-
沈露俊副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 微創(chuàng)介入治療科 前言：Ets轉(zhuǎn)錄因子是細(xì)胞內(nèi)最大的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控家族之一，在MAPK（ERK,p38,JNK）,Ca2+依賴的信號(hào)通路以及TGFβ信號(hào)通路的調(diào)節(jié)下，參與胚胎發(fā)育，細(xì)胞的生長(zhǎng)分化，凋亡等過(guò)程。理解Ets轉(zhuǎn)錄因子的功能對(duì)于了解體內(nèi)的免疫過(guò)程非常有意義。ETS（E-Twenty-Six）來(lái)源于病毒E26的發(fā)現(xiàn),當(dāng)時(shí)在鳥類中以癌基因v-ets被發(fā)現(xiàn)；其后的研究發(fā)現(xiàn)了一系列細(xì)胞ETS基因(c-ets)，并依據(jù)E26的英文命名為ETS家族。目前，該家族一共有30多個(gè)成員，大多數(shù)有促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、抑制細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞間通訊的生物學(xué)功能。ETS家族成員Ets-1主要參與調(diào)控腫瘤血管的生成，在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中扮演了非常重要的角色。ETS家族的結(jié)構(gòu)ETS家族包括Ets-1,Ets-2,GABPα,Spi-1等，通常包括兩個(gè)主要的功能域：轉(zhuǎn)錄激活域（AD）和DNA結(jié)合域(Ets結(jié)構(gòu)域)。DNA結(jié)合域位于羧基末端，由85個(gè)氨基酸殘基組成，按照α1-β1-β2-α2-α3-β3-β4的方式形成螺旋－轉(zhuǎn)角－螺旋（wingedhelix-tum-helix,wHTH）這一結(jié)構(gòu)。由精氨酸和賴氨酸組成的DNA識(shí)別區(qū)可以識(shí)別GGAA/T這一核心序列，該序列存在于許多基因的5’-側(cè)翼調(diào)節(jié)區(qū)，具有反式激活功能。根據(jù)ETS結(jié)構(gòu)域氨基酸序列的相似程度、位置，人們將ETS基因家族分為Ets，Erg,PEA3等多個(gè)亞族。ETS家族成員大部分是轉(zhuǎn)錄激活因子，少部分是轉(zhuǎn)錄抑制因子，如TEL,TCF，部分轉(zhuǎn)錄因子既有轉(zhuǎn)錄激活的作用，又有轉(zhuǎn)錄抑制的作用。ETS-2的結(jié)構(gòu)和作用ETS2基因位于人染色體21q22.2，其轉(zhuǎn)錄翻譯的產(chǎn)物為轉(zhuǎn)錄因子ETS2，通常作為轉(zhuǎn)錄激活因子結(jié)合于DNA上GGAA/T這一核心序列。目前認(rèn)為與細(xì)胞對(duì)于刺激下反應(yīng)，細(xì)胞衰老等通路有關(guān)。ETS2能夠調(diào)控干細(xì)胞發(fā)育、細(xì)胞衰老及死亡、腫瘤形成過(guò)程中的許多基因。這個(gè)基因的一個(gè)重要的旁系同源基因?yàn)镋TS1。ETS家族的生理作用ETS家族對(duì)于哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育以及血液生成過(guò)程發(fā)揮重要的作用。在早期脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)生過(guò)程中，至少有13個(gè)ETS基因，包括ETS-1,ETS-2,ETV-2,ETV-6,Fli-1,Erg,FEV,GABPα，Elf-1,Elf-2,Spi-1,Spi-B和Elk在造血及內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。ETS家族能夠調(diào)控許多細(xì)胞特異性生長(zhǎng)因子的表達(dá)。細(xì)胞受到細(xì)胞因子刺激后，大多數(shù)ETS家組蛋白會(huì)發(fā)生磷酸化，進(jìn)而影響該家族成員的DNA結(jié)合活性，轉(zhuǎn)錄活性以及與其它轉(zhuǎn)錄因子的相互作用。ETS家族成員可以作為上游信號(hào)通路的效應(yīng)器和下游信號(hào)通路的啟動(dòng)器。細(xì)胞因子及其受體發(fā)出的信號(hào)最后通過(guò)MAPK或者JAK-STAT信號(hào)，調(diào)節(jié)ETS家族單位的功能活性。ETS家族蛋白參與調(diào)控細(xì)胞因子及其受體的表達(dá)，包括GM-CSF、CD13/APN、Mab21、HGFR、TGF-β等。1）對(duì)CD13/APN的調(diào)控CD13/APN是一種重要的體內(nèi)和體外血管生成調(diào)節(jié)因子。在內(nèi)皮細(xì)胞中，Ets-2的表達(dá)明顯要高于Ets-1，RAS/MAPK信號(hào)通路激活，刺激Ets-2磷酸化后能夠激活CD13/APN啟動(dòng)子活性，進(jìn)而誘導(dǎo)CD13/APN基因轉(zhuǎn)錄。2）對(duì)肝細(xì)胞再生的調(diào)控肝臟在感染條件下，HGF（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子）通過(guò)Ras/MAPK/ERK信號(hào)誘導(dǎo)c-ets-1轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)受體c-Met的表達(dá)以及促進(jìn)肝臟的再生。3）對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β受體II）的調(diào)控TGF-β是亦正亦邪的存在，既能抑制癌前細(xì)胞導(dǎo)致的腫瘤進(jìn)展，也可促使腫瘤的擴(kuò)散。TGF-βII型受體的正常表達(dá)于各類細(xì)胞表面。TGF-β促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，TGF-β可以抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增值，并抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫因子。最近的轉(zhuǎn)基因小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，與野生型基因小鼠對(duì)照相比較，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞表明表達(dá)顯性失活的TGFBR2能更有效的清除胸腺瘤和黑色素瘤細(xì)胞，這一結(jié)果說(shuō)明T淋巴細(xì)胞是TGF-β負(fù)性調(diào)控的重要靶點(diǎn)。TGF-β與II型受體結(jié)合可以誘導(dǎo)RI反式磷酸化，從而啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。細(xì)胞表面TGF-β受體失活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，最終產(chǎn)生癌癥，如腸癌，胃癌，乳腺癌等。過(guò)表達(dá)ERT能夠提高TGF-β受體的表達(dá)，從而使腫瘤恢復(fù)對(duì)TGF-β的敏感性，抑制腫瘤的生長(zhǎng)。4）調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化Ets-1在B細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞中高表達(dá)，并且抑制漿細(xì)胞的分化。許多轉(zhuǎn)錄因子參與了血管的發(fā)展，其中便包括Ets家族，其參與了早期內(nèi)皮細(xì)胞的分化與血管生成。5）調(diào)控細(xì)胞凋亡ETS家族的大部分成員表現(xiàn)為抗凋亡。缺氧能夠快速誘導(dǎo)Ets-1表達(dá)，Ets-1隨后調(diào)控下游VEGF,uPA，MMP等一些列乏氧相關(guān)基因的表達(dá)，增加細(xì)胞對(duì)于缺氧的耐受。在肺癌中，Ets-1可以促進(jìn)BH3結(jié)構(gòu)域凋亡誘導(dǎo)蛋白Bid，細(xì)胞色素P450，Caspase-4等基因的表達(dá)上調(diào)，抗細(xì)胞凋亡因子-1，環(huán)氧合酶-2，AXL受體絡(luò)氨酸激酶，凋亡抑制蛋白2和MDM2等基因的下調(diào)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。紅細(xì)胞白血病中，F(xiàn)li-1發(fā)揮促細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡的作用。進(jìn)一步研究提示Fli-1通過(guò)抑制SHIP-1(含有SH2結(jié)構(gòu)的5’肌醇磷酸酶-1)，抑制紅細(xì)胞分化，誘導(dǎo)白血病的發(fā)生，提示Fli-1是一個(gè)潛在靶點(diǎn)。ETS家族不僅可以單獨(dú)調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡，還可以同時(shí)調(diào)控兩種或以上的過(guò)程。ETS家族成員在同種細(xì)胞不用時(shí)期，也可能發(fā)揮不同的作用，這里比較有代表性的就是Ets-1,Ets-2，在不同時(shí)期以及不同細(xì)胞中均可以發(fā)揮不同的作用，因此研究的空間巨大。結(jié)語(yǔ)針對(duì)該家族，目前研究主要集中在轉(zhuǎn)錄因子Ets-1，通過(guò)抑制Ets-1，從而抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、血管生成、增殖等。雖然ETS家族各成員在生理以及病理的重要功能逐漸被證實(shí)，但其在各種疾病中的調(diào)控信號(hào)以及作用的靶基因仍不清楚。通過(guò)研究ETS家族基因與其靶基因的相互作用，并通過(guò)研究與ETS家族基因相互作用的基因有助于了解其在生理病理過(guò)程以及惡性腫瘤中的發(fā)展規(guī)律，并為臨床診療提供依據(jù)。參考文獻(xiàn)[1]曾紅,楊洋,安輸,郭曉汐,郝倩,徐天瑞,劉瑩.Ets轉(zhuǎn)錄因子的生理作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2017,33(12):1645-1650.DOI:10.3969/j.issn.1001-1978.2017.12.005.2022年12月17日
