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甲狀腺髓樣癌的治療要點
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黃德波副主任醫(yī)師 泰安市腫瘤防治院放療科甲狀腺髓樣癌(MTC)是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，起源于甲狀腺的濾泡旁C細胞，C細胞由神經(jīng)脊衍生，分泌降鈣素和癌胚抗原(CEA)，兩者都可用作甲狀腺髓樣癌的腫瘤標記物。盡管MTC在甲狀腺癌病例中所占比例不到5%，但比大多數(shù)其他甲狀腺癌亞型更具侵襲性。診斷時的分期和年齡是最強有力的預(yù)后預(yù)測因素，I-III期的5年相對存活率為93%，而IV期的5年相對存活率為29%。1：甲狀腺髓樣癌RET原癌基因是最常見的驅(qū)動突變75%的MTC是散發(fā)性的，其余25%是遺傳性的，后者組成多腺體綜合征，也被稱為2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤(MEN2)，分為MEN2A型和MEN2B型。MEN2A型特點是MTC、嗜鉻細胞瘤發(fā)生率50%，原發(fā)性甲狀旁腺機能亢進癥(PHPT)發(fā)生率30%，皮膚苔蘚淀粉樣變性和先天性巨結(jié)腸發(fā)生率較低。MEN2B是侵襲性最強的MEN2亞型。MEN2B的患者常出現(xiàn)MTC、嗜鉻細胞瘤和特征性的體貌特征，包括馬凡綜合征樣體型伴粘膜神經(jīng)瘤。散發(fā)性和遺傳性MTC的處理策略是相同的。RET原癌基因是MTC中最常見的基因改變，存在于MEN2綜合征和散發(fā)性MTC中。與RET突變不同的是，散發(fā)性MTC中可出現(xiàn)RAS點突變，但突變頻率不等(18%-80%)，其余散發(fā)性MTC病例沒有可識別的突變。2：MTC的初始診斷需要臨床、放射學、細胞學和生化評估，然后進行基因檢測大多數(shù)MTC是偶然發(fā)現(xiàn)的，部分患者可能會出現(xiàn)頸部壓迫癥狀、腹瀉和/或潮紅；后兩者是因為腫瘤C細胞分泌5-羥色胺、組胺、血管活性腸肽、前列腺素和激肽。少數(shù)情況下，由于C細胞異位釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，患者出現(xiàn)副腫瘤性庫欣綜合征。甲狀腺癌最初診斷是在超聲引導(dǎo)下對甲狀腺結(jié)節(jié)進行細針吸取(FNA)活檢。甲狀腺髓樣癌和濾泡性甲狀腺癌之間沒有明顯的特征性區(qū)別。因此，細胞學結(jié)果提示MTC應(yīng)進一步用免疫組織化學方法進行評估。MTC降鈣素、嗜鉻蛋白和CEA染色陽性，甲狀腺球蛋白染色陰性。甲狀腺結(jié)節(jié)分子遺傳學檢測大大提高了在不確定的FNA樣本中對MTC的診斷能力。沒有必要對所有甲狀腺結(jié)節(jié)患者常規(guī)篩查降鈣素。細胞學診斷為MTC后，應(yīng)檢測血清降鈣素和CEA水平(術(shù)前水平)，然后檢測RET胚系突變。所有MTC患者都應(yīng)該接受基因檢測，因為高達7%的散發(fā)性MTC病例確實是新發(fā)的遺傳性突變。此外，大約75%的MEN2B患者有新發(fā)的胚系RET突變。基因檢測結(jié)果可能需要長達3周的時間才能出來。因此，在最初細胞學診斷為MTC后的這段等待期內(nèi)，臨床醫(yī)生應(yīng)該詢問PHPT和嗜鉻細胞瘤患者的個人史和家族史；進行血鈣、白蛋白、全套甲狀旁腺激素和血漿間質(zhì)腎上腺素的檢測；并檢查患者是否有MEN2B的典型體貌特征。頸部手術(shù)前應(yīng)排除是否合并嗜鉻細胞瘤和PHPT。手術(shù)切除嗜鉻細胞瘤要優(yōu)先于甲狀腺手術(shù)。在甲狀腺切除術(shù)前如果得知患者患有PHPT，要提醒外科醫(yī)生在進行全甲狀腺切除術(shù)時進行四腺體探查。術(shù)前必須要進行頸部超聲，評估疾病的范圍，并幫助指導(dǎo)手術(shù)計劃。術(shù)前降鈣素水平>500pg/ml的，頸部廣泛病變的，和/或遠處轉(zhuǎn)移的需要進一步的術(shù)前檢查。包括頸部CT增強掃描以評估是否有咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤侵犯，胸部CT增強掃描以評估是否有縱隔淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移，腹部CT掃描或腹部增強磁共振以明確是否有肝轉(zhuǎn)移，骨掃描和/或軸位MRI以發(fā)現(xiàn)是否合并骨轉(zhuǎn)移。3：全甲狀腺切除加頸部淋巴清掃是MTC患者的標準治療方法，并提供了最佳治愈機會甲狀腺全切加頸淋巴清掃是MTC的唯一治愈方式。不幸的是，當頸部淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時，大約只有10%的治愈率。關(guān)于手術(shù)清掃范圍，有兩種流派。第一種流派是當超聲顯示無明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，建議行全甲狀腺切除加預(yù)防性中央頸清掃術(shù)(CND，VI區(qū))。并根據(jù)超聲情況決定是否行側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)(LND，II-V區(qū))。第二種流派考慮血清降鈣素水平，當血清降鈣素水平>20pg/mL時，建議預(yù)防性治療CND和同側(cè)的LND，當血清降鈣素水平>200pg/mL時，同時行預(yù)防性對側(cè)頸清掃。初診發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移時，外科手術(shù)切除頸部病變也是合理的，即使不能達到治愈，但可以防止病變發(fā)展而侵犯頸部重要結(jié)構(gòu)(如喉返神經(jīng)、氣管、食管、大血管)。對于未能完全切除的局部晚期患者，頸部輔助性外放療(EBRT)的價值仍然存在爭議。最近的兩項研究，包括一項大型數(shù)據(jù)庫研究，顯示總體生存率沒有提高。此外，EBRT對患者來說也有一定并發(fā)癥風險的，放療后再用抗血管生成多激酶抑制劑(MKIs)，會增加瘺的風險。RET胚系突變檢測陽性的兒童應(yīng)該接受預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時機根據(jù)RET突變美國甲狀腺協(xié)會(ATA)的風險分類有所不同。預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)的目的是在轉(zhuǎn)移發(fā)生之前切除高危甲狀腺，同時最大限度地減少手術(shù)并發(fā)癥并保持無病狀態(tài)。ATA“最高?！狈诸惖膬和?，即那些帶有RET密碼子M918T突變的MEN2B的兒童，應(yīng)該在出生的第一年接受全甲狀腺切除術(shù)。那些檢測出帶有634密碼子突變的MEN2A和帶有A883F呈陽性的MEN2B的患者屬于ATA“高?！鳖悇e，如果檢測到降鈣素水平升高，應(yīng)在5歲或之前接受甲狀腺切除術(shù)。4.甲狀腺手術(shù)后，應(yīng)監(jiān)測血降鈣素和CEA水平，并根據(jù)腫瘤標志物水平?jīng)Q定影像方式術(shù)后應(yīng)給予左旋甲狀腺素以維持甲狀腺功能正常，不進行放射性碘治療。術(shù)后3個月要行降鈣素和CEA水平測定，這時是最低值或基線水平。這兩種腫瘤標志物需要空腹同時檢測，并每6個月一次，這樣才能獲取可靠的倍增時間。預(yù)后不良的因素包括降鈣素倍增時間不到6個月，腫瘤負荷大但腫瘤標志物卻不成比例地偏低，或者CEA水平上升，而降鈣素水平穩(wěn)定或下降。后兩種情況表明MTC分化較差。術(shù)后降鈣素水平升高至<150pg/ml與頸部病變殘存或復(fù)發(fā)有關(guān)。在這種情況下，需行頸部超聲。若降鈣素水平>150pg/mL，則懷疑有遠處轉(zhuǎn)移，檢查除頸部B超外還需要頸部、胸部增強CT，腹部增強CT或腹部增強MRI、骨盆肌MRI或行骨掃描。氟脫氧葡萄糖PET-CT不推薦用于MTC，因為在檢測疾病方面不如上述成像方法靈敏。另一方面，當腫瘤標志物升高而常規(guī)成像無法發(fā)現(xiàn)新病灶或病灶進展時，68GaDOTATATEPET-CT是有用的。它在檢測骨轉(zhuǎn)移方面也有很大的價值?？傮w而言，18F-NaFPET-CT在檢測骨轉(zhuǎn)移方面具有優(yōu)勢。5.MTC的全身治療主要用于沒有其他有效治療方案的進展性、不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病在大多數(shù)情況下，轉(zhuǎn)移性MTC表現(xiàn)為一種緩慢生長的惰性疾病，隨著時間的推移，腫瘤標志物逐漸增加。這種情況一般積極監(jiān)測，而不需要長期系統(tǒng)治療。頸部再次手術(shù)可適用于殘存或是復(fù)發(fā)的病灶。局部治療如EBRT、手術(shù)切除(轉(zhuǎn)移瘤切除)、化療栓塞術(shù)或冷凍消融術(shù)可用于治療單個轉(zhuǎn)移灶或單區(qū)域病變。局部治療用于除一個區(qū)域外的其他所有區(qū)域都穩(wěn)定的情況，控制寡轉(zhuǎn)移病變，緩解疼痛，減少并發(fā)癥發(fā)生率，或治療頑固性腹瀉。例如，對骨轉(zhuǎn)移瘤進行EBRT可以減輕疼痛和降低病理性骨折發(fā)生率。讓患者使用酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)時應(yīng)非常謹慎。這些藥物一般不能治愈，遠期毒性未知，需長期用藥，隨訪間隔較短，并且還可產(chǎn)生獲得性耐藥。一般來說，TKI用于至少有下列特征之一的晚期轉(zhuǎn)移疾?。涸?2-14個月內(nèi)進行性進展(根據(jù)RECIST)；有癥狀但不適合任何局部對癥治療；侵犯周圍結(jié)構(gòu)但不能接受局部治療；降鈣素和/或CEA倍增時間不到6個月，雖單個病灶很小，但多個累加起來腫瘤負荷較大；或與MTC相關(guān)的嚴重腹瀉或副腫瘤庫欣綜合征，但缺乏有效的替代治療方法。美國食品和藥物管理局(FDA)已批準幾種TKI用于治療MTC。Vandetanib和Cabozantinib是非選擇性MKI，分別于2011年和2012年獲得FDA批準。Selpercatinib和pralsetinib是FDA于2020年批準的選擇性RETTKI，可用于RET突變的MTC的一線或后線治療。顧名思義，選擇性RET抑制劑是特定藥物的有效受體，因此耐受性更好，不良事件更少。在最近的一個病例研究中，一名當初無法切除的局部晚期MTC患者接受Selpercatinib新輔助治療后，最終腫瘤完全切除。當有RAS或其他非靶突變的散發(fā)性MTC時，非選擇性MKI是推薦的治療方法。為了尋求治療MTC的新療法，腫瘤疫苗、放射性核素和CAR-T免疫療法正在進行臨床試驗。參考：https://www.medscape.com/viewarticle/986873#vp_1

2023年01月17日 827 0 2
警惕少見的甲狀腺惡性腫瘤--甲狀腺髓樣癌
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韓兵主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院內(nèi)分泌科隨著大眾對健康的關(guān)注與日俱增，甲狀腺結(jié)節(jié)早已不再是陌生名詞，并且很多人都聽說過“甲狀腺結(jié)節(jié)大多數(shù)是良性的，即使是惡性的也是最懶惰的腫瘤”這樣的話，但是這句話只說對了一半，因為還有一小部分甲狀腺癌并不那么溫和。我們的患者老金（化名）遭遇的就是這樣的一種甲狀腺癌。去年10月，老金（化名）到上海某醫(yī)院體檢，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，其中最大的結(jié)節(jié)直徑大于2cm，因為平時不痛不癢毫無感覺，老金自己覺得應(yīng)該沒啥大事，但結(jié)節(jié)確實又比較大，經(jīng)朋友推薦，就來到九院內(nèi)分泌科就診。門診B超檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)，但在那個最大的結(jié)節(jié)旁邊有一個大小約5mm的小結(jié)節(jié)，呈垂直樣生長，這高度提示惡性可能較大，因此建議患者行甲狀腺結(jié)節(jié)細針穿刺活檢，同時檢測了血清甲狀腺功能和降鈣素水平。患者血清甲狀腺功能正常，但是降鈣素輕度升高，病理結(jié)果卻是：甲狀腺髓樣癌不能排除。老金一時無法接受這個結(jié)果，經(jīng)過醫(yī)生的耐心開導(dǎo)，老金終于知道甲狀腺髓樣癌的惡性程度比乳頭狀癌高多了。為了得到確切的診斷，患者同意擇期復(fù)查甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺活檢。我們在第二次做細針穿刺的同時，留取了穿刺液檢測降鈣素濃度，同時檢測了甲狀腺髓樣癌的致病基因—RET基因。這次的病理結(jié)果仍顯示甲狀腺髓樣癌不能除外，但穿刺液降鈣素提示大于2000pmol/L，基因檢測提示存在RET基因突變。至此，老金明確診斷為甲狀腺髓樣癌。2周后，老金到普外科做了手術(shù)治療，術(shù)后病理證實了我們之前的穿刺結(jié)果，考慮為甲狀腺髓樣癌，但幸運的是未見到頸部淋巴結(jié)和周圍組織的轉(zhuǎn)移。甲狀腺髓樣癌是繼甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡腺癌的第三種甲狀腺惡性腫瘤，據(jù)估計在甲狀腺結(jié)節(jié)患者中占0.4%-1.4%，但惡性程度卻高于常見的乳頭狀癌和濾泡腺癌。甲狀腺髓樣癌來源于濾泡旁細胞（C細胞），四分之一的病例發(fā)生在遺傳性多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤的患者中。甲狀腺髓樣癌的10年疾病特異性死亡率為13.5-38%，其導(dǎo)致的死亡人數(shù)占所有甲狀腺癌死亡總?cè)藬?shù)的13.4%。手術(shù)是目前治療甲狀腺髓樣癌的唯一方法，而腫瘤的分期是預(yù)后的關(guān)鍵因素。局限在甲狀腺內(nèi)的髓樣癌患者，10年生存率可達95.6%，而出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移的患者，10年生存率僅75.5%和40%，但由于髓樣癌的超聲圖像缺乏典型特征，為早期診斷帶來一定的困擾，很多患者在確診時往往已經(jīng)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。降鈣素是甲狀腺髓樣癌的重要標志物，在甲狀腺結(jié)節(jié)的患者中篩查降鈣素可提高甲狀腺髓樣癌的診斷效率，可以在髓樣癌的早期階段發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2021年08月11日 1675 0 2
指南與共識｜甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國專家共識（2020版）
