是個男孩兒！”7年前的某一天，河南新鄉(xiāng)市劉女士一家人在產房里終于等來了期盼已久的孩子閎閎。對他們來說，這是全家的希望。但僅僅48天后，閎閎無明顯誘因出現抽搐發(fā)作癥狀，雙上肢快速抖動，持續(xù)約1-2秒后緩解，約一天發(fā)作5次，后發(fā)作加重，頻率增多至一天十余次。至出生后86天時，閎閎被確診為結節(jié)性硬化癥——一種非常罕見的神經皮膚綜合征。仿佛一瞬間，大喜就到了大悲。之后的7年，全家走上了漫漫求醫(yī)路……閎閎患病后，劉女士查閱了各種關于該疾病的資料，幾乎成了百事通——“這是一種非常罕見的常染色體顯性遺傳的神經皮膚綜合征，多發(fā)于兒童，可以累及腦、皮膚、腎臟、心臟等全身多器官組織，發(fā)病率約為1/6000-14000，男女之比為2：1，臨床癥狀表現為面部皮脂腺瘤、智力低下和癲癇發(fā)作，其中癲癇最為常見?！闭劦皆摷膊r，劉女士說得頭頭是道。閎閎的臨床表現癥狀正是結節(jié)性硬化癥最為常見的癲癇發(fā)作，雙上肢強直，雙眼斜視，呼之沒有反應，一天發(fā)作十余次甚至數十次。劉女士帶兒子幾乎試遍了國內所有的抗癲癇藥物，效果都不理想，找不到可靠藥物，只能眼睜睜看著孩子忍受病痛折磨。一次偶然機會，劉女士從病友那里嘗試借來國外研制的“喜寶寧”藥物讓兒子服用，結果癲癇發(fā)作得到了有效控制。但該藥到目前為止仍未在中國取得藥品批準文號。由于罕見病患病人群少、市場需求少、研發(fā)成本高，很少有制藥企業(yè)關注其治療藥物的研發(fā)，而且價格昂貴，沒有納入醫(yī)保。很多治療罕見病的藥物甚至無法在中國注冊，絕大多數要依賴國外進口。劉女士想買到治療結節(jié)性硬化癥的“喜寶寧”藥物，只能托親朋好友在土耳其、加拿大、臺灣等地代購后捎回國內。從2013年國外代購至今，一直沒有中斷，每個月平均花費2000元。國外代購藥物。這讓人想起了不久前大火的電影《我不是藥神》，片中很多白血病友就通過演員徐崢飾演的藥店店主從國外代購救命藥物，淋漓盡致地展現了罕見病病人這一群體的生存困境?！拔覜]看過這個電影，但我知道里面的劇情，我覺得我們這些人(患者和家屬)很像電影里的病友，窮盡各種辦法，但依然無法阻止病情，軟弱無助?！眲⑴坑行o奈地說道。劉女士介紹，服用藥物后，孩子的癲癇雖然得到了有效控制，發(fā)作頻率明顯降低，但發(fā)作程度很嚴重，只要出現發(fā)燒超過37.5℃的情況，就會出現癲癇發(fā)作，不僅有抽搐抖動，而且上吐下瀉，呼吸也受到了嚴重抑制，甚至還出現過呼吸暫停、送往急救的情況。由于癲癇發(fā)作，也對閎閎的智力發(fā)育造成了嚴重影響，7歲的孩子目前只有2歲的智力，無法和爸爸媽媽進行正常的言語交流，只是活在自己的世界中。這個“不食人間煙火”的孩子，讓人看著很是心疼。劉女士一家?guī)чb閎跑遍了國內各大醫(yī)院，但治療效果均不理想。經過多方打聽和病友推薦，他們今年8月來到首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院入院治療。通過腦CT及核磁共振檢查結果發(fā)現，閎閎腦內長滿了結節(jié)點，密密麻麻多達數百個，大的有雞蛋大小，小的如玉米粒般，布滿了整個腦部。在充分研判了患兒病情后，神經外科一病區(qū)關宇光主任團隊成員決定實施外科手術治療。8月31日，關宇光主任團隊成員為閎閎進行了手術，右側腦部4個大的結節(jié)點被成功切除，術后患兒情況穩(wěn)定，恢復良好，最讓家長擔心的癲癇發(fā)作也得到了有效改善，即使發(fā)高燒到39℃，也不再出現癲癇抽搐發(fā)作，多年的心結終于放下。