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楊孟選主任醫(yī)師 上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院 普外科 作者：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)?中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)胃腸外科學(xué)組?中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)結(jié)直腸外科學(xué)組?中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)?中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)?中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)結(jié)直腸癌專家委員會(huì)?中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會(huì)?中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肛腸醫(yī)師分會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移委員會(huì)?中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)結(jié)直腸腫瘤學(xué)組?中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)轉(zhuǎn)移腫瘤治療學(xué)分會(huì)?中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)結(jié)直腸病分會(huì)摘要?肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。為了提高我國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療水平，自2008年起聯(lián)合編寫(xiě)《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》并后續(xù)進(jìn)行了多次修訂，以期指導(dǎo)對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行全面評(píng)估，精準(zhǔn)地制定個(gè)體化的治療目標(biāo)，開(kāi)展綜合治療，達(dá)到預(yù)防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生、提高肝轉(zhuǎn)移灶局部毀損率、延長(zhǎng)長(zhǎng)期生存和改善生活質(zhì)量的目的。本次修訂后的2023版《指南》包括結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和隨訪、預(yù)防、MDT作用、手術(shù)及其他毀損治療、可達(dá)到“無(wú)疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助和輔助治療、無(wú)法達(dá)到“無(wú)疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療等六部分，匯集總結(jié)國(guó)內(nèi)外該領(lǐng)域的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和最新成果，內(nèi)容詳盡，可操作性強(qiáng)。第一部分?診療指南肝臟是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最主要的靶器官，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectalcancerlivermetastases）是結(jié)直腸癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一[1-2]。有15%～25%結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)即合并有肝轉(zhuǎn)移，而另15%～25%的患者將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)（80%~90%）的肝轉(zhuǎn)移灶初始無(wú)法獲得根治性切除[3-7]。肝轉(zhuǎn)移也是結(jié)直腸癌患者最主要的死亡原因[2]。未經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅6.9個(gè)月，無(wú)法切除患者的5年生存率低于5%[8-9]。而肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除［或可以達(dá)到“無(wú)疾病證據(jù)（noevidenceofdisease，NED）”狀態(tài)］患者的中位生存期為35個(gè)月，5年生存率可達(dá)30%～57%[10-14]。研究表明，有一部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無(wú)法根除的患者，經(jīng)治療后可以轉(zhuǎn)化為可切除或達(dá)到NED狀態(tài)。因此，通過(guò)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinaryteam，MDT）對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行全面的評(píng)估，個(gè)性化地制定治療目標(biāo)，開(kāi)展相應(yīng)的綜合治療，以預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、提高肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率和5年生存率[15-16]。為了提高我國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療水平，受衛(wèi)生部臨床重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目資助（2008—2010年），中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胃腸外科學(xué)組和結(jié)直腸外科學(xué)組、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)自2008年起聯(lián)合編寫(xiě)了《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》（草案），以指導(dǎo)我國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和治療，并于2010年、2013年先后進(jìn)行了兩次修訂。2016年、2018年和2020年聯(lián)手中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療委員會(huì)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)結(jié)直腸癌專家委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肛腸醫(yī)師分會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)結(jié)直腸腫瘤學(xué)組及中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)等多次共同修訂了《指南》。2022年再次一起總結(jié)國(guó)內(nèi)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和最新進(jìn)展，修訂本《指南》。（本《指南》對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷、預(yù)防、外科手術(shù)和其他綜合治療提出的建議，請(qǐng)各地醫(yī)院根據(jù)實(shí)際情況予以應(yīng)用。本文中出現(xiàn)的推薦級(jí)別、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分類的界定，詳見(jiàn)附錄一。）一?結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷與隨訪（一）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的定義按照國(guó)際共識(shí)：同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（synchronouslivermetastases）是指結(jié)直腸癌確診前或確診時(shí)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移；而結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移稱為異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（metachronouslivermetastases）[17]。本指南為便于診療策略的制定，將按照“結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移”和“結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移”兩方面闡述。