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曹衛(wèi)主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（DTC），而甲狀腺髓樣癌（MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現(xiàn)象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的惡性腫瘤。C細胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（Ctn）及降鈣素基因相關(guān)肽的作用，因此，MTC亦被認為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪及預(yù)后等多個方面與DTC均有所差異，故包括美國甲狀腺協(xié)會（ATA）在內(nèi)的多個機構(gòu)都針對MTC制訂了獨立的臨床診治指南。為進一步提高我國MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會、中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會、中國研究型醫(yī)院學會甲狀腺疾病專業(yè)委員會結(jié)合近年來MTC領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國內(nèi)實際的診治現(xiàn)狀，特制定本共識。一、MTC的分類及流行病學根據(jù)疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性兩大類。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細胞突變。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據(jù)最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。1.1 MEN2A約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個亞型。1.1.1 經(jīng)典型MEN2A最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變在10號外顯子的第609、611、618、620以及11號外顯子的第634密碼子。1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA）CLA的典型臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對應(yīng)的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢，幾乎所有該類病人均攜帶RET基因第634密碼子突變。1.1.3MEN2A伴先天性巨結(jié)腸（HD）約占MEN2A的7%，一般由于RET基因10號外顯子突變所致。1.1.4 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤性MTC（FMTC）即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細胞瘤或HPTH的FMTC。1.2 MEN2B以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現(xiàn)為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現(xiàn)。該類型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠處轉(zhuǎn)移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號外顯子A883F突變。二、RET基因篩查遺傳咨詢及干預(yù)時機2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進一步明確疾病分型。對于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC。（2）根據(jù)不同的突變位點進行危險分層，以期有針對性地制定治療策略。對于遺傳性MTC病人，應(yīng)常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來的風險，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進行孕前或產(chǎn)前的遺傳咨詢。推薦1：對于以下人群可推薦進行RET基因篩查和遺傳咨詢：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B表現(xiàn)病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結(jié)腸病病人，攜帶RET基因10號外顯子突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦2：進行RET基因篩查的具體目標位點包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點主要包括10號外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現(xiàn)明確的突變位點，或臨床表型與檢查結(jié)果不一致時，應(yīng)進一步采用RET基因編碼區(qū)全測序進行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點主要包括16號外顯子的M918T突變和15號外顯子的A883F突變，若結(jié)果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測序。（證據(jù)等級：D；推薦等級：A）推薦3：除計劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦4：在十分罕見的家系中，會出現(xiàn)受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標準，但整個RET編碼區(qū)均沒有基因突變的情況。這種情況下有風險的親屬應(yīng)當采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細胞瘤以及HPTH的方法來進行階段性檢查。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.2 基于RET突變位點的危險度分層目前發(fā)現(xiàn)與遺傳性MTC有關(guān)的RET基因突變、插入、缺失位點＞100個，而導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的常為單點突變，少見雙點甚至多點突變。不同類型的MTC對應(yīng)不同的RET基因突變位點，不同的突變位點所致腫瘤的惡性程度亦不相同。推薦5：對于遺傳性MTC根據(jù)不同的突變位點進行風險分層?？煞譃?級：（1）最高風險（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風險（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風險（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.3 遺傳性MTC的干預(yù)時機2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除高風險類別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應(yīng)從3歲開始每年進行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查。中風險類別的兒童通常稍年長時發(fā)展出侵襲性較低的MTC，因此，建議中風險類別兒童從5歲起每年進行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。高風險類別兒童應(yīng)在5歲之前進行甲狀腺切除術(shù)，并根據(jù)Ctn水平指導(dǎo)手術(shù)時間和范圍。中風險類別的兒童應(yīng)在兒童期或成年期進行甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時間主要取決于Ctn水平。一項納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現(xiàn)微小（≤1 cm）的MTC病灶，預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)一般已足夠安全可靠。2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除對于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風險病人，應(yīng)盡早行甲狀腺切除術(shù)。最近的一項納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術(shù)能夠顯著降低復(fù)發(fā)風險。因此，極高危類別嬰兒出生后應(yīng)立即進行基因檢測，具體干預(yù)時間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。推薦6：MEN2A/B患兒在充分評估手術(shù)獲益與并發(fā)癥風險的基礎(chǔ)上，可考慮早期手術(shù)干預(yù)。具體治療措施應(yīng)與患兒監(jiān)護人充分溝通。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦7：極高風險類別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預(yù)時間為出生的第一年內(nèi)進行甲狀腺切除術(shù)。術(shù)者應(yīng)與患兒監(jiān)護人協(xié)商，決定行甲狀腺切除術(shù)的時機。開展首例手術(shù)時，應(yīng)獲得所在醫(yī)院倫理委員會審批通過。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦8：高風險類患兒推薦干預(yù)時間為5歲或更早時行甲狀腺切除術(shù)，具體時機取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦9：中風險類別的患兒推薦從5歲開始進行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測。行甲狀腺切除術(shù)的時機應(yīng)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）注：以上與預(yù)防性手術(shù)的相關(guān)推薦，因國內(nèi)文獻極少，主要參考國外MTC指南?？紤]中國實際國情，國內(nèi)缺乏相關(guān)經(jīng)驗，亦缺乏相關(guān)的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護人充分溝通后方可參考。三、MTC的初始診斷評估3.1 MTC的生物標記物檢測Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細胞表達并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達。多個大樣本前瞻性非隨機對照研究證實，對甲狀腺結(jié)節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高MTC的檢出率及總體存活率。我國學者的一項大型回顧性研究顯示血清Ctn對于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時其檢測費用相對較低。我國于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標志物臨床應(yīng)用專家共識》推薦對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行血清Ctn檢測?？紤]檢測方法的差別及更新，血清Ctn尚無統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據(jù)大樣本對比研究確定各自的參考值范圍，并強調(diào)對于同一病人病情判斷，應(yīng)采用與基線一致的檢測方法（注：考慮到不同文獻報道中Ctn的檢測方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識中所有提及的Ctn具體數(shù)值均以相關(guān)的參考文獻為準）。Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對于腫瘤負荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現(xiàn)象”導(dǎo)致的假陰性可能。推薦10：對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前可考慮常規(guī)檢測血清Ctn以對MTC進行篩查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦11：由于各大中心采用的檢測方法不同，在對同一MTC病人進行血清Ctn監(jiān)測時，建議采用與基線相同的檢測方法。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦12：國人對于預(yù)防性甲狀腺手術(shù)接受率低，基因篩查普及率低。因此，對HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學及血清Ctn變化隨訪。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦13：術(shù)前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內(nèi)腫瘤負荷相關(guān)，結(jié)合影像學檢查有助于評估病情及制定治療決策。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.1.2 癌胚抗原除Ctn外，C細胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強，無法作為一個理想的MTC篩查指標，但一經(jīng)診斷為MTC，仍建議同時檢測血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪指標。部分MTC病人可表現(xiàn)為血清Ctn和CEA均低表達（非分泌型MTC）。一項納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見。推薦14：對于MTC診斷明確的病人，建議在術(shù)前同時檢測血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補充Ctn及頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可與 Ctn一起用于評估疾病風險。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關(guān)，可作為根治術(shù)后監(jiān)測腫瘤進展指標。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）3.2 輔助檢查3.2.1 頸部超聲檢查超聲檢查是評估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。超聲下MTC和轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的聲像圖特征大多和DTC類似。盡管超聲檢查與操作者的經(jīng)驗密切相關(guān)，但與增強CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準確率均高于增強CT。推薦17：建議對所有的MTC可疑病人進行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）3.2.2 MTC的細針穿刺活檢B超引導(dǎo)下細針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是重要的術(shù)前病理學診斷手段。國內(nèi)外相關(guān)指南中，甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征類似，可參考我國發(fā)布的《超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細針穿刺活檢專家共識及操作指南（2018 版）》。在此基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測以及免疫組化染色有助于提高MTC的確診率。推薦18：在現(xiàn)有各大指南針對甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征基礎(chǔ)上，當出現(xiàn)CEA、Ctn升高時，細胞學檢查應(yīng)更為積極。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.3 RET突變檢測MTC病人中RET基因突變最為常見，且不同突變位點對應(yīng)不同的臨床行為和預(yù)后特點。前文已述，可根據(jù)RET基因突變位點的不同，對HMTC進行基因篩選、遺傳咨詢并據(jù)此確立早期干預(yù)策略（詳見“分子檢測與遺傳咨詢”部分）。而對于散發(fā)性MTC，目前已有觀點認為，基于不同突變位點的危險分層體系在將來同樣可應(yīng)用于散發(fā)性MTC的精細化診治，但現(xiàn)階段證據(jù)仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯然將加速該觀點的推進。推薦19：RET基因檢測對散發(fā)型MTC病人危險分層以指導(dǎo)診治具有重要價值?？梢越Y(jié)合病人個體化需求及操作可行性，實施MTC基因分型檢測。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.4 其他輔助檢查多數(shù)研究者及指南認為應(yīng)在術(shù)前對MTC病人進行系統(tǒng)性的影像學評估。CT對頸部、縱隔淋巴結(jié)病變及肺轉(zhuǎn)移灶敏感［20］。MRI對判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶更為有效，同時軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉(zhuǎn)移評估方法。核醫(yī)學顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉(zhuǎn)移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉(zhuǎn)移灶的評估，但由于檢測靈敏度較低且價格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠處轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段。