診斷手段［17］。國內(nèi)外相關(guān)指南中，甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征類似，可參考我國發(fā)布的《超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢專家共識(shí)及操作指南（2018 版）》［18］。在此基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測以及免疫組化染色有助于提高M(jìn)TC的確診率［19］。推薦18：在現(xiàn)有各大指南針對甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征基礎(chǔ)上，當(dāng)出現(xiàn)CEA、Ctn升高時(shí)，細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)更為積極。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.3 RET突變檢測 MTC病人中RET基因突變最為常見，且不同突變位點(diǎn)對應(yīng)不同的臨床行為和預(yù)后特點(diǎn)。前文已述，可根據(jù)RET基因突變位點(diǎn)的不同，對HMTC進(jìn)行基因篩選、遺傳咨詢并據(jù)此確立早期干預(yù)策略（詳見“分子檢測與遺傳咨詢”部分）。而對于散發(fā)性MTC，目前已有觀點(diǎn)認(rèn)為，基于不同突變位點(diǎn)的危險(xiǎn)分層體系在將來同樣可應(yīng)用于散發(fā)性MTC的精細(xì)化診治，但現(xiàn)階段證據(jù)仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯然將加速該觀點(diǎn)的推進(jìn)。推薦19：RET基因檢測對散發(fā)型MTC病人危險(xiǎn)分層以指導(dǎo)診治具有重要價(jià)值?？梢越Y(jié)合病人個(gè)體化需求及操作可行性，實(shí)施MTC基因分型檢測。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.4 其他輔助檢查 多數(shù)研究者及指南認(rèn)為應(yīng)在術(shù)前對MTC病人進(jìn)行系統(tǒng)性的影像學(xué)評估。CT對頸部、縱隔淋巴結(jié)病變及肺轉(zhuǎn)移灶敏感［20］。MRI對判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶更為有效，同時(shí)軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉(zhuǎn)移評估方法。核醫(yī)學(xué)顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉(zhuǎn)移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉(zhuǎn)移灶的評估，但由于檢測靈敏度較低且價(jià)格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段。但當(dāng)血清Ctn升高或血清Ctn倍增時(shí)間縮短時(shí)，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可考慮用于評估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移［21］。除評估腫瘤累及范圍外，還須仔細(xì)檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對HMTC病人，避免手術(shù)麻醉風(fēng)險(xiǎn)。推薦20：MTC病人術(shù)前須接受系統(tǒng)性的影像學(xué)評估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀依據(jù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦21：PET-CT對術(shù)前分期的作用有限，當(dāng)血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時(shí)間較快時(shí)，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可用于評估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦22：對于確診MTC者，應(yīng)常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4 初治可手術(shù)MTC的臨床治療4.1 MTC的外科治療 手術(shù)是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對本病療效不佳。針對DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對于合并甲狀腺外病變的病人，相關(guān)治療應(yīng)同步進(jìn)行。4.1.1 原發(fā)灶手術(shù)治療 目前國內(nèi)外對HMTC的原發(fā)灶治療的意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，對于原發(fā)灶可手術(shù)的病人，全甲狀腺切除術(shù)均應(yīng)作為初始的手術(shù)治療方式。而對于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側(cè)發(fā)病概率，主流意見仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術(shù)治療方式。少部分中心認(rèn)為對于術(shù)前彩超及影像學(xué)檢查僅考慮單側(cè)且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)［22］。針對此種意見，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦23：對于基因檢測已明確或有明確家族史的HMTC，無論腫瘤大小，單側(cè)還是雙側(cè)病灶，均應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦24：對于基因檢測已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術(shù)；此類病人若病灶局限于單側(cè)甲狀腺，且無其他危險(xiǎn)因素時(shí)可行腺葉切除術(shù)全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦25：對于未行基因檢測、無明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.1.