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袁云主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 原創(chuàng)精讀要點1.IMNM可進一步分為抗SRP肌病、抗HMGCR肌病或抗體陰性IMNM。與其他特發(fā)性炎性肌病亞型相比，IMNM被認為是一種難治性肌炎，有27%-50%的IMNM患者即使在強化治療后仍會出現(xiàn)嚴重的肌肉無力。2.本研究發(fā)現(xiàn)，7例難治性IMNM患者，4例患者經(jīng)過4次艾加莫德治療后出現(xiàn)了臨床應答，IgG水平、抗HMGCR/SRP抗體水平較基線有顯著降低，耐受性良好，只有1例出現(xiàn)輕度頭痛；同時，研究發(fā)現(xiàn)未應答患者存在病程更長、骨骼肌病理存在肌內(nèi)衣增生等特征。3.研究表明，促進內(nèi)源性IgG的降低可能對IMNM患者有效。定期監(jiān)測IgG水平、臨床癥狀和不良反應對于確定艾加莫德治療IMNM期間后續(xù)給藥的最佳時機至關重要。點評專家作者點睛本研究是全球首個FcRn拮抗劑用于難治性免疫介導壞死性肌病(immune-mediatednecrotizingmyo-athhy,IMNM)的觀察性研究，通過分析一組小樣本難治型IMNM患者使用艾加莫德治療的有效性和安全性，提示艾加莫德可以用于IMNM的治療，是難治性IMNM患者的一種用藥選擇。研究提示臨床醫(yī)生在患者的篩選方面要注意其臨床病程、骨骼肌病理改變以及核磁共振改變等特點，對于病程較長、骨骼肌出現(xiàn)慢性肌病或肌營養(yǎng)不良樣病理改變的患者、肌肉發(fā)生脂肪化改變，會影響該藥物的治療效果，也說明早期治療可能更合理。IMNM是特發(fā)性炎性肌病的一種重要亞型。診斷IMNM需要綜合考慮患者的臨床癥狀、肌炎特異性抗體、血清肌酸激酶水平和骨骼肌病理等檢查結果。目前，IMNM的治療主要基于臨床經(jīng)驗，包括使用糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑；對于難治性患者，傳統(tǒng)做法是給予利妥昔單抗、靜脈注射人免疫球蛋白和血漿置換等治療方案，盡管如此，還是有大批患者因各種原因而無法治愈。研究類型：單中心、觀察性研究。研究對象：難治性IMNM(詳見圖1)。研究方法：藥物使用方法艾加莫德10mg/kg，每周一次，共4次，允許中低劑量的口服強的松和他克莫司；肌炎特異性抗體檢測使用免疫印記法；療效評價使用總體改善度。圖1研究設計研究結果患者基線特征及既往治療史：7例難治性IMNM患者(患者基本特征詳見表1)，均接受過大劑量強的松激素和其他免疫抑制劑治療，包括甲氨蝶呤5例，他克莫司5例，硫唑嘌呤2例，環(huán)磷酰胺2例，IVIG5例，利妥昔單抗4例，奧法妥木單抗2例，仍存在疾病惡化或復發(fā)，判定為難治型患者。表1患者臨床特征表治療的臨床應答評估：4例(57%)患者出現(xiàn)了早期臨床應答，持續(xù)至用藥后8周。應答患者總體改善度評分4周時分別為32.5、40.0、47.5和70；8周時分別為27.5、47.5、57.5和70.0(圖2A)。在總體改善度的核心集指標(CSM)中，醫(yī)生整體評估和肌酸激酶(CK)治療前后有明顯差異。相對于應答者，非應答者病程時間更長([8(-)vs2(1–5)年，P=0.03])，肌肉病理顯示出肌內(nèi)衣增生等慢性肌病特征(67%versus0.0%，P=0.046)。亞組分析表明，無論自身抗體狀態(tài)和類固醇和/或其他非類固醇免疫抑制藥物的劑量如何，艾加莫德的有益作用都是明顯的。圖2艾加莫德治療后總體改善度核心指標的變化＜左右滑動查看更多＞血清免疫球蛋白(Ig)和抗體水平：與基線相比，治療后血清IgG水平顯著降低(11.2±2.5vs5.7±2.5，P=0.007，圖3A)，應答者與非應答者之間沒有差異。與基線相比，治療后血清IgA和IgM水平?jīng)]有臨床相關的變化(圖3B，C)。