但當血清Ctn升高或血清Ctn倍增時間縮短時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可考慮用于評估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。除評估腫瘤累及范圍外，還須仔細檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對HMTC病人，避免手術(shù)麻醉風險。推薦20：MTC病人術(shù)前須接受系統(tǒng)性的影像學評估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀依據(jù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦21：PET-CT對術(shù)前分期的作用有限，當血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時間較快時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可用于評估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦22：對于確診MTC者，應(yīng)常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進癥。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）四、初治可手術(shù)MTC的臨床治療4.1 MTC的外科治療手術(shù)是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對本病療效不佳。針對DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對于合并甲狀腺外病變的病人，相關(guān)治療應(yīng)同步進行。4.1.1 原發(fā)灶手術(shù)治療目前國內(nèi)外對HMTC的原發(fā)灶治療的意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠處轉(zhuǎn)移病灶，對于原發(fā)灶可手術(shù)的病人，全甲狀腺切除術(shù)均應(yīng)作為初始的手術(shù)治療方式。而對于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側(cè)發(fā)病概率，主流意見仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術(shù)治療方式。少部分中心認為對于術(shù)前彩超及影像學檢查僅考慮單側(cè)且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)。針對此種意見，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，需要大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦23：對于基因檢測已明確或有明確家族史的HMTC，無論腫瘤大小，單側(cè)還是雙側(cè)病灶，均應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦24：對于基因檢測已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術(shù)；此類病人若病灶局限于單側(cè)甲狀腺，且無其他危險因素時可行腺葉切除術(shù)全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦25：對于未行基因檢測、無明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.1.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療4.1.2.1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的指征無論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對于cN0病人，目前國外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上行雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃術(shù)（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結(jié)論基于：（1）無論腫瘤大小，MTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術(shù)前和術(shù)中對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評估的準確率并不令人滿意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預(yù)后。4.1.2.2 側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的指征對于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，而對于cN0病人的預(yù)防性側(cè)頸清掃，則仍存在爭議。有研究表明，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量密切相關(guān)，≥4枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達到98％。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平也可部分反應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度。推薦26：cN0的MTC病人建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦27：大多數(shù)cN0的MTC病人無須行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，但仍須結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負荷等因素綜合考慮。（證據(jù)等級：C；推薦等級：D）推薦28：（1）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1a的MTC病人，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（2）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1b的MTC病人，應(yīng)行側(cè)頸區(qū)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）4.1.2.3 上縱隔淋巴結(jié)清掃推薦29：對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人，須根據(jù)臨床特征進行區(qū)別處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.2 MTC的外放射治療MTC局部復(fù)發(fā)的危險因素主要包括甲狀腺外侵犯、術(shù)后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結(jié)陽性和縱隔受侵。當初始手術(shù)治療無法達到根治目的時，可以考慮應(yīng)用外放射療法（EBRT）進行治療以提高局部控制率。但目前尚無令人信服的證據(jù)證明術(shù)后EBRT對 MTC病人的總存活率的影響。與此同時，適當?shù)腅BRT可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉(zhuǎn)移、縱隔或肺部轉(zhuǎn)移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護頸部重要結(jié)構(gòu)等。推薦30：當病人局部復(fù)發(fā)風險較高時，可考慮對頸部和（或）縱隔區(qū)進行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應(yīng)綜合考慮治療帶來的獲益和副反應(yīng)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.3 術(shù)后激素替代治療全甲狀腺切除術(shù)后病人應(yīng)常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細胞腫瘤不依賴促甲狀腺激素，并且沒有證據(jù)顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術(shù)后的復(fù)發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術(shù)后無須對TSH水平進行過度抑制。推薦31：術(shù)后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當合并DTC時，按照DTC風險分層進行TSH抑制處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.4 術(shù)后放射性碘治療MTC病灶并不攝碘，有研究認為術(shù)后131I可以通過攝碘的甲狀腺組織對MTC細胞達到間接輻射作用，或通過消除殘余的甲狀腺組織來達到減少復(fù)發(fā)的目的，但近期研究顯示MTC病人的術(shù)后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風險，不推薦MTC病人行術(shù)后131I治療。然而，對于MTC同時伴有DTC的病人，應(yīng)結(jié)合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。推薦32：對于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療推薦33：MEN2病人一經(jīng)確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測，24 h尿兒茶酚胺檢測，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術(shù)之前，均應(yīng)行相關(guān)檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應(yīng)排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現(xiàn)已有PHEO病灶，應(yīng)盡可能在妊娠期第3個月之前手術(shù)切除。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）4.6 MEN2A病人HPTH的處理推薦35：MEN2A病人一經(jīng)確診，應(yīng)在行PHEO篩查的同時篩查HPTH。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦36：術(shù)中僅需切除肉眼可見的增生甲狀旁腺，如果4個甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術(shù)，將旁腺異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術(shù)后如果發(fā)現(xiàn)HPTH，再次手術(shù)之前，應(yīng)進行增生旁腺的定位檢查。再次手術(shù)時，應(yīng)切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)單個甲狀旁腺增大，并且有病理學證據(jù)表明先前已切除了3個甲狀旁腺腺體，則應(yīng)將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）五、局部晚期不可手術(shù)及遠處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療5.1 局部晚期不可手術(shù)MTC的治療總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀察到更多MTC病人在初次就診時原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結(jié)即已進展至局部晚期，R0切除的機會極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價。對于此類病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學科治療模式所能獲得的療效有限，預(yù)后較差。近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報道對不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準用于局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗均以總體的有效率、無病存活率或總存活率作為研究終點。那么應(yīng)用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術(shù)病灶，或在原手術(shù)范圍基礎(chǔ)上提高器官保留率，當前的報道仍然缺乏，但類似的臨床試驗招募已在國內(nèi)和歐美的各大癌癥中心逐漸開始。另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對部分局部晚期MTC有效，Rowell等在對27個回顧性研究進行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預(yù)后評估。推薦38：對局部晚期不可手術(shù)的MTC病人可考慮參加相關(guān)臨床試驗，或行系統(tǒng)治療。對于復(fù)發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見推薦53。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.2 全身系統(tǒng)治療轉(zhuǎn)移性MTC尚無法治愈，總體治療目標是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。部分晚期病人疾病進展緩慢，因此，目前不推薦對無癥狀且無明確病灶的病人進行治療。當出現(xiàn)明確病灶時，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長速度、生活質(zhì)量與治療毒性之間的關(guān)系，合理選擇治療方案。5.2.1 靶向治療MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點。幾乎所有MEN2和半數(shù)的散發(fā)性MTC病人中都存在體細胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細胞RAS突變。另外，血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細胞中高表達。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點，并在晚期MTC中進行了多項臨床試驗。然而，目前有Ⅲ期隨機對照臨床試驗證據(jù)的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國上市，部分有Ⅱ期臨床試驗證據(jù)的藥物在MTC中的適應(yīng)證也未獲批。近期文獻報道，MTC伴隨大量免疫細胞浸潤與免疫分子表達，其中PD-L1表達與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，提示免疫檢查點抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價值。推薦39：影像學評估病灶穩(wěn)定、腫瘤負荷小且血清Ctn和CEA倍增時間＞2年的晚期MTC病人，不應(yīng)給予系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦40：進展性、晚期MTC病人首選加入設(shè)計良好的臨床試驗。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）5.2.1.1 多靶點酪氨酸激酶抑制劑凡德他尼是一個口服的小分子多靶點TKI，其主要作用靶點為RET、EGFR和VEGFR。