663
0
1
-
2022年05月18日673
0
0
-
魏睦新主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 中醫(yī)科 近期魏睦新研究團(tuán)隊(duì)，腫瘤基礎(chǔ)研究方面又取得新的進(jìn)展。發(fā)現(xiàn)一個(gè)與腫瘤免疫腫瘤預(yù)后關(guān)聯(lián)的“Ras相關(guān)蛋白R(shí)ap1b”該文第一作者崔國(guó)良博士，林貞妍，團(tuán)隊(duì)成員馮小可，苗正月均為我學(xué)科骨干。目前在各自的崗位上致力于中西醫(yī)結(jié)合科研和臨床，發(fā)揮了科研骨干的作用。研究論文發(fā)表在權(quán)威刊物Bioengineered。這是一個(gè)在生物工程領(lǐng)域比較著名的SCI收錄刊物。2021年08月15日3106
0
7
-
徐運(yùn)清主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 適用人群（一）在晚期姑息治療中的應(yīng)用1.專家意見：MSS/pMMR的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，且ECOG評(píng)分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為一線姑息治療的選擇。2.療程：cmFOLFOXIRI+貝伐珠單抗一線治療，每4周期進(jìn)行療效評(píng)估；8周期后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者進(jìn)入維持治療（5FU/LV或卡培他濱+貝伐珠單抗）。維持治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者進(jìn)入或再引入二線治療。若奧沙利鉑相關(guān)外周神經(jīng)毒性<2級(jí)，可推薦cmFOLFOXIRI +貝伐珠單抗再引入治療。3.說(shuō)明：意大利GONO研究小組，2007年一項(xiàng)發(fā)表在J Clin Oncol的FOLFOXIRI方案對(duì)比FOLFIRI一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的三期多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOXIRI組緩解率（response rate，RR）顯著高于FOLFIRI組（60%比34%，P<0.0001）［4］。2014年Falcone團(tuán)隊(duì)發(fā)表的TRIBE研究首次證實(shí)，與FOLFIRI+貝伐珠單抗相比，一線FOLFOXIRI+貝伐珠單抗能顯著延長(zhǎng)晚期結(jié)直腸癌患者的PFS（12.1個(gè)月比9.7個(gè)月）和提高ORR（65%比53%），奠定了FOLFOXIRI+貝伐珠單抗在晚期結(jié)直腸癌姑息治療中強(qiáng)烈治療方案的基礎(chǔ)［5］。值得注意的是，對(duì)于RAS/BRAF野生型的轉(zhuǎn)移性左半結(jié)腸癌，NCCN指南推薦抗EGFR單抗聯(lián)合兩藥化療作為一線治療方案，而FOLFOXIRI聯(lián)合抗EGFR藥物是否可以作為左半野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線姑息治療策略，尚無(wú)足夠臨床數(shù)據(jù)。4.特殊人群的治療推薦： NCCN指南建議BRAFV600E突變、ECOG評(píng)分0~1分的結(jié)直腸癌患者一線治療使用FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗。（二）在轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用1.專家意見：初始不可切除、但僅有肝或（和）肺轉(zhuǎn)移或（和）可局部處理的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MSS/pMMR的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，且ECOG評(píng)分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI +貝伐珠單抗方案作為轉(zhuǎn)化治療的選擇。其中RAS/BRAF野生型左半結(jié)直腸癌患者推薦cmFOLFOXIRI+抗EGFR單抗（西妥昔單抗）方案作為轉(zhuǎn)化治療的選擇。2、說(shuō)明：METHEP研究納入125例初始不可切除或潛在可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)的兩藥化療相比，F(xiàn)OLFIRINOX顯示出更高的有效率，轉(zhuǎn)化率高達(dá)67%［14］。一項(xiàng)多個(gè)國(guó)家的二期隨機(jī)對(duì)照研究（OLIVIA研究）納入既往未經(jīng)治療、初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組（FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗）的ORR顯著高于對(duì)照組（mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗）（81%比62%），R0切除率分別為49%和23%，總體手術(shù)切除率分別為61%和49%，中位PFS分別為18.6個(gè)月和11.5個(gè)月；試驗(yàn)組毒性雖高于對(duì)照組，但整體可控［15］。（三）改良三藥方案在新輔助治療中的應(yīng)用1.專家意見：對(duì)于局部晚期（cT3~4或N2）直腸癌患者，且其ECOG體力狀況評(píng)分0~1分（≤70周歲）或0分（71~75周歲），推薦cmFOLFOXIRI方案作為新輔助治療的選擇，通過(guò)強(qiáng)烈方案以達(dá)到腫瘤退縮的效果。2.療程：術(shù)前新輔助cmFOLFOXIRI方案4~6周期，通過(guò)盆腔增強(qiáng)MRI評(píng)估腫瘤退縮情況，各中心根據(jù)MDT討論和經(jīng)驗(yàn)選擇后續(xù)同步放化療治療。3.說(shuō)明： FORTUNE研究是一項(xiàng)單臂二期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估術(shù)前cmFOLFOXIRI+選擇性放療在局部晚期直腸癌的療效。該研究共納入106例局部晚期直腸癌患者，術(shù)前應(yīng)用cmFOLFOXIRI化療4~6周期，根據(jù)退縮情況選擇性放療，病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）達(dá)20.4%（21/103），腫瘤降期率（ypT0~2N0M0）達(dá)42.7%（44/103），總體化療耐受性良好；cmFOLFOXIRI化療后共有12例患者進(jìn)行了長(zhǎng)程放化療，pCR率為41.7%（5/12）；92例未接受長(zhǎng)程放化療者（包括2例化療+短程放療）的pCR率為17.4%（16/92）［24］。這一研究成果被NCCN指南引用和采納［25］。目前，2020年版NCCN指南推薦cT4N+的局部晚期直腸癌可考慮單純FOLFOXIRI三藥新輔助化療12~16周后再進(jìn)行放化療［25］。暫無(wú)FOLFOXIRI三藥方案在結(jié)腸癌新輔助治療中的數(shù)據(jù)報(bào)道。二、改良三藥方案的用法與劑量1. cmFOLFOXIRI方案：奧沙利鉑85mg/m2靜脈滴注>120min，第1天；伊立替康150~165mg/m2靜脈滴注90min，第1天；亞葉酸400mg/m2靜脈滴注120min，第1天；5FU2400~2800mg/m2持續(xù)靜脈滴注46~48h；每2周重復(fù)。2.靶向藥物：貝伐珠單抗5mg/kg，首次靜脈滴注>90min，之后靜脈滴注30~60min，第1天，每2周重復(fù)；西妥昔單抗500mg/m2，首次靜脈滴注>120min，之后靜脈滴注>60min，第1天，每2周重復(fù)。