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療4.1.2.1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的指征 無論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對于cN0病人，目前國外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上行雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃術(shù)（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結(jié)論基于：（1）無論腫瘤大小，MTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術(shù)前和術(shù)中對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評估的準(zhǔn)確率并不令人滿意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預(yù)后。4.1.2.2 側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的指征 對于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，而對于cN0病人的預(yù)防性側(cè)頸清掃，則仍存在爭議。有研究表明，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量密切相關(guān)，≥4枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達(dá)到98％［24］。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平也可部分反應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度［25］。推薦26：cN0的MTC病人建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦27：大多數(shù)cN0的MTC病人無須行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，但仍須結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負(fù)荷等因素綜合考慮。（證據(jù)等級：C；推薦等級：D）推薦28：（1）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1a的MTC病人，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（2）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1b的MTC病人，應(yīng)行側(cè)頸區(qū)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）4.1.2.3 上縱隔淋巴結(jié)清掃推薦29：對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人，須根據(jù)臨床特征進(jìn)行區(qū)別處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.2 MTC的外放射治療 MTC局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素主要包括甲狀腺外侵犯、術(shù)后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結(jié)陽性和縱隔受侵［26］。當(dāng)初始手術(shù)治療無法達(dá)到根治目的時(shí)，可以考慮應(yīng)用外放射療法（EBRT）進(jìn)行治療以提高局部控制率。但目前尚無令人信服的證據(jù)證明術(shù)后EBRT對 MTC病人的總存活率的影響。與此同時(shí)，適當(dāng)?shù)腅BRT可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉(zhuǎn)移、縱隔或肺部轉(zhuǎn)移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護(hù)頸部重要結(jié)構(gòu)等。推薦30：當(dāng)病人局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮對頸部和（或）縱隔區(qū)進(jìn)行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應(yīng)綜合考慮治療帶來的獲益和副反應(yīng)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.3 術(shù)后激素替代治療 全甲狀腺切除術(shù)后病人應(yīng)常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細(xì)胞腫瘤不依賴促甲狀腺激素，并且沒有證據(jù)顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術(shù)后的復(fù)發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術(shù)后無須對TSH水平進(jìn)行過度抑制。推薦31：術(shù)后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當(dāng)合并DTC時(shí)，按照DTC風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行TSH抑制處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.4 術(shù)后放射性碘治療 MTC病灶并不攝碘，有研究認(rèn)為術(shù)后131I可以通過攝碘的甲狀腺組織對MTC細(xì)胞達(dá)到間接輻射作用，或通過消除殘余的甲狀腺組織來達(dá)到減少復(fù)發(fā)的目的［27］，但近期研究顯示MTC病人的術(shù)后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)，不推薦MTC病人行術(shù)后131I治療。然而，對于MTC同時(shí)伴有DTC的病人，應(yīng)結(jié)合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。