據了解，結節(jié)性硬化癥由基因突變引起，致病基因主要為TSC1和TSC2基因突變，80%患者都在此基因位點找到突變位點。結節(jié)硬化癥屬神經皮膚綜合征，可累及全身多個系統(tǒng)，最常見癥狀為皮膚改變。90%結節(jié)硬化患者出現癲癇發(fā)作，除失神發(fā)作外，幾乎所有發(fā)作類型都可出現，且結節(jié)硬化患者癲癇發(fā)作約1/3在一歲內，若不盡早控制，可對孩子智力和運動造成影響。結節(jié)硬化確診后須盡早治療控制癲癇發(fā)作。1.腦部病變：存在室管膜下巨細胞星形細胞瘤，出現腦積水，嚴重時危害生命；2.癲癇發(fā)作：結節(jié)硬化90%患者出現癲癇發(fā)作，其中50%智力障礙，癲癇較難控制；3.眼部病變：易造成視網膜錯構瘤，影響視力，應定期檢查；4.心臟橫紋肌瘤：較小者通常無影響，但較大或數目多，易引起心肌收縮功能異常，導致心律失常，甚至猝死。結節(jié)性硬化癥伴癲癇的患者如果癲癇灶的位置較為明確，是具有手術根治的可能性。統(tǒng)計資料顯示，結節(jié)性硬化癥伴癲癇的患者通過手術切除治療的效果如下：1.癲癇灶獲得治愈的幾率約為60%-70%或70%-80%；3.癲癇發(fā)作次數減少、癲癇仍然發(fā)作或治療效果不佳的幾率約為20%-30%。結節(jié)性硬化癥是一種遺傳性疾病。大部分病人都是從父母那邊遺傳下來的，它是一種常染色體顯性遺傳，遺傳過來的大概能占到60%?，F在可以通過一些基因檢查發(fā)現主要有兩種基因的一個發(fā)生突變，一個叫TSC1基因，還有一個叫TSC2基因，這兩個基因發(fā)生突變以后，造成結節(jié)性硬化疾病。另外，一些環(huán)境因素可能也會造成病人自己基因發(fā)生突變以后形成這種結節(jié)性硬化疾病。結節(jié)性硬化癥主要有三個臨床表現，癲癇發(fā)作、智力減退、皮膚改變。大概有60%-70%的病人都會有癲癇發(fā)作，根據結節(jié)硬化累及的大腦不同部位，臨床上可以出現各種各樣的癲癇發(fā)作類型。根據年齡的不同，比如嬰幼兒的時候，癲癇發(fā)作大部分會表現為嬰兒痙攣形式，隨著年齡的增長癲癇發(fā)作類型也會發(fā)生改變，可以成為復雜部分發(fā)作或者各種其他的癲癇綜合征也有可能出現。60%的病人會有智力的下降，也有部分病人智力減退或者智力改變不是很明顯。還有皮膚改變?？拱d癇藥物：一般根據患者的癲癇類型給予相應的抗癲癇藥物，如嬰幼兒患者出現嬰兒痙攣，可通過廣譜抗癲癇藥物進行治療，如德巴金、妥泰、奧卡西平、開浦蘭、喜保寧等。抑制結節(jié)生長的藥物：患者通過服用雷帕霉素，可抑制結節(jié)的產生和生長，以期控制結節(jié)的數量和體積，緩解癲癇等癥狀以及對其他臟器的影響。綜合評估結節(jié)性硬化癥的病情，如明確引發(fā)癲癇的結節(jié)位置，可通過傳統(tǒng)的開顱手術切除結節(jié)進行根治手術治療；臨床數據顯示，85%以上的患兒可以得到有效的控制發(fā)作。如通過常規(guī)檢查無法確定引發(fā)癲癇的結節(jié)位置，可能需通過侵襲性方法將顱內電極埋藏至腦內，探測導致癲癇發(fā)作的結節(jié)，明確位置后可能需進行二次開顱切除手術。部分患者如癲癇發(fā)作較為廣泛、彌散，無法定位節(jié)點并進行局灶性切除手術，可通過刺激迷走神經抑制放電進行姑息性治療，也稱神經調控治療。那么，患者腦內的結節(jié)是一直生長的嗎？不排除這種情況，有結節(jié)彌漫性生長，甚至累及全身多個系統(tǒng)。但頭部結節(jié)在5歲以后會相對穩(wěn)定。