在國(guó)內(nèi)，鄧艷紅教授團(tuán)隊(duì)基于中國(guó)人群特點(diǎn)、3個(gè)化療藥物的作用機(jī)制特點(diǎn)和前期研究數(shù)據(jù)，認(rèn)為鉑類是劑量依賴型藥物，劑量不宜調(diào)整，而5FU的范圍較廣取低值，伊立替康的毒性部分與5FU重疊，因此建議20%的劑量下調(diào)，形成了中國(guó)的改良三藥cmFOLFOXIRI方案，將原方案中的伊立替康由180mg/m2減少至150~165mg/m2，5FU由3200mg/m2減少至2400~2800mg/m2。該中心的一項(xiàng)回顧性研究共納入113例局部晚期和199例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，使用中國(guó)改良版cmFOLFOXIRI +靶向治療（貝伐珠單抗或西妥昔單抗）方案，對(duì)其中177例進(jìn)行了初步療效評(píng)估，疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）達(dá)93.8%，ORR達(dá)63.8%，部 分 緩 解 率（partial response，PR）達(dá)61.6%；3級(jí)以上粒細(xì)胞缺乏、疲勞及貧血發(fā)生率分別為22.1%、11.2%和8.9%，嚴(yán)重不良事件（粒缺性發(fā)熱、腸穿孔）發(fā)生率為6.4%［30］。三、不良反應(yīng)管理經(jīng)劑量改良后，cmFOLFOXIRI用于中國(guó)結(jié)直腸癌人群治療的不良反應(yīng)可控，安全性良好，其中常見的3級(jí)及以上不良事件主要包括中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和乏力。TRIBE2研究中采用FOLFOXIRI方案的藥物劑量強(qiáng)度過(guò)高，在不良事件方面，一線治療期間FOLFOXIRI組最常見的3~4級(jí)不良事件是腹瀉（17%）和中性粒細(xì)胞減少（50%）［6］。而采用cmFOLFOXIRI在我國(guó)結(jié)直腸癌人群中的3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為42.5%，腹瀉、乏力以及惡心嘔吐發(fā)生率分別僅為2%、3.8%和8.5%，較標(biāo)準(zhǔn)劑量FOLFOXIRI方案的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，患者化療的完成率也得到有效提高［24，30］。參考文獻(xiàn)：［1］鄭榮壽，孫可欣，張思維，等. 2015年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析［J］. 中華腫瘤雜志，2019，41（1）：1928. DOI：10.3760/cma.j.issn.02533766.2019.01.005.［2］André T，Shiu KK，Kim TW，et al. Pembrolizumab inmicrosatelliteinstabilityhigh advanced colorectal cancer［J］.NEngl J Med，2020，383（23）：22072218. DOI：10.1056/NEJMoa2017699.［3］Falcone A，Masi G，Allegrini G，et al. Biweekly chemotherapywith oxaliplatin，irinotecan，infusional Fluorouracil，andleucovorin：a pilot study in patients with metastatic colorectalcancer［J］. J Clin Oncol，2002，20（19）：40064014. DOI：10.1200/JCO.2002.12.075.［4］Falcone A，Ricci S，Brunetti I，et al. Phase III trial of infusionalfluorouracil， leucovorin， oxaliplatin， and irinotecan（FOLFOXIRI） compared with infusional fluorouracil，leucovorin，and irinotecan（FOLFIRI）as firstline treatment formetastatic colorectal cancer：the Gruppo Oncologico Nord Ovest［J］. J Clin Oncol，2007，25（13）：16701676. DOI：10.1200/JCO.2006.09.0928.［5］Cremolini C，Masi G，Lonardi S，et al. Initial therapy withFOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer［J］. N Engl J Med，2014，371（17）：16091618. DOI：10.1056/NEJMoa1403108.［6］Cremolini C，Antoniotti C，Rossini D，et al. UpfrontFOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction afterprogression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed byFOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients withmetastatic colorectal cancer（TRIBE2）：a multicentre，openlabel，phase3，randomised，controlled trial［J］. Lancet Oncol，2020，21（4）：497507. DOI：10.1016/S14702045（19）308629.［7］Souglakos J，Androulakis N，Syrigos K，et al. FOLFOXIRI（folinic acid，5fluorouracil，oxaliplatin and irinotecan）vsFOLFIRI（folinic acid，5fluorouracil and irinotecan）as firstline treatment in metastatic colorectal cancer （MCC） ：amulticentre randomised phase III trial from the Hellenic OncologyResearch Group（HORG）［J］. Br J Cancer，2006，94（6）：798805.DOI：10.1038/sj.bjc.6603011.［8］Hurwitz HI，Tan BR，Reeves JA，et al. Phase II randomized trialof sequential or concurrent FOLFOXIRIbevacizumab versusFOLFOXbevacizumab for metastatic colorectal cancer（STEAM）［J］. Oncologist，2019，24（7）：921932. DOI：10.1634/theoncologist.20180344.［9］Jolien T，Nagtegaal ID，Punt CJ. BRAF mutation in metastaticcolorectal cancer［J］. N Engl J Med，2009，361（1）：98. DOI：10.1056/NEJMc0904160.［10］Yokota T，Ura T，Shibata N，et al. BRAF mutation is apowerful prognostic factor in advanced and recurrent colorectalcancer［J］. Br J Cancer，2011，104（5）：856862. DOI：10.1038/bjc.2011.19.［11］Richman SD，Seymour MT，Philip C，et al. KRAS and BRAFmutations in advanced colorectal cancer are associated withpoor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin oririnotecan：results from the MRC FOCUS trial［J］. J Clin Oncol，2009，27（35）：59315937. DOI：10.1200/JCO.2009.22.4295.［12］Cremolini C，Loupakis F，Antoniotti C，et al. FOLFOXIRI plusbevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as firstlinetreatment of patients with metastatic colorectal cancer：updatedoverall survival and molecular subgroup analyses of the openlabel，phase3TRIBE study［J］. Lancet Oncol，2015，16（13）：13061315. DOI：10.1016/S14702045（15）001229.