基于一項前瞻性、隨機雙盲、對比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（ZETA）的結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準凡德他尼用于治療進展性、有癥狀的、不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC?？ú┨婺岬闹饕委煱悬c為RET，MET和VEGFR2，也是一個口服的小分子多靶點TKI?；谝豁椙罢靶浴㈦S機雙盲、對比卡博替尼和安慰劑治療影像學進展的轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（EXAM）的結(jié)果［36］。目前已被FDA和EMA批準上市，用于治療晚期轉(zhuǎn)移性MTC。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細胞生長因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移的MTC入組，56.9% 達到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線下降＞50%。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請用于無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應(yīng)證已經(jīng)在國內(nèi)獲批，其在晚期MTC中也有一定療效。日本的小樣本Ⅱ期研究報道，索拉非尼治療MTC的客觀緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報道一致。索凡替尼的作用靶點為VEGFR，F(xiàn)GFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個月。樂伐替尼在歐美國家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。在一項納入58例晚期、進展性MTC的臨床試驗中，樂伐替尼的客觀緩解率為36%，中位反應(yīng)時間為3.5個月，中位PFS為9個月，疾病控制率達80%。5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑RET是MTC的主要驅(qū)動基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點TKI不同，其對RET的親和力高，對于RET的融合突變及點突變均有效。目前已有兩個小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗階段。初步研究報道，兩個藥物對既往接受過TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應(yīng)可控。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中表現(xiàn)出的良好療效，已被美國FDA加速獲批上市。推薦41：靶向治療是晚期遠處轉(zhuǎn)移性MTC的一線系統(tǒng)治療方案。（證據(jù)等級：A；推薦等級：A）5.2.2 化療單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應(yīng)率較低，且維持時間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達卡巴嗪聯(lián)合治療，小規(guī)模病例報道中ORR為60%～75%，緩解時間約維持9個月。另有阿霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定。5.2.3 放射性同位素治療應(yīng)用放射性核素標記的分子治療晚期MTC的經(jīng)驗有限。在一項應(yīng)用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗中，18例（58.1％）Ctn的倍增時間較前延長1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長。在核素顯像陽性的病人中，應(yīng)用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長抑素類似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇。由于缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)，目前僅推薦在設(shè)計良好的臨床試驗中利用放射性同位素治療晚期MTC。5.3 遠處轉(zhuǎn)移病灶的局部治療MTC病人較DTC更易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位不同，可采取相應(yīng)的局部治療方式。推薦42：MTC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進行手術(shù)切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進行全腦放療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦43：骨轉(zhuǎn)移病人出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀可進行激素沖擊治療和手術(shù)減壓。放療可緩解骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨痛癥狀。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦44：骨轉(zhuǎn)移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉(zhuǎn)移可考慮局部治療；多發(fā)、進展性的肺及縱隔轉(zhuǎn)移首選系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦46：多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可行肝動脈栓塞化療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.4 激素相關(guān)癥狀的治療5.4.1 腹瀉晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴重者應(yīng)予對癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線治療藥物包括抗胃腸動力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應(yīng)較小。5.4.2 異位Cushing綜合征除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導(dǎo)致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質(zhì)醇的方法包括：治療肝臟轉(zhuǎn)移灶（手術(shù)或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)。推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預(yù)后差，應(yīng)予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除等。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）六、MTC的隨訪監(jiān)測6.1 初次手術(shù)療效及復(fù)發(fā)風險評估MTC初次手術(shù)后，應(yīng)對病人的手術(shù)治療效果和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風險進行評估，以便于制定進一步的治療隨訪計劃。MTC的預(yù)后主要與病人初次診斷時的腫瘤分期以及手術(shù)切除效果有關(guān)，另外，病人的年齡，基因突變位點，術(shù)后Ctn倍增時間等因素也與預(yù)后密切相關(guān)。初次手術(shù)治療效果是預(yù)后的關(guān)鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動態(tài)復(fù)發(fā)風險分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類：（1）生化治愈。手術(shù)完整切除腫瘤，Ctn降至檢測水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標記物（Ctn素和CEA）升高，但無影像學可見病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠處轉(zhuǎn)移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學異常、生化異常、或無法檢測的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%。推薦48：所有MTC病人均應(yīng)進行終生隨訪，應(yīng)根據(jù)基因突變，TNM分期，手術(shù)切除效果，術(shù)后Ctn及CEA水平以及倍增時間，確定隨訪內(nèi)容和隨訪間隔。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.2 Ctn和CEA倍增時間對于MTC來說，無論是術(shù)前診斷還是術(shù)后判斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長，術(shù)后過早檢測Ctn可能對手術(shù)療效評估不準確，尤其是當病人存在肝腎基礎(chǔ)疾病或術(shù)前Ctn水平較高的情況下。一項研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不同的病人，術(shù)后Ctn降至正常范圍的時間存在差異，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且術(shù)前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時間為57.7d。術(shù)后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復(fù)發(fā)，但進行性升高的Ctn則與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)。在一項包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時間＜6個月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時間為6到24個月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時間＞24個月的病人在研究結(jié)束時均存活，且Ctn倍增時間是該研究多因素分析中惟一可作為獨立預(yù)后因素的指標。對于MTC復(fù)發(fā)預(yù)測，CEA的特異度低于Ctn，在一項研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當同時檢測兩項指標的倍增時間。推薦49：初次手術(shù)后3個月應(yīng)檢測Ctn及CEA水平，評估手術(shù)療效，腫瘤標記物低于檢測水平以下的病人，可隨訪觀察，隨訪間隔可設(shè)為6～12個月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦50：對于術(shù)后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應(yīng)計算Ctn倍增時間，應(yīng)至少連續(xù)檢測4次，每次間隔至少6個月，病人隨訪間隔為3~6個月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.3 Ctn升高病人的影像學檢查推薦51：術(shù)后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應(yīng)進行影像學檢查積極尋找持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）七、復(fù)發(fā)性MTC的治療7.1 二次手術(shù)對于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)殘留/復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮二次手術(shù)。淋巴結(jié)的清掃范圍可涉及中央?yún)^(qū)、側(cè)頸部及上縱隔淋巴結(jié)。約1/3的病人二次手術(shù)后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的概率較小。但尚無前瞻性臨床研究對比二次手術(shù)與觀察隨訪的優(yōu)劣。對于術(shù)前未診斷出MTC，行單側(cè)腺葉切除術(shù)后病理確診為MTC的病人，建議詳細追問病史，有條件的單位可進一步行基因檢測，若懷疑為HMTC，則建議行補充性對側(cè)腺葉切除術(shù)和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無明顯危險因素，則無需常規(guī)行補充性對側(cè)腺葉切除術(shù)。推薦52：對于僅有局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)，且可手術(shù)切除的病人應(yīng)考慮二次手術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）7.2 放射治療目前尚無隨機對照臨床研究評價放療在局部區(qū)域復(fù)發(fā)MTC中的價值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)。二次手術(shù)后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個體化選擇。總體來講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無法改善總生存，放療在低危病人中療效有限。推薦53：對于無法手術(shù)的局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)病人，在權(quán)衡療效和不良反應(yīng)后，可考慮放療。（證據(jù)等級：B；推薦等級：C）八、總結(jié)與展望基于RET基因突變位點的基因篩查對于HMTC的預(yù)防性干預(yù)和晚期MTC的個體化治療具有重要意義，相關(guān)的遺傳咨詢和治療策略在國內(nèi)仍然有待發(fā)展。MTC的診斷仍以病史詢問、體格檢查、影像學檢查（彩超、CT、MRI）、實驗室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎(chǔ)上，核醫(yī)學科檢查的意義主要在于為生化復(fù)發(fā)的MTC病人尋找潛在復(fù)發(fā)病灶，診斷準確率的提升依賴于新型顯像劑和檢測模式的研究。外科手術(shù)是MTC惟一的根治性治療方式，手術(shù)指征近年來無明顯變化，主要的爭議集中于預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術(shù)范圍略有不同。散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關(guān)癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細的全身評估基礎(chǔ)上，需要在合適的治療時機聯(lián)合應(yīng)用多種治療手段。局部晚期不可手術(shù)和遠處轉(zhuǎn)移性MTC是當前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個藥物已于歐美獲批進入臨床應(yīng)用，但未在國內(nèi)上市。對于此類病人均建議篩選參加相關(guān)的臨床試驗。當前MTC靶向治療模式主要有兩個方向：（1）圍繞免疫抑制靶點的聯(lián)合用藥方案。（2）針對局部晚期不可手術(shù)病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報道，且已具備豐富的機制研究基礎(chǔ)，后者主要以臨床試驗的形式展開，值得期待。以上內(nèi)容摘自：中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會，中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會，中國研究型醫(yī)院學會甲狀腺疾病專業(yè)委員會.甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國專家共識（2020版）[J]. 中國實用外科雜志,2020,40(9):1012-1020.