與基線相比，治療后肌炎相關抗體強度顯著降低(97.2±6.9vs41.8±16.8，P=0.002；圖3D)，應答者和無應答者之間沒有明顯差異。與基線相對，HMGCR抗體的滴度平均降低了56%，SRP抗體的滴度平均降低了60%。亞組分析表明，無論是否同時服用免疫抑制劑(他克莫司)血清IgG水平和抗體水平的變化均是明顯的。圖3血清免疫球蛋白和肌炎抗體治療前后的變化安全性：在研究階段的8周內(nèi)，7例患者中有1例出現(xiàn)輕微頭痛的不良事件，1例患者白細胞計數(shù)稍有異常。研究結論1.這是第一個評估FcRn拮抗劑治療難治性IMNM的有效性和安全性的研究。本研究結果表明，艾加莫德可能是難治性IMNM患者的一種用藥選擇。2.雖然一項前瞻性臨床試驗仍有待進行，但我們的研究表明，促進內(nèi)源性IgG的降低可能對IMNM患者有效，這可能為未來特發(fā)性炎癥性肌病臨床試驗的有效設計提高思路。3.盡管對艾加莫德治療IMNM尚無共識方案，但我們建議應考慮對疾病的早期階段進行艾加莫德的初步試驗。在選擇患者時應考慮臨床及病理特點。骨骼肌存在明顯肌內(nèi)衣增生的肌營養(yǎng)不良樣病理改變應作為進一步研究的排除標準，因為這些病理變化提示患者對藥物治療無明顯應答。參考文獻：1.MengTingYang,JingChuYuanetal.Treatmentofrefractoryimmune-mediatednecrotizingmyopathywithefgartigimod.Front.lmmunol.,22October2024.Sec.AutoimmuneandAutoinflammatoryDisorders:AutoinflammatoryDisorders.Volume15-2024,https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1447182.END2024年11月29日
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袁云主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 他莫昔芬是一種治療肌肉病的普通藥物。最近發(fā)現(xiàn)雷諾昔芬副作用更低，可以使用?？纯聪挛牡膭游镅芯?。小鼠模型分別因TIN1或DNM2的突變。從3周大開始接觸富含他莫昔芬的飲食導致肌肉收縮力顯著改善，這是肌肉纖維產(chǎn)生更多力量的基礎。組織學改變在TIN1-中央核肌病小鼠模型中得到了完全挽救。他莫昔芬降低了兩種中央核肌病模型中動力素2蛋白水平的異常增加，Akt/mTOR肌肉肥大途徑和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬蛋白標記在中央核肌病均增加。動力素2水平的正?；饕c他莫昔芬治療后cullin3蛋白水平的正?；嚓P，提示泛素蛋白-蛋白酶體系統(tǒng)是他莫昔芬改善這些疾病的主要靶點，可能通過動力素2水平調(diào)節(jié)來對抗疾病發(fā)展。2024年09月15日374
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袁云主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 GNE肌病是由GNE基因的雙等位基因突變引起的，其特征是最初的踝背屈肌無力和肌肉組織病理學中的邊緣空泡，導致唾液酸產(chǎn)生減少。唾液酸乳糖是唾液酸的來源之一，食物中燕窩含量豐富。肌肉病理檢查提示肌纖維出現(xiàn)空泡為特點。藥物研究提示唾液酸有治療效果。在藥代動力學研究中，患者單次服用3g(低劑量)或6g(高劑量)6‘-唾液酸乳糖，耐受性良好，存在自限性胃腸道不適。低劑量組和高劑量組的游離唾液酸在6周和12周時顯著增加。在高劑量組中，近端肢體功率隨著每天6‘-唾液酸乳糖的增加而提高。在肌肉MRI上考慮脂肪分數(shù)，高劑量組的結果優(yōu)于低劑量組。6‘-唾液酸乳糖可增加肢體肌力，減輕肌肉退行性變，改善唾液酸的生化特性，是治療GNE肌病的良好候選藥物。要用就早用。2024年04月25日783
