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田沃土醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 步態(tài)障礙，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中很常見的癥狀之一，也是致殘的重要原因。由于病因復(fù)雜多樣、患者所處病程階段不同，想要明顯改善步態(tài)，實(shí)際上是一項(xiàng)非常具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、腦腫瘤、代謝性疾病、免疫性疾病、感染、遺傳性疾病等，都可以損害皮質(zhì)脊髓束下行運(yùn)動(dòng)通路，導(dǎo)致一系列特征性的體征和癥狀，包括：特定肌群肌肉張力過高、肢體活動(dòng)能力下降、腱反射亢進(jìn)、病理征陽性，統(tǒng)稱“上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（UMN）綜合征”，常導(dǎo)致步態(tài)障礙，導(dǎo)致殘疾、生活質(zhì)量下降。慢性上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的患者，常因以下三種病因?qū)е虏綉B(tài)障礙：（1）踝關(guān)節(jié)和跗骨關(guān)節(jié)周圍肌肉力量、長(zhǎng)度和活動(dòng)不平衡，導(dǎo)致足內(nèi)翻足或馬蹄足；（2）小腿肌肉無力；（3）下肢近端肌肉張力過高。遺傳性痙攣性截癱（HSP）是這其中的典型代表疾病。步態(tài)障礙，也是病友們最常出現(xiàn)的致殘性合并癥，容易發(fā)生跌倒及相關(guān)損傷。但是我們需要知道，在步態(tài)障礙的發(fā)生和發(fā)展過程中，下肢骨關(guān)節(jié)一直持續(xù)的發(fā)生著一系列變化，久而久之，將造成足部功能異常、形態(tài)的改變。HSP最常見的足畸形有：馬蹄足、高弓內(nèi)翻足、爪狀趾、跟腱攣縮。每當(dāng)我們談到如何才能改善患者步態(tài)時(shí)，主要考慮兩大發(fā)面：足畸形種類、相應(yīng)治療方法和治療時(shí)機(jī)。今天我們先來了解HSP常見的足畸形都有哪些。1、馬蹄足（talipesequinus）又稱“馬蹄內(nèi)翻足”，是腳和腳踝的畸形，在這種狀態(tài)下，腳通常固定在一種足尖指向下方的狀態(tài)，這使得足背最高點(diǎn)難以置于小腿前方，形成一種用腳趾或前腳掌著地行走的姿勢(shì)，而不是用全腳掌著地的方式行走。馬蹄足可發(fā)生于單腳或雙腳，不同人嚴(yán)重程度不同，但毫無疑問都會(huì)影響行走能力，引起行走不適感。2、高弓足（pescavus）又稱“弓形足”，足弓異常抬高，導(dǎo)致行走或站立時(shí)足跟和足趾后方襯墊區(qū)承受過大壓力，因此在足趾后方的前腳掌部很容易出現(xiàn)胼胝（即磨出的老繭）。這類患者會(huì)有行走不穩(wěn)、難以找到合腳的鞋子、腳和腳踝受傷風(fēng)險(xiǎn)增加。3、爪狀趾（clawtoe）又稱“錘狀趾”（hammertoes），腳弓異常升高者很可能同時(shí)存在爪狀趾?jiǎn)栴}。腳趾的第一個(gè)（近節(jié)趾間）關(guān)節(jié)向上，第二個(gè)（遠(yuǎn)節(jié)趾間）關(guān)節(jié)向下彎曲，如同爪子一般?？砂l(fā)生在一個(gè)或多個(gè)腳趾上，是由足部小肌肉力量失衡、神經(jīng)損傷所致。4、跟腱攣縮跟腱是連接小腿肌肉和跟骨的組織韌帶。跟腱攣縮，是指跟腱的縮短和異常收緊。將導(dǎo)致腳踝的靈活性受限，使腳很難完全伸展開來，不能正常行走。參考文獻(xiàn):1.HaynesKB,WimberlyRL,VanPeltJM,JoCH,RiccioAI,DelgadoMR.ToeWalking:ANeurologicalPerspectiveAfterReferralFromPediatricOrthopaedicSurgeons.JPediatrOrthop.2018Mar;38(3):152-156.2.NonnekesJ,KeijsersN,WitteveenA,GeurtsA.ImprovedGaitCapacityafterBilateralAchillesTendonLengtheningforIrreduciblePesEquinusDuetoHereditarySpasticParaplegia:aCaseReport.JRehabilMedClinCommun.2021May6;4:1000059.3.ShribmanS,ReidE,CrosbyAH,HouldenH,WarnerTT.Hereditaryspasticparaplegia:fromdiagnosistoemergingtherapeuticapproaches.LancetNeurol.2019Dec;18(12):1136-1146.doi:10.1016/S1474-4422(19)30235-2.Epub2019Jul31.PMID:31377012.NonnekesJ,BendaN,vanDuijnhovenH,LemF,KeijsersN,LouwerensJWK,PieterseA,RenzenbrinkB,WeerdesteynV,BuurkeJ,GeurtsACH.ManagementofGaitImpairmentsinChronicUnilateralUpperMotorNeuronLesions:AReview.JAMANeurol.2018Jun1;75(6):751-758.2024年02月12日
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田沃土醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP）是一組具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病，以下肢進(jìn)行性痙攣為最主要的臨床特點(diǎn)。在臨床實(shí)踐中，如何對(duì)該疾病進(jìn)行診斷和鑒別診斷，進(jìn)一步在種類繁多的致病基因中進(jìn)行HSP分型診斷，具有一定挑戰(zhàn)性。隨著基因檢測(cè)技術(shù)不斷發(fā)展，一方面新致病基因不斷被克隆或重新定位，另一方面如何合理利用遺傳分析輔助鑒別診斷和分型診斷，需進(jìn)一步規(guī)范基因檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用策略。本文對(duì)HSP的臨床特點(diǎn)、基因分型、診斷與鑒別診斷等進(jìn)行綜述。遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP或簡(jiǎn)稱SPG）是一組具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的單基因遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以皮質(zhì)脊髓束長(zhǎng)度依賴性軸突變性為主要病理特征，表現(xiàn)為雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束的軸索變性和（或）脫髓鞘改變，且以胸段病變最為顯著[1-2]。1880年Strümpell報(bào)道了首例HSP，而后Lorrain對(duì)該病的臨床特點(diǎn)進(jìn)行了更詳細(xì)的描述，因此該病又稱為Strümpell-Lorrain病[3-5]。