2021年06月05日 4843 2 10
指南與共識｜甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國專家共識（2020版）
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曹衛(wèi)主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科甲狀腺髓樣癌診斷與治療中國專家共識（2020版）中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會中國研究型醫(yī)院學會甲狀腺疾病專業(yè)委員會中國實用外科雜志,2020,40(9):1012-1020 甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），而甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現(xiàn)象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的惡性腫瘤。C細胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（calcitonin，Ctn）及降鈣素基因相關(guān)肽的作用，因此，MTC亦被認為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪及預(yù)后等多個方面與DTC均有所差異，故包括美國甲狀腺協(xié)會（ATA）在內(nèi)的多個機構(gòu)都針對MTC制訂了獨立的臨床診治指南。為進一步提高我國MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會、中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會、中國研究型醫(yī)院學會甲狀腺疾病專業(yè)委員會結(jié)合近年來MTC領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國內(nèi)實際的診治現(xiàn)狀，特制定本共識。1 MTC的分類及流行病學根據(jù)疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性兩大類。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細胞突變［1］。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據(jù)最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。1.1 MEN2A 約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個亞型。1.1.1 經(jīng)典型MEN2A 最為常見，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變在10號外顯子的第609、611、618、620以及11號外顯子的第634密碼子［2］。1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA） CLA的典型臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對應(yīng)的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢［3］，幾乎所有該類病人均攜帶RET基因第634密碼子突變［4］。1.1.3 MEN2A伴先天性巨結(jié)腸（HD）約占MEN2A的7%［5］，一般由于RET基因10號外顯子突變所致［6］。1.1.4 家族非多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤性MTC（FMTC）即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細胞瘤或HPTH的FMTC。1.2 MEN2B 以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現(xiàn)為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現(xiàn)。該類型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠處轉(zhuǎn)移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號外顯子A883F突變［7］。2 RET基因篩查、遺傳咨詢及干預(yù)時機2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進一步明確疾病分型［8］。對于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類的遺傳性MTC。（2）根據(jù)不同的突變位點進行危險分層，以期有針對性地制定治療策略。對于遺傳性MTC病人，應(yīng)常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來的風險，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進行孕前或產(chǎn)前的遺傳咨詢。推薦1：對于以下人群可推薦進行RET基因篩查和遺傳咨詢：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B表現(xiàn)病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結(jié)腸病病人，攜帶RET基因10號外顯子突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦2：進行RET基因篩查的具體目標位點包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點主要包括10號外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現(xiàn)明確的突變位點，或臨床表型與檢查結(jié)果不一致時，應(yīng)進一步采用RET基因編碼區(qū)全測序進行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點主要包括16號外顯子的M918T突變和15號外顯子的A883F突變，若結(jié)果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測序。（證據(jù)等級：D；推薦等級：A）推薦3：除計劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦4：在十分罕見的家系中，會出現(xiàn)受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標準，但整個RET編碼區(qū)均沒有基因突變的情況。這種情況下有風險的親屬應(yīng)當采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細胞瘤以及HPTH的方法來進行階段性檢查。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.2 基于RET突變位點的危險度分層目前發(fā)現(xiàn)與遺傳性MTC有關(guān)的RET基因突變、插入、缺失位點＞100個，而導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的常為單點突變，少見雙點甚至多點突變。不同類型的MTC對應(yīng)不同的RET基因突變位點，不同的突變位點所致腫瘤的惡性程度亦不相同。推薦5：對于遺傳性MTC根據(jù)不同的突變位點進行風險分層?？煞譃?級：（1）最高風險（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風險（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風險（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）2.3 遺傳性MTC的干預(yù)時機2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除高風險類別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應(yīng)從3歲開始每年進行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查［9］。中風險類別的兒童通常稍年長時發(fā)展出侵襲性較低的MTC［10］，因此，建議中風險類別兒童從5歲起每年進行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。高風險類別兒童應(yīng)在5歲之前進行甲狀腺切除術(shù)，并根據(jù)Ctn水平指導(dǎo)手術(shù)時間和范圍。中風險類別的兒童應(yīng)在兒童期或成年期進行甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時間主要取決于Ctn水平。一項納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現(xiàn)微?。ā? cm）的MTC病灶，預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)一般已足夠安全可靠［11］。2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除對于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風險病人，應(yīng)盡早行甲狀腺切除術(shù)。最近的一項納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術(shù)能夠顯著降低復(fù)發(fā)風險［12］。因此，極高危類別嬰兒出生后應(yīng)立即進行基因檢測，具體干預(yù)時間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。推薦6：MEN2A/B患兒在充分評估手術(shù)獲益與并發(fā)癥風險的基礎(chǔ)上，可考慮早期手術(shù)干預(yù)。具體治療措施應(yīng)與患兒監(jiān)護人充分溝通。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦7：極高風險類別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預(yù)時間為出生的第一年內(nèi)進行甲狀腺切除術(shù)。術(shù)者應(yīng)與患兒監(jiān)護人協(xié)商，決定行甲狀腺切除術(shù)的時機。開展首例手術(shù)時，應(yīng)獲得所在醫(yī)院倫理委員會審批通過。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦8：高風險類患兒推薦干預(yù)時間為5歲或更早時行甲狀腺切除術(shù)，具體時機取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦9：中風險類別的患兒推薦從5歲開始進行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測。行甲狀腺切除術(shù)的時機應(yīng)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）注：以上與預(yù)防性手術(shù)的相關(guān)推薦，因國內(nèi)文獻極少，主要參考國外MTC指南?？紤]中國實際國情，國內(nèi)缺乏相關(guān)經(jīng)驗，亦缺乏相關(guān)的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護人充分溝通后方可參考。3 MTC的初始診斷評估3.1 MTC的生物標記物檢測3.1.1 Ctn Ctn是一類多肽類激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細胞表達并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達。多個大樣本前瞻性非隨機對照研究證實，對甲狀腺結(jié)節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高MTC的檢出率及總體存活率［13］。我國學者的一項大型回顧性研究顯示血清Ctn對于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時其檢測費用相對較低［14］。我國于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標志物臨床應(yīng)用專家共識》［15］推薦對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行血清Ctn檢測。考慮檢測方法的差別及更新，血清Ctn尚無統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據(jù)大樣本對比研究確定各自的參考值范圍，并強調(diào)對于同一病人病情判斷，應(yīng)采用與基線一致的檢測方法（注：考慮到不同文獻報道中Ctn的檢測方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識中所有提及的Ctn具體數(shù)值均以相關(guān)的參考文獻為準）。Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對于腫瘤負荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現(xiàn)象”導(dǎo)致的假陰性可能。推薦10：對于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前可考慮常規(guī)檢測血清Ctn以對MTC進行篩查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦11：由于各大中心采用的檢測方法不同，在對同一MTC病人進行血清Ctn監(jiān)測時，建議采用與基線相同的檢測方法。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦12：國人對于預(yù)防性甲狀腺手術(shù)接受率低，基因篩查普及率低。因此，對HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學及血清Ctn變化隨訪。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦13：術(shù)前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內(nèi)腫瘤負荷相關(guān)，結(jié)合影像學檢查有助于評估病情及制定治療決策。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.1.2 癌胚抗原除Ctn外，C細胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強，無法作為一個理想的MTC篩查指標，但一經(jīng)診斷為MTC，仍建議同時檢測血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪指標。部分MTC病人可表現(xiàn)為血清Ctn和CEA均低表達（非分泌型MTC）。一項納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見［16］。推薦14：對于MTC診斷明確的病人，建議在術(shù)前同時檢測血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補充Ctn及頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可與 Ctn一起用于評估疾病風險。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關(guān)，可作為根治術(shù)后監(jiān)測腫瘤進展指標。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）3.2 輔助檢查3.2.1 頸部超聲檢查超聲檢查是評估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。超聲下MTC和轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的聲像圖特征大多和DTC類似。盡管超聲檢查與操作者的經(jīng)驗密切相關(guān)，但與增強CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準確率均高于增強CT。