結節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）并不罕見，是一種以多器官組織缺陷和錯構瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/6000人~1/10000人。致病基因為TSC1和TSC2，編碼二者的任一基因發(fā)生突變均將導致神經系統(tǒng)發(fā)育調控失常， 有40%左右的患者由遺傳所致， 其余患者大多數為基因自發(fā)突變產生。 結節(jié)硬化癥（TSC）主要臨床表現為癲癇、智力低下和顏面部皮脂腺瘤（Vogt三聯征）。因胚胎細胞分化障礙所致，引起多個系統(tǒng)組織的異常，主要病理改變?yōu)榻Y締組織結構缺陷。在神經系統(tǒng)，大腦皮質、室管膜下結節(jié)和室管膜下巨細胞型星形細胞瘤，其中與癲癇發(fā)生關系最為密切的是大腦皮質結節(jié)。 TSC患者中75%~90%伴有癲癇發(fā)作， 絕大多數患者癲癇發(fā)作是首發(fā)癥狀。TSC患者癲癇發(fā)作以嬰兒痙攣癥的約占50%，部分患者在病情發(fā)展過程中發(fā)作類型可發(fā)生轉變。關于癲癇的發(fā)病年齡，有研究報道70%的TSC患者的癲癇發(fā)作在1歲以內，且在1歲以內起病的患者中有1/3為嬰兒痙攣癥。研究顯示TSC患者癲癇發(fā)生越早， 病情越嚴重，患兒智能損害亦越明顯，且癲癇多為難治性。 TSC發(fā)病的根本機制是基因問題產生的系統(tǒng)性病變。某些基因表達失控，產生一系列的后續(xù)產物，造成臨床癥狀。因此，TSC的治療需要從抑制基因異常表達著手，這也是目前TSC治療最有前景的研究進展。臨床研究證明，使用雷帕霉素類藥物，比如西羅莫斯，依維莫司等，可以有效的抑制結節(jié)生長和癲癇發(fā)生發(fā)展。 氨己烯酸（喜寶寧）:氨己烯酸應作為治療TSC引發(fā)癲癇的一線用藥，該藥是GABA轉氨酶的抑制劑，能減少95%的TSC患兒的痙攣發(fā)作。對于那些逐漸發(fā)展為難治性癲癇的患者，可考慮選用左乙拉西坦、丙戊酸鈉、拉莫三嗪和妥泰等，因其可以增強GABA神經元的抑制作用，更好的控制癲癇。 在系統(tǒng)用藥無效時，對于部分結節(jié)硬化癲癇患者，手術治療是一個有效的選擇。目前研究顯示，皮質結節(jié)是導致TSC患者癲癇發(fā)作的主要病因。這些發(fā)育異常的皮質結節(jié)喪失了正常皮質細胞的6層結構，表現為發(fā)育不良的神經元、巨大星形細胞、膠質細胞或包含膠質成分，引起神經元異常放電，導致癲癇發(fā)作。使用外科傳統(tǒng)手術切除或者微創(chuàng)熱凝毀損結節(jié)，可以在一定程度上控制或者治愈癲癇。因為結節(jié)硬化患者常常顱內存在多發(fā)結節(jié)，因此，需要首先確認同癲癇產生最相關的責任結節(jié)位置。在影像學（頭顱核磁），PET以及電生理（腦電圖）等無創(chuàng)檢查輔助下，微創(chuàng)的SEEG（立體定向腦電圖）技術可以精準的明確責任結節(jié)位置。即使責任結節(jié)是多個時，SEEG技術仍然可以通過熱凝毀損多個責任結節(jié)達到治療目的。在極個別的條件下，如果結節(jié)過多，范圍過大，可以選擇大范圍的半球或者多腦葉離斷手術來治療，這種情況下神經系統(tǒng)損傷常常較大。對于不能進行顱內病變處理時，迷走神經刺激手術也可以對患兒的癲癇控制和認知改善起到明顯的治療效果。 因為結節(jié)硬化是基因問題造成的系統(tǒng)性病變，在手術后，患者仍然需要系統(tǒng)的藥物治療，尤其需要抑制結節(jié)發(fā)展，這樣才能保證治療效果。 結節(jié)硬化治療的核心在于系統(tǒng)的多學科聯合治療，早期系統(tǒng)的使用藥物常常能夠有效的抑制結節(jié)的發(fā)生和發(fā)展，避免臨床癥狀出現。在系統(tǒng)的使用藥物無效時，手術治療是合理的選擇，手術后仍然需要系統(tǒng)的藥物治療。從目前的研究來看，在不遠的將來，會有新型的藥物出現，從根本上改變結節(jié)硬化的治療狀態(tài)，更好的控制結節(jié)的發(fā)生發(fā)展，獲得最好的治療效果。