HSP的臨床診斷主要依據(jù)：進(jìn)行性雙下肢痙攣無力的核心臨床表現(xiàn)；有陽性家族史（陰性不能排除）；雙下肢錐體束征，包括雙下肢腱反射亢進(jìn)、踝陣攣和髕陣攣陽性、巴賓斯基征陽性；排除其他疾病[6]。HSP有多種分類方式。①根據(jù)臨床特點(diǎn)，可將HSP的表型初步歸為單純型和復(fù)雜型兩大類：“單純型”僅有運(yùn)動(dòng)功能障礙，以雙下肢進(jìn)行性痙攣無力、僵硬、步態(tài)異常為核心特點(diǎn)，還可能存在尿便障礙、深感覺障礙和弓形足等；“復(fù)雜型”不僅具有上述特點(diǎn)，還可疊加其他神經(jīng)系統(tǒng)或非神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀，包括智力發(fā)育遲滯、構(gòu)音障礙、吞咽障礙、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、周圍神經(jīng)病變、震顫、聽覺障礙、白內(nèi)障、視神經(jīng)萎縮、色素性視網(wǎng)膜病變、皮膚病、胼胝體萎縮、腦白質(zhì)病變和小腦萎縮等[7-8]。②根據(jù)發(fā)病年齡，可分為早發(fā)型（＜35歲，Ⅰ型）和晚發(fā)型（≥35歲，Ⅱ型）[1]。③根據(jù)遺傳方式，可分為常染色體顯性遺傳（autosomaldominant，AD）、常染色體隱性遺傳（autosomalrecessive，AR）、X連鎖遺傳（X-linkedinheritance，XL）和線粒體遺傳，此外，散發(fā)病例約占總體的13%~40%[9]。HSP亞型是根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后順序依次編號(hào)命名的。不同亞型之間在發(fā)病年齡、病程進(jìn)展、致殘程度以及是否合并其他功能障礙等方面存在異質(zhì)性[10]。某些亞型由于具有相似的發(fā)病機(jī)制，可能具有相似的表型特點(diǎn)[11]。除HSP以外，還有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病也具有下肢肌張力增高、步態(tài)異常等特點(diǎn)，需與HSP鑒別診斷。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展和廣泛應(yīng)用，越來越多HSP患者得到明確的分型診斷，某些極罕見亞型獲得了更多的報(bào)道。諸多新致病基因被克隆或重新定位，也為疾病的診斷、治療和機(jī)制研究提供更多線索。即便如此，仍然有30%~50%的HSP患者尚未得到明確的分子診斷[12]。因此，如何合理利用遺傳分析方法輔助鑒別診斷和分型診斷，需進(jìn)一步規(guī)范基因檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用策略。本文對(duì)HSP的臨床特點(diǎn)、基因分型、診斷與鑒別診斷等進(jìn)行綜述。HSP多起病隱匿，以進(jìn)行性加重的雙下肢痙攣無力、步態(tài)異常為核心臨床特點(diǎn)，可起病于嬰兒期、兒童期、青春期和成年期等不同年齡段，患病率為0.1/10萬~9.6/10萬[13]。兒童早期起病者，可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)里程碑發(fā)育遲滯，因而易誤診為腦癱[9]。由于常存在下肢肌肉痙攣、肌力減退、肌張力高、關(guān)節(jié)攣縮或足畸形等，大部分病程中-后期的患者可能需要借助于矯形器、拐杖、輪椅等工具行動(dòng)[14]。通過生存分析模型預(yù)測(cè)（Kaplan–Meieranalysis），分別處于病程第10年、20年、30年和40年的患者在日常生活中依賴輪椅的占比分別為5%、12%、18%和29%[15]。最終，約13%的患者可能完全喪失行動(dòng)能力而常年臥床[14]。單純型HSP患者壽命多不受影響，但HSP總體致殘性極高[1]。AD-HSP多表現(xiàn)為單純型，而AR-HSP以復(fù)雜型為主。此外，不少亞型兼有單純型和復(fù)雜型特征，如SPG2/3A/4/5/6/7/10/16/18/27/30/31/35/45/48/76/77/80等型。SPG3A是最常見的兒童期起病的HSP亞型，SPG4和SPG7以晚發(fā)型為主[12]，而SPG19/25/27/33幾乎均為成年期起病。部分復(fù)雜型HSP可表現(xiàn)為獨(dú)特的臨床綜合征，如SPG1的典型特征可總結(jié)為“CRASH”——胼胝體發(fā)育不良（callosalagenesis）、精神發(fā)育遲滯（mentalretardation）、拇指內(nèi)收（adductedthumbs）、痙攣性截癱（spasticparaplegia）和腦積水（hydrocephalus）[16]；SPG17和SPG20則以HSP伴顯著遠(yuǎn)端肌萎縮為特點(diǎn)，分別稱為Silver綜合征和Troyer綜合征[5,10]；SPG21又稱Mast綜合征（HSP伴早老性癡呆），多于疾病后期出現(xiàn)明顯認(rèn)知功能障礙[17]；SPG22表現(xiàn)為Allan-Herndon-Dudley綜合征（HSP伴甲狀腺功能異常），即精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯、構(gòu)音障礙、手足徐動(dòng)癥、癲癇發(fā)作以及共濟(jì)失調(diào)等，嚴(yán)重者無發(fā)音及行走能力[5,18]。在影像學(xué)上，薄胼胝體是AR-HSP常見的特征之一，以胼胝體壓部最為顯著，常見于SPG9/11/15/21/32/35等[2]。SPG11和SPG15常見“山貓耳”征，即T2和FLAIR上側(cè)腦室前角白質(zhì)（小鉗區(qū)）高信號(hào)，如“山貓耳尖”的一簇毛發(fā)[19]；腦白質(zhì)病變常見于SPG5/7/11/15/20/35等，其中50%的復(fù)雜型SPG5病例可見非特異性白質(zhì)改變[20]；小腦萎縮常見于SPG7/15/35/39/49等，其中39%~95%的SPG7患者可見小腦萎縮，以小腦蚓部為主[21-22]；鐵沉積可見于SPG35和SPG50，主要累及基底節(jié)區(qū)[23]；脊髓萎縮常見于SPG4/5/11/39等，且SPG4脊髓灰質(zhì)萎縮程度與病程呈正相關(guān)[24]。目前已定位103個(gè)與HSP相關(guān)的遺傳學(xué)位點(diǎn)，已明確的致病基因共計(jì)90個(gè)。其中AD-HSP包括19種亞型（表1），AR-HSP包括57種亞型（表2），兼有AD和AR兩種遺傳方式者包括5種亞型（表3），XL-HSP包括5種亞型（表4），線粒體遺傳及其他尚未分型者共有17種亞型（表5）。AD-HSP患病率為0.5/10萬~5.5/10萬[25]，最常見的亞型依次為SPG4、SPG3A、SPG31和SPG10。其中，SPG4的不完全外顯率約為5%~10%，因此散發(fā)者并不少見，該型發(fā)病年齡呈雙峰分布，即10歲之前和30~50歲發(fā)病最為常見[26]。部分患者伴有智能障礙、癲癇發(fā)作以及共濟(jì)失調(diào)等癥狀。SPG3A是兒童期起病的HSP中最常見類型[27]。SPG31的起病年齡也類似于SPG4呈現(xiàn)雙峰分布的特點(diǎn)，少數(shù)患者合并有遠(yuǎn)端肌萎縮、小腦性共濟(jì)失調(diào)以及癡呆等癥狀[28]。SPG10最初被認(rèn)為是嬰兒期發(fā)病的單純型HSP，亦有成年期起病者[29]，部分病例可以合并周圍神經(jīng)病變、帕金森樣癥狀、Silver綜合征以及小腦性共濟(jì)失調(diào)等[30]。