推薦32：對于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療推薦33：MEN2病人一經(jīng)確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測，24 h尿兒茶酚胺檢測，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術(shù)之前，均應(yīng)行相關(guān)檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應(yīng)排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現(xiàn)已有PHEO病灶，應(yīng)盡可能在妊娠期第3個(gè)月之前手術(shù)切除。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）4.6 MEN2A病人HPTH的處理推薦35：MEN2A病人一經(jīng)確診，應(yīng)在行PHEO篩查的同時(shí)篩查HPTH。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦36：術(shù)中僅需切除肉眼可見的增生甲狀旁腺，如果4個(gè)甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術(shù)，將旁腺異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術(shù)后如果發(fā)現(xiàn)HPTH，再次手術(shù)之前，應(yīng)進(jìn)行增生旁腺的定位檢查。再次手術(shù)時(shí)，應(yīng)切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)單個(gè)甲狀旁腺增大，并且有病理學(xué)證據(jù)表明先前已切除了3個(gè)甲狀旁腺腺體，則應(yīng)將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）5 局部晚期不可手術(shù)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療5.1 局部晚期不可手術(shù)MTC的治療 總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀察到更多MTC病人在初次就診時(shí)原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結(jié)即已進(jìn)展至局部晚期，R0切除的機(jī)會(huì)極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價(jià)。對于此類病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學(xué)科治療模式所能獲得的療效有限，預(yù)后較差。近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報(bào)道對不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等［28-32］，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準(zhǔn)用于局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗(yàn)均以總體的有效率、無病存活率或總存活率作為研究終點(diǎn)。那么應(yīng)用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術(shù)病灶，或在原手術(shù)范圍基礎(chǔ)上提高器官保留率，當(dāng)前的報(bào)道仍然缺乏，但類似的臨床試驗(yàn)招募已在國內(nèi)和歐美的各大癌癥中心逐漸開始。另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對部分局部晚期MTC有效，Rowell等［33］在對27個(gè)回顧性研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達(dá)到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預(yù)后評估。推薦38：對局部晚期不可手術(shù)的MTC病人可考慮參加相關(guān)臨床試驗(yàn)，或行系統(tǒng)治療。對于復(fù)發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見推薦53。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.2 全身系統(tǒng)治療 轉(zhuǎn)移性MTC尚無法治愈，總體治療目標(biāo)是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。部分晚期病人疾病進(jìn)展緩慢，因此，目前不推薦對無癥狀且無明確病灶的病人進(jìn)行治療。當(dāng)出現(xiàn)明確病灶時(shí)，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長速度、生活質(zhì)量與治療毒性之間的關(guān)系，合理選擇治療方案。5.2.1 靶向治療 MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點(diǎn)。幾乎所有MEN2和半數(shù)的散發(fā)性MTC病人中都存在體細(xì)胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細(xì)胞RAS突變。另外，血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)［34］。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點(diǎn)，并在晚期MTC中進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。然而，目前有Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證據(jù)的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國上市，部分有Ⅱ期臨床試驗(yàn)證據(jù)的藥物在MTC中的適應(yīng)證也未獲批。近期文獻(xiàn)報(bào)道，MTC伴隨大量免疫細(xì)胞浸潤與免疫分子表達(dá)，其中PD-L1表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價(jià)值［35］。推薦39：影像學(xué)評估病灶穩(wěn)定、腫瘤負(fù)荷小且血清Ctn和CEA倍增時(shí)間＞2年的晚期MTC病人，不應(yīng)給予系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦40：進(jìn)展性、晚期MTC病人首選加入設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）5.2.1.1 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑 凡德他尼是一個(gè)口服的小分子多靶點(diǎn)TKI，其主要作用靶點(diǎn)為RET、EGFR和VEGFR?