［13］Zarour L，Anand S，Billingsley K，et al. Colorectal cancer livermetastasis：evolving paradigms and future directions［J］. CellMol Gastroenterol Hepatol，2017，20，3（2）：163173. DOI：10.1016/j.jcmgh.2017.01.006.［14］Ychou M，Rivoire M，Thezenas S，et al. A randomized phase IItrial of three intensified chemotherapy regimens in firstlinetreatment of colorectal cancer patients with initially unresectableor not optimally resectable liver metastases. The METHEP trial［J］. Ann Surg Oncol，2013，20（13）：42894297. DOI：10.1245/s104340133217x.［15］Gruenberger T，Bridgewater J，Chau I，et al. Bevacizumabplus mFOLFOX6 or FOLFOXIRI in patients with initiallyunresectable liver metastases from colorectal cancer：the OLIVIAmultinational randomised phase II trial［J］. Ann Oncol，2015，26（4）：702708. DOI：10.1093/annonc/mdu580.［16］Garufi C，Torsello A，Tumolo S，et al. Cetuximab plus chronomodulated irinotecan，5fluorouracil，leucovorin andoxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in colorectal livermetastases：POCHER trial［J］. Br J Cancer，2010，103（10）：15421547. DOI：10.1038/sj.bjc.6605940.［17］Hu H，Wang K，Huang M，et al. Modified FOLFOXIRI with orwithout cetuximab as conversion therapy in patients with RAS /BRAF wildtype unresectable liver metastases colorectal cancer：the FOCULM multicenter phase II trial［J］. Oncologist，2020，26（1）：e90e98. DOI：10.1634/theoncologist.20200563.［18］Modest DP，Martens UM，RieraKnorrenschild J，et al.FOLFOXIRI plus panitumumab as firstline treatment of RASwildtype metastatic colorectal cancer：the randomized，openlabel，phase II VOLFI study（AIO KRK0109）［J］. J Clin Oncol，2019，37（35）：34013411. DOI：10.1200/JCO.19.01340.［19］Ji JH，Park SH，Lee J，et al. Prospective phase II study ofneoadjuvant FOLFOX6 plus cetuximab in patients withcolorectal cancer and unresectable liveronly metastasis［J］.CancerChemother Pharmacol，2013，72（1）：223230. DOI：10.1007/s0028001321901.［20］Folprecht G，Gruenberger T，Bechstein WO，et al. Tumourresponse and secondary resectability of colorectal liver metastasesfollowing neoadjuvant chemotherapy with cetuximab：the CELIMrandomised phase 2trial［J］. Lancet Oncol，2010，11（1）：3847.10.1016/s14702045（09）703304.［21］Ye LC，Liu TS，Ren L，et al. Randomized controlled trial ofcetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wildtypeunresectable colorectal liverlimited metastases［J］. J Clin Oncol，2013，31（16）：19311938. DOI：10.1200/jco.2012.44.8308.［22］Carrato A，Abad A，Massuti B，et al. Firstline panitumumabplus FOLFOX4or FOLFIRI in colorectal cancer with multiple orunresectable liver metastases：a randomised，phase II trial（PLANETTTD）［J］. Eur J Cancer，2017，81：191202. DOI：10.1016/j.ejca.2017.04.024.［23］Rodel C，Liersch T，Becker H，et al. Preoperativechemoradiotherapy and postoperative chemotherapy withfluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locallyadvanced rectal cancer：initial results of the German CAO/ARO/AIO04randomised phase3trial ［J］. Lancet Oncol，2012，13（7）：679687. DOI：10.1016/S14702045（12）701870.［24］Zhang J，Huang M，Cai Y，et al. Neoadjuvant chemotherapywith mFOLFOXIRI without routine use of radiotherapy for locallyadvanced rectal cancer［J］. Clin Colorectal Cancer，2019，18（4）：238244. DOI：10.1016/j.clcc.2019.07.001.［25］Benson AB，Venook AP，AlHawary MM，et al. NCCNGuidelines Insights：Rectal Cancer，Version6.2020［J］. J NatlCompr Canc Netw，2020，18（7）：806815. DOI：10.6004/jnccn.2020.0032.［26］Conroy T，Lamfichekh N，Etienne PL，et al. Total neoadjuvanttherapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiationin patients with locally advanced rectal cancer：final results ofPRODIGE23phase III trial，a UNICANCER GI trial［J］. J ClinOncol，2020，38：4007.DOI：10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4007.［27］Rouanet P，Rullier E，Lelong B，et al. Tailored treatmentstrategy for locally advanced rectal carcinoma：fiveyear results ofthe French phase ll，randomized，multicenter GRECCAR4trial［J］. J Clin Oncol，2020，38（15）：653663. DOI：10.1097/DCR.0000000000000849.［28］Masi G，Vivaldi C，F(xiàn)ornaro L，et al. Total neoadjuvantapproach with FOLFOXIRI plus bevacizumab followed bychemoradiotherapy plus bevacizumab in locally advanced rectalcancer：the TRUST trial［J］. Eur J Cancer，2019，110：3241.DOI：10.1016/j.ejca.2019.01.006.