（二）結(jié)直腸癌確診時(shí)肝轉(zhuǎn)移的診斷常規(guī)對(duì)已確診結(jié)直腸癌的患者，除血清CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)記物檢查、病理分期評(píng)估外，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肝臟超聲和腹部增強(qiáng)CT等影像檢查篩查及診斷肝臟轉(zhuǎn)移瘤。對(duì)于超聲或CT影像高度懷疑但不能確診的患者可加行血清AFP、肝臟超聲造影和肝臟MRI平掃及增強(qiáng)檢查[18]（1a類證據(jù)，A級(jí)推薦），肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)MRI檢查對(duì)于發(fā)現(xiàn)<1cm的微小病灶準(zhǔn)確率更高，有條件時(shí)可考慮。PET-CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時(shí)酌情應(yīng)用[19-21]（2a類證據(jù)，B級(jí)推薦）。肝轉(zhuǎn)移灶的經(jīng)皮針刺活檢僅限于病情需要時(shí)應(yīng)用[22]。結(jié)直腸癌手術(shù)中必須常規(guī)探查肝臟以進(jìn)一步排除肝轉(zhuǎn)移的可能[23]，對(duì)可疑的肝臟結(jié)節(jié)可行術(shù)中超聲檢查，必要時(shí)考慮同步切除或術(shù)中活檢[9]（3a類證據(jù)，B級(jí)推薦）。（三）結(jié)直腸癌根治術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)結(jié)直腸癌根治術(shù)后，應(yīng)對(duì)患者定期隨訪[24-26]，了解有無(wú)肝轉(zhuǎn)移或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。1.每3~6個(gè)月進(jìn)行一次病史詢問(wèn)、體格檢查、肝臟超聲檢查和檢測(cè)血清CEA、CA19-9等適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)志物，持續(xù)2年，以后每6個(gè)月一次直至滿5年[27]（1a類證據(jù)，A級(jí)推薦），5年后每年一次。2.Ⅱ期和Ⅲ期的結(jié)直腸癌患者，建議每年進(jìn)行一次胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT掃描，共3~5年[28]（1b類證據(jù)，A級(jí)推薦），以后每1~2年一次。對(duì)于超聲或CT影像高度懷疑肝轉(zhuǎn)移瘤但不能確診的患者應(yīng)加行肝臟MRI等檢查，并建議在隨訪過(guò)程中保持影像檢查方法的一致性。PET-CT掃描不作常規(guī)推薦。3.術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行電子結(jié)腸鏡的檢查，若發(fā)現(xiàn)異常，需在一年內(nèi)復(fù)查[29]；如無(wú)異常則推薦術(shù)后第3年復(fù)查，以后每5年一次。如果患者發(fā)病年齡<50歲、或確診Lynch綜合征，則應(yīng)適當(dāng)增加電子結(jié)腸鏡的檢查頻度。對(duì)于結(jié)直腸癌原發(fā)灶切除術(shù)前因梗阻等原因未完成全結(jié)腸鏡檢查的患者，應(yīng)在術(shù)后3~6個(gè)月內(nèi)完成首次電子結(jié)腸鏡檢查[29]（1a類證據(jù)，A級(jí)推薦）。（四）結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED后的隨訪結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED后，對(duì)患者也應(yīng)進(jìn)行密切的隨訪，了解有無(wú)肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或出現(xiàn)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。1.建議術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪血清CEA、CA19-9和其他適當(dāng)?shù)哪[瘤標(biāo)志物，以后第3~5年內(nèi)每6個(gè)月隨訪一次（1a類證據(jù)，A級(jí)推薦），5年后每年一次。2.術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行一次腹、盆腔增強(qiáng)CT掃描或肝臟MRI增強(qiáng)檢查，必要時(shí)肝臟細(xì)胞特異性造影劑增強(qiáng)MRI檢查。以后每6~12個(gè)月進(jìn)行一次，共5年[28]（1a類證據(jù)，A級(jí)推薦），5年后每年一次。不推薦常規(guī)PET-CT掃描。3.其他隨訪內(nèi)容和頻次參照結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后的隨訪進(jìn)行。（五）結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測(cè)1.RAS檢測(cè)：推薦所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者均進(jìn)行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測(cè)[30-32]。RAS基因是否突變不僅具有預(yù)后意義[33-35]，更是預(yù)測(cè)抗EGFR治療有效性的重要生物學(xué)標(biāo)記物[36-37]（1a類證據(jù)，A級(jí)推薦）。其中KRASG12C突變還有助于后線治療對(duì)靶向藥物的選擇。2.BRAF檢測(cè)：推薦結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行V600E突變檢測(cè)[38-39]，作為預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)[40-42]（1b類證據(jù)，A級(jí)推薦）以及療效預(yù)測(cè)因子，以指導(dǎo)治療方案選擇。3.錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測(cè)：推薦結(jié)直腸癌患者均進(jìn)行檢測(cè)[43-45]（2b類證據(jù)，B級(jí)推薦），以便更精準(zhǔn)地制定治療策略，尤其是對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用至關(guān)重要。采用PCR+毛細(xì)管電泳法比較腫瘤組織與正常組織中微衛(wèi)星序列長(zhǎng)度的差異檢測(cè)微衛(wèi)星狀態(tài)，是MSI檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)[46-47]。免疫組化檢測(cè)MMR的蛋白表達(dá)（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2），因簡(jiǎn)便快捷已成為目前最常用的檢測(cè)方式，可達(dá)到與PCR檢測(cè)90%~95%以上的一致率[48]。另外，有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證合格的二代測(cè)序法（NGS）也可用于MSI檢測(cè)。4.UGT1A1檢測(cè)：UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會(huì)顯著影響該酶的活性。因此，建議盡可能獲取UGT1A1基因檢測(cè)結(jié)果，據(jù)此慎重考慮伊立替康的給藥劑量[49-51]（2b類證據(jù)，B級(jí)推薦）。5.HER2檢測(cè)：在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，抗HER2治療逐漸受到重視。建議轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行HER2檢測(cè)[52]，為晚期患者后線治療的臨床決策提供依據(jù)（2b類證據(jù)，B級(jí)推薦）。6.其他：二代測(cè)序（NGS）檢測(cè)腫瘤突變負(fù)荷（TMB）[53]、DNA聚合酶epsilon和delta1（POLE/POLD1）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）融合基因[54]等，均可作為潛在的預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療或靶向藥物治療療效的生物標(biāo)志物。結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶的基因狀態(tài)大多無(wú)差別[55-57]，對(duì)于無(wú)法獲取腫瘤組織進(jìn)行檢測(cè)時(shí)可考慮液態(tài)活檢技術(shù)（2b類證據(jù)，B級(jí)推薦）。有研究發(fā)現(xiàn)，基于循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）指導(dǎo)的微小殘留病灶（minimumresidualdisease，MRD）評(píng)估可有效提示結(jié)直腸癌患者接受治療后的治愈情況。因此，MRD有助于判斷預(yù)后和制定下一步治療策略，但目前仍存在諸多困難。二結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防（一）結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)根治性手術(shù)切除結(jié)直腸癌病灶是迄今為止結(jié)直腸癌最有效的治愈方法[58]，也是預(yù)防肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。1.