小珂（化名）生后4個多月時出現左側口角抽搐、雙眼一側斜、左手握拳抖動，持續(xù)5秒緩解，當時就去醫(yī)院行頭顱MRI，診斷了癲癇、結節(jié)性硬化癥，開始口服奧卡西平，發(fā)作隨后就終止了?？刂屏?月后再發(fā)，表現為點頭、雙上肢上抬（抱球樣動作），成串出現，5-8下/串，2-3串/日，清醒期或快睡著時出現，醫(yī)生診斷為嬰兒痙攣癥，醫(yī)生說嬰兒痙攣癥一般很難治療，還可能導致智力發(fā)育落后，小珂開始服用多種針對嬰兒痙攣的藥物喜保寧等，10個半月時又出現另一種類型發(fā)作，表現為眼向一側斜、左上肢硬、持物跌落，持續(xù)10秒緩解，有時發(fā)作過程中還有發(fā)笑，1次/周，1月后加服德巴金，控制3個月無發(fā)作。約15個月時再次發(fā)作，癥狀大致同前，發(fā)作過程中牙關緊閉，少時2次/周，頻繁時3-4次/天。后調整喜保寧、德巴金、拉莫三嗪等藥物治療，控制不佳，發(fā)作漸多。近1年每天都有發(fā)作，2-6 次/天，醒睡期都有，多在快睡著時發(fā)作。小珂用了多種抗癲癇藥物，都只能維持一段時間藥效，還不斷出現新的發(fā)作形式，最終還是想通過手術治療。手術的先決條件是找到導致發(fā)作的癲癇灶，進行術前評估。小珂的父母了解到清華大學玉泉醫(yī)院癲癇中心通過手術治愈了很多結節(jié)性硬化癥患者，于是帶著她來到北京進一步治療。 隨后她參加了清華大學玉泉醫(yī)院癲癇中心的會診，有來自北大醫(yī)院、天壇醫(yī)院、玉泉醫(yī)院的神經內科、小兒神經科、癲癇外科及腦電圖專家一起為小珂進行會診。專家們經過詳細的討論，首先認為雖然有多種發(fā)作形式，甚至嬰兒痙攣癥，但目前的發(fā)作是局灶性發(fā)作，可以考慮手術治療，但小珂顱內有多個結節(jié)，需要進行立體定向腦電圖（SEEG）將電極直接放在結節(jié)處，確定哪個結節(jié)是致癇結節(jié)。 高分辨磁共振后顯示多個致癇結節(jié) 于是小珂在清華大學玉泉醫(yī)院進行SEEG電極植入，共植入8根電極，在腦內尋找導致發(fā)作的根源，確認致癇結節(jié)。SEEG結果如何呢？ 立體定向腦電圖電極示意圖 立體定向腦電圖提示發(fā)作起始于右側島蓋結節(jié) 最終，通過SEEG精準探查找到了導致小珂發(fā)作的癲癇病灶，位于一個腦內很深的結節(jié)。小珂的治療終于有了希望。SEEG不僅能找病灶，還能治療小的病灶。因此，找到“元兇”后緊接著進行了SEEG精確引導下射頻熱凝治療（一種微創(chuàng)治療方法，不需要開顱）。 結節(jié)性硬化癥是一種神經皮膚綜合征，常常在皮膚出現白斑、鯊魚皮樣斑等，腦內出現多個結節(jié)。是一種由于基因突變引起的疾病。癲癇發(fā)作是其最主要的表現，也常常導致難治性癲癇。通過本例可以看出，在小珂的病史中出現多種形式的癲癇發(fā)作，有部分性發(fā)作，有痙攣發(fā)作，部分性發(fā)作形式也不完全一樣。因此，我們建議結節(jié)性硬化癥患者一般先進行藥物治療，在2歲以后再進行手術評估。手術評估常常需要在多個結節(jié)處置入顱內電極以明確起源。除此之外，導致癲癇發(fā)作的結節(jié)可能不只有一個，可能有2個以上。需要在有經驗的癲癇中心仔細評估。