；谝豁?xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、對比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ZETA）的結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準(zhǔn)凡德他尼用于治療進(jìn)展性、有癥狀的、不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC。卡博替尼的主要治療靶點(diǎn)為RET，MET和VEGFR2，也是一個(gè)口服的小分子多靶點(diǎn)TKI?；谝豁?xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、對比卡博替尼和安慰劑治療影像學(xué)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EXAM）的結(jié)果［36］。目前已被FDA和EMA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期轉(zhuǎn)移性MTC。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點(diǎn)TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細(xì)胞生長因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC入組，56.9% 達(dá)到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線下降＞50%［31］。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請用于無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應(yīng)證已經(jīng)在國內(nèi)獲批，其在晚期MTC中也有一定療效［37］。日本的小樣本Ⅱ期研究報(bào)道，索拉非尼治療MTC的客觀緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報(bào)道一致［38］。索凡替尼的作用靶點(diǎn)為VEGFR，F(xiàn)GFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個(gè)月。樂伐替尼在歐美國家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。在一項(xiàng)納入58例晚期、進(jìn)展性MTC的臨床試驗(yàn)中，樂伐替尼的客觀緩解率為36%，中位反應(yīng)時(shí)間為3.5個(gè)月，中位PFS為9個(gè)月，疾病控制率達(dá)80%［30］。5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑 RET是MTC的主要驅(qū)動(dòng)基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點(diǎn)。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點(diǎn)TKI不同，其對RET的親和力高，對于RET的融合突變及點(diǎn)突變均有效。目前已有兩個(gè)小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗(yàn)階段。初步研究報(bào)道，兩個(gè)藥物對既往接受過TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應(yīng)可控［39-40］。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的良好療效，已被美國FDA加速獲批上市。推薦41：靶向治療是晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的一線系統(tǒng)治療方案。（證據(jù)等級：A；推薦等級：A）5.2.2 化療 單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應(yīng)率較低，且維持時(shí)間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達(dá)卡巴嗪聯(lián)合治療，小規(guī)模病例報(bào)道中ORR為60%～75%，緩解時(shí)間約維持9個(gè)月［41］。另有阿霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、達(dá)卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊(duì)列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定［42］。5.2.3 放射性同位素治療 應(yīng)用放射性核素標(biāo)記的分子治療晚期MTC的經(jīng)驗(yàn)有限。在一項(xiàng)應(yīng)用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，18例（58.1％）Ctn的倍增時(shí)間較前延長1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長［43］。在核素顯像陽性的病人中，應(yīng)用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長抑素類似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇［44-46］。由于缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前僅推薦在設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)中利用放射性同位素治療晚期MTC。5.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的局部治療 MTC病人較DTC更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位不同，可采取相應(yīng)的局部治療方式。推薦42：MTC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進(jìn)行手術(shù)切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進(jìn)行全腦放療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦43：骨轉(zhuǎn)移病人出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀可進(jìn)行激素沖擊治療和手術(shù)減壓。