AR-HSP患病率為0.3/10萬~5.3/10萬，不同人群的發(fā)病率差異顯著[25]。歐洲人群最常見的三種亞型依次為SPG11、SPG15和SPG5[25]，中國(guó)人群以SPG11、SPG35和SPG5最為常見[20,31]。SPG11和SPG15是合并薄胼胝體HSP（hereditaryspasticparaplegiawiththincorpuscallosum，HSP-TCC）的常見亞型[32]。部分SPG11患者早期就可以出現(xiàn)廣泛的認(rèn)知功能障礙，可能早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)[33]，其他常見合并癥狀包括構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)、視神經(jīng)萎縮、左旋多巴反應(yīng)性帕金森癥狀以及癲癇發(fā)作[32,34]。SPG15可合并色素性黃斑病變，又稱Kjellin綜合征，此外還可能出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、震顫麻痹、小腦體征和拇指內(nèi)收等表現(xiàn)[5,35]。視力受累的其他亞型包括SPG5/7/11/35等[2]。SPG35患者中構(gòu)音障礙和智能障礙發(fā)生率相對(duì)較高[36]。復(fù)雜型SPG5多合并共濟(jì)失調(diào)和視神經(jīng)萎縮[37]。兼有AD和AR兩種遺傳方式的HSP亞型包括SPG3A/7/9/30/72。絕大多數(shù)SPG7患者為晚發(fā)型，表型異質(zhì)性較大，即使在相同家系內(nèi)的不同患者之間，臨床表現(xiàn)也可能不盡相同；共濟(jì)失調(diào)在此型較為突出，還可合并構(gòu)音障礙、周圍神經(jīng)病變和嚴(yán)重的智力障礙等[38]。HSP臨床診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)（雙下肢痙攣、無力和步態(tài)異常），以及起病年齡、起病方式、既往病史、家族史等，神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查多提示雙下肢腱反射亢進(jìn)、踝陣攣和髕陣攣陽性、巴賓斯基征陽性。進(jìn)一步需排除繼發(fā)因素所致慢性脊髓病變，如多發(fā)性硬化、脊髓空洞癥、脊髓壓迫癥（脊髓型頸椎病、寰樞椎半脫位、脊柱畸形、星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、脊柱腫瘤）、脊髓外傷、脊髓缺血性血管病（纖維軟骨栓塞、硬腦膜動(dòng)靜脈畸形等）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（HTLV-1、HIV、梅毒等）、微量元素或營(yíng)養(yǎng)素缺乏（銅、維生素B12等）、輻射性脊髓病、中毒（鉛、山黧豆）等（圖1）。還應(yīng)注意其他遺傳性疾病也可能表現(xiàn)為相似的臨床表型，如腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌萎縮側(cè)索硬化癥、成人葡聚糖體疾病、精氨酸血癥、多巴反應(yīng)性肌張力障礙以及生物素酶缺乏癥等[9]。由于HSP與多種遺傳性疾病具有表型和基因型的重疊，加上該病的亞型眾多，分型診斷需進(jìn)行基因檢測(cè)。二代測(cè)序（nextgenerationsequencing，NGS）是目前臨床應(yīng)用最廣泛的基因檢測(cè)技術(shù)，包括靶向測(cè)序（targetedsequencing，TS）、全外顯子測(cè)序（wholeexomesequencing，WES）和全基因組測(cè)序（wholegenomesequencing，WGS）。靶向測(cè)序（如HSP-panel）通過探針雜交技術(shù)，將基因組特定區(qū)域抓取下來進(jìn)行測(cè)序，覆蓋靶向多種已知基因，相對(duì)節(jié)省測(cè)序成本，但不能提示panel以外其他基因突變的情況。WES可以對(duì)人類核基因組約兩萬個(gè)已知基因的外顯子及側(cè)翼序列進(jìn)行捕獲富集和分析，由于WES所需樣本量和成本低于WGS，而分析覆蓋范圍遠(yuǎn)高于panel，因而近年來得到廣泛的應(yīng)用。一代測(cè)序（Sanger）多用于指定基因檢測(cè)或已知位點(diǎn)的測(cè)序驗(yàn)證，通常用于NGS回報(bào)陽性結(jié)果后的家系共分離驗(yàn)證步驟。值得注意的是，NGS的局限性在于對(duì)大片段基因突變的檢出率較低，如染色體結(jié)構(gòu)變異、拷貝數(shù)變異（copynumbervariation，CNV），進(jìn)一步可應(yīng)用針對(duì)性的比較基因組雜交（array-basedcomparativegenomichybridization,aCGH）、單核苷酸多態(tài)性微陣列分析（SNParray）或多重連接探針擴(kuò)增法（multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA）分析。已有研究報(bào)道，SPG3A/4/11/31等亞型可由相應(yīng)基因的大片段缺失或重復(fù)導(dǎo)致疾病[28,39]，因此，臨床實(shí)踐中常見將MLPA與WES技術(shù)相結(jié)合使用、互為補(bǔ)充的情況。此外，DNA序列中某些特定三核苷酸串聯(lián)重復(fù)拷貝數(shù)增加，即動(dòng)態(tài)突變，可通過Southernblot雜交、重復(fù)引物PCR技術(shù)、毛細(xì)管電泳等方法進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于上述方法均陰性的案例，可進(jìn)一步考慮WGS或三代測(cè)序等技術(shù)，用于探索部分內(nèi)含子深處或未知基因的多核苷酸動(dòng)態(tài)突變等情況。三代測(cè)序也被稱為“長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序”，因其讀長(zhǎng)可達(dá)2~10kb，對(duì)于動(dòng)態(tài)突變檢測(cè)十分有利，但由于成本較高以及分析儲(chǔ)存數(shù)據(jù)難度較大，目前仍處于技術(shù)發(fā)展期。綜上，HSP具有高度遺傳及臨床異質(zhì)性，基因檢測(cè)是分型診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。了解HSP的基因型-表型相關(guān)性，有助于臨床選擇合適的基因檢測(cè)手段。雖然，我們對(duì)各種亞型的致病機(jī)制研究程度不一，隨著越來越多的新致病基因被克隆或重新定位，將有助于我們?nèi)媪私釮SP的概貌，為基因治療和靶向藥物開發(fā)提供有力線索和新視野。姚莉,田沃土,曹立.遺傳性痙攣性截癱診斷策略.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2023-49（2）112-119.[1]MEYYAZHAGANA,ORLACCHIOA.HereditarySpasticParaplegia:AnUpdate[J].IntJMolSci,2022,23(3):35-39.