結(jié)腸癌根治性手術(shù)范圍包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段和周?chē)赡鼙唤?rùn)的組織和器官以及相關(guān)系膜、主要供應(yīng)血管和淋巴引流區(qū)，具體手術(shù)方式依照腫瘤部位不同而異，但均應(yīng)遵循完整結(jié)腸系膜切除（completemesocolicexcision，CME）原則。2.直腸癌根治性手術(shù)范圍應(yīng)包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段、周?chē)赡鼙唤?rùn)的組織和器官以及相關(guān)的腸系膜和淋巴結(jié)。直腸中下段的腫瘤應(yīng)遵循全直腸系膜切除（totalmesorectalexcision，TME）原則。3.術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在切除范圍外的可疑淋巴結(jié)，應(yīng)進(jìn)行術(shù)中活檢或切除。（二）結(jié)直腸癌確診時(shí)無(wú)肝轉(zhuǎn)移（及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）的新輔助治療術(shù)前通過(guò)新輔助治療殺滅未被影像學(xué)檢測(cè)到的微小轉(zhuǎn)移灶，可以最大程度地減少根治性手術(shù)后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[59-61]。1.中低位直腸癌的新輔助治療（注：高位直腸癌，即腫瘤下緣距肛緣12cm以上者，其新輔助治療參照結(jié)腸癌）（1）聯(lián)合放化療或放療：建議術(shù)前診斷為T(mén)3期及以上或任何T、淋巴結(jié)陽(yáng)性的直腸癌，在不伴有明顯出血、梗阻癥狀、無(wú)穿孔以及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況時(shí)應(yīng)用。包括長(zhǎng)程聯(lián)合放化療和單純短程放療[62-64]。近年來(lái)，局部進(jìn)展期直腸癌出現(xiàn)新治療模式，全程新輔助治療（totalneoadjuvanttreatment，TNT）[65]，將直腸癌術(shù)后輔助化療提至術(shù)前，即術(shù)前進(jìn)行新輔助化療和同步放化療，可獲得更高的完全緩解率，有助于器官保留，還可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生，改善長(zhǎng)期生存[66]（2a類證據(jù)，B級(jí)推薦）。（2）肝動(dòng)脈和腫瘤區(qū)域動(dòng)脈聯(lián)合灌注化療：對(duì)于術(shù)前分期Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻癥狀或無(wú)穿孔的患者，在有條件的單位可考慮應(yīng)用。5-FU（或其前體藥物）并可聯(lián)合奧沙利鉑，經(jīng)肝動(dòng)脈、腫瘤區(qū)域動(dòng)脈分別灌注，化療后7~10d施行根治性切除術(shù)。目前的臨床研究表明，該方案雖不能明顯降期，但對(duì)Ⅲ期結(jié)直腸癌患者有預(yù)防肝轉(zhuǎn)移的作用[67]，建議在有條件的單位開(kāi)展，不作為常規(guī)推薦。2.結(jié)腸癌的新輔助治療結(jié)腸癌的新輔助治療尚無(wú)明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)于術(shù)前判斷為Ⅲ期的患者可考慮肝動(dòng)脈和腫瘤區(qū)域動(dòng)脈聯(lián)合灌注化療，以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生[67]，不作為常規(guī)推薦。（三）無(wú)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者術(shù)中門(mén)靜脈化療、腹腔化療對(duì)于該治療方案的探討目前有了一些令人鼓舞的數(shù)據(jù)[68]，如能聯(lián)合術(shù)后輔助化療，將可以減少肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。但這一結(jié)果仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)，故不作為常規(guī)手段推薦，臨床研究可關(guān)注。（四）無(wú)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后的輔助治療1.對(duì)于Ⅲ期結(jié)腸癌，術(shù)后輔助化療能延長(zhǎng)5年無(wú)病生存率及總生存率[69]。因此，上述結(jié)腸癌患者在手術(shù)治療后應(yīng)進(jìn)行3~6個(gè)月的輔助化療，可選擇的治療方案有：FOLFOX、CapeOX、5-FU+LV或卡培他濱單藥（1a類證據(jù)，A級(jí)推薦）。pMMR/MSS/MSI-L的Ⅱ期患者如不存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素（T4、組織分化差、腫瘤周?chē)馨凸苌窠?jīng)侵犯、腸梗阻、或T3伴有局部穿孔、切緣不確定或陽(yáng)性、淋巴結(jié)活檢數(shù)量<12枚），術(shù)后兩藥聯(lián)合的輔助化療在許多臨床研究中獲益不顯著，故建議接受臨床觀察和隨訪[70]（1b類證據(jù)，A級(jí)推薦），或建議氟尿嘧啶單藥治療。但對(duì)于高危Ⅱ期患者應(yīng)予以輔助化療，方案參照Ⅲ期患者[71-72]（2a類證據(jù)，B級(jí)推薦）。dMMR/MSI-H的Ⅱ期患者，無(wú)論是否存在高危因素，均可接受臨床觀察和隨訪；但T4患者是否需輔助化療目前尚有爭(zhēng)議[73]。2.T3及以上和任何T，淋巴結(jié)陽(yáng)性的中低位直腸癌患者，如術(shù)前沒(méi)有進(jìn)行放化療，術(shù)后輔助化療或放化療能提高3年無(wú)病生存率及降低局部復(fù)發(fā)率[74-75]。但對(duì)于能否減少直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面研究有限，與輔助治療的結(jié)合方式也需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。術(shù)前接受過(guò)放療或聯(lián)合放化療的患者，術(shù)后也應(yīng)接受輔助治療，但尚無(wú)充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？偠灾?，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移最有效的預(yù)防方式就是規(guī)范化治療結(jié)直腸癌。三多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用對(duì)于腫瘤性疾病，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinaryteam，MDT）治療模式是有效的手段[76-77]。因此建議結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)入MDT治療模式[78]（1a類證據(jù)，A級(jí)推薦）。結(jié)直腸癌的MDT以患者為中心，成員應(yīng)包括結(jié)直腸外科、胃腸外科、肝外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、放射介入科、放射和超聲影像科、病理科及其他相關(guān)專業(yè)有一定資質(zhì)的醫(yī)生[79]。MDT治療模式可以減少個(gè)體醫(yī)生做出的不完善決策[80]，其重要作用還包括：①更精確的疾病分期[81]；②減少治療混亂和延誤[82-83]；③更個(gè)性化的評(píng)估體系和治療[84]；④更好的治療銜接[85]；⑤更高的生活質(zhì)量[86]；⑥最佳的臨床和生存獲益[87]；⑦最優(yōu)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)[88-91]。MDT根據(jù)患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥和腫瘤的分子病理特征等進(jìn)行評(píng)估，針對(duì)不同的治療目標(biāo)，給予患者最合理的檢查和最恰當(dāng)?shù)木C合治療方案[79,92]（1a類證據(jù)，A級(jí)推薦）。1.患者全身狀況較差，不適合進(jìn)行高強(qiáng)度治療時(shí)，建議單藥（或聯(lián)合靶向藥物）、減量的兩藥方案或最佳支持治療，以提高生活質(zhì)量并盡量延長(zhǎng)生存時(shí)間。如全身情況好轉(zhuǎn)，可以再進(jìn)行高強(qiáng)度治療。2.適合高強(qiáng)度治療的患者，應(yīng)依據(jù)肝轉(zhuǎn)移的具體情況和是否伴有其他轉(zhuǎn)移等，制定不同的治療目標(biāo)，給予個(gè)體化的治療方案。（1）肝轉(zhuǎn)移灶初始即可以R0切除，且手術(shù)難度不大、腫瘤生物學(xué)行為良好的患者，其治療目的是獲得治愈[93]。應(yīng)該圍繞手術(shù)治療進(jìn)行相應(yīng)的新輔助和/或輔助治療，以降低手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。肝轉(zhuǎn)移灶是否可以R0切除的判斷應(yīng)由肝外科、腫瘤外科、影像科專家聯(lián)合進(jìn)行。肝轉(zhuǎn)移灶可以R0切除，但手術(shù)切除難度較大時(shí)，也應(yīng)積極聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段［如射頻消融或（和）立體定向放療等］，以達(dá)到NED狀態(tài)[94]。（2）肝轉(zhuǎn)移初始無(wú)法切除，但經(jīng)過(guò)一定的治療，有望轉(zhuǎn)為可以NED狀態(tài)，且全身情況能夠接受包括轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)在內(nèi)的局部治療手段和高強(qiáng)度治療的患者。