［29］Sunakawa Y，F(xiàn)ujita K，Ichikawa W，et al. A phase I study ofinfusional 5fluorouracil，leucovorin，oxaliplatin and irinotecanin Japanese patients with advanced colorectal cancer who harborUGT1A1*1/*1，*1/*6or *1/*28［J］. Oncology，2012，82（4）：242248. DOI：10.1159/000337225.［30］蔡月，鄧儒，胡華斌，等. 改良劑量的FOLFOXIRI化療方案（氟尿嘧啶，奧沙利鉑，伊立替康）治療結(jié)直腸癌的安全性和初步療效分析［J］. 中華胃腸外科雜志，2018，21（9）：10451050.DOI：10.3760/cma.j.issn.16710274.2018.09.013.［31］Hahn KK，Wolff JJ，Kolesar JM. Pharmacogenetics andirinotecan therapy［J］. Am J Health Syst Pharm，2006，63（22）：22112217. DOI：10.2146/ajhp060155.［32］Minami H，Sai K，Saeki M，et al. Irinotecan pharmacokinetics/pharmacodynamics and UGT1A genetic polymorphisms inJapanese：roles of UGT1A1*6and*28［J］. Pharmacogenet Genomics，2007，17（7）：497504. DOI：10.1097/FPC.0b013e328014341f.［33］MartinezBalibrea E，Abad A，MartínezCardús A，et al. UGT1Aand TYMS genetic variants predict toxicity and response ofcolorectal cancer patients treated with firstline irinotecan andfluorouracil combination therapy［J］. Br J Cancer，2010，103（4）：581589. DOI：10.1038/sj.bjc.6605776.［34］Desai AA，Innocenti F，Ratain MJ. Pharmacogenomics：road toanticancer therapeutics nirvana？［J］. Oncogene，2003，22（42）：66216628. DOI：10.1038/sj.onc.12069582021年08月07日6258
0
4
-
崔文瑤主任醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 疼痛舒緩科 遼寧省腫瘤醫(yī)院疼痛康復(fù)科即日起開始預(yù)約此項(xiàng)治療，有意向患者可以到疼痛門診咨詢。 “癌癥”這個(gè)病，自被發(fā)現(xiàn)之日起，科學(xué)家們就一直在想各種辦法攻克它，但是這條路走得相當(dāng)艱辛，雖然許多癌癥已經(jīng)被現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)治愈，但它們往往是偏早期的癌癥，對(duì)于晚期癌癥的治療，完全攻克在目前來(lái)說(shuō)還只是幻想，但是為了延長(zhǎng)腫瘤患者生存時(shí)間、減輕腫瘤并發(fā)癥，提升腫瘤患者生存質(zhì)量發(fā)面，科學(xué)家們還是做了很大的努力的。針對(duì)中晚期腹腔癌癥，科學(xué)家們想出了一個(gè)看似簡(jiǎn)單的好辦法，“燙死”癌細(xì)胞，這就是腹腔熱灌注化療（簡(jiǎn)稱HIPEC）。 在很久很久以前，有醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞不咋耐熱，我們?nèi)梭w的正常組織可以在一定時(shí)間內(nèi)耐受45°左右的溫度，但是癌細(xì)胞大概就只能耐受40°左右，腹腔熱灌注化療就是利用癌細(xì)胞和人體的溫度耐受差來(lái)進(jìn)行治療。在國(guó)外這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于臨床已經(jīng)有幾十年的歷史了，我們國(guó)內(nèi)也有10年左右的時(shí)間了，當(dāng)然比起最開始的技術(shù)，現(xiàn)在的設(shè)備更先進(jìn)了，講究“精準(zhǔn)”2個(gè)字，具體操作就是在患者肚肚里頭用2根管子建立一個(gè)循環(huán)水通道，讓設(shè)備“精準(zhǔn)控溫”在43°左右，把熱水或者是化療藥物在患者肚子里面循環(huán)清洗或者是進(jìn)行化療治療。 治療方式主要有3個(gè)目的 01利用癌細(xì)胞不耐受的溫度在確保正常組織安全的情況下，用高溫燙死癌細(xì)胞 02在水循環(huán)的過(guò)程中把脫落的癌細(xì)胞沖刷帶出體外，降低癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn) 03在熱灌注的過(guò)程中加入化療藥物對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，以達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。 看到這兒，大家是不是覺得這是一個(gè)很好的技術(shù)?。考夹g(shù)確實(shí)的個(gè)好技術(shù)，但我們也要知道它適用于哪些患者？ 首先就是腹腔癌癥晚期，特別是已經(jīng)發(fā)生腹膜播散種植轉(zhuǎn)移的患者。比如胃癌、結(jié)腸癌、腹膜癌、卵巢癌、胰腺癌、子宮癌、假性粘膜腫瘤等等這些長(zhǎng)在肚肚里頭的腫瘤。啥子是播散性轉(zhuǎn)移呢？就是腫瘤到中晚期的時(shí)候，癌細(xì)胞會(huì)像播撒種子一樣在肚子里到處生根發(fā)芽，一旦播散轉(zhuǎn)移啟動(dòng)，我的天啊，那個(gè)場(chǎng)面密集恐懼癥的人簡(jiǎn)直不敢看。當(dāng)然最關(guān)鍵的是，癌細(xì)胞大規(guī)模轉(zhuǎn)移了，病情就會(huì)快速進(jìn)展，而且會(huì)伴隨各種各樣的痛苦。 中晚期還沒(méi)有出現(xiàn)腹膜播散轉(zhuǎn)移的患者也是可以接受腹腔熱灌注化療的，我們都知道，癌癥是從小長(zhǎng)到大，從看不見長(zhǎng)到看得見，也就是說(shuō)中晚期癌癥患者手術(shù)切除腫瘤的時(shí)候，很可能在我們看不見的咔咔角角會(huì)有癌細(xì)胞躲藏起來(lái)，等待機(jī)會(huì)興風(fēng)作浪。這也就是說(shuō)為什么有的患者手術(shù)后仍然可能會(huì)出現(xiàn)腹腔復(fù)發(fā)，化療雖然可以殺死一部分殘留的癌細(xì)胞，但脫落的癌細(xì)胞往往潛伏在血液供應(yīng)不豐富的角落，而這些區(qū)域正是熱灌注化療所擅長(zhǎng)的范圍。 所以這項(xiàng)技術(shù)，一般是用于中晚期腫瘤患者。我們醫(yī)生是希望癌癥早期被發(fā)現(xiàn)，不僅患者可以花費(fèi)更少的費(fèi)用、承受更少的痛苦，還能獲得很大概率的治愈。但現(xiàn)階段我們?cè)S多老百姓還不能做到定期體檢，胃腸鏡和CT等檢查手段還沒(méi)有在體檢中心被充分應(yīng)用，癌癥患者往往以中晚期為主，我們國(guó)家現(xiàn)在胃癌的5年生存率在36%左右，而我們的鄰國(guó)韓國(guó)、日本已經(jīng)達(dá)到了60%以上，癌癥的治療任重道遠(yuǎn)，腹腔熱灌注化療為中晚期患者增加了多一項(xiàng)治療的選擇和延長(zhǎng)生命的希望。2021年06月25日2617
0
6
-
王輝主任醫(yī)師 中山六院 結(jié)直腸肛門外科 5-氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑（FOLFOX）已成為結(jié)腸癌患者術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方法， 那么接受了 該方案的III期結(jié)腸癌患者在10年期間的預(yù)后如何呢？ 本研究共納入了6501名 III 期結(jié)腸癌患者，在六項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中接受了FOLFOX輔助治療，所得結(jié)果包含較早（1998-2003）和較晚（2004-2009）治療階段。（2004-2009）治療階段入組患者的復(fù)發(fā)時(shí)間顯著改善[3年率分別為76.1％和73.0％；HR= 0.83，P = 0.0008]；無(wú)病生存(DFS) [三年率分別為 74.7% 和 72.3% ; HR = 0.88, P = 0.024]，復(fù)發(fā)后生存 (SAR) [中位數(shù)分別為 27.0 個(gè)月和 17.7 個(gè)月; HR= 0.65， P < 0.0001]，總體生存 (OS) [五年率分別為 80.9% 和 75.7%; HR= 0.78, P < 0.0001]。45歲及以上低風(fēng)險(xiǎn)（T1-3，N1）、左結(jié)腸、pMMR、BRAF和KRAS野生型腫瘤患者的轉(zhuǎn)歸也有所改善。 總體而言，在入組了該臨床試驗(yàn)的III期腸癌患者中，2004年及更晚期接受治療的患者比早期接受治療的患者預(yù)后略好。2021年06月17日1198
0