[2]DESOUZAPVS,DEREZENDEPINTOWBV,DEREZENDEBATISTELLAGN,etal.HereditarySpasticParaplegia:ClinicalandGeneticHallmarks[J].Cerebellum,2017,16(2):525-551.[3]ENGMANNB,WAGNERA,STEINBERGH.AdolfvonStrümpell:akeyyetneglectedprotagonistofneurology[J].JNeurol,2012,259(10):2211-2220.[4]FABERI,PEREIRAER,MARTINEZARM,etal.Hereditaryspasticparaplegiafrom1880to2017:anhistoricalreview[J].ArqNeuropsiquiatr,2017,75(11):813-818.[5]劉蕊,胡曉,李玫,等.特殊類型遺傳性痙攣性截癱的研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)科雜志,2016,49(8):659-663.[6]FINKJK.Advancesinhereditaryspasticparaplegia[J].CurrOpinNeurol,1997,10(4):313-318.[7]BOUTRYM,MORAISS,STEVANING.UpdateontheGeneticsofSpasticParaplegias[J].CurrNeurolNeurosciRep,2019,19(4):18.[8]HARDINGAE.Classificationofthehereditaryataxiasandparaplegias[J].Lancet,1983,1(8334):1151-1155.[9]SHRIBMANS,REIDE,CROSBYAH,etal.Hereditaryspasticparaplegia:fromdiagnosistoemergingtherapeuticapproaches[J].LancetNeurol,2019,18(12):1136-1146.[10]FINK.Hereditaryspasticparaplegia[J].CurrNeurolNeurosciRep,2006,6(1):65-76.[11]SAPUTRAL,KUMARKR.ChallengesandControversiesintheGeneticDiagnosisofHereditarySpasticParaplegia[J].CurrNeurolNeurosciRep,2021,21(4):15.[12]BLACKSTONEC.Early-onsethereditaryspasticparaplegia:thepossibilityofageneticdiagnosis[J].DevMedChildNeurol,2020,62(9):1011.[13]FINK.Hereditaryspasticparaplegia:clinico-pathologicfeaturesandemergingmolecularmechanisms[J].ActaNeuropathologica,2013,126(3):307-328.[14]VANLITHBJH,KERSTENSH,VANDENBEMDLAC,etal.Experiencedcomplaints,activitylimitationsandlossofmotorcapacitiesinpatientswithpurehereditaryspasticparaplegia:aweb-basedsurveyintheNetherlands[J].OrphanetJRareDis,2020,15(1):64.[15]SCHüLER,WIETHOFFS,MARTUSP,etal.Hereditaryspasticparaplegia:Clinicogeneticlessonsfrom608patients[J].AnnNeurol,2016,79(4):646-658.[16]LINNEBERGC,TOFTCLF,KJAER-SORENSENK,etal.L1cam-mediateddevelopmentalprocessesofthenervoussystemaredifferentiallyregulatedbyproteolyticprocessing[J].SciRep,2019,9(1):3716.[17]SIMPSONMA,CROSSH,PROUKAKISC,etal.Maspardinismutatedinmastsyndrome,acomplicatedformofhereditaryspasticparaplegiaassociatedwithdementia[J].AmJHumGenet,2003,73(5):1147-1156.[18]MARANDUBACM,FRIESEMAEC,KOKF,etal.DecreasedcellularuptakeandmetabolisminAllan-Herndon-Dudleysyndrome(AHDS)duetoanovelmutationintheMCT8thyroidhormonetransporter[J].JMedGenet,2006,43(5):457-460.[19]PASCUALB,DEBOTST,DANIELSMR,etal.“EarsoftheLynx“MRISignIsAssociatedwithSPG11andSPG15HereditarySpasticParaplegia[J].AJNRAmJNeuroradiol,2019,40(1):199-203.[20]DONGEL,WANGC,WUS,etal.ClinicalspectrumandgeneticlandscapeforhereditaryspasticparaplegiasinChina[J].MolNeurodegener,2018,13(1):36.[21]HEWAMADDUMACA,HOGGARDN,MALLEYR,etal.Novelgenotype-phenotypeandMRIcorrelationsinalargecohortofpatientswithSPG7mutations[J].NeurolGenet,2018,4(6):279-281.[22]PFEFFERG.SPG7mutationsareacommoncauseofundiagnosedataxia[J].Neurology,2015,84(18):1911.[23]ROUBERTIEA,HIEUN,ROUXCJ,etal.AP4deficiency:Anovelformofneurodegenerationwithbrainironaccumulation?[J].NeurolGenet,2018,4(1):217-220.[24]SERVELHEREKR,CASSEBRF,DELIMAFD,etal.SpinalCordGrayandWhiteMatterDamageinDifferentHereditarySpasticParaplegiaSubtypes[J].AJNRAmJNeuroradiol,2021,42(3):610-615.[25]RUANOL,MELOC,SILVAMC,etal.TheGlobalEpidemiologyofHereditaryAtaxiaandSpasticParaplegia:ASystematicReviewofPrevalenceStudies[J].Neuroepidemiology,2014,42(3):174-183.[26]PARODIL,FENUS,BARBIERM,etal.SpasticparaplegiaduetoSPASTmutationsismodifiedbytheunderlyingmutationandsex[J].Brain,2018,141(12):3331-3342.