這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應(yīng)采用最積極的綜合治療，即轉(zhuǎn)化治療。①結(jié)直腸癌確診時(shí)合并無(wú)法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻癥狀或穿孔時(shí)，應(yīng)先行切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，繼而進(jìn)行系統(tǒng)性化療（或加用肝動(dòng)脈灌注化療），并可聯(lián)合應(yīng)用分子靶向藥物治療（1b類證據(jù)，A級(jí)推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。治療后每6~8周進(jìn)行肝臟超聲檢查和CT增強(qiáng)掃描并依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)予以評(píng)估。臨床重大決策時(shí)，建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描。如果肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)變成可切除或有望NED時(shí)，即予以手術(shù)治療或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則繼續(xù)進(jìn)行綜合治療。2）結(jié)直腸癌原發(fā)灶無(wú)出血、梗阻癥狀及無(wú)穿孔時(shí)可以行系統(tǒng)性化療（或加用肝動(dòng)脈灌注化療），并可聯(lián)用分子靶向治療（1c類證據(jù)，B級(jí)推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。每6~8周評(píng)估一次，如果轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化成可切除或有望NED時(shí)，即手術(shù)治療（一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移灶）或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則視具體情況手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，術(shù)后繼續(xù)對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行綜合治療。此類患者也可選擇先行切除結(jié)直腸癌的原發(fā)病灶，繼而進(jìn)一步治療，具體方案同上。②結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的無(wú)法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移：1）采用5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或（和）伊立替康的兩藥或三藥方案作為一線化療，并可加用分子靶向治療，或聯(lián)用肝動(dòng)脈灌注化療[95]（1b類證據(jù)，A級(jí)推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療[96]。對(duì)氟尿嘧啶類藥物不耐受的患者可考慮使用雷替曲塞（2b類證據(jù)，B級(jí)推薦）。2）在肝轉(zhuǎn)移發(fā)生前12個(gè)月內(nèi)使用過(guò)奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療作為輔助治療的患者，應(yīng)采用FOLFIRI方案[97]；化療結(jié)束后12個(gè)月以上發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動(dòng)脈灌注化療（3a類證據(jù)，B級(jí)推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療[96]。治療后每6~8周檢查肝臟超聲、CT增強(qiáng)掃描予以評(píng)估，臨床重大決策時(shí)建議MRI平掃及增強(qiáng)掃描，肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)為可切除或可以達(dá)到NED的患者，即應(yīng)接受肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段，術(shù)后再予以輔助化療；如果肝轉(zhuǎn)移灶仍不能達(dá)到NED，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行綜合治療。3）還有一部分患者，其肝轉(zhuǎn)移灶可能始終無(wú)法切除或達(dá)到NED狀態(tài)，但全身情況允許接受較高強(qiáng)度的治療。對(duì)于這類患者是以控制疾病進(jìn)展為目的進(jìn)行治療，應(yīng)該采用較為積極的聯(lián)合治療。對(duì)于結(jié)直腸癌原發(fā)灶無(wú)出血、梗阻癥狀及無(wú)穿孔時(shí)合并始終無(wú)法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移灶的患者是否應(yīng)該切除原發(fā)灶目前仍有爭(zhēng)議[98]。因此，需要MDT綜合考慮腫瘤和患者情況，進(jìn)行個(gè)體化決策，是否切除原發(fā)灶。四結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)及其他毀損治療（一）手術(shù)治療手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法[99-104]。故符合條件的患者均應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候接受手術(shù)治療。部分最初肝轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除的患者，經(jīng)治療后轉(zhuǎn)化為可切除病灶時(shí)，也應(yīng)適時(shí)接受手術(shù)治療。1.手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證（1）適應(yīng)證：是否適合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)一直在演變，但主要應(yīng)從以下3方面來(lái)判斷[15,105]（2a類證據(jù)，B級(jí)推薦）。①結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除。②根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可完全（R0）切除，且要求保留足夠的功能性肝組織（肝臟殘留容積≥30%~40%，采用三維CT或3D數(shù)字成像技術(shù)等有助于評(píng)估殘肝體積[106-107]）。③患者全身狀況允許，沒(méi)有不可切除或毀損的肝外轉(zhuǎn)移病變，或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶，但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策的患者。隨著技術(shù)的進(jìn)步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位等已不再是影響判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是否適宜手術(shù)的單一決定因素。另外，當(dāng)前的文獻(xiàn)資料已經(jīng)將切緣不足1cm[108-109]、可切除的肝門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[110-112]、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肺、腹腔）[112-116]等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇（4類證據(jù)，C級(jí)推薦）。（2）禁忌證[9,105,111]（3a類證據(jù)，B級(jí)推薦）①結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能取得根治性切除。②出現(xiàn)不適合局部處理的肝外轉(zhuǎn)移。③預(yù)計(jì)術(shù)后殘余肝臟容積不夠。④患者全身狀況不能耐受手術(shù)。2.結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療（1）結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除：在肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于60％，肝門(mén)部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的患者可建議一期同步切除[117-121]。有研究認(rèn)為，一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結(jié)直腸癌病灶手術(shù)的并發(fā)癥和病死率可能高于二期分階段手術(shù)[122-126]。故患者的選擇上應(yīng)較為慎重，尤其是需要在兩切口下完成的同步手術(shù)。急診手術(shù)由于缺少完備的術(shù)前檢查資料和較高的感染發(fā)生機(jī)會(huì)，不推薦原發(fā)結(jié)直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除[127]（2c類證據(jù)，B級(jí)推薦）。