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袁云主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 如果你的肌肉活檢上提示肌纖維膜上有c5b9補體沉積，你看看下文，找大夫進行補體清除治療，具體治療當?shù)卮蠓虼_定。一些肌肉病的發(fā)病和補體的沉積有關，采取補體清除治療，我們發(fā)現(xiàn)患者在幾天內(nèi)可以快速起效，特別是重癥肌無力、包涵體肌炎也有良好效果。目前主要用于難治性患者。可以使用的補體清除藥物有依庫珠單抗以及其他單抗，患者可以找俞萌大夫商量治療事宜，一般一周一次，臨時住院幾個小時，比較方便，我們已經(jīng)開展該治療，有一定的經(jīng)驗。也有情理之中的發(fā)現(xiàn)。其他疾病治療要看肌肉組織內(nèi)補體的沉積情況，如果很明顯，就可以試一試。我們目前發(fā)現(xiàn)不僅有肌炎，也有肌營養(yǎng)不良患者的肌肉存在補體沉積，這為治療這些疾病帶來新的希望。2024年03月10日1042
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袁云主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 最近有幾篇文章介紹了GNE肌病的治療以分析6‘-唾液酸乳糖的藥代動力學特性，并評價口服該藥物對GNE肌病患者的安全性和有效性。10名參與者參與了藥代動力學研究，20名參與者參與了隨后的臨床試驗。在藥代動力學研究中，參與者單次服用3g(低劑量)或6g(高劑量)6‘-唾液酸乳糖。6‘-唾液酸乳糖耐受性良好，但存在自限性胃腸道不適。低劑量組和高劑量組的游離唾液酸在6周和12周時顯著增加。在高劑量組中，近端肢體功率隨著每天6‘-唾液酸乳糖的增加而提高。在肌肉MRI上考慮脂肪分數(shù)，高劑量組的結果優(yōu)于低劑量組。6‘-唾液酸乳糖可增加或減少肢體肌力，減輕肌肉退行性變，改善唾液酸的生化特性，可能是治療GNE肌病的良好候選藥物?？诜僖核峋忈寗┯袦p緩肌力和功能喪失的趨勢，提示補充唾液酸可能是治療GNE肌病的一種有前途的替代療法。2023年10月22日453
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述中央核肌病(CNM)是一種罕見的先天性肌疾病，又稱肌小管肌病，其病理特征是大量肌纖維的細胞核位于中央。在健康的肌細胞中，細胞核通常位于細胞的外圍。CNM是一組臨床表現(xiàn)和遺傳異質(zhì)性的先天性肌病，屬罕見肌病。依遺傳方式分為X連鎖隱性遺傳型、常染色體顯性遺傳型、常染色體隱性遺傳型和散發(fā)型4個類型。除了后者，前三者均明確了相關突變基因。不同的類型存在不同的臨床表現(xiàn)和不同的預后。主要臨床表現(xiàn)是顱面肌無力、四肢肌力減弱、肌輕度萎縮?；颊弑憩F(xiàn)出緩慢進展的肢體無力、下肢重于上肢、雙側近端和遠端肌肉同時受累。椎旁肌萎縮及頸椎強直癥狀明顯。無感覺缺失，是純運動綜合癥，可定位在脊髓前角細胞、神經(jīng)肌接頭或肌。1996年首次報道CNM相關病例。近年來隨著高通量測序的廣泛應用，CNM的致病基因的鑒定方面取得了重大進展。二、分型根據(jù)患者臨床表現(xiàn)與遺傳致病機制的不同，CNM可以分為3大類：1.嚴重的新生兒發(fā)病的X連鎖隱性遺傳型(XLMTM);由MTM1基因突變導致的疾病。2.程度稍輕的嬰兒早期、嬰兒晚期、或兒童期發(fā)病的常染色體隱性遺傳型(ARCNM);由BIN1、RYR1基因突變導致的疾病。3.程度更輕的兒童晚期至成人發(fā)病的常染色體顯性遺傳型(ADCNM)；由DNM2、BIN1基因突變導致的疾病。其他的有CNM樣表型的先天性肌病病例中，還發(fā)現(xiàn)其他的致病基因，包括CCDC78、MTMR14、ZAK、SPEG、TTN、CACNA1S等。目前仍有大約16%的CNM病例的遺傳致病原因未知。