結節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種以多器官組織缺陷和錯構瘤為特征的系統(tǒng)性疾病，呈常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/6000人~1/10000人。致病基因為TSC1和TSC2，編碼二者的任一基因發(fā)生突變均將導致神經系統(tǒng)發(fā)育調控失常。 TSC主要臨床表現為癲癇、智力低下和顏面部皮脂腺瘤（Vogt三聯征）；主要病理改變?yōu)榻Y締組織結構缺陷，可能因胚胎細胞分化障礙所致，引起多個系統(tǒng)組織的異常。監(jiān)測腦電圖背景頻率偏慢或慢成分增多，可見高峰節(jié)律紊亂、高峰尖波、棘波、多棘慢波等。其病理學基礎為大腦皮質、室管膜下結節(jié)和室管膜下巨細胞型星形細胞瘤，其中與癲癇發(fā)生關系最為密切的是大腦皮質結節(jié)。 一、TSC致癲癇的發(fā)病機制 TSC患者中75%~90%伴有癲癇發(fā)作，絕大多數患者以此為首發(fā)癥狀，但以何種發(fā)作類型為主則意見不一。大多數學者認為，TSC患者癲癇發(fā)作以嬰兒痙攣癥的約占50%；也有報道認為，與TSC有關的癲癇發(fā)作特點主要為Panayiotopmilos綜合征，而且部分患者在病情發(fā)展過程中發(fā)作類型可發(fā)生轉變。關于癲癇的發(fā)病年齡，有研究報道70%的TSC患者的癲癇發(fā)作在1歲以內，且在1歲以內起病的患者中有1/3為嬰兒痙攣癥。研究顯示，TSC患者癲癇發(fā)生越早，病情越嚴重，患兒智能損害亦越明顯，且癲癇多為難治性。事實上，癲癇發(fā)病或腦電圖所體現的癲癇放電究竟在TSC患者的何種年齡較明顯，取決于結節(jié)所在的皮質位置，或與其所在皮質的功能及成熟程度有關。另需注意，嬰幼兒時期頻繁的癲癇發(fā)作可影響智力發(fā)育，即使一次神經元放電也會影響谷氨酸鹽神經元突觸功能，進一步對智力發(fā)育產生負面影響。 目前研究顯示，皮質結節(jié)是導致TSC患者癲癇發(fā)作的主要病因。這些發(fā)育異常的皮質結節(jié)喪失了正常皮質細胞的6層結構，表現為發(fā)育不良的神經元、巨大星形細胞、膠質細胞或包含膠質成分，引起神經元異常放電，導致癲癇發(fā)作。但具體到遺傳和分子機制的研究，目前仍處于討論中。 TSC致癲癇的基因遺傳機制（TSC1/2的基因變異）：錯構瘤蛋白和馬鈴薯球蛋白復合物（HT）共同形成一種GTP酶抑制劑，能夠抑制mTOR通路。而TSC的發(fā)生正是由于編碼上述兩種蛋白的基因變異，HT復合物減少，HT與細胞內TB1D7形成復合物負向調節(jié)mT0Rl。受mTORl調節(jié)，促使大腦皮質脂肪、血管生成，發(fā)生自噬、炎性反應和神經細胞遷移、分化及功能受損，最終使得mTOR通路持續(xù)活化，促使細胞異常分化、增殖，核糖體異常形成及mRNA的異常翻譯，是目前認為TSC形成的重要信號通路。同時，mTORl也是神經細胞凋亡、糖尿病、癲癇、腫瘤等疾病發(fā)生機制中的重要信號通路。 mTORl引起神經元和突觸結構異常，細胞異型性增加，膜電位發(fā)生興奮-抑制失衡，引起潛在的癲癇網絡形成。值得注意的是，TSC2基因變異的患者往往比TSC1基因變異的患者更早發(fā)作癲癇，智力障礙更加嚴重，結節(jié)數量更多。