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張振春主任醫(yī)師 臨沂市人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 很多的結(jié)締組織病如系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等均可合并肺動脈高壓，其正確積極的治療直接影響患者的預(yù)后。(一)一般治療當(dāng)前對肺動脈高壓的治療措施不夠理想，有些藥物價格昂貴，多數(shù)患者無法承擔(dān)，故一般治療不應(yīng)忽視。肺動脈高壓患者在日常生活中應(yīng)盡量避免體力負荷過重、過熱水溫沐浴、口服避孕藥、懷孕及停留于海拔800m以上的環(huán)境等。1、抗凝劑：一組回顧性分析顯示，長期服用抗凝劑可提高生存率。目前多數(shù)學(xué)者主張對肺動脈高壓患者長期使用華法林治療，維持INR在2～3之間。2、長期氧療：缺氧可加重肺微血管痙攣，氧療可能對患者有益，但迄今尚無對照試驗證實氧療可提高肺動脈高壓患者生存率。目前主張對嚴重缺氧者(PaO2<55mmhg)行持續(xù)氧療，每日吸氧時間應(yīng)>15小時。3、利尿劑：對出現(xiàn)右心衰竭患者可使用利尿劑治療，速尿單用或與螺內(nèi)酯合用。應(yīng)避免過度利尿，以免過度降低右室前負荷，導(dǎo)致心排量減少。4、洋地黃制劑：短期靜注可增加心排血量，長期使用療效尚不肯定。每日服用0.125～0.25mg地高辛對出現(xiàn)右心衰竭者可能有益，但因患者有低氧血癥，應(yīng)警惕洋地黃中毒。(二)糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于狼瘡合并肺動脈高壓患者，可抑制肺血管炎，減輕肺血管阻力，從而降低肺動脈壓，有激素沖擊治療的報道，但也有相反的報道。(三)免疫抑制劑免疫抑制劑治療繼發(fā)于結(jié)締組織病的肺動脈高壓的發(fā)病機制不明，有人發(fā)現(xiàn)在結(jié)締組織病伴有肺動脈高壓患者肺血管壁內(nèi)有抗核抗體、類風(fēng)濕因子、補體片段的沉積，因此提出免疫功能異?？梢源龠M肺動脈病的進展。但目前關(guān)于免疫抑制劑治療結(jié)締組織病并發(fā)的肺動脈高壓的文章多為個案報道，尚無推薦的治療方案。從現(xiàn)有報道看，環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等細胞毒性藥物與皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用療效較好。(四)血管擴張劑肺血管痙攣是肺動脈高壓發(fā)病機制中重要的一個組成部分，擴血管治療的目的是降低肺動脈壓，增加心輸出量。從理論上講，血管擴張劑應(yīng)該對肺動脈高壓患者有益，事實上僅有10％～15％的肺動脈高壓患者通過血管擴張劑治療可能受益。在使用鈣拮抗劑治療肺動脈高壓患者之前，須先通過右心導(dǎo)管進行急性血管擴張劑試驗。藥物試驗(腺苷50-200ng/kg/min靜脈點滴，依前列醇2-24ng/kg/min靜脈點滴，一氧化氮10-80ppm吸入)顯示肺血管阻力、肺動脈壓比基礎(chǔ)值分別降低30％和20％以上者長期服用鈣拮抗劑方能有效。當(dāng)前臨床對肺動脈高壓患者盲目使用鈣拮抗劑治療有害無益，不值得推薦。急性血管擴張劑試驗?zāi)壳俺Ｓ玫乃幬餅槲胍谎趸?。凡吸入一氧化氮有效者長期服用鈣拮抗劑也有效，反之亦然。既往有人用口服鈣拮抗劑作急性血管擴張劑試驗，因副作用嚴重，現(xiàn)己廢棄不用。1、長期口服鈣拮抗劑：一氧化氮吸入有效者可長期口服鈣拮抗劑(其他血管擴張劑無效)，常用的藥物為硝苯地平和地爾硫卓。長期口服鈣拮抗劑不僅能改善癥狀和血流動力學(xué)，且可能提高生存率。