放療可緩解骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨痛癥狀。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦44：骨轉(zhuǎn)移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉(zhuǎn)移可考慮局部治療；多發(fā)、進(jìn)展性的肺及縱隔轉(zhuǎn)移首選系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦46：多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可行肝動(dòng)脈栓塞化療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.4 激素相關(guān)癥狀的治療5.4.1 腹瀉 晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴(yán)重者應(yīng)予對癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線治療藥物包括抗胃腸動(dòng)力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應(yīng)較小。5.4.2 異位Cushing綜合征 除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導(dǎo)致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質(zhì)醇的方法包括：治療肝臟轉(zhuǎn)移灶（手術(shù)或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)［47］。推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預(yù)后差，應(yīng)予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除等。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）6 MTC的隨訪監(jiān)測6.1 初次手術(shù)療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估 MTC初次手術(shù)后，應(yīng)對病人的手術(shù)治療效果和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，以便于制定進(jìn)一步的治療隨訪計(jì)劃。MTC的預(yù)后主要與病人初次診斷時(shí)的腫瘤分期以及手術(shù)切除效果有關(guān)，另外，病人的年齡，基因突變位點(diǎn)，術(shù)后Ctn倍增時(shí)間等因素也與預(yù)后密切相關(guān)。初次手術(shù)治療效果是預(yù)后的關(guān)鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動(dòng)態(tài)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類：（1）生化治愈。手術(shù)完整切除腫瘤，Ctn降至檢測水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標(biāo)記物（Ctn素和CEA）升高，但無影像學(xué)可見病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學(xué)異常、生化異常、或無法檢測的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%［48］，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%［49］。推薦48：所有MTC病人均應(yīng)進(jìn)行終生隨訪，應(yīng)根據(jù)基因突變，TNM分期，手術(shù)切除效果，術(shù)后Ctn及CEA水平以及倍增時(shí)間，確定隨訪內(nèi)容和隨訪間隔。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.2 Ctn和CEA倍增時(shí)間 對于MTC來說，無論是術(shù)前診斷還是術(shù)后判斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長，術(shù)后過早檢測Ctn可能對手術(shù)療效評估不準(zhǔn)確，尤其是當(dāng)病人存在肝腎基礎(chǔ)疾病或術(shù)前Ctn水平較高的情況下［50］。一項(xiàng)研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不同的病人，術(shù)后Ctn降至正常范圍的時(shí)間存在差異，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且術(shù)前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時(shí)間為57.7 d［51］。術(shù)后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復(fù)發(fā)，但進(jìn)行性升高的Ctn則與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)［52］。在一項(xiàng)包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時(shí)間＜6個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時(shí)間為6到24個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時(shí)間＞24個(gè)月的病人在研究結(jié)束時(shí)均存活，且Ctn倍增時(shí)間是該研究多因素分析中惟一可作為獨(dú)立預(yù)后因素的指標(biāo)。對于MTC復(fù)發(fā)預(yù)測，CEA的特異度低于Ctn，在一項(xiàng)研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時(shí)間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)同時(shí)檢測兩項(xiàng)指標(biāo)的倍增時(shí)間［53］。