無論是成人還是胎兒時期，活化的mTORl能夠促使大腦皮質結節(jié)的發(fā)生和進展。同時有研究表明，給TSC大鼠模型應用mTORl抑制劑時，能夠使皮質結節(jié)好轉甚至消失。其研究進一步支持了mTORl是激活TSC大腦皮質病變的重要發(fā)病機制。 TSC致癲癇的細胞異型性：腦皮質結節(jié)以神經元和膠質細胞異常增生以及皮質正常6層結構的消失為特點，結節(jié)中較明顯的異常細胞包括大型發(fā)育不良神經元、巨型細胞以及異形的星形膠質細胞。免疫組化及分子水平的研究表明，結節(jié)內的多量異形細胞通過向鄰近腦組織釋放神經遞質和神經元調節(jié)物質，在局灶性癲癇的發(fā)生中起到重要的作用，結節(jié)內突觸囊泡蛋白SV2A的表達降低會加重該區(qū)域內的神經電傳導網絡的不穩(wěn)定性，促使癇樣放電。另外，有研究發(fā)現結節(jié)內存在某些持續(xù)的、復雜的炎性反應激活通路，但如何引起癲癇發(fā)作仍有待探討。結節(jié)周邊皮質或許也有輕微的異型性改變，比如局灶性皮質發(fā)育不良（focal cortical dysplasia，FCD）或神經元異位。以細胞內黏附因子-1為例，它能夠影響細胞因子的信號轉導，并可由炎性反應激活。研究發(fā)現，該因子在皮質結節(jié)內的濃度增加，而結節(jié)周圍的皮質則正常。提示兩種結構中的濃度差異也許參與了癲癇的形成。另外，在TSC患者的腦皮質中，也許廣泛遍布著異形細胞，擴大了癲癇灶的范圍，而結節(jié)并非癲癇發(fā)生的唯一致病因素。 TSC致癲癇的γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）/谷氨酸鹽的平衡機制：巨型細胞和異形神經元的GABA受體異常所致的抑制作用降低以及谷氨酸鹽受體異常所致的興奮性增加，也許參與了TSC的癲癇發(fā)生機制。GABA信號轉導機制的建立要早于谷氨酸鹽，并且在早期神經發(fā)育的興奮性傳遞機制中起著重要作用。皮質結節(jié)內的異形神經元明確存在GABA受體損傷及GABA能抑制作用降低的表現。GABA能中間神經元調節(jié)皮質谷氨酸鹽能神經興奮程度，在過濾傳人沖動的同時調節(jié)傳出信號。GABA能中間神經元的損傷和丟失也許能解釋TSC患者早發(fā)癲癇和癲癇發(fā)作的程度。同時，GABA能中間神經元特別容易因癲癇發(fā)作而受損，繼而導致其轉運體數目進一步減少、細胞外的谷氨酸水平增加以及神經元的興奮性增高，這很可能是促成癲癇發(fā)生、發(fā)展的原因。而不同區(qū)域內抑制性神經元數目的不一也可解釋不同區(qū)域的癲癇放電程度的不同。另外，離子型谷氨酸鹽受體的異常增多所致神經元興奮性增高，也是癲癇發(fā)生的機制之一。 TSC致癲癇的離子通道機制：近年來，癲癇被歸為離子通道病的一種，癲癇發(fā)作時鈣離子內流增加，瞬時受體電位通道蛋白（TRPC）作為一類可調節(jié)細胞內鈣離子濃度的非特異性陽離子通道，其功能研究備受關注。TRPC3是非選擇性陽離子通道蛋白TRP家族中的一員，參與細胞膜受體激活磷脂酶C后所介導的鈣離子內流。近年有研究發(fā)現，在TSC致癇區(qū)的細胞中存在鈣離子內流而引起神經元電活動異常，可能參與了TSC的致癇機制。因此，推論TRPC3表達上調是TSC引起癲癇灶致癇細胞內鈣離子變化的關鍵因素之一。也有研究表明，TRPC5在致癇皮質腦組織中表達的增高，可能與TSC患者的癲癇發(fā)病密切相關，可能成為防治難治性癲癇的新藥物靶點，但具體機制有待研究。 目前，mTOR信號通路參與細胞凋亡、吞噬、膠質增生、突觸可塑性等各種病理改變的分子機制均不十分清楚，尚缺乏mTOR的下游效應蛋白分子直接導致癲癇的明確證據，有待于進一步基礎實驗的研究探討。