[27]KHANTN,KLARJ,TARIQM,etal.EvidenceforautosomalrecessiveinheritanceinSPG3AcausedbyhomozygosityforanovelATL1missensemutation[J].EurJHumGenet,2014,22(10):1180-1184.[28]BEETZC,SCHüLER,DECONINCKT,etal.REEP1mutationspectrumandgenotype/phenotypecorrelationinhereditaryspasticparaplegiatype31[J].Brain,2008,131(Pt4):1078-1086.[29]BLAIRMA,MAS,HEDERAP.MutationinKIF5Acanalsocauseadult-onsethereditaryspasticparaplegia[J].Neurogenetics,2006,7(1):47-50.[30]QIUY,ZHONGS,CONGL,etal.AnovelKIF5Agenevariantcausesspasticparaplegiaandcerebellarataxia[J].AnnClinTranslNeurol,2018,5(11):1415-1420.[31]LIAOX,LUOY,ZHANZ,etal.SPG35contributestothesecondcommonsubtypeofAR-HSPinChina:frequencyanalysisandfunctionalcharacterizationofFA2Hgenemutations[J].ClinGenet,2015,87(1):85-89.[32]KARAE,TUCCIA,MANZONIC,etal.Geneticandphenotypiccharacterizationofcomplexhereditaryspasticparaplegia[J].Brain,2016,139(Pt7):1904-1918.[33]LIC,YANQ,DUANFJ,etal.MildcognitiveimpairmentinnovelSPG11mutation-relatedsporadichereditaryspasticparaplegiawiththincorpuscallosum:caseseries[J].BMCNeurol,2021,21(1):12.[34]PENSATOV,CASTELLOTTIB,GELLERAC,etal.OverlappingphenotypesincomplexspasticparaplegiasSPG11,SPG15,SPG35andSPG48[J].Brain,2014,137(Pt7):1907-1920.[35]WEBBS,PATTERSONV,HUTCHINSONM.Twofamilieswithautosomalrecessivespasticparaplegia,pigmentedmaculopathy,anddementia[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,1997,63(5):628-632.[36]RATTAYTW,LINDIGT,BAETSJ,etal.FAHN/SPG35:anarrowphenotypicspectrumacrossdiseaseclassifications[J].Brain,2019,142(6):1561-1572.[37]ARNOLDIA,CRIMELLAC,TENDERINIE,etal.Clinicalphenotypevariabilityinpatientswithhereditaryspasticparaplegiatype5associatedwithCYP7B1mutations[J].ClinGenet,2012,81(2):150-157.[38]VANGASSENKL,VANDERHEIJDENCD,DEBOTST,etal.Genotype-phenotypecorrelationsinspasticparaplegiatype7:astudyinalargeDutchcohort[J].Brain,2012,135(Pt10):2994-3004.[39]CONCEICAOPEREIRAM,LOUREIROJL,PINTO-BASTOJ,etal.AluelementsmediatelargeSPG11generearrangements:furtherspatacsinmutations[J].GenetMed,2012,14(1):143-151.2023年05月02日386
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唐楠主治醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 有位來自深圳的朋友非常關(guān)心HSP能不能放巴氯芬泵，那么我們今天來聊一下這個(gè)話題。根據(jù)目前的治療現(xiàn)狀，巴氯芬鞘內(nèi)泵在患者HSP患者下肢肌張力高的問題上表現(xiàn)還是不錯(cuò)的，而且治療完全可逆，不會(huì)破壞原本的神經(jīng)組織和結(jié)構(gòu)。問題在哪里呢。第一，這個(gè)藥物輸注系統(tǒng)價(jià)格貴，要么自己掏錢，要么有保險(xiǎn)兜底；第二，藥物來源問題，不過這位朋友在深圳可能這個(gè)問題困難不大；第三，植入藥物輸注系統(tǒng)之前需要進(jìn)行臨時(shí)的鞘內(nèi)藥物測(cè)試，得通過這個(gè)測(cè)試才能進(jìn)行下一步的植入。2023年01月12日547
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2022年11月29日489
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 遺傳性痙攣性截癱是種比較特殊的疾病，其臨床表型眾多，癥狀復(fù)雜多樣，與許多疾病其他疾病重疊，需要鑒別區(qū)分的疾病。2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，遺傳性痙攣性截癱被收錄其中。遺傳性痙攣性截癱（hereditaryspasticparaplegia，HSP）也被叫做家族性痙攣性截癱，是一組以雙下肢進(jìn)行性肌張力增高、肌無力和剪刀步態(tài)為特征的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳變性疾病。遺傳性痙攣性截癱不是一種疾病，而是混為一組引起廣泛重疊性臨床特征的遺傳異質(zhì)性疾病。其臨床表型可分為單純型和復(fù)雜型兩大類，遺傳方式分為常染色體顯性、隱性和X連鎖遺傳。嬰幼兒期至老年期均可起病，但通常以兒童期和青少年期為主，其中男性患者略多于女性患者。總體患病率約在2/10萬～6/10萬。01遺傳性痙攣性截癱病因目前已發(fā)現(xiàn)的致病基因超過70種，還有部分類型已經(jīng)在染色體初步定位，但尚未明確具體致病基因。其中，最常見的是HSP4型（SPG4），是由于SPAST基因缺陷所致的單純型常染色體顯性HSP(autosomaldominantHSP,AD-HSP)，占所有AD-HSP的40％～45％，愛爾蘭的流行病學(xué)研究顯示，AD-HSP患病率為1.27/10萬。02遺傳性痙攣性截癱病癥遺傳性痙攣性截癱的臨床表現(xiàn)也具有高度異質(zhì)性，發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度在不同病例差距較大。典型癥狀是緩慢進(jìn)行性痙攣性雙下肢無力，但是嚴(yán)重程度不一。有些患者最后可能需要坐輪椅，而有些患者則不需要任何輔助工具。