（2）結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶二期分階段切除：術(shù)前評(píng)估不能滿足一期同步切除條件的患者，可以先手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶，時(shí)機(jī)選擇在結(jié)直腸癌根治術(shù)后4~6周；若在肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前進(jìn)行系統(tǒng)性治療，肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行?？筛蔚膹?fù)發(fā)性結(jié)直腸癌伴有可切除肝轉(zhuǎn)移灶的治療按結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移處理，但傾向于進(jìn)行二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶。先切除肝轉(zhuǎn)移灶、再切除結(jié)直腸原發(fā)灶的“肝優(yōu)先模式”（liverfirstapproach）也已開(kāi)展應(yīng)用[128-131]。其手術(shù)的并發(fā)癥、病死率和5年生存率均與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同[132-133]（3b類證據(jù)，B級(jí)推薦）。3.結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療：既往結(jié)直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復(fù)發(fā)，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除且肝切除量低于70％（無(wú)肝硬化者），應(yīng)予以手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶，也可考慮先行新輔助治療（3b類證據(jù)，B級(jí)推薦）。診斷結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)有兩項(xiàng)以上的影像學(xué)檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增強(qiáng)CT及MRI等，必要時(shí)可結(jié)合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，從而避免不必要的手術(shù)治療[134]。4.肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)方式的選擇[135-138]（3b類證據(jù)，B級(jí)推薦）（1）肝轉(zhuǎn)移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根、且殘肝容積≥40%（同時(shí)性肝切除）或≥30%（異時(shí)性肝切除）。轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除應(yīng)符合R0原則，切緣至少>1mm[139-142]。（2）如是局限于左半或右半肝的較大肝轉(zhuǎn)移灶且無(wú)肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。（3）建議肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時(shí)采用術(shù)中超聲或超聲造影檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未能診斷的肝轉(zhuǎn)移病灶。（4）應(yīng)用門(mén)靜脈選擇性的栓塞（PVE）或結(jié)扎（PVL）可以使肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后預(yù)期剩余肝臟代償性增大，增加手術(shù)切除的可能。此方法被用于預(yù)計(jì)手術(shù)切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉(zhuǎn)移患者。對(duì)于那些剩余肝臟體積在30%~40%，并且接受了強(qiáng)烈化療而有肝實(shí)質(zhì)損傷的患者，同樣也可從中得益[143-145]（4類證據(jù)，C級(jí)推薦）。放射性同時(shí)門(mén)靜脈和肝靜脈栓塞（radiologicalsimultaneousportohepaticveinembolization，RASPE），又稱肝靜脈剝奪術(shù)[146]（livervenousdeprivation，LVD）。其對(duì)比聯(lián)合肝臟離斷和門(mén)靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）[147]，不僅可使殘余肝迅速增生，而且并發(fā)癥發(fā)生率和病死亡低于ALPPS[148]。具有操作簡(jiǎn)捷、創(chuàng)傷小、安全等優(yōu)點(diǎn)，但目前仍需更多研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)，臨床研究可關(guān)注。（5）聯(lián)合肝臟離斷和門(mén)靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）可使殘留肝臟的體積在較短時(shí)間內(nèi)明顯增大而獲得更多二期肝切除的機(jī)會(huì)，但此手術(shù)復(fù)雜，并發(fā)癥及病死率均高于傳統(tǒng)肝切除，故建議在嚴(yán)格選擇的患者中由經(jīng)驗(yàn)豐富的肝臟外科醫(yī)師實(shí)施手術(shù)[149-150]。（6）肝移植對(duì)于經(jīng)過(guò)肝切除、局部消融治療、系統(tǒng)性化療、介入治療、分子靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療等多種方法的聯(lián)合或序貫治療仍無(wú)法達(dá)到NED但仍局限于肝轉(zhuǎn)移的患者，可酌情謹(jǐn)慎選擇肝臟移植[151-152]。5.肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移灶的切除：在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對(duì)于可切除的肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后的復(fù)發(fā)病灶，經(jīng)MDT討論后，可再次選擇手術(shù)切除或其他局部治療，文獻(xiàn)報(bào)道顯示，其手術(shù)并發(fā)癥和死亡率并不高于第一次肝轉(zhuǎn)移灶的切除，而且可獲得相同的術(shù)后生存率[153-155]（3b類證據(jù)，B級(jí)推薦）。同樣，在患者全身狀況允許時(shí)，如果肺[157]和腹腔[156-157]等的肝外轉(zhuǎn)移病灶可完全切除，也應(yīng)進(jìn)行同步或分階段切除（3b類證據(jù)，B級(jí)推薦）。（二）可以達(dá)到NED狀態(tài)的腫瘤局部毀損治療除了手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶外，有些治療手段（如射頻消融、微波消融和放射治療）也能使病灶發(fā)生徹底毀損，所以對(duì)于手術(shù)切除難度較大的個(gè)別肝轉(zhuǎn)移灶應(yīng)積極聯(lián)合此類手段，以使更多的患者有機(jī)會(huì)達(dá)到NED狀態(tài)，提高5年生存率。五可達(dá)到“無(wú)疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療及輔助治療（一）新輔助治療對(duì)可達(dá)到NED的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可考慮進(jìn)行新輔助治療，主要基于以下幾方面原因：①新輔助化療提供了“窗口期”，觀察有無(wú)新的無(wú)法切除的轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)，減少?zèng)]有必要的手術(shù)[158]。②新輔助治療可增加R0手術(shù)的機(jī)會(huì)，增加術(shù)后殘余肝臟的體積[159-160]。③新輔助化療可作為評(píng)價(jià)化療方案敏感性的依據(jù)，指導(dǎo)術(shù)后化療方案的選擇[161-165]。④新輔助化療的療效，可作為患者預(yù)后評(píng)估的一個(gè)指標(biāo)[161,166]。⑤新輔助化療結(jié)合輔助化療，可能改善接受治愈性手術(shù)患者的預(yù)后[167-168]。新輔助治療在應(yīng)用時(shí)也應(yīng)關(guān)注如下情況的發(fā)生：①化療可能會(huì)造成肝臟損傷：如與奧沙利鉑治療相關(guān)的肝竇阻塞綜合征[169-175]；與伊立替康治療相關(guān)的脂肪變性和脂肪性肝炎等[176-178]。這些損害均可能增加肝切除術(shù)后的并發(fā)癥[179-180]。②影像學(xué)檢查消失的轉(zhuǎn)移灶術(shù)中仍應(yīng)積極探查[181-183]。例如術(shù)中超聲造影等[184]，若病灶有殘存，應(yīng)積極切除；若病灶消失而無(wú)法精確定位者應(yīng)慎重考慮是否切除[160,185]。③轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展致使無(wú)法達(dá)到NED。1.