推薦17：建議對所有的MTC可疑病人進行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）。3.2.2 MTC的細針穿刺活檢 B超引導(dǎo)下細針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是重要的術(shù)前病理學診斷手段［17］。國內(nèi)外相關(guān)指南中，甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征類似，可參考我國發(fā)布的《超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細針穿刺活檢專家共識及操作指南（2018 版）》［18］。在此基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測以及免疫組化染色有助于提高MTC的確診率［19］。推薦18：在現(xiàn)有各大指南針對甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征基礎(chǔ)上，當出現(xiàn)CEA、Ctn升高時，細胞學檢查應(yīng)更為積極。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.3 RET突變檢測 MTC病人中RET基因突變最為常見，且不同突變位點對應(yīng)不同的臨床行為和預(yù)后特點。前文已述，可根據(jù)RET基因突變位點的不同，對HMTC進行基因篩選、遺傳咨詢并據(jù)此確立早期干預(yù)策略（詳見“分子檢測與遺傳咨詢”部分）。而對于散發(fā)性MTC，目前已有觀點認為，基于不同突變位點的危險分層體系在將來同樣可應(yīng)用于散發(fā)性MTC的精細化診治，但現(xiàn)階段證據(jù)仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯然將加速該觀點的推進。推薦19：RET基因檢測對散發(fā)型MTC病人危險分層以指導(dǎo)診治具有重要價值?？梢越Y(jié)合病人個體化需求及操作可行性，實施MTC基因分型檢測。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）3.2.4 其他輔助檢查多數(shù)研究者及指南認為應(yīng)在術(shù)前對MTC病人進行系統(tǒng)性的影像學評估。CT對頸部、縱隔淋巴結(jié)病變及肺轉(zhuǎn)移灶敏感［20］。MRI對判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶更為有效，同時軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉(zhuǎn)移評估方法。核醫(yī)學顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉(zhuǎn)移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉(zhuǎn)移灶的評估，但由于檢測靈敏度較低且價格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠處轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段。但當血清Ctn升高或血清Ctn倍增時間縮短時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可考慮用于評估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移［21］。除評估腫瘤累及范圍外，還須仔細檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對HMTC病人，避免手術(shù)麻醉風險。推薦20：MTC病人術(shù)前須接受系統(tǒng)性的影像學評估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀依據(jù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦21：PET-CT對術(shù)前分期的作用有限，當血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時間較快時，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長抑素受體顯像可用于評估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦22：對于確診MTC者，應(yīng)常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺功能亢進癥。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4 初治可手術(shù)MTC的臨床治療4.1 MTC的外科治療手術(shù)是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對本病療效不佳。針對DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對于合并甲狀腺外病變的病人，相關(guān)治療應(yīng)同步進行。4.1.1 原發(fā)灶手術(shù)治療目前國內(nèi)外對HMTC的原發(fā)灶治療的意見趨于統(tǒng)一。即無論是否存在遠處轉(zhuǎn)移病灶，對于原發(fā)灶可手術(shù)的病人，全甲狀腺切除術(shù)均應(yīng)作為初始的手術(shù)治療方式。而對于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側(cè)發(fā)病概率，主流意見仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術(shù)治療方式。少部分中心認為對于術(shù)前彩超及影像學檢查僅考慮單側(cè)且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)［22］。針對此種意見，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，需要大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。推薦23：對于基因檢測已明確或有明確家族史的HMTC，無論腫瘤大小，單側(cè)還是雙側(cè)病灶，均應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦24：對于基因檢測已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術(shù)；此類病人若病灶局限于單側(cè)甲狀腺，且無其他危險因素時可行腺葉切除術(shù)全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦25：對于未行基因檢測、無明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.1.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療4.1.2.1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的指征無論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對于cN0病人，目前國外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上行雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃術(shù)（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結(jié)論基于：（1）無論腫瘤大小，MTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術(shù)前和術(shù)中對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評估的準確率并不令人滿意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預(yù)后。4.1.2.2 側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的指征對于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，而對于cN0病人的預(yù)防性側(cè)頸清掃，則仍存在爭議。有研究表明，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量密切相關(guān)，≥4枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達到98％［24］。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平也可部分反應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度［25］。推薦26：cN0的MTC病人建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）推薦27：大多數(shù)cN0的MTC病人無須行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，但仍須結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負荷等因素綜合考慮。（證據(jù)等級：C；推薦等級：D）推薦28：（1）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1a的MTC病人，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（2）對于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1b的MTC病人，應(yīng)行側(cè)頸區(qū)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）4.1.2.3 上縱隔淋巴結(jié)清掃推薦29：對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人，須根據(jù)臨床特征進行區(qū)別處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.2 MTC的外放射治療 MTC局部復(fù)發(fā)的危險因素主要包括甲狀腺外侵犯、術(shù)后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結(jié)陽性和縱隔受侵［26］。當初始手術(shù)治療無法達到根治目的時，可以考慮應(yīng)用外放射療法（EBRT）進行治療以提高局部控制率。但目前尚無令人信服的證據(jù)證明術(shù)后EBRT對 MTC病人的總存活率的影響。與此同時，適當?shù)腅BRT可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉(zhuǎn)移、縱隔或肺部轉(zhuǎn)移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護頸部重要結(jié)構(gòu)等。推薦30：當病人局部復(fù)發(fā)風險較高時，可考慮對頸部和（或）縱隔區(qū)進行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應(yīng)綜合考慮治療帶來的獲益和副反應(yīng)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.3 術(shù)后激素替代治療全甲狀腺切除術(shù)后病人應(yīng)常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細胞腫瘤不依賴促甲狀腺激素，并且沒有證據(jù)顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術(shù)后的復(fù)發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術(shù)后無須對TSH水平進行過度抑制。推薦31：術(shù)后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當合并DTC時，按照DTC風險分層進行TSH抑制處理。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）4.4 術(shù)后放射性碘治療 MTC病灶并不攝碘，有研究認為術(shù)后131I可以通過攝碘的甲狀腺組織對MTC細胞達到間接輻射作用，或通過消除殘余的甲狀腺組織來達到減少復(fù)發(fā)的目的［27］，但近期研究顯示MTC病人的術(shù)后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風險，不推薦MTC病人行術(shù)后131I治療。然而，對于MTC同時伴有DTC的病人，應(yīng)結(jié)合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。推薦32：對于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療推薦33：MEN2病人一經(jīng)確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測，24 h尿兒茶酚胺檢測，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術(shù)之前，均應(yīng)行相關(guān)檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應(yīng)排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現(xiàn)已有PHEO病灶，應(yīng)盡可能在妊娠期第3個月之前手術(shù)切除。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）4.6 MEN2A病人HPTH的處理推薦35：MEN2A病人一經(jīng)確診，應(yīng)在行PHEO篩查的同時篩查HPTH。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦36：術(shù)中僅需切除肉眼可見的增生甲狀旁腺，如果4個甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術(shù)，將旁腺異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術(shù)后如果發(fā)現(xiàn)HPTH，再次手術(shù)之前，應(yīng)進行增生旁腺的定位檢查。再次手術(shù)時，應(yīng)切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)單個甲狀旁腺增大，并且有病理學證據(jù)表明先前已切除了3個甲狀旁腺腺體，則應(yīng)將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）5 局部晚期不可手術(shù)及遠處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療5.1 局部晚期不可手術(shù)MTC的治療總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀察到更多MTC病人在初次就診時原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結(jié)即已進展至局部晚期，R0切除的機會極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價。對于此類病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學科治療模式所能獲得的療效有限，預(yù)后較差。近年來，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報道對不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等［28-32］，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準用于局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗均以總體的有效率、無病存活率或總存活率作為研究終點。