推薦49：初次手術(shù)后3個(gè)月應(yīng)檢測Ctn及CEA水平，評估手術(shù)療效，腫瘤標(biāo)記物低于檢測水平以下的病人，可隨訪觀察，隨訪間隔可設(shè)為6～12個(gè)月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦50：對于術(shù)后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應(yīng)計(jì)算Ctn倍增時(shí)間，應(yīng)至少連續(xù)檢測4次，每次間隔至少6個(gè)月，病人隨訪間隔為3~6個(gè)月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.3 Ctn升高病人的影像學(xué)檢查推薦51：術(shù)后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查積極尋找持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進(jìn)一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）7 復(fù)發(fā)性MTC的治療7.1 二次手術(shù) 對于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)殘留/復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮二次手術(shù)。淋巴結(jié)的清掃范圍可涉及中央?yún)^(qū)、側(cè)頸部及上縱隔淋巴結(jié)。約1/3的病人二次手術(shù)后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率較小。但尚無前瞻性臨床研究對比二次手術(shù)與觀察隨訪的優(yōu)劣。對于術(shù)前未診斷出MTC，行單側(cè)腺葉切除術(shù)后病理確診為MTC的病人，建議詳細(xì)追問病史，有條件的單位可進(jìn)一步行基因檢測，若懷疑為HMTC，則建議行補(bǔ)充性對側(cè)腺葉切除術(shù)和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無明顯危險(xiǎn)因素，則無需常規(guī)行補(bǔ)充性對側(cè)腺葉切除術(shù)。推薦52：對于僅有局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)，且可手術(shù)切除的病人應(yīng)考慮二次手術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）7.2 放射治療 目前尚無隨機(jī)對照臨床研究評價(jià)放療在局部區(qū)域復(fù)發(fā)MTC中的價(jià)值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)。二次手術(shù)后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個(gè)體化選擇?？傮w來講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無法改善總生存，放療在低危病人中療效有限［54］。推薦53：對于無法手術(shù)的局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)病人，在權(quán)衡療效和不良反應(yīng)后，可考慮放療。（證據(jù)等級：B；推薦等級：C）8 總結(jié)與展望基于RET基因突變位點(diǎn)的基因篩查對于HMTC的預(yù)防性干預(yù)和晚期MTC的個(gè)體化治療具有重要意義，相關(guān)的遺傳咨詢和治療策略在國內(nèi)仍然有待發(fā)展。MTC的診斷仍以病史詢問、體格檢查、影像學(xué)檢查（彩超、CT、MRI）、實(shí)驗(yàn)室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎(chǔ)上，核醫(yī)學(xué)科檢查的意義主要在于為生化復(fù)發(fā)的MTC病人尋找潛在復(fù)發(fā)病灶，診斷準(zhǔn)確率的提升依賴于新型顯像劑和檢測模式的研究。外科手術(shù)是MTC惟一的根治性治療方式，手術(shù)指征近年來無明顯變化，主要的爭議集中于預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術(shù)范圍略有不同。散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關(guān)癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細(xì)的全身評估基礎(chǔ)上，需要在合適的治療時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用多種治療手段。局部晚期不可手術(shù)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC是當(dāng)前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個(gè)藥物已于歐美獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用，但未在國內(nèi)上市。對于此類病人均建議篩選參加相關(guān)的臨床試驗(yàn)。當(dāng)前MTC靶向治療模式主要有兩個(gè)方向：（1）圍繞免疫抑制靶點(diǎn)的聯(lián)合用藥方案。（2）針對局部晚期不可手術(shù)病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報(bào)道，且已具備豐富的機(jī)制研究基礎(chǔ)，后者主要以臨床試驗(yàn)的形式展開，值得期待。聲明：（1）本共識(shí)參考了2013年后國外現(xiàn)有的各大臨床指南，在此基礎(chǔ)上加入國內(nèi)文獻(xiàn)和證據(jù)。但對于部分內(nèi)容，國內(nèi)尚無相關(guān)報(bào)道或尚未臨床普及，因此，使用時(shí)首先應(yīng)從自身所在地區(qū)的實(shí)際情況出發(fā)，酌情進(jìn)行參考。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查的檢查方法和參考范圍，各國各地區(qū)、各時(shí)間段均可存在差異，因此，本共識(shí)中的具體數(shù)值均為客觀表述，以參考文獻(xiàn)為準(zhǔn)。使用時(shí)請根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行轉(zhuǎn)換，并且對比時(shí)盡量以同單位檢查結(jié)果為參照。