結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療：在原發(fā)灶無(wú)出血、梗阻癥狀或無(wú)穿孔時(shí)，除肝轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上切除容易且不存在不良預(yù)后因素的患者［如臨床危險(xiǎn)評(píng)分（clinicalriskscore，CRS）<3］外，可考慮應(yīng)用新輔助治療[15,186-188]（2a類證據(jù)，B級(jí)推薦）。尤其是肝轉(zhuǎn)移灶體積較大、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量較多或存在原發(fā)灶淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移的患者。系統(tǒng)性化療的方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI[189-192]。可否聯(lián)合分子靶向治療目前仍有爭(zhēng)議，同時(shí)也可以考慮聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療[193-195]。為減少化療對(duì)肝臟手術(shù)的不利影響，新輔助化療原則上不超過(guò)6個(gè)周期[71,196]（1a證據(jù)，A級(jí)推薦），一般建議2~3個(gè)月內(nèi)完成并進(jìn)行手術(shù)[197-198]。2.結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移的新輔助治療：原發(fā)灶切除術(shù)后未接受過(guò)化療的患者，或者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移12個(gè)月前已完成化療的患者，可采用新輔助治療（方法同上），時(shí)間2～3個(gè)月[196,199]（2a證據(jù)，B級(jí)推薦）。而肝轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)前12個(gè)月內(nèi)接受過(guò)化療的患者，一般認(rèn)為新輔助化療作用可能較為有限，宜直接切除肝轉(zhuǎn)移灶，繼而術(shù)后輔助治療[186]（2a類證據(jù)，B級(jí)推薦）。也可考慮更換化療方案進(jìn)行新輔助化療[182,195]；或術(shù)前聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療[193]。（二）肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療建議肝轉(zhuǎn)移灶完全切除的患者接受術(shù)后輔助化療[200-202]。特別是沒(méi)有進(jìn)行過(guò)術(shù)前化療及輔助化療的患者，推薦手術(shù)前后的化療時(shí)間總長(zhǎng)不超過(guò)6個(gè)月（2c類證據(jù)，B級(jí)推薦）。對(duì)于術(shù)前接受過(guò)肝動(dòng)脈灌注化療且有效的患者，術(shù)后也可考慮同時(shí)聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療[203-206]。經(jīng)過(guò)術(shù)前化療（包括聯(lián)合分子靶向藥物）證實(shí)有效的方案，術(shù)后如無(wú)禁忌應(yīng)該作為首選的輔助治療方案。六無(wú)法達(dá)到“無(wú)疾病證據(jù)”狀態(tài)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療對(duì)于無(wú)法達(dá)到NED的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療包括系統(tǒng)性化療和介入化療、分子靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療以及針對(duì)肝臟病灶的局部治療如消融治療、無(wú)水酒精注射、放射治療等，治療方案的選擇應(yīng)基于對(duì)患者治療前的精確評(píng)估。部分初診無(wú)法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的綜合治療后，即轉(zhuǎn)化治療，可轉(zhuǎn)為適宜手術(shù)切除[207-208]或達(dá)到NED。其術(shù)后5年生存率與初始肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除的患者相似[209-210]。此類患者應(yīng)當(dāng)采取較為積極的誘導(dǎo)方案，應(yīng)用有效的強(qiáng)烈化療，并考慮聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療及分子靶向藥物治療。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶始終無(wú)法達(dá)到NED的患者，綜合治療也可明顯延長(zhǎng)中位生存期，控制疾病快速進(jìn)展，明顯改善生存質(zhì)量[211-214]。因此，積極的綜合治療對(duì)于適合強(qiáng)烈治療的晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者同樣意義重大。（一）系統(tǒng)性化療和肝動(dòng)脈灌注化療化療開(kāi)始前應(yīng)充分評(píng)估患者的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好患者的后續(xù)治療和預(yù)計(jì)有嚴(yán)重化療毒性反應(yīng)時(shí)劑量和方案的調(diào)整。開(kāi)始治療時(shí)必須考慮患者的分類（詳見(jiàn)“多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診治中的作用”節(jié)）、化療的安全性以及將來(lái)手術(shù)或（和）局部病灶毀損治療的可能性。1.初始化療（1）對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶有潛在NED可能的患者進(jìn)行的轉(zhuǎn)化治療至關(guān)重要。轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的早期退縮（earlytumorshrinkage，ETS）更是預(yù)后的重要指標(biāo)之一[215-217]。對(duì)于pMMR/MSS/MSI-L的患者，5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或（和）伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化切除率（1b類證據(jù)，A級(jí)推薦），應(yīng)該作為首選的化療方案?；熉?lián)合分子靶向藥物可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率[218-220]（1b類證據(jù)，A級(jí)推薦）?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有良好的疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率[221]；而RAS野生型患者還可以采用化療聯(lián)合西妥昔單抗治療[222-223]。（1b類證據(jù)，A級(jí)推薦）對(duì)于dMMR/MSI-H的患者，相較于化療±靶向治療，帕博利珠單抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可明顯提高疾病控制率和轉(zhuǎn)化切除率[97,224]。可以作為首選。BRAF的狀態(tài)是重要的預(yù)后指標(biāo)，BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者大多預(yù)后較差。有數(shù)據(jù)提示，對(duì)該類患者化療聯(lián)合抗EGFR治療的獲益比較有限[225]。因此，對(duì)BRAFV600E突變的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，初始治療采用化療聯(lián)合抗VEGF單抗也是值得考慮的選擇。有數(shù)據(jù)提示，對(duì)于RAS野生型的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR治療的療效與腫瘤部位存在相關(guān)性[208,222,226]。原發(fā)灶位于左半結(jié)腸（脾曲至直腸）肝轉(zhuǎn)移患者使用抗EGFR單抗在客觀緩解率和總生存上優(yōu)于抗VEGF單抗，而原發(fā)灶位于右半結(jié)腸（回盲部至脾曲）肝轉(zhuǎn)移患者，抗EGFR單抗在客觀反應(yīng)率上優(yōu)于抗VEGF單抗，但總體生存不如抗VEGF單抗。以FOLFOXIRI為代表的三藥化療方案也有較高的切除轉(zhuǎn)化率[227-229]。在分子靶向藥物無(wú)法使用且綜合患者年齡、體能狀況及肝功能狀態(tài)等因素均適宜的情況下應(yīng)該作為首選，但該方案的不良反應(yīng)較多，應(yīng)予以關(guān)注。目前，三藥化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗的研究有了較好的臨床數(shù)據(jù)[229-232]；可在選擇性的患者中謹(jǐn)慎地應(yīng)用[212,228,231]（2b類證據(jù)，B級(jí)推薦）。還有研究發(fā)現(xiàn)，三藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗比單純?nèi)幓熡懈叩目陀^緩解率，能潛在提高R0切除率，改善總體生存[226-227]（2b類證據(jù)，B級(jí)推薦）。（2）對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶始終無(wú)法達(dá)到NED的患者，5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥物治療[158,201,212]（2b類證據(jù)，B級(jí)推薦）。