那么應(yīng)用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術(shù)病灶，或在原手術(shù)范圍基礎(chǔ)上提高器官保留率，當前的報道仍然缺乏，但類似的臨床試驗招募已在國內(nèi)和歐美的各大癌癥中心逐漸開始。另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對部分局部晚期MTC有效，Rowell等［33］在對27個回顧性研究進行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預(yù)后評估。推薦38：對局部晚期不可手術(shù)的MTC病人可考慮參加相關(guān)臨床試驗，或行系統(tǒng)治療。對于復(fù)發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見推薦53。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.2 全身系統(tǒng)治療轉(zhuǎn)移性MTC尚無法治愈，總體治療目標是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。部分晚期病人疾病進展緩慢，因此，目前不推薦對無癥狀且無明確病灶的病人進行治療。當出現(xiàn)明確病灶時，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長速度、生活質(zhì)量與治療毒性之間的關(guān)系，合理選擇治療方案。5.2.1 靶向治療 MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點。幾乎所有MEN2和半數(shù)的散發(fā)性MTC病人中都存在體細胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細胞RAS突變。另外，血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細胞中高表達［34］。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點，并在晚期MTC中進行了多項臨床試驗。然而，目前有Ⅲ期隨機對照臨床試驗證據(jù)的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國上市，部分有Ⅱ期臨床試驗證據(jù)的藥物在MTC中的適應(yīng)證也未獲批。近期文獻報道，MTC伴隨大量免疫細胞浸潤與免疫分子表達，其中PD-L1表達與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，提示免疫檢查點抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價值［35］。推薦39：影像學評估病灶穩(wěn)定、腫瘤負荷小且血清Ctn和CEA倍增時間＞2年的晚期MTC病人，不應(yīng)給予系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦40：進展性、晚期MTC病人首選加入設(shè)計良好的臨床試驗。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）5.2.1.1 多靶點酪氨酸激酶抑制劑凡德他尼是一個口服的小分子多靶點TKI，其主要作用靶點為RET、EGFR和VEGFR?；谝豁椙罢靶?、隨機雙盲、對比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（ZETA）的結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準凡德他尼用于治療進展性、有癥狀的、不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC。卡博替尼的主要治療靶點為RET，MET和VEGFR2，也是一個口服的小分子多靶點TKI。基于一項前瞻性、隨機雙盲、對比卡博替尼和安慰劑治療影像學進展的轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗（EXAM）的結(jié)果［36］。目前已被FDA和EMA批準上市，用于治療晚期轉(zhuǎn)移性MTC。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的多靶點TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細胞生長因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移的MTC入組，56.9% 達到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線下降＞50%［31］。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請用于無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應(yīng)證已經(jīng)在國內(nèi)獲批，其在晚期MTC中也有一定療效［37］。日本的小樣本Ⅱ期研究報道，索拉非尼治療MTC的客觀緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報道一致［38］。索凡替尼的作用靶點為VEGFR，F(xiàn)GFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個月。樂伐替尼在歐美國家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。在一項納入58例晚期、進展性MTC的臨床試驗中，樂伐替尼的客觀緩解率為36%，中位反應(yīng)時間為3.5個月，中位PFS為9個月，疾病控制率達80%［30］。5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑 RET是MTC的主要驅(qū)動基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點TKI不同，其對RET的親和力高，對于RET的融合突變及點突變均有效。目前已有兩個小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗階段。初步研究報道，兩個藥物對既往接受過TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應(yīng)可控［39-40］。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中表現(xiàn)出的良好療效，已被美國FDA加速獲批上市。推薦41：靶向治療是晚期遠處轉(zhuǎn)移性MTC的一線系統(tǒng)治療方案。（證據(jù)等級：A；推薦等級：A）5.2.2 化療單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應(yīng)率較低，且維持時間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達卡巴嗪聯(lián)合治療，小規(guī)模病例報道中ORR為60%～75%，緩解時間約維持9個月［41］。另有阿霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定［42］。5.2.3 放射性同位素治療應(yīng)用放射性核素標記的分子治療晚期MTC的經(jīng)驗有限。在一項應(yīng)用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗中，18例（58.1％）Ctn的倍增時間較前延長1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長［43］。在核素顯像陽性的病人中，應(yīng)用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長抑素類似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇［44-46］。由于缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)，目前僅推薦在設(shè)計良好的臨床試驗中利用放射性同位素治療晚期MTC。5.3 遠處轉(zhuǎn)移病灶的局部治療 MTC病人較DTC更易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位不同，可采取相應(yīng)的局部治療方式。推薦42：MTC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進行手術(shù)切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進行全腦放療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦43：骨轉(zhuǎn)移病人出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀可進行激素沖擊治療和手術(shù)減壓。放療可緩解骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨痛癥狀。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦44：骨轉(zhuǎn)移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據(jù)等級：D；推薦等級：B）推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉(zhuǎn)移可考慮局部治療；多發(fā)、進展性的肺及縱隔轉(zhuǎn)移首選系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）推薦46：多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可行肝動脈栓塞化療。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）5.4 激素相關(guān)癥狀的治療5.4.1 腹瀉晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質(zhì)量和營養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴重者應(yīng)予對癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線治療藥物包括抗胃腸動力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應(yīng)較小。5.4.2 異位Cushing綜合征除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導(dǎo)致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質(zhì)醇的方法包括：治療肝臟轉(zhuǎn)移灶（手術(shù)或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)［47］。推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預(yù)后差，應(yīng)予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除等。（證據(jù)等級：D；推薦等級：C）6 MTC的隨訪監(jiān)測6.1 初次手術(shù)療效及復(fù)發(fā)風險評估 MTC初次手術(shù)后，應(yīng)對病人的手術(shù)治療效果和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風險進行評估，以便于制定進一步的治療隨訪計劃。MTC的預(yù)后主要與病人初次診斷時的腫瘤分期以及手術(shù)切除效果有關(guān)，另外，病人的年齡，基因突變位點，術(shù)后Ctn倍增時間等因素也與預(yù)后密切相關(guān)。初次手術(shù)治療效果是預(yù)后的關(guān)鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動態(tài)復(fù)發(fā)風險分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類：（1）生化治愈。手術(shù)完整切除腫瘤，Ctn降至檢測水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標記物（Ctn素和CEA）升高，但無影像學可見病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠處轉(zhuǎn)移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學異常、生化異常、或無法檢測的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%［48］，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%［49］。推薦48：所有MTC病人均應(yīng)進行終生隨訪，應(yīng)根據(jù)基因突變，TNM分期，手術(shù)切除效果，術(shù)后Ctn及CEA水平以及倍增時間，確定隨訪內(nèi)容和隨訪間隔。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.2 Ctn和CEA倍增時間對于MTC來說，無論是術(shù)前診斷還是術(shù)后判斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長，術(shù)后過早檢測Ctn可能對手術(shù)療效評估不準確，尤其是當病人存在肝腎基礎(chǔ)疾病或術(shù)前Ctn水平較高的情況下［50］。一項研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不同的病人，術(shù)后Ctn降至正常范圍的時間存在差異，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且術(shù)前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時間為57.7 d［51］。術(shù)后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復(fù)發(fā)，但進行性升高的Ctn則與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)［52］。在一項包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時間＜6個月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時間為6到24個月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時間＞24個月的病人在研究結(jié)束時均存活，且Ctn倍增時間是該研究多因素分析中惟一可作為獨立預(yù)后因素的指標。對于MTC復(fù)發(fā)預(yù)測，CEA的特異度低于Ctn，在一項研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當同時檢測兩項指標的倍增時間［53］。推薦49：初次手術(shù)后3個月應(yīng)檢測Ctn及CEA水平，評估手術(shù)療效，腫瘤標記物低于檢測水平以下的病人，可隨訪觀察，隨訪間隔可設(shè)為6～12個月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）推薦50：對于術(shù)后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應(yīng)計算Ctn倍增時間，應(yīng)至少連續(xù)檢測4次，每次間隔至少6個月，病人隨訪間隔為3~6個月。（證據(jù)等級：C；推薦等級：B）6.3 Ctn升高病人的影像學檢查推薦51：術(shù)后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應(yīng)進行影像學檢查積極尋找持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據(jù)等級：C；推薦等級：C）7 復(fù)發(fā)性MTC的治療7.1 二次手術(shù) 對于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)殘留/復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮二次手術(shù)。淋巴結(jié)的清掃范圍可涉及中央?yún)^(qū)、側(cè)頸部及上縱隔淋巴結(jié)。