選用硝苯地平（心痛定）還是地爾硫卓（硫氮卓酮），可根據(jù)患者基礎(chǔ)心率而定，心率<80次>80次/分應(yīng)選用地爾硫卓。對肺動脈高壓鈣拮抗劑的劑量遠大于其他疾病，硝苯地平劑量為90～180mg/d(可用至240mg/d)，地爾硫卓的劑量為360～720mg/d (可用至900 mg/d)。大劑量鈣拮抗劑副作用一般不嚴重，常見的為低血壓和水腫2、依前列醇(epoproste一氧化氮l)：為人工合成的前列環(huán)素(PGI2)。臨床試驗證實對心功能Ⅲ～IV級(NYHA)的肺動脈高壓患者持續(xù)靜滴依前列醇不僅能改善運動耐量和血流動力學(xué)指標，且能提高生存率。急性藥物試驗對本品無效者長期應(yīng)用仍可有效，本品半衰期只有3min，故需采用持續(xù)靜脈泵入。本品價格極為昂貴，掘估計每年藥費約需10萬美元。3、一氧化氮:具有血管舒張功能，Rolla和Kharito一氧化氮v研究發(fā)現(xiàn)，伴肺動脈高壓的系統(tǒng)性硬化癥患者呼出氣一氧化氮濃度低于無肺動脈高壓者，呼出氣一氧化氮濃度與肺動脈壓之間呈負相關(guān)關(guān)系。吸入一氧化氮氣體后,系統(tǒng)性硬化癥伴肺動脈高壓患者的肺循環(huán)阻力可下降34％，肺動脈平均壓下降17％。但目前尚缺乏長期應(yīng)用一氧化氮治療結(jié)締組織病相關(guān)肺動脈高壓的研究報告。也有口服一氧化氮合成的前體藥左旋精氨酸治療肺動脈高壓取得一定療效的報道，但需要進一步驗證這一治療的安全性。4、內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑：一些結(jié)締組織病患者血清中內(nèi)皮素水平升高，尤其在狼瘡患者，肺動脈高壓與內(nèi)皮素的升高有關(guān)。內(nèi)皮素1在肺動脈高壓中血管收縮和血管壁重建中起重要作用。一組多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗表明，內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦(Bosentan)可降低原發(fā)性及繼發(fā)于結(jié)締組織病的肺動脈高壓患者的肺血管阻力和肺動脈壓，明顯增加活動耐力。5、腺苷：對體循環(huán)、心率、心輸出量無明顯影響，使肺血管阻力及平均肺動脈壓明顯下降。藥物：腺苷。作用機制：直接抗交感神經(jīng)和作用于血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的腺苷A2受體而產(chǎn)生擴血管效應(yīng)。6、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)：治療以肺血管收縮為主要原因的肺動脈高壓治療有效。作用機制：抑制腎素一血管緊張素。醛固酮系統(tǒng)，降低血壓，增加心輸出量。抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減少血管緊張素II的產(chǎn)生。誘生前列環(huán)素與一氧化氮，產(chǎn)生血管保護作用并舒張血管，同時對血管內(nèi)皮細胞具有保護作用。常用藥物：卡托普利和依那普利等。7．長效磷酸二酯酶-5抑制劑Sidenafil (西地那非，Viagra)：通過增加環(huán)-鳥嘌呤單核苷酸而使肺血管舒張。持續(xù)性肺動脈高壓應(yīng)用本藥與一氧化氮有協(xié)同作用，延長作用時間，不會引起肺血管收縮反彈。慢性血栓性肺動脈高壓患者應(yīng)用本藥聯(lián)合前列環(huán)素有協(xié)同作用，引起血管擴張。本文系張振春醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2012年03月17日