單純型和復(fù)雜型癥狀有所不同。單純型HSP神經(jīng)系統(tǒng)受累較為集中，以緩慢進(jìn)行性雙下肢痙攣性癱瘓為主要表現(xiàn)，可合并高張力性排尿障礙和輕度深感覺障礙。復(fù)雜型HSP異質(zhì)性強(qiáng)，疾病表型與肌萎縮側(cè)索硬化、共濟(jì)失調(diào)、腦白質(zhì)病變、周圍神經(jīng)病存在重疊，在分類有一定爭(zhēng)議，診治方法也差異較大。03遺傳性痙攣性截癱檢查診斷輔助檢查對(duì)診斷和鑒別診斷對(duì)于HSP非常重要。1、誘發(fā)電位檢查下肢體感誘發(fā)電位（SEPs）顯示后索神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度減慢。皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位顯示皮質(zhì)脊髓束傳導(dǎo)速度顯著下降。相比而言，上肢誘發(fā)電位卻是正常的，或僅顯示輕度的傳導(dǎo)速度減慢。2、肌電圖檢查主要用于復(fù)雜型HSP的檢查及與其他疾病相鑒別。可發(fā)現(xiàn)失神經(jīng)改變，但周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。3、MRI檢查主要是用于與其他疾病鑒別。頭顱MRI一般無異常，但部分患者可見輕度腦白質(zhì)病變，胼胝體略變薄、小腦輕度萎縮等，但一般不具特異性。頸段或胸段脊髓MRI可顯示脊髓萎縮。4、基因檢測(cè)遺傳性痙攣性截癱亞型眾多，臨床表現(xiàn)相似，從臨床上區(qū)分非常困難，可通過包含所有HSP基因的panel一次性檢測(cè)，提高檢出率。SPAST基因大片段缺失或重復(fù)可采用多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）或定量PCR等方法進(jìn)行檢測(cè)。青年早期起病的雙下肢痙攣性癱瘓，合并雙踝音叉震動(dòng)覺減低、排尿障礙，除外脊髓炎、脊髓壓迫等其他疾病，部分患者有遺傳家族史。可臨床疑診遺傳性痙攣性截癱。其中HSP4型為最常見類型?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)SPAST基因致病性缺陷可確診。鑒別：須與頸椎病、多發(fā)性硬化、腦性癱瘓、Arnold-Chiari畸形、遺傳運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等鑒別。04相關(guān)治療目前無特效治療，主要以藥物對(duì)癥治療和康復(fù)治療來改善患者的進(jìn)行性功能殘疾。1、藥物治療根據(jù)下肢痙攣癥狀，口服巴氯芬等藥物降低雙下肢僵硬程度，改善活動(dòng)能力。如治療效果欠佳，可考慮持續(xù)硬膜內(nèi)巴氯芬泵入治療。肉毒毒素治療，有助于進(jìn)一步改善雙下肢痙攣癥狀。對(duì)于排尿障礙，須進(jìn)行尿流動(dòng)力學(xué)評(píng)估，根據(jù)病情加用抗膽堿能藥物，幫助控制尿失禁。2、康復(fù)治療康復(fù)治療對(duì)于HSP患者非常重要。在有相關(guān)疾病治療經(jīng)驗(yàn)的康復(fù)科醫(yī)師指導(dǎo)下長(zhǎng)期堅(jiān)持，有助于保持關(guān)節(jié)活動(dòng)度，改善雙下肢僵硬程度。3、物理治療熱敷、按摩、針灸、電加熱等物理療法，能增強(qiáng)日常肌肉力量，減輕肌肉萎縮的程度，從而預(yù)防肌肉痙攣。05部分相關(guān)診療機(jī)構(gòu)北京協(xié)和醫(yī)院彭斌主任醫(yī)師、教授、神經(jīng)科主任、博士研究生導(dǎo)師擅長(zhǎng):神經(jīng)系統(tǒng)常見病多發(fā)病。專業(yè)特長(zhǎng)：腦血管病及神經(jīng)系統(tǒng)危重疾病中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院張朝東醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、教授、博士生和博士后導(dǎo)師全面掌握神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)理論和最新進(jìn)展，熟練診治神經(jīng)系統(tǒng)各種疑難雜癥，對(duì)腦血管病、癡呆與神經(jīng)變性病、腦炎、遺傳病、癲癇、脊髓病、脫髓鞘病、周圍神經(jīng)病等都有頗深理解。結(jié)語：遺傳性痙攣性截癱是一種遺傳性疾病，目前不能完全治愈，主要以改善患者生活為目標(biāo)。通過適當(dāng)?shù)闹委熍c護(hù)理，有些患者預(yù)后不會(huì)影響正常生活?；颊呷粘Ｖ?，飲食需要注意均衡飲食，多吃蔬菜水果，少吃辛辣食物。還有適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，如步行、騎自行車、游泳、水上健身操等都是不錯(cuò)的選擇。2022年07月14日600
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田沃土醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 導(dǎo)語：上一篇，與大家介紹了遺傳性痙攣性截癱是一種什么疾病，有部分病友后臺(tái)留言：“醫(yī)生，遺傳性痙攣性截癱是怎么遺傳的呢？”今天小編就給大家科普一下遺傳性痙攣性截癱究竟有哪些遺傳方式和亞型。遺傳性痙攣性截癱是一種單基因神經(jīng)退行性變性疾病，目前已明確的致病基因有80余種，根據(jù)染色體定位的先后順序被依次命名為SPG1、SPG2、SPG3……SPG86，部分類型已有染色體初步定位，但尚未明確具體致病基因。在遺傳性痙攣性截癱中，根據(jù)遺傳方式可分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳、線粒體遺傳。1.???常染色體顯性遺傳的亞型如下面表格所示，致病基因位于常染色體上，遺傳與性別無關(guān)，缺陷基因呈顯性表達(dá)。特點(diǎn)是：（1）患者的子代患病率為50%，男女發(fā)病幾率均等，（2）呈垂直傳遞，每代都可能出現(xiàn)病人；（3）患者的父母有一方患病，但部分亞型也存在不完全外顯（也就是說，有較低比例雖攜帶致病性突變但終生未發(fā)?。???其中，SPG4亞型是最常見的，致病基因?yàn)镾PAST基因，約三分之一的病例為該亞型。2.??常染色體隱性遺傳的亞型如下面表格所示，致病基因位于常染色體上，遺傳與性別無關(guān)，缺陷基因呈隱性表達(dá)，雜合子為突變的攜帶者而不發(fā)病，雙等位基因純合突變或復(fù)合雜合突變導(dǎo)致疾病，多是由兩個(gè)表型正常的攜帶者婚配所生的。特點(diǎn)是：（1）男女患病率相同；（2）患者的雙親必然是攜帶者。兩個(gè)雜合子攜帶者婚配所生子女中，將有1/4個(gè)體是該病患者。在他們表型正常的子女中，有2/3的可能是攜帶者。（3）父母近親婚配多見。???其中，SPG11亞型最為常見,它的致病基因也叫做SPG11，在同一家系中，攜帶同一突變的不同患者癥狀表現(xiàn)可能不同，表現(xiàn)復(fù)雜多樣，約50%表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)軸突神經(jīng)病變、伴有學(xué)習(xí)障礙、智能受累、吞咽困難、小腦共濟(jì)失調(diào)、帕金森病或視覺異常等。SPG11進(jìn)展相對(duì)較快，病情相對(duì)較重。