三、臨床表型主要臨床表現(xiàn)是顱面肌無力、四肢肌力減弱、肌輕度萎縮。表現(xiàn)出緩慢進展的肢體無力、下肢重于上肢、雙側近端和遠端肌同時受累；椎旁肌萎縮及頸椎強直癥狀明顯。該病臨床表現(xiàn)譜廣泛，從嚴重的新生兒發(fā)病型，到較輕的成人發(fā)病型。與XLMTM患者相比，DNM2相關ADCNM患者通常預后較好。成人或青少年型病例，表現(xiàn)為兒童期出現(xiàn)的運動里程碑延遲，特別是步行、爬樓梯或跑步方面。重度型的兒科病例經(jīng)常會出現(xiàn)全身性肌無力和肌張力減退以及中度面肌無力、眼肌麻痹和上瞼下垂。大多數(shù)早發(fā)重度型患者會在生命前10年出現(xiàn)呼吸并發(fā)癥。其它常見表現(xiàn)有反射減退或反射消失，也經(jīng)常出現(xiàn)跟腱攣縮。有報道，在伴有輕度軸突周圍神經(jīng)受累的周圍神經(jīng)病，也有DNM2基因突變。六、治療與預后CNM從患者出生起就會影響其骨骼肌生長，嚴重影響患者的生活與工作。治療康復訓練，包括物理治療和/或職業(yè)性治療和輔助設備，以在行走、進食和/或呼吸等方面幫助患病個體。七、遺傳咨詢建議1.建議先證者的臨床表型，必要時行相關檢查，進一步明確檢出變異臨床意義。2.先證者有50％概率將致病基因遺傳給子代，建議家系再行遺傳咨詢。3.先證者父母再生育，下一胎再發(fā)生該變異可能性很小。2022年10月20日1527
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袁云主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 抗3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoAReductase，HMGCR)肌病是免疫介導壞死性肌病的常見亞型之一。慢性患者基本都被誤診為進行性肌營養(yǎng)不良，喪失治療機會。其治療原則如下：有肢體無力患者首先停用他汀類藥物，只有個別患者可自發(fā)緩解，無癥狀高CK血癥患者也進行正規(guī)治療，延遲治療導致療效不佳。嚴重呼吸功能衰竭患者需要輔助呼吸通氣。藥物治療的目標為減輕或消除炎癥，停止糖皮質(zhì)激素治療，達到最大緩解狀態(tài)。常需要聯(lián)合藥物治療，涉及到初始的誘導緩解期治療、難治患者的治療以及維持-停藥期的治療。（一）誘導緩解期1．初始治療糖皮質(zhì)激素單藥治療無法控制疾病發(fā)展，需早期聯(lián)合使用免疫抑制劑，使用一線免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯，一般在初始治療1月內(nèi)使用。首選甲氨蝶呤，其次是硫唑嘌呤，肝功能和血常規(guī)異常時，改用嗎替麥考酚酯。采取糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白和免疫抑制劑的三聯(lián)誘導方案，可使90%的患者獲得緩解。2.難治狀態(tài)治療上述免疫治療6個月仍無法達到臨床緩解，見于早期可出現(xiàn)肌肉萎縮和嚴重無力，或兒童早發(fā)型患者，這些患者可以給予血漿置換、環(huán)磷酰胺和環(huán)孢素等，也可以早期給予IVIG或利妥昔單抗。一般采取糖皮質(zhì)激素、IVIG和利妥昔單抗三聯(lián)療法。在難治性患者血液凈化也可以達到降低血清CK和改善肌肉力量的效果。（二）維持停藥期患者經(jīng)上述治療達到最大緩解狀態(tài)后進入維持治療階段，在此期間定期觀察患者肌力、血清CK檢查以及肌肉MRI改變，進行肌炎活動度的評估。需要口服甲氨蝶呤等免疫抑制劑維持2年，病情好轉穩(wěn)定可逐步依次減停糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。看到這里，請不要對號入座，切忌自作主張進行治療，要找進行肌肉病研究的大夫看病。