約1/3的病人二次手術(shù)后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的概率較小。但尚無前瞻性臨床研究對比二次手術(shù)與觀察隨訪的優(yōu)劣。對于術(shù)前未診斷出MTC，行單側(cè)腺葉切除術(shù)后病理確診為MTC的病人，建議詳細追問病史，有條件的單位可進一步行基因檢測，若懷疑為HMTC，則建議行補充性對側(cè)腺葉切除術(shù)和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無明顯危險因素，則無需常規(guī)行補充性對側(cè)腺葉切除術(shù)。推薦52：對于僅有局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)，且可手術(shù)切除的病人應(yīng)考慮二次手術(shù)。（證據(jù)等級：C；推薦等級：A）7.2 放射治療目前尚無隨機對照臨床研究評價放療在局部區(qū)域復(fù)發(fā)MTC中的價值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無局部區(qū)域復(fù)發(fā)。二次手術(shù)后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個體化選擇。總體來講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無法改善總生存，放療在低危病人中療效有限［54］。推薦53：對于無法手術(shù)的局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)病人，在權(quán)衡療效和不良反應(yīng)后，可考慮放療。（證據(jù)等級：B；推薦等級：C）8 總結(jié)與展望基于RET基因突變位點的基因篩查對于HMTC的預(yù)防性干預(yù)和晚期MTC的個體化治療具有重要意義，相關(guān)的遺傳咨詢和治療策略在國內(nèi)仍然有待發(fā)展。MTC的診斷仍以病史詢問、體格檢查、影像學檢查（彩超、CT、MRI）、實驗室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎(chǔ)上，核醫(yī)學科檢查的意義主要在于為生化復(fù)發(fā)的MTC病人尋找潛在復(fù)發(fā)病灶，診斷準確率的提升依賴于新型顯像劑和檢測模式的研究。外科手術(shù)是MTC惟一的根治性治療方式，手術(shù)指征近年來無明顯變化，主要的爭議集中于預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術(shù)范圍略有不同。散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關(guān)癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細的全身評估基礎(chǔ)上，需要在合適的治療時機聯(lián)合應(yīng)用多種治療手段。局部晚期不可手術(shù)和遠處轉(zhuǎn)移性MTC是當前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個藥物已于歐美獲批進入臨床應(yīng)用，但未在國內(nèi)上市。對于此類病人均建議篩選參加相關(guān)的臨床試驗。當前MTC靶向治療模式主要有兩個方向：（1）圍繞免疫抑制靶點的聯(lián)合用藥方案。（2）針對局部晚期不可手術(shù)病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報道，且已具備豐富的機制研究基礎(chǔ)，后者主要以臨床試驗的形式展開，值得期待。聲明：（1）本共識參考了2013年后國外現(xiàn)有的各大臨床指南，在此基礎(chǔ)上加入國內(nèi)文獻和證據(jù)。但對于部分內(nèi)容，國內(nèi)尚無相關(guān)報道或尚未臨床普及，因此，使用時首先應(yīng)從自身所在地區(qū)的實際情況出發(fā)，酌情進行參考。（2）實驗室檢查的檢查方法和參考范圍，各國各地區(qū)、各時間段均可存在差異，因此，本共識中的具體數(shù)值均為客觀表述，以參考文獻為準。使用時請根據(jù)實際情況進行轉(zhuǎn)換，并且對比時盡量以同單位檢查結(jié)果為參照。參考文獻［1］ 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2021年02月16日 2667 0 0
甲狀腺髓樣癌診治和手術(shù)六要，六不要
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樊友本主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院普外科樊友本主任醫(yī)師甲狀腺髓樣癌 MTC警語，（5年前）MTC診治6要6不要甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma, 縮略為MTC）是一類發(fā)生在甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）的特殊腫瘤，約占所有甲狀腺癌的1-2%。大約70-75%屬于散發(fā)病例，25-30%系遺傳性疾病。MTC可以發(fā)生于任何年齡，病理進程不一，多數(shù)進展緩慢，早期即可轉(zhuǎn)移到頸部淋巴結(jié)、而后轉(zhuǎn)移到上縱膈淋巴結(jié)、肺、骨、肝、腦等。其惡性程度一般介于常見的起源于甲狀腺主要細胞即濾泡上皮細胞的分化型甲狀腺癌和低分化甲狀腺癌之間，5年生存率70%，10年生存率50%，但手術(shù)后殘留、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，特別是降鈣素沒有降到正常（稱生化不緩解）并不少見，給醫(yī)患雙方帶來許多煩惱。醫(yī)患雙方診治應(yīng)努力避免一些不足和誤區(qū)。1. 要重視MTC的早期正確診斷，不要千篇一律簡單診斷為甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)了事。一般來說，甲狀腺MTC通過超聲可以發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，可以同時發(fā)現(xiàn)的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尚通過穿刺活檢+洗脫液化驗降鈣素協(xié)助診斷。但其分泌入血的降鈣素（calcitonin, Ct），非常特異，是非常重要的輔助診斷指標，其數(shù)值高低和腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移嚴重程度，是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移明顯正相關(guān)，術(shù)后的定期監(jiān)測也能反映腫瘤的殘留、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。髓樣癌多數(shù)沒有癥狀，但不要將所有的CEA增高（較重的MTC伴有CEA增高，但CEA增高多見于腸癌等消化道疾?。⒚娌砍奔t、頻繁腹瀉等癥狀看成與甲狀腺無關(guān)的局部表現(xiàn)。（筆者曾報道一中年男性體檢時發(fā)現(xiàn)CEA增高，多次查胃腸鏡和腹部CT掃描無果，轉(zhuǎn)而超聲發(fā)現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)和驗血降鈣素增高，以髓樣癌手術(shù)治愈，15年無復(fù)發(fā)。另一青年小伙反復(fù)腹瀉，選用“抗炎”保守治療一年余，最后導(dǎo)致甲狀腺髓樣癌侵犯喉神經(jīng)和氣管、上縱膈轉(zhuǎn)移，降鈣素達10443（我院正常值0-9.52），只能做姑息的、痛苦大的巨創(chuàng)手術(shù)（附加劈胸+氣管切開），術(shù)后降鈣素仍然較高，嚴重影響生活質(zhì)量和預(yù)后。對于沒有細針穿刺確診的甲狀腺手術(shù)患者，最好術(shù)前在查甲狀腺功能時，一起化驗降鈣素和癌胚抗原，以減少誤診和漏診。）2. 要重視MTC手術(shù)的徹底規(guī)范，不要隨意縮小手術(shù)范圍。遺傳性MTC，雙側(cè)甲狀腺所有C細胞均會同時或先后發(fā)生病變；散發(fā)性MTC對側(cè)甲狀腺C細胞也可能會增生或以后癌變（有時認為是散發(fā)性。實際上為遺傳性），主張甲狀腺全切（尤其是MTC≥5mm，或Ct≥40pg/ml）。MTC很容易早期引起淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，主張仔細認真的專家超聲和增強CT評估，必要時細針穿刺和洗脫液查降鈣素，以便規(guī)范徹底甚至“寧可過度”的清掃?！俺踔螐氐住薄耙坏肚濉狈浅Ｖ匾?。根據(jù)我們的經(jīng)驗，沒有遠處轉(zhuǎn)移的MTC，認真徹底仔細清掃，療效好。再次追加清掃手術(shù)仍有可能無法達到生化治愈（即降鈣素仍然高于正常）。因此，建議甲狀腺髓樣癌可疑患者盡量到大型甲狀腺專病中心尋找經(jīng)驗豐富的?？漆t(yī)師診治手術(shù)。3. 重視早診早徹底手術(shù)，不要寄希望于其他治療方法。這是因為碘131治療和內(nèi)分泌抑制治療只對起源于甲狀腺濾泡細胞的分化型甲狀腺癌術(shù)后治療有輔助作用。術(shù)后甲狀腺素片只要生理等量替代，不要抑制治療產(chǎn)生額外的副作用。MTC不吸碘，核素治療無效?；熀屯夥派渲委熡邢?，療程長，副作用較大，僅限于殘留病灶的姑息照射。靶向治療費用昂貴，副作用也大，療效有限，需長期使用，多用于肺骨轉(zhuǎn)移的晚期患者。曾分別有1例甲狀腺癌外院僅做一側(cè)甲狀腺切除和大頸清，術(shù)后降鈣素較高，分別追加對側(cè)甲狀腺補充全切或徹底頸清后治愈。4. 要重視基因檢測，區(qū)別是散發(fā)性還是遺傳性，甚至是否考慮為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（MEN2型），不要拒絕醫(yī)生的建議。除上述血降鈣素檢查和甲狀腺影像學檢查外，化驗血鈣和甲狀旁腺激素、尿兒茶酚胺和甲氧基腎上腺素，了解是否并發(fā)MEN2a。MTC從臨床描述性診斷、化驗篩查性診斷、迅速進展到基因檢測精準診斷階段，對同時診治并發(fā)疾病，發(fā)現(xiàn)家族成員患病，早期預(yù)防手術(shù)，全面提高治愈率意義重大。傳性MTC是常染色體顯性遺傳，有RET種系突變（其中16號外顯子M918T胞內(nèi)突變惡性度最高，甲硫氨酸變蘇氨酸，占所有MEN2b的95%，表現(xiàn)為髓樣癌、嗜絡(luò)細胞瘤、粘膜神經(jīng)瘤、典型面容、馬方樣體態(tài)、骨骼畸形、先天性巨結(jié)腸，死亡率高，建議出生后數(shù)月到一歲預(yù)防性手術(shù)），甚至伴有Ras等其他突變，可以通過驗血和腫瘤組織做多基因二代測序快速獲得結(jié)果。散發(fā)性僅有腫瘤的RET突變。MEN2a伴有的甲狀旁腺功能亢進，可引起骨質(zhì)疏松和腎結(jié)石，手術(shù)時需一并處理；伴有的腎上腺嗜絡(luò)細胞瘤，引起嚴重高血壓，死亡率增高，需提前優(yōu)先處理和手術(shù)。部分MEN2病人還可以伴發(fā)皮膚苔蘚淀粉樣病變（ATA新分型MEN2A亞型2）或先天性巨結(jié)腸（ATA新分型MEN2A亞型3）。MEN2b除伴發(fā)嗜絡(luò)細胞瘤，不伴發(fā)甲狀旁腺功能亢進外，可伴發(fā)粘膜神經(jīng)瘤、特殊面容、馬方樣體態(tài)等等。我院曾有一例因甲旁亢手術(shù)，同時切除一側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，術(shù)后發(fā)現(xiàn)降鈣素仍然未降正常，基因診斷為MEN2a。不伴任何其他表現(xiàn)的為家族性甲狀腺髓樣癌，屬于ATA新分型MEN2A亞型4。5. 要充分認可手術(shù)風險，不要認為手術(shù)簡單。如上所述，甲狀腺MTC需要全切甲狀腺，一側(cè)或雙側(cè)中央?yún)^(qū)、側(cè)區(qū)、甚至上縱膈淋巴結(jié)仔細廣泛清掃，有可能損傷周圍的細小、嬌嫩喉神經(jīng)和甲狀旁腺及其血供，導(dǎo)致術(shù)后聲音嘶啞、低鈣抽搐，有時并發(fā)頸肩痛、乳糜漏等不適和并發(fā)癥。盡管解剖操作技術(shù)的快速提高、神經(jīng)監(jiān)測技術(shù)、甲狀旁腺顯影分辨技術(shù)的引進，手術(shù)安全度得到不停提升，國內(nèi)外仍無法完全避免手術(shù)風險，仍有一定比例的并發(fā)癥。如果為了刻意減少或杜絕副損傷，有可能導(dǎo)致手術(shù)不徹底，腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，得不賞失。6. 要重視定期隨訪，不要以為手術(shù)后就萬事大吉。降鈣素和CEA、頸部超聲的定期復(fù)查對判斷腫瘤殘留、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的存在與否，嚴重程度，預(yù)后判斷，指導(dǎo)再次手術(shù)或靶向治療意義重大。如降鈣素升高但≤150，病變基本局限在頸部，可以考慮再次淋巴結(jié)清掃。如≥150，還要考慮肺、骨、肝轉(zhuǎn)移，需做CT、MRI、甚至PET-CT檢查，嚴重時可考慮靶向治療（范他尼布，LOXO292我們臨床試驗可以免費，卡博替尼、樂伐替尼）。也有部分病人降鈣素有輕度升高，但無明顯病灶可見，可定期觀察。預(yù)后總體預(yù)估：早期病變局限于甲狀腺，10年生存率為95.6%，區(qū)域淋巴結(jié)受累（大部分臨床就診病例），為75.5%，遠處轉(zhuǎn)移，40%。術(shù)后降鈣素的倍增時間DT與預(yù)后密切相關(guān)，DT＜6月，25%（5年生存率），8%（10年生存率）；DT6月-2年，92%(5年生存率),37(10年生存率)；DT＞2年，100（10年生存率）。術(shù)后長期低度升高的降鈣素，影像學檢查沒有殘留或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，不要緊張，仍可長期生存?？傊?，甲狀腺髓樣癌是一種并不常見的甲狀腺癌，部分病人系遺傳性，伴有多發(fā)性內(nèi)分泌綜合征，可以通過甲狀腺影像及穿刺，血液降鈣素化驗，基因檢測得到全面的精準診斷。手術(shù)需要甲狀腺全切和徹底的淋巴結(jié)清掃，最好到經(jīng)驗豐富的甲狀腺?？漆t(yī)師診治，減少手術(shù)風險。內(nèi)分泌抑制治療和碘131治療無效，遠處轉(zhuǎn)移病人可考慮靶向治療。（根據(jù)自己的長期診治經(jīng)驗，參閱張彬教授編寫14章甲狀腺髓樣癌，見高明和葛明華主編甲狀腺腫瘤學。樊友本鄧先兆參加編寫 17章甲狀旁腺腫瘤。David Viola , management of MTC Endocrinology and Metabolism Clinics）

2020年04月13日 5565 1 6
兒童甲狀腺髓樣癌手術(shù)后，如何復(fù)查？
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張彬主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院頭頸外科小兒甲狀腺手術(shù)后多久需要復(fù)查？建議手術(shù)后每半年復(fù)查一次。主要復(fù)查哪些項目呢？血液中的降鈣素是最重要的復(fù)查指標，它的高低反應(yīng)腫瘤是否存在。一般來講，手術(shù)后降鈣素可以降到正常水平。如果腫瘤復(fù)發(fā)了，降鈣素會升高。癌胚抗原也是一個參考指標。手術(shù)后患兒的預(yù)后怎么樣？治療效果與疾病發(fā)現(xiàn)的早晚有關(guān)。I期患兒治愈率幾乎百分之百。III期或者IV期的患兒治愈率只有45%~55%。早期手術(shù)后的患兒跟正常小兒有區(qū)別嗎？只要手術(shù)成功了，患者的生活、學習和正常孩子沒有任何區(qū)別。壽命也不受影響。術(shù)后的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移率有多少呢？不區(qū)別分期的情況下，所有患者的復(fù)發(fā)率將超過30%。為了更好的治療效果，您對小兒甲狀腺髓樣癌的治療有哪些建議嗎？作為父母，在關(guān)注手術(shù)安全性的同時還要考慮患兒的生存問題。很多父母最擔心的是孩子因為患有遺傳性甲狀腺髓樣癌遭到歧視，或者影響以后的婚姻。在這方面，父母應(yīng)該放心。這種疾病并不是百分之百遺傳。其次，早期治療，孩子的生命安全有保障。以后結(jié)婚生子也不是一定會再遺傳，有可能解除世代遺傳“魔咒”。即使遺傳，還可以通過產(chǎn)前檢測羊水來確定是否有RET基因突變，選擇是否保留胎兒。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，家長應(yīng)該放心患兒早期接受專業(yè)甲狀腺手術(shù)。本文系好大夫在線wsdscm.cn原創(chuàng)作品，非經(jīng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載。

2015年11月02日 3101 0 0

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