1
-
李進(jìn)主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 作為一款我國(guó)自主原研的抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），呋喹替尼獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療，并被《CSCO結(jié)直腸癌診療指南（2019版）》以最高等級(jí)的1A類證據(jù)、最大力度的Ⅰ級(jí)推薦作為mCRC患者的三線治療標(biāo)準(zhǔn)方案，該推薦等級(jí)延續(xù)至今。 隨著研究的不斷深入，呋喹替尼在聯(lián)合用藥方面進(jìn)行了更多探索。在今年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）大會(huì)上，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)研究報(bào)告，探索了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗在晚期結(jié)直腸癌（CRC）治療領(lǐng)域的初步應(yīng)用數(shù)據(jù)，將中國(guó)實(shí)力展現(xiàn)在國(guó)際舞臺(tái)，推動(dòng)了我國(guó)科研技術(shù)向“國(guó)際引領(lǐng)者”邁進(jìn)的步伐。在這個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)刻，本報(bào)特邀李進(jìn)教授分享相關(guān)研究成果，展望抗腫瘤領(lǐng)域的未來(lái)前景。 研究名稱呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的Ib期研究初步結(jié)果 研究背景本研究的目的是探索呋喹替尼（VEGFR抑制劑）聯(lián)合信迪利單抗（PD-1單抗），治療晚期CRC及其他實(shí)體瘤患者的安全性和協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。 研究方法該研究為Ib期多中心臨床研究，納入了包括CRC在內(nèi)的各類型腫瘤，目前研究仍在進(jìn)行中，本次報(bào)告的為mCRC治療組。該治療組共納入44例至少經(jīng)氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康二線治療失敗的mCRC患者，接受呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周），或3 mg、每日一次、連續(xù)給藥；每隊(duì)n=22] 和信迪利單抗（200 mg，每3周一次）聯(lián)合治療，旨在評(píng)估該聯(lián)合方案治療mCRC的安全性和協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。主要研究終點(diǎn)為安全性、耐受性及Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D），次要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）。 研究結(jié)果截至2021年1月5日，共有44例患者入選，呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周）] 聯(lián)合信迪利單抗（200 mg，每3周一次）被確定為RP2D。在44例意向性治療（ITT）人群中，ORR為22.7%，疾病控制率（DCR）為86.4%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.6個(gè)月，中位總生存期（OS）為11.8個(gè)月。在RP2D隊(duì)列中，ORR為27.3%，DCR為95.5%，中位PFS為6.9個(gè)月。 研究結(jié)論呋喹替尼聯(lián)合信迪利治療用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不適合進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期CRC患者，安全可控、耐受性好，且顯示出極具前景的抗腫瘤活性。 呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗研究結(jié)果令人振奮 論壇報(bào)：本次ASCO會(huì)議上，您和您的團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一項(xiàng)呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的Ib期研究初步結(jié)果，首先想請(qǐng)您分享一下此時(shí)此刻您的感受？李進(jìn)教授：本研究是呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的前瞻性探索研究，得到全國(guó)多家中心的大力支持，相關(guān)成果已在本次ASCO會(huì)議報(bào)道。雖然入組病例不多，但卻獲得了令人振奮的成果。未來(lái)也將繼續(xù)探索該聯(lián)合方案在其他消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌等多種我國(guó)高發(fā)的實(shí)體腫瘤中的有效性和安全性，期待能夠有更多研究中心參與進(jìn)來(lái)，為廣大腫瘤患者帶來(lái)福音！ 單藥治療效果亮眼聯(lián)合治療再創(chuàng)佳績(jī) 論壇報(bào)：請(qǐng)問(wèn)您及您的研究團(tuán)隊(duì)此次開展呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗研究的初衷是？呋喹替尼聯(lián)合PD-1單抗治療的優(yōu)勢(shì)有哪些？李進(jìn)教授：基于前期FRESCO研究的結(jié)果，呋喹替尼在2018年9月于我國(guó)獲批上市。在臨床實(shí)踐過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是臨床試驗(yàn)或是真實(shí)世界研究中，均有諸多證據(jù)表明呋喹替尼可以顯著延長(zhǎng)CRC患者三線治療的生存期和疾病控制持續(xù)時(shí)間。然而，呋喹替尼單藥為CRC患者帶來(lái)的獲益仍較為有限，尚需探索更多聯(lián)合治療策略以更好地幫助患者。 隨著免疫治療時(shí)代的到來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌、肝癌、淋巴瘤等多個(gè)瘤種的治療中取得了重大突破，實(shí)現(xiàn)了一定程度上的長(zhǎng)期生存，將抗腫瘤治療推向了新的高度?；诖耍芯空邆儾粩嗟剡M(jìn)行更多聯(lián)合治療方案的探索，以期進(jìn)一步提高免疫治療療效。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合小分子靶向藥物的聯(lián)合方案進(jìn)展迅速，但在CRC治療領(lǐng)域卻始終未曾取得令人滿意的成果，有效率不足20%，疾病控制時(shí)間也較短。鑒于FRESCO研究取得的亮眼成績(jī)，我們開展了呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療晚期CRC的臨床研究，進(jìn)一步探索呋喹替尼聯(lián)合免疫治療的抗腫瘤效應(yīng)。 在本次匯報(bào)的Ib期研究中，對(duì)不同的用藥劑量和給藥間期進(jìn)行了探索，進(jìn)一步確定了呋喹替尼 [5 mg、每日一次、間歇性給藥（連續(xù)服藥2周、停藥1周）] 聯(lián)合信迪利單抗（200 mg，每3周一次）的用藥方案，可實(shí)現(xiàn)最佳的安全性和有效性。未來(lái)，我們也將采用這一聯(lián)合治療方式開展Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，或者針對(duì)CRC患者治療的頭對(duì)頭研究，如對(duì)比目前標(biāo)準(zhǔn)三線治療方案——呋喹替尼單藥與呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗的治療療效，期待為中國(guó)乃至全球患者帶來(lái)更多切實(shí)的幫助。 成為CRC領(lǐng)域里程碑為多瘤種治療奠定基礎(chǔ) 論壇報(bào)：請(qǐng)問(wèn)此次公布的“雙國(guó)藥組合”方案，會(huì)對(duì)我國(guó)CRC臨床實(shí)踐提供哪些方面的指導(dǎo)和參考？李進(jìn)教授：所有的臨床研究都需經(jīng)過(guò)不斷的探索驗(yàn)證，再進(jìn)行臨床應(yīng)用。既往中國(guó)小分子靶向藥物聯(lián)合PD-1單抗在肝癌治療中已取得重要進(jìn)展，本項(xiàng)I期研究作為國(guó)產(chǎn)TKI聯(lián)合PD-1單抗治療CRC患者研究的領(lǐng)跑者，取得了振奮人心的成果，是中國(guó)新藥創(chuàng)新進(jìn)步和發(fā)展過(guò)程中鼓舞人心的里程碑事件。