含奧沙利鉑和伊立替康的三藥化療盡管有較高的反應(yīng)率，但毒性也較大，是否應(yīng)在此類患者中應(yīng)用尚不明確。2.誘導(dǎo)化療后病情緩解或穩(wěn)定，但肝轉(zhuǎn)移灶仍無(wú)法R0切除時(shí)可考慮進(jìn)入維持治療（如采用毒性較低的5-FU+LV或卡培他濱單藥，均可聯(lián)合貝伐珠單抗）[233-237]或單獨(dú)使用貝伐珠單抗[238]或暫?；煟越档统掷m(xù)高強(qiáng)度聯(lián)合化療的毒性反應(yīng)[238-239]。3.初始化療病情進(jìn)展后的化療選擇（1）FOLFOX（或CapeOX）方案±分子靶向治療，如果病情進(jìn)展后可以考慮改用FOLFIRI（或mXELIRI[229]）方案；FOLFIRI方案±分子靶向治療，如果病情進(jìn)展可考慮改用FOLFOX（或CapeOX）方案，仍可考慮與分子靶向藥物的聯(lián)合[240-242]。如果病情第二次進(jìn)展，可以使用瑞戈非尼[243]或呋喹替尼[244]或西妥昔單抗[245-246]（未用過(guò)此類藥者，僅限RAS野生型，可聯(lián)合伊立替康）或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）±貝伐珠單抗[247-248]或最佳支持治療[61]（2a類證據(jù)，B級(jí)推薦）。（2）5-FU+LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進(jìn)展，應(yīng)改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可聯(lián)合分子靶向治療），病情再次進(jìn)展時(shí)推薦瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）或進(jìn)行最佳支持治療[249]（3b類證據(jù)，B級(jí)推薦）。（3）已有研究表明，對(duì)于dMMR/MSI-H的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療用于二線及三線治療顯示出令人鼓舞的效果[250-253]。對(duì)于未使用過(guò)該類治療的dMMR/MSI-H患者可以優(yōu)先選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑。（4）對(duì)于三線失敗后的治療，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，聯(lián)合抗BRAFV600E（伊立替康+抗EGFR+BRAF抑制劑，或抗EGFR+BRAF抑制劑±MEK抑制劑）的治療方案[38-39,254-257]、抗HER2治療（HER2陽(yáng)性患者）[258-260]都能起到一定作用，但考慮到上述藥物的適應(yīng)證和可及性問(wèn)題，僅建議在臨床研究中謹(jǐn)慎使用，不做常規(guī)推薦。4.對(duì)于肝轉(zhuǎn)移為主的腫瘤負(fù)荷較大且藥物治療效果不明顯的患者，或者難治性患者，或者不能耐受系統(tǒng)治療的患者，可在適當(dāng)時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用肝動(dòng)脈灌注化療（HAI）、肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE），有助于延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間和總體生存期[261-263]。尤其是藥物洗脫微球動(dòng)脈化療栓塞（DEB-TACE），可以進(jìn)一步提高療效[264-265]。但是單獨(dú)應(yīng)用這些治療并不比全身化療更具優(yōu)勢(shì)[266-267]。（二）局部毀損治療對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)根據(jù)其位置、治療目標(biāo)、治療相關(guān)并發(fā)癥及患者自身情況，在系統(tǒng)性化療基礎(chǔ)上選擇適當(dāng)?shù)木植繗p工具（如射頻消融、微波消融、冷凍治療、放射治療等）以加強(qiáng)局部病灶的控制，具體應(yīng)由MDT進(jìn)行決策并結(jié)合患者意愿。1.消融治療（1）射頻消融：射頻消融術(shù)使用方便，安全性好[268-270]；且能高效破壞肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞。對(duì)于始終無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)的晚期結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者，現(xiàn)有資料表明，單獨(dú)使用射頻消融治療肝轉(zhuǎn)移的生存率僅略微高于其他非手術(shù)治療[271-274]。目前僅作為化療無(wú)效后的治療選擇或肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后復(fù)發(fā)的治療。建議應(yīng)用時(shí)選擇肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑<3cm[275]且一次消融最多5枚[15]。對(duì)于預(yù)期術(shù)后殘余肝臟體積過(guò)小時(shí)，可先切除部分較大的肝轉(zhuǎn)移灶，對(duì)剩余直徑<3cm的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行射頻消融?；?qū)τ谝话闱闆r不適宜、或不愿意接受手術(shù)治療的可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，也可以考慮射頻消融治療，但應(yīng)注意避免肝外熱損傷[276-277]、針道轉(zhuǎn)移、感染和消融不徹底等問(wèn)題。（2）微波消融：微波的傳導(dǎo)不受組織干燥碳化的限制，使腫瘤內(nèi)部在較短的時(shí)間內(nèi)就可產(chǎn)生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細(xì)胞的壞死更徹底[278]。與單純化療相比，結(jié)合微波消融治療經(jīng)過(guò)選擇的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，可以更有效地提高生存率[279-281]。（3）冷凍治療：盡管冷凍治療嚴(yán)格挑選的不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在一定程度上提高了生存率[282-284]；但是較高的局部復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率（可達(dá)35%，包括ARDS和DIC等[285]）限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。2.放射治療：對(duì)于直徑<3cm的肝臟寡轉(zhuǎn)移灶，立體定向放射治療（SBRT）可以取得較好的局部控制率。SBRT是一種精確的外放療技術(shù)，采用單次高劑量（5~30Gy）大分割（1~5次）照射，以取得類似外科手術(shù)的效果，又稱之為立體定向消融放療（SABR）。生物等效劑量（BED）與腫瘤控制率正相關(guān)，BED≥100Gy有更高的局控率。SABR安全性較高，常見(jiàn)不良反應(yīng)為肝功能異常[286-288]及胃腸道反應(yīng)。Child-Pugh評(píng)分、胃腸道疾病史、全身治療和腫瘤位置等需在實(shí)施SABR前評(píng)估。放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)避免危及胃腸、脊髓等器官的高劑量照射。（三）其他治療方法其他治療方法包括選擇性內(nèi)放射（selectiveinternalradiotherapy，SIRT），無(wú)水酒精瘤內(nèi)注射[289]、局部放射性粒子植入和中醫(yī)中藥治療等，可作為綜合治療的一部分，單獨(dú)使用可能會(huì)失去其治療意義。第二部分?診療流程第三部分?附錄附錄一?推薦級(jí)別的分類附錄二結(jié)直腸癌分期附錄三臨床危險(xiǎn)評(píng)分（CRS）包括以下五項(xiàng)參數(shù)，每符合一項(xiàng)計(jì)1分（0~2分為CRS低評(píng)分，3~5分為CRS高評(píng)分）：1.原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽(yáng)性；2.同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶切除后無(wú)病生存時(shí)間<12個(gè)月；3.肝轉(zhuǎn)移腫瘤數(shù)目>1；4.術(shù)前CEA>200ng/ml；5.轉(zhuǎn)移腫瘤最大直徑>5cm。附錄四分子靶向藥物簡(jiǎn)介在無(wú)法達(dá)到NED狀態(tài)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中應(yīng)用分子靶向藥物已被證實(shí)安全有效[290-292]，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用[293-296]。目前，中國(guó)大陸范圍內(nèi)批準(zhǔn)使用的分子靶向藥物如下：（1）西妥昔單抗：西妥昔單抗為人鼠嵌合型的EGFR單克隆抗體，單用或聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移均有良好的臨床效果[297-301]。但是西妥昔單抗只對(duì)RAS基因野生型患者治療有較好的效果，而在RAS基因突變型患者中應(yīng)用并不提高療效[302-304]。BRAF突變的患者獲益有限，這可能與疾病的不良預(yù)后有關(guān)[300,305-308]。