其中mTOR與目前已知的能直接導致癲癇發(fā)作的分子如谷氨酸受體、離子通道之間的關系值得期待；而大部分癲癇相關性疾病mTOR信號通路異常激活的具體原因，尚需進一步探討。 二、TSC所致癲癇的治療策略 由于目前檢查手段和篩查意識的提高，TSC患者的發(fā)現年齡越來越早。而對于已確診的TSC患者，應盡早實施視頻腦電檢查，以發(fā)現潛在的癲癇放電。同時，因為癲癇發(fā)作是智力發(fā)育障礙的獨立危險因素，更應盡早對TSC的患者實施早期干預治療，以預防或減少癲癇的發(fā)生。 1.氨己烯酸（喜寶寧): 氨己烯酸應作為治療TSC引發(fā)癲癇的一線用藥，該藥是GABA轉氨酶的抑制劑，能減少95%的TSC患兒的痙攣發(fā)作。對于那些逐漸發(fā)展為難治性癲癇的患者，可考慮選用左乙拉西坦、丙戊酸鈉和拉莫三嗪，因其可以增強GABA神經元的抑制作用。 2.雷帕霉素：雷帕霉素是mTOR通路的抑制劑，在小鼠TSC模型的實驗中已經證明該藥可預防TSC患者的癲癇發(fā)作。在臨床實踐中也證實了雷帕霉素治療TSC癲癇的有效性。由于明確了TSC致病性的基因突變，揭示了mTOR信號轉導通路過度激活的特異性意義，從而發(fā)現了可能逆轉、甚至治愈TSC的耙點。主要藥物包括傳統(tǒng)的雷帕霉素和新一代的依維莫司，均為治療TSC的特異性藥物。國外多中心臨床試驗結果證實，依維莫司可有效逆轉TSC相關室管膜下巨細胞型星形細胞瘤。但雷帕霉素或依維莫司治療TSC還存在很多問題，例如治療的持續(xù)時間以及其不良反應等，目前尚未有成熟的用藥指導。 3.難治性癲癇的外科干預：對于TSC所致癲癇的患者，最終仍然有超過1/3的患者發(fā)展為藥物難治性癲癇，必要時需行外科干預治療。國外報道，對TSC伴難治性癲癇的外科治療能使43%~100%的患者獲得優(yōu)良效果，并改善認知和社會適應能力。早期發(fā)作的癲癇性腦病常有FCD、TSC等病因，應早期手術。因此，對于TCS患者藥物治療效果不佳者，可早期行癲癇手術治療，必要時術前埋藏顱內電極，明確致癇結節(jié)進行切除或者熱凝，以減輕反復發(fā)作對患者認知、生活造成的影響。早期切除或者熱凝致癇皮質可終止患者的癲癇發(fā)作及泛化，但在術后數年，余結節(jié)可能成為新的致癇灶，故須審慎決定。TSC雖然為多灶性病變，但很多結節(jié)能長期保持穩(wěn)定，TSC等多病理灶相關的癲癇手術適應證也在增加。 由于TSC患者顱內皮質結節(jié)數量眾多，在病程發(fā)展的不同時期都有可能成為致癇灶，并可能導致多灶性或彌漫性致癇灶的形成，這是目前外科干預TSC所致難治性癲癇的主要障礙。確定致癇性皮質結節(jié)是影響手術療效的關鍵；國外還有研究表明，臨床資料、腦電圖等是確定TSC致癇灶的主要檢查手段，而單光子發(fā)射計算機斷層顯像術（SPECT），PET和腦磁圖是重要輔助工具。Romanelli等的回顧性研究表明，TSC患者雖有多結節(jié)，但其中一個為較大結節(jié)，伴有鈣化且與腦電圖吻合者，或臨床資料、腦電圖、影像學資料一致的患者手術療效更佳。 對于藥物治療效果不佳，手術治療也不適合的患者，可考慮生酮飲食。因碳水化合物的極度缺乏將抑制mTOR通路。該療法對于兒童復雜的癲癇以及有嬰兒痙攣病史的患者有明顯的作用，能夠使92%的患兒發(fā)作減少約50%，與其他病因所致癲癇的治療數據相近。目前，針對TSC致癲癇的外科手術治療主要包括：（1）致癇灶切除或者熱凝術：適用于難治性癲癇，術中找到能夠明確癲癇起源的一個或多個腦內結節(jié)，最好是皮質結節(jié)，其手術效果比較肯定。