3.??X染色體連鎖遺傳的亞型如下面表格所示，致病基因位于X染色體上，女性通常為突變的攜帶者而不發(fā)病，子代男性有50%概率患病。其特征為：（1）男性患者明顯多于女性；（2）致病基因不會(huì)從父親遺傳給兒子，但是患病父親的所有女兒都是攜帶致病基因的雜合子；（3）男性患者只從雜合子的母親得到致病基因變異；（4）雜合子的女性在大多數(shù)情況下是不患病的，如果女性是患者，其父親一定是患者，母親一定是攜帶者或者患者；（5）由于交叉遺傳，男性患者的兄弟，外祖父，舅父，姨表兄弟，外孫，外甥都有發(fā)病的概率。約1-2%的散發(fā)型HSP患者屬于X連鎖遺傳模式。4.?線粒體遺傳（mitochondrial）的亞型如下面表格所示，是由于線粒體DNA（mtDNA）上的基因突變引起的一類疾病，該種遺傳方式的HSP最為罕見。致病基因包括MT-ATP6,MT-TI,MT-CO3,MT-ND4.總結(jié)：臨床上高度懷疑HSP的患者，應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)明確基因分型。預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚、進(jìn)行遺傳咨詢、攜帶者做基因檢測(cè)；對(duì)于有生育需求者應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。為了方便對(duì)檢出的變異進(jìn)行家系共分離驗(yàn)證，建議家族成員的血標(biāo)本盡量采集齊全、一起送檢。結(jié)束語：今天的科普時(shí)間就到這里了，對(duì)于HSP是不是多了一些了解呢？下一期我們將繼續(xù)介紹HSP的治療方法。?參考文獻(xiàn)：1.劉焯霖,梁秀齡,張成.《神經(jīng)遺傳病學(xué)》[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:25-262.FinstererJ,LoscherW,QuasthoffS,etal.Hereditaryspasticparaplegiaswithautosomaldominant,recessive,X-linked,ormaternaltraitofinheritance[J].JNeurolSci.2012;318(1-2):1-18.3.MeyyazhaganA,OrlacchioA.HereditarySpasticParaplegia:AnUpdate[J].IntJMolSci.2022;23(3).?2022年06月18日1475
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田沃土醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 遺傳性痙攣性截癱（Hereditaryspasticparaplegia，HSP）又稱Strumpell-Lorrain病，是以雙下肢進(jìn)行性肌張力增高、無力和剪刀步態(tài)為特征的一類綜合征，該病由AdolfvonStrümpell和MauriceLorrain于19世紀(jì)末最先描述和報(bào)道。根據(jù)臨床表現(xiàn)，HSP被分為單純型和復(fù)雜型兩大類?！皢渭冃汀眱H有運(yùn)動(dòng)功能受累，還可能存在尿便障礙、深感覺障礙、弓形足等?！皬?fù)雜型”不僅有上述表現(xiàn)，還合并有智能發(fā)育遲滯、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、白內(nèi)障、視神經(jīng)萎縮和色素性視網(wǎng)膜病變、抑郁、胼胝體萎縮、腦白質(zhì)病變、小腦萎縮等。因此，HSP的臨床特點(diǎn)既“統(tǒng)一”又“多樣”，“統(tǒng)一性”是指患者多以雙下肢無力、走路困難、步態(tài)異常起?。弧岸鄻有浴笔侵覆煌颊吆喜⒌钠渌憩F(xiàn)紛繁復(fù)雜。據(jù)統(tǒng)計(jì)，該疾病在歐洲、亞洲、北美洲的發(fā)病率約為1.8/10萬人。HSP有多種遺傳方式：常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖隱性遺傳、線粒體母系遺傳。其中，常染色體顯性遺傳占到70%。隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，目前已明確的HSP致病基因已經(jīng)超過80種。HSP具有以下幾個(gè)突出的特點(diǎn)：（1）遺傳異質(zhì)性：致病基因多種多樣，基本表型較為統(tǒng)一。（2）表型異質(zhì)性：在基本表型的基礎(chǔ)上，疊加其他癥狀多樣，常常與脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、其他脊髓病變有著表型的重疊。（3）病理改變：皮質(zhì)脊髓束和背束，呈長(zhǎng)度依賴性的軸索變性和脫髓鞘病變。治療方法：（1）口服藥物巴氯芬可緩解痙攣，價(jià)格實(shí)惠，但可能出現(xiàn)嗜睡、肌無力等不良反應(yīng)。（2）長(zhǎng)期鞘內(nèi)注射巴氯芬，靶肌肉注射A型肉毒毒素，可緩解肌肉痙攣，改善步行能力；鞘內(nèi)注射巴氯芬常用于需要輪椅的HSP患者，但如果更早使用，也能改善肌肉痙攣。（3）靶肌肉注射A型肉毒毒素聯(lián)合強(qiáng)化康復(fù)治療，可針對(duì)性改善靶肌肉痙攣，緩解疼痛及疲勞，提高HSP患者以舒適步態(tài)行走的速度，療效可持續(xù)至少3個(gè)月。（4）康復(fù)治療：水療可提高患者步速和步幅。（5）機(jī)器人輔助步態(tài)訓(xùn)練，對(duì)于改善平衡和行走能力有益。（6）重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）：是一種無創(chuàng)、無痛的康復(fù)治療手段，是近幾年的研究熱點(diǎn)。可能改善步行能力，緩解肌肉痙攣，應(yīng)對(duì)應(yīng)于皮質(zhì)位置，因該方法對(duì)于皮質(zhì)位置較淺的下肢近端肌肉的痙攣效果更佳。（7）功能性電刺激。（8）選擇性腰骶段脊神經(jīng)后跟部分切除術(shù)：持久緩解肢體痙攣的有效方法，通過電刺激確定責(zé)任神經(jīng)根后沒選擇性切斷肌梭傳入的Ia類纖維，阻斷脊髓反射環(huán)路，降低肌張力，從而解除痙攣。（9）改善尿頻尿急：口服抗膽堿藥和膀胱內(nèi)注射肉毒毒素，應(yīng)注意排除尿路感染的存在。在過去的十余年中，我科就診的200余例HSP患者，通過基因檢測(cè)，已確診了包括SPG4,SPG3A,SPG5,SPG11,SPG7,SPG12,SPG15,SPG35,SPG30,SPG76,SPG80等多種常見和罕見的HSP亞型，同時(shí)為患者提供免費(fèi)的遺傳咨詢，為未來的優(yōu)生優(yōu)育提供指導(dǎo)和幫助。2022年04月23日1071