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薛松主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 心血管外科 肺動脈高壓是肺高血壓病臨床診斷分類中的第一大類，包括特發(fā)性肺動脈高壓、家族性肺動脈高壓、相關(guān)因素所致肺動脈高壓、新生兒持續(xù)性肺動脈高壓、肺靜脈閉塞病和肺毛細管瘤共5個亞類。本文將介紹肺動脈高壓的聯(lián)合治療方法。 仁濟醫(yī)院心外科專家介紹，肺動脈高壓(PH)是肺血管和肺實質(zhì)發(fā)生病變的主要表現(xiàn)，是由于肺大小動脈、肺微血管和肺靜脈受損引起的臨床常見病癥。嬰兒先天性心臟病經(jīng)常并發(fā)肺動脈高壓，在治療先天性心臟病的統(tǒng)計資料中，可發(fā)現(xiàn)合并肺動脈高壓的嬰兒先天性心臟病相對于無肺動脈高壓患兒手術(shù)后并發(fā)癥多(肺動脈高壓危象、呼吸機撤離 困難是諸多并發(fā)癥中較嚴重的，是其術(shù)后死亡的重要原因)，監(jiān)護難度大，病死率高。 一、肺動脈高壓的藥物治療方法 近年來針對以上的肺動脈高壓多種發(fā)病機制及其不同環(huán)節(jié)已開發(fā)出或正在研制某些針對性的靶向治療藥物，與原有的傳統(tǒng)治療藥物聯(lián)合應(yīng)用，極大豐富了肺動脈高壓藥物治療手段。肺動脈高壓的聯(lián)合治療方法為肺動脈高壓患者提供新的恢復(fù)健康的機會。 仁濟醫(yī)院心外科專家指出，肺動脈高壓的形成是一個多因素的病理生理過程，采用不同作用機制的藥物聯(lián)合應(yīng)用進行干預(yù)治療，可能是一種頗有吸引力的選擇。聯(lián)合用藥時可選擇兩種作用機制不同的藥物同時應(yīng)用或序貫應(yīng)用，聯(lián)合用藥后需要重新評價其有效性和不良反應(yīng)。 1.基線治療靶點 (l)改變生活方式 肺動脈高壓患者常有不同程度的精神緊張和心理抑郁，醫(yī)師應(yīng)重視這一治療靶點，積極開展患者教育，告知患者不要長期臥床，鼓勵適當(dāng)活動。避免過重體力活動或去高原旅行(海拔高于1500m)，乘飛機需補充氧氣，限鈉飲食(＜2400mg/日)，提高機體免疫力，盡量預(yù)防流感和肺炎鏈球菌肺炎，避免服用食欲抑制劑，收縮鼻竇藥。注意某些藥物與治療肺動脈高壓藥物的相互作用，如優(yōu)降糖或環(huán)抱菌素與波生坦，硝酸鹽類與西地那非。避免妊娠、分娩和強體力勞動，雌激素避孕藥可能會增加靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險。肺動脈高壓患者選擇性外科手術(shù)應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險／利益比。 (2)傳統(tǒng)治療 根據(jù)患者心功能情況適當(dāng)應(yīng)用利尿劑，減輕右心衰竭。應(yīng)用過程中應(yīng)密切觀察電解質(zhì)與腎功能變化。艾森曼格綜合征患者應(yīng)用利尿劑更需謹慎。 低氧是導(dǎo)致肺血管收縮的主要因素之一。持續(xù)低流量吸氧能夠改善缺氧和降低肺動脈壓力，慢性低氧血癥患者(Pa02＜60mmHg)應(yīng)長程氧療，使動脈血氧飽和度達90%以上。 地高辛可改善肺動脈高壓患者的右室功能不全，并能增加靜息時右心排血量約10%，繼而緩解左心室受擠壓的情況，可應(yīng)用于心臟擴大、心輸出量低的患者。尤其是并發(fā)心房顫動的患者。 特發(fā)性肺動脈高壓患者給予華法林治療后可延長生存時間，主要原因是患者肺血管床可原位血栓形成，加重肺血管病變。因此建議肺動脈高壓病人常規(guī)服用華發(fā)林并使INR維持在1.5-2.0之間。