我們醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療炎性肌肉病的大夫主要是鄭藝明（周四下午）、趙亞雯（周四下午）、張巍（周三下午）、王朝霞（周一上午和四下午）、袁云（周一上午和四下午），為了合理安排檢查，最好周一看病。通過以下方式預約：①“北京大學第一醫(yī)院服務號”微信公眾號；②支付寶生活號關注“北京大學第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡預約請登錄北京市預約掛號統(tǒng)一平臺www.114yygh.com，實名注冊后預約；④電話預約：(010)114。2022年09月24日925
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袁云主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 對該病，99.9%的大夫和100%的患者都是稀里糊涂。幾個月花掉十幾萬，不知道干了啥。因此需要相關人員了解：1.什么表現(xiàn)？其特征通常為非進行性或緩慢進行性全身性肌無力。臨床表現(xiàn)在不同患者之間變化很大，即使在同一基因具有相同突變的患者，嚴重程度也有很大差別。大多數(shù)患者很輕，不需要康復和治療。嚴重的患者在出生前就存在嚴重肌無力導致的胎動遲緩，伴關節(jié)僵硬，出生時表現(xiàn)為全身性肌無力，關節(jié)攣縮很常見。典型患者的肌肉無力為全身性的分布，包括頸屈肌、面部和四肢近端肌肉無力，疾病后期出現(xiàn)肢體遠端受累。輕的患者在兒童期出現(xiàn)運動里程碑延遲或其他肌肉無力癥狀。個別患者成年后出現(xiàn)肌無力或呼吸衰竭。在檢查時可能會發(fā)現(xiàn)肌病相、高腭弓、小舌、小嘴、細肋骨和其他早期肌無力的跡象。眼肌麻痹少見，沒有肌營養(yǎng)不良癥狀。如果沒有上述特點，則應尋找自身免疫性疾病、散發(fā)性晚發(fā)性桿狀體肌病和其他非遺傳疾病的原因。2.是什么??？是最常見的先天性肌病之一，病理學上是一種非營養(yǎng)不良性肌病，其特征是存在稱為桿狀體的細胞質(zhì)內(nèi)含物。至少12個不同基因的突變導致該病。這些基因的共同點是都編碼與肌纖維肌節(jié)細絲的結構或調(diào)節(jié)相關的蛋白質(zhì)有關，最常見的致病基因是NEB，其次是ACTA1（骨骼肌α肌動蛋白)。3．怎樣確診？患者出現(xiàn)非進行行發(fā)展的肢體無力，血清肌酸激酶濃度大多正?；蚵杂猩?，首先想到先天性肌肉病。而后進行肌肉活檢，這種疾病的典型定義是在肌肉活檢中觀察到的特征性肌纖維桿狀體，桿狀體只出現(xiàn)在部分肌纖維內(nèi)。其次是二代基因檢查發(fā)現(xiàn)相關的基因突變。4.怎么治療？治療重點是癥狀管理，保持肌力和關節(jié)活動性，監(jiān)測呼吸功能，確保日?；顒拥莫毩⑿??？梢越o予提高肌肉力量的藥物，包括一水肌酸、硫辛酸、支鏈氨基酸，也可以給予興奮神經(jīng)肌肉接頭的藥物，如沙丁胺醇，改善代謝的藥物，如輔酶Q10。也可以用促進肌纖維生長的藥物。在所有形式的NM和相關疾病中換氣不足可能有隱匿性發(fā)作，最常見的死亡原因是呼吸功能衰竭。需要對呼吸功能進行監(jiān)測，呼吸功能不全可以是緩慢發(fā)展，也可以突然產(chǎn)生。需要進行呼吸康復治療，必要時進行呼吸機輔助呼吸。免疫性桿狀體肌肉病需要按照免疫性疾病進行治療。5.找誰看??？可以到兒科和神經(jīng)內(nèi)科看病，北大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專家包括俞萌、謝志穎、張巍、王朝霞、袁云。通過以下方式預約：①“北京大學第一醫(yī)院服務號”微信公眾號；②支付寶生活號關注“北京大學第一醫(yī)院”；③網(wǎng)絡預約請登錄北京市預約掛號統(tǒng)一平臺www.114yygh.com，實名注冊后預約；④電話預約：(010)114。2022年06月26日2141
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