相信隨著未來(lái)研究成果在Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證，將為CRC治療領(lǐng)域帶來(lái)重大突破，也為呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗治療其他腫瘤患者打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。期待未來(lái)通過(guò)不斷的探索和創(chuàng)新，能夠最大化發(fā)揮藥物療效，讓更多患者從治療中獲益，這也是我們作為臨床醫(yī)生和科研工作者的初衷。 助力企業(yè)實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化期待早日實(shí)現(xiàn)健康中國(guó) 論壇報(bào)：可否請(qǐng)您談?wù)劊磥?lái)您和您的團(tuán)隊(duì)還會(huì)在哪些方面開展更多學(xué)術(shù)研究？您對(duì)于我國(guó)本土創(chuàng)新藥物的未來(lái)有哪些方面的期待？李進(jìn)教授：中國(guó)原研創(chuàng)新藥物從十余年前起步，到如今已經(jīng)取得了較大的成就。很多產(chǎn)品不僅為國(guó)內(nèi)患者帶來(lái)幫助，也進(jìn)入了國(guó)際醫(yī)藥領(lǐng)域，造福全球患者。毫無(wú)疑問(wèn)，我們?cè)谛滤幯邪l(fā)的過(guò)程中經(jīng)歷了很多艱辛和困難，慶幸的是在全國(guó)民族制藥企業(yè)和廣大臨床專家的不懈堅(jiān)持和共同努力下，我國(guó)原研創(chuàng)新藥物不斷取得了重大突破。 然而，我們目前與西方發(fā)達(dá)國(guó)家水平仍有一些差距，我謹(jǐn)代表同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院臨床研究中心，期盼未來(lái)能夠通過(guò)不懈努力，為中國(guó)藥物創(chuàng)新作出更多貢獻(xiàn)。目前，我們中心有100余項(xiàng)臨床研究正在開展，其中I期研究多達(dá)70余項(xiàng)，期待未來(lái)能夠通過(guò)I期研究的優(yōu)異數(shù)據(jù)，快速幫助制藥企業(yè)提高新產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)真實(shí)可靠的研究數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)從“me-too / me-better”到“源頭創(chuàng)新”的模式轉(zhuǎn)化，并為進(jìn)一步的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究提供助力，為藥物創(chuàng)新增添支持力量。相信未來(lái)在國(guó)家大力的支持和推動(dòng)下，中國(guó)制藥創(chuàng)新將迎來(lái)新的高峰，助力推薦健康中國(guó)建設(shè)。2021年06月17日10337
1
1
-
程麗萍主治醫(yī)師 武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院 腫瘤科 原創(chuàng)： 腫瘤資訊 轉(zhuǎn)自：良醫(yī)匯-腫瘤醫(yī)生APP 2019年3月22日—23日，由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)和美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)攜手舉辦的2019年CSCO腫瘤免疫治療高峰論壇暨2019年CSCO-AACR免疫治療聯(lián)合研討會(huì)在上海隆重召開。會(huì)議期間【腫瘤資訊】采訪到中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的陳功教授，陳教授就微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型結(jié)直腸癌免疫治療的可能突破方向做了詳細(xì)介紹，最后強(qiáng)調(diào)未來(lái)免疫治療的突破必須是以基礎(chǔ)研究的突破為基礎(chǔ)。 陳功教授：目前能夠從免疫治療中獲益的結(jié)直腸癌患者中，以微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）結(jié)直腸癌患者最為突出，但此類患者比例只有5%～8%。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院自2011年開始對(duì)所有手術(shù)切除的腸癌原發(fā)病灶標(biāo)本進(jìn)行免疫組化檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)（MMR）蛋白是否表達(dá)的研究，Ⅳ期腸癌中錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）腫瘤比例是4.7%，與國(guó)外報(bào)告的結(jié)果非常接近，再次表明此類患者較少的同時(shí)，也從另一個(gè)側(cè)面反映了MMR基因突變，由于新抗原的增多，使人體免疫系統(tǒng)仍處于比較正常的狀態(tài)，患者因此較少發(fā)展到Ⅳ期，Ⅱ期dMMR腫瘤比例比較高，為15%～20%。相對(duì)于MSI-H腫瘤是熱腫瘤，95%以上的結(jié)直腸腫瘤是冷腫瘤，目前免疫治療在冷腫瘤患者中的應(yīng)用非常困難，未來(lái)在以下兩個(gè)研究方向可能會(huì)有突破。 第一，除了MSI-H之外，找到一些新的標(biāo)志物，以便從微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）人群中甄別可對(duì)免疫治療有應(yīng)答的患者。PD-L1是篩選肺癌和黑色素瘤免疫治療獲益人群的很好指標(biāo)，但在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用卻是失敗的。比較有前途的兩個(gè)指標(biāo)是腫瘤突變總負(fù)荷（TMB）和新生抗原總負(fù)荷（TNB），實(shí)際上TMB 和TNB與dMMR有重疊交叉，也就是大部分錯(cuò)配修復(fù)正常（pMMR）患者的TMB是低的，但如果pMMR患者的TMB增高，可以考慮嘗試免疫治療。最有前途的標(biāo)志物可能是POLE和POLD基因突變，這兩個(gè)基因是DNA修復(fù)的最后一道關(guān)卡，一旦突變，腫瘤負(fù)荷會(huì)非常高。我們中心的腸癌病例觀察發(fā)現(xiàn)，POLE和POLD突變患者絕大多數(shù)都是MSS型，MSS型腸癌中POLE和POLD突變概率只有1%或更少，Ⅳ期腸癌可能更少，Ⅱ～Ⅲ期腸癌可能略高，也就是說(shuō)如果患者是MSS，想嘗試免疫治療，現(xiàn)在比較有前途的證據(jù)只有TMB、POLE和POLD突變，如果有上述改變，可以考慮嘗試免疫治療，否則無(wú)論是PD-1單抗還是PD-L1單抗亦或是與CTLA-4單抗兩種免疫治療聯(lián)合，結(jié)果均不理想。 第二，確定是MSS型的結(jié)直腸腫瘤，同時(shí)也沒(méi)有任何一個(gè)可以考慮嘗試免疫治療的陽(yáng)性標(biāo)志，這樣的患者如何進(jìn)行免疫治療呢？概括一下主要有以下四種方法：一是聯(lián)合免疫治療，如PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4單抗或PDL-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4單抗，在2019年ASCO GI之前所有免疫聯(lián)合治療均失敗，伊匹木單抗不論是聯(lián)合納武利尤單抗還是帕博利珠單抗治療，結(jié)果均失敗。但在2019年ASCO GI上，來(lái)自加拿大的CCTG CO.26研究，第一次報(bào)道了陽(yáng)性結(jié)果，該研究中98%的患者都是經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSS型晚期腸癌，采用CTLA-4單抗tremelimumab聯(lián)合PD-L1單抗durvalumab治療，并與最佳支持治療對(duì)比，結(jié)果主要研究終點(diǎn)總生存時(shí)間（OS）達(dá)到，OS延長(zhǎng)2月余，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低也達(dá)到了研究預(yù)設(shè)的35%。但這項(xiàng)研究并未得到業(yè)界廣泛認(rèn)可，因?yàn)槠浣Y(jié)果并不像MSI-H患者那樣突出，研究中沒(méi)有患者獲得完全緩解（CR），治療反應(yīng)率不足1%，而 MSI-H患者治療反應(yīng)率為40%～50%，OS獲益很長(zhǎng)，一般都超過(guò)半年以上。所以這項(xiàng)研究結(jié)果雖然陽(yáng)性，但我個(gè)人認(rèn)為對(duì)現(xiàn)有治療并不會(huì)帶來(lái)太多改變。第二種嘗試就是把冷腫瘤變成熱腫瘤，也就是將免疫原性低的狀態(tài)變成免疫原性高的狀態(tài)，這主要通過(guò)聯(lián)合其他治療來(lái)實(shí)現(xiàn)，如抗血管生成治療以及一些靶向藥物。美國(guó)開展的一項(xiàng)抗血管生成治療聯(lián)合化療后再聯(lián)用PD-L1單抗治療的研究也已失敗告終，未能證明通過(guò)抗血管生成和化療調(diào)節(jié)逆轉(zhuǎn)免疫冷腫瘤狀態(tài)。第三種嘗試是MEK抑制劑。MEK是KRAS和EGFR的下游通路，MEK基因突變被阻滯后，MHC-I類抗原上調(diào)，從某種意義上講將冷腫瘤變成了熱腫瘤，所以羅氏公司采用MEK抑制劑cobimetinib聯(lián)合PD-L1單抗atezolizumab治療，Ⅱ期研究結(jié)果顯示，治療反應(yīng)率18%，但遺憾的是Ⅲ期研究失敗。第四種嘗試是與局部治療聯(lián)合，如放療。理論上認(rèn)為放療可導(dǎo)致腫瘤凝固性壞死，釋放新抗原，但在腸癌中聯(lián)合治療的效果如何仍待探索。此外，消融也可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死，但能否釋放新抗原仍是未知。綜上所述，正如陳列平教授所言，MSS免疫耐受型腫瘤或是冷腫瘤，要想有免疫治療上的突破，必須潛心基礎(chǔ)研究，沒(méi)有基礎(chǔ)研究的突破是不會(huì)有免疫治療上的根本突破。2021年01月30日1249