相關(guān)因素導(dǎo)致的肺動脈高壓是否應(yīng)用抗凝藥意見尚不一致，結(jié)締組織病或門脈高壓患者雖可增加胃腸道出血，但一般還是建議在無禁忌的情況下適當(dāng)給予抗凝治療。應(yīng)注意與一些藥物的相互作用。 2.鈣通道阻滯劑 約10%的特發(fā)性肺動脈高壓患者的急性肺血管擴張試驗為長期陽性，因而對鈣通道阻滯劑敏感。對鈣通道阻滯劑長期敏感患者的生活質(zhì)量和生存率顯著優(yōu)于不敏感的患者，其10年生存率幾乎為100%，而短期敏感的生存率則會明顯下降。所以需要強調(diào)，急性肺血管擴張試驗陰性患者應(yīng)用鈣通道拮抗劑基本沒有益處，還可能導(dǎo)致惡化，因此禁忌在缺乏血管藥物試驗基礎(chǔ)上使用鈣通道拮抗劑。用藥過程中須密切觀察鈣通道阻滯劑的安全性和有效性，根據(jù)病情調(diào)整劑量。用藥原則為基礎(chǔ)心率快的患者考慮地爾硫卓類藥物，基礎(chǔ)心率慢(＜60bpm)的患者考慮二氫吡啶類藥物不良反應(yīng)： ①通氣／灌注失調(diào)加重，增加肺內(nèi)分流，動脈血氧分壓下降； ②矛盾性肺動脈壓升高； ③誘發(fā)心力衰竭或肺水腫； ④猝死。 因此，重癥肺動脈高壓患者使用鈣通道阻滯劑時應(yīng)住院觀察，通常從小劑量開始，并需密切觀察用藥反應(yīng)，特別是用藥早期和增加劑量時。 3.新型靶向藥物 (1)內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素-1(Endothelin-1，ET-1)是有效的內(nèi)源性血管收縮劑和平滑肌細胞促分裂素，可以使肺血管收縮和過渡增生引起肺動脈高壓。ET-1的作用由ETA和ETB受體介導(dǎo)。 波生坦(Bosentan)是一種非選擇性的內(nèi)皮素受體拮抗劑，可競爭性地抑制ET-1與ET-A受體和ET-B受體的結(jié)合，從而阻斷ET-1的作 用。波生坦可明顯改善6min步行距離和血流動力學(xué)，并延長生存時間。適用于WHO功能分級II_IV級特發(fā)性肺動脈高壓、先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓 和結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓患者的治療。 由于波生坦有潛在肝損害的不良反應(yīng)，因此建議治療期間至少每月監(jiān)測1次肝功能。如轉(zhuǎn)氨酶增高小于等于正常值高限3倍，可以繼續(xù)用藥觀察；3-5倍之 間，可以減半劑量繼續(xù)使用或暫停用藥，每2周監(jiān)測1次肝功能，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后再次使用；5-8倍之間，暫停用藥，每2周監(jiān)測一次肝功能，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù) 正常后可考慮再次用藥，達8倍以上時，需要停止使用，不再考慮重新用藥。 目前在歐洲和美國已經(jīng)上市選擇性ETA受體拮抗劑，西他生坦和安貝生坦，初步臨床研究顯示對肺動脈高壓患者安全有效，長期療效有對于進一步研究。 (2)前列環(huán)素及結(jié)構(gòu)類似物 最早上市的肺動脈高壓治療藥物是FLOLAN，就是內(nèi)源性前列環(huán)素(epoprostenol)，至今為止仍然是心功能IV級患者首選治療方法，但是我國目前沒有上市。另外，此藥價格昂貴，使用復(fù)雜，不良反應(yīng)較多。 吸入伊洛前列素(llalprost)與內(nèi)源性前列環(huán)素結(jié)構(gòu)類似，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，半衰期較短。