參考文獻(xiàn)［1］ 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樊友本主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 普外科 樊友本主任醫(yī)師甲狀腺髓樣癌 MTC警語，（5年前）MTC診治6要6不要甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma, 縮略為MTC）是一類發(fā)生在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的特殊腫瘤，約占所有甲狀腺癌的1-2%。大約70-75%屬于散發(fā)病例，25-30%系遺傳性疾病。MTC可以發(fā)生于任何年齡，病理進(jìn)程不一，多數(shù)進(jìn)展緩慢，早期即可轉(zhuǎn)移到頸部淋巴結(jié)、而后轉(zhuǎn)移到上縱膈淋巴結(jié)、肺、骨、肝、腦等。其惡性程度一般介于常見的起源于甲狀腺主要細(xì)胞即濾泡上皮細(xì)胞的分化型甲狀腺癌和低分化甲狀腺癌之間，5年生存率70%，10年生存率50%，但手術(shù)后殘留、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，特別是降鈣素沒有降到正常（稱生化不緩解）并不少見，給醫(yī)患雙方帶來許多煩惱。醫(yī)患雙方診治應(yīng)努力避免一些不足和誤區(qū)。1. 要重視MTC的早期正確診斷，不要千篇一律簡單診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)了事。一般來說，甲狀腺M(fèi)TC通過超聲可以發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，可以同時(shí)發(fā)現(xiàn)的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尚通過穿刺活檢+洗脫液化驗(yàn)降鈣素協(xié)助診斷。但其分泌入血的降鈣素（calcitonin, Ct），非常特異，是非常重要的輔助診斷指標(biāo)，其數(shù)值高低和腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移嚴(yán)重程度，是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯正相關(guān)，術(shù)后的定期監(jiān)測也能反映腫瘤的殘留、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。髓樣癌多數(shù)沒有癥狀，但不要將所有的CEA增高（較重的MTC伴有CEA增高，但CEA增高多見于腸癌等消化道疾病）、面部潮紅、頻繁腹瀉等癥狀看成與甲狀腺無關(guān)的局部表現(xiàn)。（筆者曾報(bào)道一中年男性體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)CEA增高，多次查胃腸鏡和腹部CT掃描無果，轉(zhuǎn)而超聲發(fā)現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)和驗(yàn)血降鈣素增高，以髓樣癌手術(shù)治愈，15年無復(fù)發(fā)。另一青年小伙反復(fù)腹瀉，選用“抗炎”保守治療一年余，最后導(dǎo)致甲狀腺髓樣癌侵犯喉神經(jīng)和氣管、上縱膈轉(zhuǎn)移，降鈣素達(dá)10443（我院正常值0-9.52），只能做姑息的、痛苦大的巨創(chuàng)手術(shù)（附加劈胸+氣管切開），術(shù)后降鈣素仍然較高，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和預(yù)后。 對于沒有細(xì)針穿刺確診的甲狀腺手術(shù)患者，最好術(shù)前在查甲狀腺功能時(shí)，一起化驗(yàn)降鈣素和癌胚抗原，以減少誤診和漏診。）2. 要重視MTC手術(shù)的徹底規(guī)范，不要隨意縮小手術(shù)范圍。遺傳性MTC，雙側(cè)甲狀腺所有C細(xì)胞均會(huì)同時(shí)或先后發(fā)生病變；散發(fā)性MTC對側(cè)甲狀腺C細(xì)胞也可能會(huì)增生或以后癌變（有時(shí)認(rèn)為是散發(fā)性。實(shí)際上為遺傳性），主張甲狀腺全切（尤其是MTC≥5mm，或Ct≥40pg/ml）。MTC很容易早期引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，主張仔細(xì)認(rèn)真的專家超聲和增強(qiáng)CT評估，必要時(shí)細(xì)針穿刺和洗脫液查降鈣素，以便規(guī)范徹底甚至“寧可過度”的清掃。“初治徹底”“一刀清”非常重要。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC，認(rèn)真徹底仔細(xì)清掃，療效好。再次追加清掃手術(shù)仍有可能無法達(dá)到生化治愈（即降鈣素仍然高于正常）。因此，建議甲狀腺髓樣癌可疑患者盡量到大型甲狀腺專病中心尋找經(jīng)驗(yàn)豐富的?？漆t(yī)師診治手術(shù)。3. 重視早診早徹底手術(shù)，不要寄希望于其他治療方法。這是因?yàn)榈?31治療和內(nèi)分泌抑制治療只對起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞的分化型甲狀腺癌術(shù)后治療有輔助作用。術(shù)后甲狀腺素片只要生理等量替代，不要抑制治療產(chǎn)生額外的副作用。MTC不吸碘，核素治療無效?；熀屯夥派渲委熡邢?，療程長，副作用較大，僅限于殘留病灶的姑息照射。靶向治療費(fèi)用昂貴，副作用也大，療效有限，需長期使用，多用于肺骨轉(zhuǎn)移的晚期患者。曾分別有1例甲狀腺癌外院僅做一側(cè)甲狀腺切除和大頸清，術(shù)后降鈣素較高，分別追加對側(cè)甲狀腺補(bǔ)充全切或徹底頸清后治愈。4. 要重視基因檢測，區(qū)別是散發(fā)性還是遺傳性，甚至是否考慮為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（MEN2型），不要拒絕醫(yī)生的建議。除上述血降鈣素檢查和甲狀腺影像學(xué)檢查外，化驗(yàn)血鈣和甲狀旁腺激素、尿兒茶酚胺和甲氧基腎上腺素，了解是否并發(fā)MEN2a。MTC從臨床描述性診斷、化驗(yàn)篩查性診斷、迅速進(jìn)展到基因檢測精準(zhǔn)診斷階段，對同時(shí)診治并發(fā)疾病，發(fā)現(xiàn)家族成員患病，早期預(yù)防手術(shù)，全面提高治愈率意義重大。傳性MTC是常染色體顯性遺傳，有RET種系突變（其中16號外顯子M918T胞內(nèi)突變惡性度最高，甲硫氨酸變蘇氨酸，占所有MEN2b的95%，表現(xiàn)為髓樣癌、嗜絡(luò)細(xì)胞瘤、粘膜神經(jīng)瘤、典型面容、馬方樣體態(tài)、骨骼畸形、先天性巨結(jié)腸，死亡率高，建議出生后數(shù)月到一歲預(yù)防性手術(shù)），甚至伴有Ras等其他突變，可以通過驗(yàn)血和腫瘤組織做多基因二代測序快速獲得結(jié)果。散發(fā)性僅有腫瘤的RET突變。MEN2a伴有的甲狀旁腺功能亢進(jìn)，可引起骨質(zhì)疏松和腎結(jié)石，手術(shù)時(shí)需一并處理；伴有的腎上腺嗜絡(luò)細(xì)胞瘤，引起嚴(yán)重高血壓，死亡率增高，需提前優(yōu)先處理和手術(shù)。