0
0
-
彭慧主任醫(yī)師 中山六院 結(jié)直腸肛門外科 去醫(yī)院里面檢查的話，血常規(guī)是一項(xiàng)普通的再普通的基礎(chǔ)檢查。而最新研究發(fā)現(xiàn)，在血常規(guī)報(bào)告里竟也隱藏著癌癥發(fā)病的秘密。一般來(lái)說(shuō)，我們?cè)谧鲅Ｒ?guī)的時(shí)候，最主要關(guān)注的都是C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，來(lái)提示我們是否有疾病的發(fā)生。但是其中還有一項(xiàng)很重要的指數(shù)：血小板計(jì)數(shù)。 相信看過(guò)《工作細(xì)胞》的小伙伴都不會(huì)忘記那個(gè)萌萌噠的血小板的形象，沒(méi)錯(cuò)，今天我們要說(shuō)的主角就是血小板。 在人體中，血小板承擔(dān)著一個(gè)很重要的職責(zé)，那就是凝血。我們的皮膚其實(shí)也是很脆弱的，在劃傷或者破損之后，血小板就會(huì)及時(shí)的隨著血液流動(dòng)到傷口處，開始發(fā)揮凝血作用，幫助傷口恢復(fù)。 但是讓人沒(méi)想到的是，血小板出現(xiàn)異常升高或許還和癌癥有關(guān)。近期一項(xiàng)刊登在《British Journal of General Practice》雜志上的文章就為我們揭開了這個(gè)血常規(guī)中的數(shù)據(jù)和癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系：老年男性血小板計(jì)數(shù)高于正常值的話，癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將大大增加。 這項(xiàng)最新的研究通過(guò)對(duì)臨床時(shí)間研究和國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)中心的癌癥患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，找出了其中接近30萬(wàn)名血小板水平超過(guò)正常水平的患者。 而讓人沒(méi)想到的是，這些數(shù)據(jù)最終的結(jié)果讓人大吃一驚：在這30萬(wàn)名血小板水平較高的患者中，在一年后診斷發(fā)現(xiàn)患有癌癥的概率大大增加。在一共68181名男性患者中，竟然有1869例患者在1年后被確診為癌癥，同時(shí)有720個(gè)患者被確診為高危癌癥，這個(gè)數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了正常比例。 同時(shí)，在進(jìn)一步的研究分析中發(fā)現(xiàn)：當(dāng)血小板升高的時(shí)候，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加的就是肺癌和結(jié)直腸癌——和對(duì)照組相比，如果超過(guò)正常值的話，那么肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將升高470%，結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將升高390%！ 在對(duì)男性群體的數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的年齡分層分析，發(fā)現(xiàn)年齡是一個(gè)很重要的因素。對(duì)于年齡超過(guò)60歲的患者來(lái)說(shuō)，如果血小板已經(jīng)接近或者超過(guò)正常值，那么提示患者的患癌風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。 我們都知道，對(duì)于癌癥來(lái)說(shuō)，早診早治尤為重要。大多數(shù)腫瘤早期的生存率往往都可以超過(guò)90%，同時(shí)治療費(fèi)用也會(huì)大幅度的降低。但是一旦腫瘤邁過(guò)早期這個(gè)門檻，死亡率就會(huì)大幅度提升，即使是治療費(fèi)用大幅度升高也很難取得很好的治療效果。因此有一個(gè)簡(jiǎn)單的指標(biāo)可以幫助我們判斷患者是否有發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。 在此研究學(xué)者也呼吁，對(duì)于超過(guò)60歲的男性患者，如果在進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)的時(shí)候發(fā)現(xiàn)超過(guò)正常值，就應(yīng)該進(jìn)行癌癥篩查，更好地在早期發(fā)現(xiàn)癌癥。 而除了血小板之外，最近這些年，人們開發(fā)出了越來(lái)越多的檢測(cè)工具和指標(biāo)，幫助我們進(jìn)行癌癥的早期篩查，其中最引人矚目的就是ct DNA和CTC檢測(cè)。同樣是抽取血液進(jìn)行分析，從而發(fā)現(xiàn)早期癌癥的蛛絲馬跡，讓我們有了在超早期發(fā)現(xiàn)癌癥的可能，并且目前也在不斷地提高準(zhǔn)確度，相信隨著檢測(cè)技術(shù)的提升，將會(huì)幫助我們更好地落實(shí)癌癥患者的早診早治。2020年10月08日1205
0
0
-
王曉輝主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 普通外科 結(jié)直腸癌患者一旦出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（肝臟轉(zhuǎn)移，肺臟轉(zhuǎn)移等），就是晚期，這也是患者死亡的主要原因。在首次就診時(shí)，大約20%的患者就已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而那些在初診時(shí)不是晚期的結(jié)直腸癌患者，接受根治性手術(shù)后的隨訪過(guò)程中，最終也將有30-40%的患者出現(xiàn)肝臟或者肺臟轉(zhuǎn)移。 其中，約有10-15%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者會(huì)攜帶BRAF基因突變，其中V600E位點(diǎn)突變是最常見的BRAF基因突變，攜帶BRAF V600E突變的這部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的預(yù)后非常差。由于既往缺乏有效藥物，具有該基因位點(diǎn)突變患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是攜帶野生型（未發(fā)生突變）BRAF基因患者的兩倍。但是，這種悲觀的結(jié)局得以逆轉(zhuǎn)。得益于一項(xiàng)晚期結(jié)直腸癌的大型研究-BEACON試驗(yàn)，該研究證實(shí)了在BRAF V600E突變的這部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，康奈非尼和比美替尼這兩個(gè)靶向藥物的有效性。在使用大腸癌治療清單中的老藥西妥昔單抗的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用康奈非尼和比美替尼，可以將晚期患者的總生存時(shí)間延長(zhǎng)約半年，副作用也可控。即使只聯(lián)合應(yīng)用康奈非尼，也取得了令人滿意的療效。BEACON研究開創(chuàng)了一個(gè)新時(shí)代，提供了一種全新思路與全新理論。靶向藥物的聯(lián)合治療為晚期結(jié)直腸癌患者帶來(lái)了福音。2020年08月09日3672
4
7
結(jié)腸癌相關(guān)科普號(hào)
徐志潔醫(yī)生的科普號(hào)
徐志潔 副主任醫(yī)師
北京大學(xué)第三醫(yī)院
消化科
1066粉絲10.1萬(wàn)閱讀
范學(xué)順醫(yī)生的科普號(hào)
范學(xué)順 主任醫(yī)師
中日友好醫(yī)院
肛腸科
5866粉絲162.5萬(wàn)閱讀
孫恒文醫(yī)生的科普號(hào)
孫恒文 副主任醫(yī)師
廣東省人民醫(yī)院
放療科
4178粉絲11.6萬(wàn)閱讀