多項臨床試驗包括AIR研究證實，伊洛前列素可以安全 有效的治療中重度肺動脈高壓，短期內(nèi)應(yīng)用可改善6min步行距離，血流動力學(xué)參數(shù)和生存時間。2004年被美國FDA批準用于治療WHO功能分級III- IV級的肺動脈高壓患者。該藥于2006年3月在我國上市。由于肺泡內(nèi)小動脈與終末細支氣管和肺泡解剖關(guān)系毗鄰，伊洛前列素吸入后首先沉積在肺泡表面，使緊鄰肺泡的小肺動脈、微動脈平滑肌和毛細血管前括約肌優(yōu)先擴張，避免首過效應(yīng)的影響而最大程度發(fā)揮藥物的治療作用。 伊洛前列素每次吸入的劑量應(yīng)因人而異，具體需要急性肺血管擴張試驗來評價。長期應(yīng)用該藥，可降低肺動脈壓力和肺血管阻力，提高運動耐量，改善生活質(zhì)量。兒童患者依從性差，一般不使用此類藥物。吸入伊洛前列素的常見不良反應(yīng)有咳嗽、頭痛、充血，個別可引起發(fā)熱。另外在國外已經(jīng)被批準上市前列環(huán)素類藥物還有曲前列環(huán)素、貝前列環(huán)素等。特別是曲前列環(huán)素，長期療效比較獲得國外醫(yī)生的認可。 (3)磷酸二酯酶抑制劑 肺動脈高壓患者肺動脈內(nèi)皮受損，NO合成下降，補充NO是一理想靶向治療方法，但是劑量控制很難操作，特別在國內(nèi)暫時無法實現(xiàn)。NO可直接激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(cGMP)，而cGMP可激活cGMP激酶，使鉀離子通道開放，抑制鈣離子內(nèi)流，使細胞內(nèi)鈣濃度降低，松弛肺血管平滑肌。因此NO舒張血管效應(yīng)依賴于能夠增加并維持血管平滑肌細胞中cGMP的含量。而cGMP降解主要依賴磷酸二酯酶5(PDE5)，PDE-5抑制 劑可在這一環(huán)節(jié)阻止cGMP降解，增加cGMP的細胞內(nèi)濃度，發(fā)揮其擴血管作用。同時PDE-5在肺血管平滑肌中高表達是應(yīng)用選擇性PDE5抑制劑治療肺 動脈高壓的的分子基礎(chǔ)。 目前已經(jīng)上市的PDE5抑制劑有西地那非(Sildenafi1)和伐地那非等藥物，其中西地那非在國外已經(jīng)增加肺動脈高壓的適應(yīng)癥，是一強力、高選擇性的PDE-5抑制劑，能改善肺動脈高壓患者的運動耐量、功能分級及血流動力學(xué)。西地那非的不良反應(yīng)有頭痛、臉紅、消化不良及鼻出血。 新型PDE-5抑制劑伐地那非在國內(nèi)的臨床試驗中也表現(xiàn)出較好療效。伐地那非抑制PDE5的作用是西地那非的20倍；而且價格較西地那非更為低廉， 但國際上對其研究較少，僅有小規(guī)模研究提示其可能對肺動脈高壓患者有益；國內(nèi)正在進行相關(guān)臨床研究，初步結(jié)果顯示安全有效。長期結(jié)果有待于進一步研究。 (4)聯(lián)合治療 仁濟醫(yī)院心外科專家提出，根據(jù)已闡明的肺動脈高壓發(fā)病機制，聯(lián)合應(yīng)用針對不同治療靶點的藥物，將成為肺動脈高壓更為有效的治療選擇。一些藥物如PDE抑制劑可以提高和延長其 它藥物如前列環(huán)素的作用。聯(lián)合治療的目的在于充分發(fā)揮各種藥物的作用，最大程度降低不良反應(yīng)的發(fā)生。目前的聯(lián)合用藥方案往往從伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意選擇兩種或三種聯(lián)合，目前多數(shù)專家推薦PDE-5抑制劑和波生坦的聯(lián)合，用于患者長期治療。對于急性右心衰竭和嚴重心力衰竭的患者，可以考慮短期聯(lián)合伊洛前列素和PDE-5抑制劑，但是注意，這個方案不適合長期應(yīng)用。2011年12月13日11395
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