部分MEN2病人還可以伴發(fā)皮膚苔蘚淀粉樣病變（ATA新分型MEN2A亞型2）或先天性巨結(jié)腸（ATA新分型MEN2A亞型3）。MEN2b除伴發(fā)嗜絡(luò)細(xì)胞瘤，不伴發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)外，可伴發(fā)粘膜神經(jīng)瘤、特殊面容、馬方樣體態(tài)等等。我院曾有一例因甲旁亢手術(shù)，同時(shí)切除一側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，術(shù)后發(fā)現(xiàn)降鈣素仍然未降正常，基因診斷為MEN2a。不伴任何其他表現(xiàn)的為家族性甲狀腺髓樣癌，屬于ATA新分型MEN2A亞型4。5. 要充分認(rèn)可手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，不要認(rèn)為手術(shù)簡單。 如上所述，甲狀腺M(fèi)TC需要全切甲狀腺，一側(cè)或雙側(cè)中央?yún)^(qū)、側(cè)區(qū)、甚至上縱膈淋巴結(jié)仔細(xì)廣泛清掃，有可能損傷周圍的細(xì)小、嬌嫩喉神經(jīng)和甲狀旁腺及其血供，導(dǎo)致術(shù)后聲音嘶啞、低鈣抽搐，有時(shí)并發(fā)頸肩痛、乳糜漏等不適和并發(fā)癥。盡管解剖操作技術(shù)的快速提高、神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)、甲狀旁腺顯影分辨技術(shù)的引進(jìn)，手術(shù)安全度得到不停提升，國內(nèi)外仍無法完全避免手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，仍有一定比例的并發(fā)癥。如果為了刻意減少或杜絕副損傷，有可能導(dǎo)致手術(shù)不徹底，腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，得不賞失。6. 要重視定期隨訪，不要以為手術(shù)后就萬事大吉。降鈣素和CEA、頸部超聲的定期復(fù)查對判斷腫瘤殘留、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的存在與否，嚴(yán)重程度，預(yù)后判斷，指導(dǎo)再次手術(shù)或靶向治療意義重大。如降鈣素升高但≤150，病變基本局限在頸部，可以考慮再次淋巴結(jié)清掃。如≥150，還要考慮肺、骨、肝轉(zhuǎn)移，需做CT、MRI、甚至PET-CT檢查，嚴(yán)重時(shí)可考慮靶向治療（范他尼布，LOXO292我們臨床試驗(yàn)可以免費(fèi)，卡博替尼、樂伐替尼）。也有部分病人降鈣素有輕度升高，但無明顯病灶可見，可定期觀察。預(yù)后總體預(yù)估：早期病變局限于甲狀腺，10年生存率為95.6%，區(qū)域淋巴結(jié)受累（ 大部分臨床就診病例），為75.5%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，40%。術(shù)后降鈣素的倍增時(shí)間DT與預(yù)后密切相關(guān)，DT＜6月，25%（5年生存率），8%（10年生存率）；DT6月-2年，92%(5年生存率),37(10年生存率)；DT＞2年，100（10年生存率）。術(shù)后長期低度升高的降鈣素，影像學(xué)檢查沒有殘留或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，不要緊張，仍可長期生存?？傊?，甲狀腺髓樣癌是一種并不常見的甲狀腺癌，部分病人系遺傳性，伴有多發(fā)性內(nèi)分泌綜合征，可以通過甲狀腺影像及穿刺，血液降鈣素化驗(yàn)，基因檢測得到全面的精準(zhǔn)診斷。手術(shù)需要甲狀腺全切和徹底的淋巴結(jié)清掃，最好到經(jīng)驗(yàn)豐富的甲狀腺?？漆t(yī)師診治，減少手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)分泌抑制治療和碘131治療無效，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病人可考慮靶向治療。（根據(jù)自己的長期診治經(jīng)驗(yàn)，參閱張彬教授編寫14章甲狀腺髓樣癌，見高明和葛明華主編 甲狀腺腫瘤學(xué)。樊友本 鄧先兆 參加編寫 17章甲狀旁腺腫瘤。David Viola , management of MTC Endocrinology and Metabolism Clinics）2020年04月13日5589
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張彬主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 頭頸外科 小兒甲狀腺手術(shù)后多久需要復(fù)查？建議手術(shù)后每半年復(fù)查一次。主要復(fù)查哪些項(xiàng)目呢？血液中的降鈣素是最重要的復(fù)查指標(biāo)，它的高低反應(yīng)腫瘤是否存在。一般來講，手術(shù)后降鈣素可以降到正常水平。如果腫瘤復(fù)發(fā)了，降鈣素會(huì)升高。癌胚抗原也是一個(gè)參考指標(biāo)。手術(shù)后患兒的預(yù)后怎么樣？治療效果與疾病發(fā)現(xiàn)的早晚有關(guān)。I期患兒治愈率幾乎百分之百。III期或者IV期的患兒治愈率只有45%~55%。早期手術(shù)后的患兒跟正常小兒有區(qū)別嗎？只要手術(shù)成功了，患者的生活、學(xué)習(xí)和正常孩子沒有任何區(qū)別。壽命也不受影響。術(shù)后的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移率有多少呢？不區(qū)別分期的情況下，所有患者的復(fù)發(fā)率將超過30%。為了更好的治療效果，您對小兒甲狀腺髓樣癌的治療有哪些建議嗎？作為父母，在關(guān)注手術(shù)安全性的同時(shí)還要考慮患兒的生存問題。很多父母最擔(dān)心的是孩子因?yàn)榛加羞z傳性甲狀腺髓樣癌遭到歧視，或者影響以后的婚姻。在這方面，父母應(yīng)該放心。這種疾病并不是百分之百遺傳。其次，早期治療，孩子的生命安全有保障。以后結(jié)婚生子也不是一定會(huì)再遺傳，有可能解除世代遺傳“魔咒”。即使遺傳，還可以通過產(chǎn)前檢測羊水來確定是否有RET基因突變，選擇是否保留胎兒。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，家長應(yīng)該放心患兒早期接受專業(yè)甲狀腺手術(shù)。本文系好大夫在線wsdscm.cn原創(chuàng)作品，非經(jīng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載。2015年11月02日3106
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