目前認(rèn)為可以同西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI[226,297,309]，不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯(lián)用[308]，且對(duì)于西妥昔單抗的跨線治療是否有效仍存在爭(zhēng)議[310]。約有3%的患者會(huì)在西妥昔單抗的給藥過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，包括過(guò)敏性反應(yīng)，應(yīng)引起足夠的重視。?含西妥昔單抗的方案西妥昔單抗首次劑量400mg/m2輸注，輸注時(shí)間為120min，然后每周250mg/m2輸注時(shí)間為120min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX。西妥昔單抗首次劑量400mg/m2輸注，輸注時(shí)間為120min，然后每2周500mg/m2輸注時(shí)間為120min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX。（2）貝伐珠單抗：貝伐珠單抗為人源化的VEGF單克隆抗體，聯(lián)合化療作為不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一線治療有良好的效果[311-314]。同樣，貝伐珠單抗在腫瘤進(jìn)展后的二線治療上療效也得到了證實(shí)[314-318]（3b類證據(jù)，B級(jí)推薦）。但貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲愈合，如在其治療后需進(jìn)行手術(shù)，建議手術(shù)時(shí)機(jī)選擇在最后一次貝伐珠單抗使用后的6~8周[190,319-321]。?含貝伐珠單抗的方案貝伐珠單抗5mg/kg靜脈滴注，每2周重復(fù)，+5-FU或FOLFOX或FOLFIRI或FOLFOXIRI貝伐珠單抗7.5mg/kg靜脈滴注，每3周重復(fù)，+CapeOX（3）瑞戈非尼：瑞戈非尼（Regorafenib）是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可以阻斷數(shù)個(gè)促血管生成的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、抑制與腫瘤生成和腫瘤微環(huán)境相關(guān)的多種激酶的活性。新近的臨床研究表明，對(duì)于RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者在初始化療進(jìn)展后應(yīng)用瑞戈非尼序貫二線化療聯(lián)合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益[322]，但仍需更多的臨床研究證實(shí)。瑞戈非尼大部分的不良反應(yīng)發(fā)生在治療的早期階段，主要包括手足皮膚反應(yīng)、疲乏、腹瀉、高血壓、皮疹等，均可預(yù)測(cè)且可通過(guò)暫停給藥、劑量下調(diào)及對(duì)癥處理后緩解。目前，瑞戈非尼已獲批用于治療之前接受過(guò)氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過(guò)抗VEGF治療，抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者[243,323]。?瑞戈非尼用法瑞戈非尼160mg口服，每日1次，第1～21天，每28天重復(fù)（4）呋喹替尼：呋喹替尼（Fruquintinib）也是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），高度選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）1、2和3三種亞型。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，從而抑制腫瘤血管生成，最終抑制腫瘤生長(zhǎng)。全國(guó)多中心FRESCO研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于二線或以上標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，呋喹替尼單藥治療顯著延長(zhǎng)生存，且安全性良好，不良反應(yīng)可控[244]。呋喹替尼常見(jiàn)的嚴(yán)重副作用為高血壓、手足綜合征和蛋白尿等。目前呋喹替尼已獲批用于既往接受過(guò)氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及無(wú)論既往是否接受過(guò)抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。?呋喹替尼用法呋喹替尼5mg口服，每日1次，第1~21天，每28天重復(fù)附錄五化療方案?5-FU/LVLV500mg/m2靜脈滴注2h，每周1次×65-FU500mg/m2在LV滴注開(kāi)始1h后靜脈推注，每周1次×6每8周重復(fù)5-FU370~400mg/m2+LV400mg/m2每日1次×5，每4周重復(fù)?卡培他濱卡培他濱1250mg/m2每日2次口服，第1~14天，每3周重復(fù)?FOLFOXmFOLFOX6奧沙利鉑85mg/m2?靜脈滴注2h，第1天LV400mg/m2?靜脈滴注2h，第1天5-FU400mg/m2?靜脈推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2持續(xù)靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注46~48h）每2周重復(fù)?CapeOX奧沙利鉑130mg/m2，第1天卡培他濱850~1000mg/m2，每日2次，持續(xù)14d每3周重復(fù)?FOLFIRI伊立替康180mg/m2靜脈滴注30~120min，第1天LV400mg/m2與伊立替康同時(shí)輸注，持續(xù)時(shí)間相同，第1天5-FU400mg/m2靜脈推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2持續(xù)靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注46~48h）每2周重復(fù)?mXELIRI伊立替康200mg/m2，第1天卡培他濱800mg/m2，每日2次，持續(xù)14d每3周重復(fù)?FOLFOXIRI伊立替康150mg/m2，奧沙利鉑85mg/m2，LV400mg/m2靜脈滴注，第1天5-FU2400mg/m2?48h持續(xù)滴注，第1天開(kāi)始每2周重復(fù)?曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）35mg/m2（單次不超過(guò)80mg）口服，每日2次，第1~5天和第8~12天，每28天重復(fù)曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一種新型口服核苷類復(fù)方制劑，其中曲氟尿苷干擾癌細(xì)胞DNA合成，抑制細(xì)胞增殖，替匹嘧啶抑制曲氟尿苷的代謝降解，維持有效血藥濃度。國(guó)際多中心RECOURSE研究和TERRA研究均顯示TAS-102可降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[247-248]。常見(jiàn)的不良反應(yīng)以骨髓抑制為主，而手足綜合征、腹瀉等非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率較低。目前TAS-102已獲批用于既往接受過(guò)氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及無(wú)論既往是否接受過(guò)抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。?雷替曲塞雷替曲塞3mg/m2靜脈輸注，每3周重復(fù)雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合成酶，導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。目前已批準(zhǔn)在患者無(wú)法接受聯(lián)合化療時(shí)，雷替曲塞單藥用于治療不適合5-FU/LV的晚期結(jié)直腸癌患者。主要的不良反應(yīng)是對(duì)胃腸道、血液系統(tǒng)及肝功能的影響。附錄六免疫檢查點(diǎn)治療?帕博利珠單抗2mg/kg，第1天，每3周重復(fù)?納武利尤單抗3mg/kg，第1天，每2周重復(fù)?特瑞普利單抗3mg/kg，第1天，每2周重復(fù)?信迪利單抗200mg/次，第1天，每3周重復(fù)?卡瑞麗珠單抗200mg/次，第1天，每2周重復(fù)附錄七直腸癌的聯(lián)合放化療放療劑量總量45~54Gy，采用常規(guī)分割劑量（通常為35天），同時(shí)接受如下方案化療：●不伴有肝轉(zhuǎn)移：卡培他濱850~1000mg/m2，每日2次，每周5d●伴有肝轉(zhuǎn)移：奧沙利鉑每周60mg/m2，共6周；5-FU200mg/m2，第1~40天伊立替康50mg/m2，第1、8、15、22天；5-FU200mg/m2，第1~33天奧沙利鉑每周d160mg/m2，卡培他濱650mg/m2?bid，d1~d5，共6周附錄八肝動(dòng)脈和結(jié)直腸腫瘤區(qū)域聯(lián)合灌注化療奧沙利鉑75mg/m2，F(xiàn)UDR650mg/m2，絲裂霉素8mg/m2采用股動(dòng)脈穿刺法（Seldinger法），經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管超選擇插管至結(jié)直腸腫瘤主要的滋養(yǎng)動(dòng)脈內(nèi)注入化療1/2劑量；再超選擇插管至肝固有動(dòng)脈或肝腫瘤的滋養(yǎng)動(dòng)脈內(nèi)注入1/2劑量。2024年05月16日
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