在進行術前評估時，應考慮實現減少癲癇發(fā)作、改善癲癇狀況為主要治療目的來進行癲癇責任灶的盡可能完全切除或者熱凝，且早期手術對癲癇控制非常有利。（2）胼胝體切開術：是一種姑息性外科手術治療TSC引起的癲癇發(fā)作，主要應用在兒童時期，可減少癲癇發(fā)作導致的自我傷害。盡可能緩解嚴重的、或發(fā)作頻率很高的“自我傷害性”的癲癇發(fā)作，胼胝體切開術還能有效減少癲癇全身性發(fā)作的頻率和嚴重程度。姑息性手術治療必須綜合權衡癲癇發(fā)作帶來的風險和生活質量問題。若術后仍持續(xù)存在部分性癲癇發(fā)作，可能需要繼續(xù)應用抗癲癇藥物治療和（或）二次手術切除致癇結節(jié)。（3）迷走神經刺激術：迷走神經刺激術作為輔助治療棘手的、部分性發(fā)作起始的癲癇患者。該手術的抗癲癇作用是通過改變迷走神經的傳入活動，也可能改變了網狀激活系統(tǒng)，包括改變活動中央自主網絡、邊緣系統(tǒng)、彌散去甲投射系統(tǒng)。目前，迷走神經刺激術針對TSC引起癲癇的手術效果術后癲癇平均發(fā)作1年減少55%，3年減少64%，也有更高療效的報道。 三、總結與展望 癲癇發(fā)作是TSC的一個主要臨床表現，多發(fā)生于此種遺傳性疾病患者，往往是難治性癲癇，需要使用多種抗癲癇藥物及恰當的手術治療。早期癲癇發(fā)作，尤其是嬰兒痙攣癥患者均存在著較差的神經認知功能。TSC至少有部分原因在于遺傳基因變異的mTORCl，臨床試驗表明，TSC導致的癲癇可考慮應用mTORCl抑制劑作為抗癲癇防治的新靶點。未來的研究應著眼于TSC所致癲癇的發(fā)病機制，尤其是如何由疾病起源到引起繼發(fā)癲癇發(fā)病的級聯過程，并以此為依據探討更佳的無創(chuàng)治療方法。

結節(jié)性硬化患者大約有95%為難治性癲癇，其往往核磁病灶很多，需要手術治療。但是對于手術治療效果目前不管國內還是國外的報道參差不齊，并且關于手術的報道數量不多。最近，加拿大神經科學雜志發(fā)表一篇關于結節(jié)性硬化患者手術效果（直接切除或者迷走神經刺激術）的統(tǒng)計文章。這篇文章中研究的患者來自結節(jié)性硬化數據庫，這個數據庫是結節(jié)性硬化聯盟從2006年開始收集19個位于美國和比利時的臨床研究中心的結節(jié)性硬化患者，共收集1763例患者。其中既做了手術或者迷走神經刺激術治療又有基因突變的患者共187例，所有患者隨訪2年以上。 對于做完切除性手術后再實施迷走神經刺激術的患者來說，TSC1基因突變患者控制率在66.67%，TSC2基因突變患者控制率在15.38%。TSC1基因突變患者的直接切除術控制率為65.66%，TSC2基因突變患者的直接切除術控制率為47.37%，總的控制率在48.78%。這篇文章中沒有統(tǒng)計無基因突變患者的手術控制率，無基因突變患者一般占結節(jié)性硬化患者10%左右，無基因突變患者的手術控制率往往較高，各個系統(tǒng)癥狀也較輕。其中對TSC1和TSC2基因突變患者的迷走神經刺激術比較后發(fā)現TSC1基因突變患者的迷走神經刺激術控制率（完全不發(fā)作）為30.77%，TSC2基因突變患者的迷走神經刺激術控制率（完全不發(fā)作）為36.36%。所以如果腦電圖起始不明確就找不到相關的病灶，往往不能手術治療或者手術效果欠佳，對于這部分病人可以給予迷走神經治療。迷走神經治療的有效率在30%以上，這個數值已經超過了結節(jié)性硬化對于其它的癲癇類型治療的患者，所以建議患者在手術切除后效果不好或者在找不到病灶時可以考慮迷走神經刺激術。