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張宇清主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 神經(jīng)外科 痙攣性截癱是一種神經(jīng)退行性疾病，病變部位主要在脊髓。痙攣性截癱多在兒童或青春期起病，男性比女性略多。主要特征是緩慢進(jìn)展的雙下肢痙攣性截癱，剪刀步態(tài)（類似電影里阿甘的走路姿勢(shì)）。臨床上分為單純型和復(fù)雜型。單純型較多見，主要表現(xiàn)就是雙下肢痙攣性癱，患者起初會(huì)感到雙腿僵硬，小腿肚像抽筋的感覺。然后走路易跌倒，上樓困難，體檢可見下肢肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，有病理反射。隨著病情進(jìn)展，雙上肢也可出現(xiàn)錐體束征，即肌張力增高，腱反射亢進(jìn)。晚期有些患者會(huì)出現(xiàn)感覺障礙和括約肌功能障礙。復(fù)雜型除上述表現(xiàn)外，還會(huì)有各種脊髓外表現(xiàn)，如視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、小腦共濟(jì)失調(diào)、智力低下、癲癇等構(gòu)成多種綜合征。 輔助檢查頭顱MRI一般無異常，頸段或胸段脊髓MRI可能顯示脊髓萎縮。電生理檢查：下肢體感誘發(fā)電位(SEP)顯示后索神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度減慢，皮層運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位顯示皮質(zhì)脊髓束傳導(dǎo)速度顯著下降。相比而言，上肢誘發(fā)電位通常是正常的，或僅顯示輕度的傳導(dǎo)速度減慢。 針對(duì)痙攣性截癱，目前還沒有特效的治療方法。主要是藥物治療（如巴氯芬）降低過高的肌張力，及進(jìn)行合理的中醫(yī)康復(fù)治療（如針灸、按摩等）。對(duì)于痙攣狀況比較嚴(yán)重的患者，可以考慮新的治療方法，例如脊髓神經(jīng)電刺激，降低雙腿肌張力。2021年06月17日2991
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梁樹立主任醫(yī)師 北京兒童醫(yī)院 兒童功能神經(jīng)外科 遺傳性痙攣性截癱( hereditary spastic paraplegia, HSP) 是一類少見的、以長(zhǎng)行纖維束功能障礙為特征的單基因神經(jīng)退行性病變，病變涉及皮質(zhì)脊髓束以及退變相對(duì)輕的后柱；該病具有顯著的遺傳異質(zhì)性。1880年，德國(guó)神經(jīng)學(xué)家Strümpell首次報(bào)導(dǎo)了遺傳性痙攣性截癱；尸檢病理發(fā)現(xiàn)了皮質(zhì)脊髓側(cè)束、薄束和脊髓小腦束的退行性改變。1888年，法國(guó)神經(jīng)病學(xué)家MauriceLorrain對(duì)遺傳性痙攣性截癱進(jìn)行了進(jìn)一步的臨床解剖研究。后來人們也將遺傳性痙攣性截癱稱為Strümpell-Lorrain病。遺傳性痙攣性截癱全球平均患病率約為每10萬人中有1.8人，區(qū)域差異性大。常顯遺傳性痙攣性截癱在北歐和北美人群中占優(yōu)勢(shì)。單純遺傳性痙攣性截癱在常顯遺傳性痙攣性截癱遺傳模式的家庭中更為常見。而復(fù)雜遺傳性痙攣性截癱，則在常隱遺傳性痙攣性截癱P或X-連鎖遺傳性痙攣性截癱中更為常見。分子遺傳學(xué)的進(jìn)步表明遺傳性痙攣性截癱是一大類異質(zhì)性疾病。已發(fā)現(xiàn)80多個(gè)不同的HSP遺傳亞型，并在臨床上和/或基因上與其他退行性疾病重疊。約70-80％常顯遺傳性痙攣性截癱表現(xiàn)為單純HSP患者。其中，超過40％的人在SPAST中有突變基因（SPG4），大約10％的常顯遺傳性痙攣性截癱患者具有ATL1基因突變（SPG3A）。約5 - 10％在REEP1（SPG31）發(fā)生突變。最后，據(jù)報(bào)道KIF5A突變（SPG10）約為3％。常隱遺傳性痙攣性截癱通常很復(fù)雜，主要表現(xiàn)為高度的血緣群體。SPG11是最常見的常隱遺傳性痙攣性截癱基因，其次是SPG15；這兩種疾病除了突出的、進(jìn)行性的痙攣性截癱癥狀外，具有相當(dāng)大的表型重疊，伴發(fā)薄胼胝體，腦室周圍白質(zhì)“山貓耳”樣改變等。X-連鎖隱性遺傳性痙攣性截癱通常具有復(fù)雜的表現(xiàn)形式，至少已知五種遺傳性痙攣性截癱亞型呈現(xiàn)X連鎖傳遞。線粒體DNA突變遺傳HSP則更為少見，呈遲發(fā)性表現(xiàn)。我們?cè)鴪?bào)告2例分屬于SPG4、SPG3A兩個(gè)常顯基因變異型，表現(xiàn)為單純性遺傳性痙攣性截癱；2例分屬于SPG5、SPG30兩個(gè)常隱基因變異型，SPG5病例表現(xiàn)為單純性遺傳性痙攣性截癱，SPG30病例表現(xiàn)為復(fù)雜性常顯遺傳性痙攣性截癱。臨床主要表現(xiàn)為下肢痙攣狀態(tài)，伴隨通常不太嚴(yán)重的無力，尿急和振動(dòng)感的降低。遺傳性痙攣性截癱臨床分型包括單純型和復(fù)雜型；單純型遺傳性痙攣性截癱僅表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的雙下肢痙攣性肌無力，肌張力增高，剪刀樣步態(tài)等，復(fù)雜型遺傳性痙攣性截癱可同時(shí)合并視神經(jīng)萎縮、錐體外系癥狀、小腦性共濟(jì)失調(diào)、癡呆、精神發(fā)育遲滯、耳聾、肌萎縮、自主神經(jīng)功能障礙等。目前，該病尚無特效治療手段。藥物和單純康復(fù)治療無法有效的、長(zhǎng)期的改善痙攣狀態(tài)。而通過選擇性脊神經(jīng)后根切斷術(shù)（selective posterior rhizotomy，SPR）改善痙攣后再行術(shù)后康復(fù)，為該類患者提供了一條可選的有效治療方法。遺傳性痙攣性截癱的發(fā)病年齡可以從嬰兒期到晚期成人期。在兒童期發(fā)病的單純性遺傳性痙攣性截癱往往是近乎非進(jìn)展性的；青春期的HSP病情常常表現(xiàn)為快速性進(jìn)展。隨著年齡增長(zhǎng)遺傳性痙攣性截癱的步態(tài)障礙呈逐漸加重傾向，但臨床進(jìn)展速度并不一致；步態(tài)損傷惡化5～10年后，似乎進(jìn)入功能相對(duì)穩(wěn)定期，惡化速度有所降低。遺傳性痙攣性截癱通常不會(huì)縮短壽命，但遺傳性痙攣性截癱尸檢常會(huì)同時(shí)發(fā)現(xiàn)不相關(guān)的年齡相關(guān)性疾病（如Alzheimer’s病和Parkinson’s?。＿z傳性痙攣性截癱患者以腘繩肌、股四頭肌、內(nèi)收肌和腓腸肌-比目魚肌的痙攣?zhàn)钔怀?；肌無力以髂腰肌、腘繩肌和脛骨前肌為最重。持續(xù)痙攣的結(jié)果，造成了肌肉攣縮和關(guān)節(jié)畸形；痙攣和肌肉關(guān)節(jié)攣縮是造成遺傳性痙攣性截癱患者平衡障礙的主要因素，肌肉無力尚不作為遺傳性痙攣性截癱中影響平衡障礙的主要因素，這與腦干脊髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的代償有關(guān)。通過訓(xùn)練提高肌肉力量，不太可能改善大多數(shù)遺傳性痙攣性截癱患者的平衡能力；然而由于缺乏活動(dòng)和害怕摔倒，常造成遺傳性痙攣性截癱患者肢體“廢用”現(xiàn)象。“青春期的遺傳性痙攣性截癱病情常常表現(xiàn)為快速性進(jìn)展”的觀點(diǎn)之依據(jù)可能是：第一階段兒童期，患者處于肌肉骨骼運(yùn)動(dòng)發(fā)育期，遺傳性痙攣性截癱進(jìn)行性肌無力與兒童運(yùn)動(dòng)發(fā)育期相平衡，維持了一個(gè)病情相對(duì)緩和期；第二階段青春期，患者運(yùn)動(dòng)發(fā)育基本完成，HSP進(jìn)行性肌無力的表征凸顯，同時(shí)伴有心理或人群多因素作用比如青少年患病自卑情緒、家庭對(duì)患者繼續(xù)維持正規(guī)治療的疲勞性等等，患者病情表現(xiàn)出快速進(jìn)展期；第三個(gè)階段，就是病情惡化5～10年后，遺傳性痙攣性截癱進(jìn)行性肌無力和患者日常生活運(yùn)動(dòng)能力相均衡，再次呈現(xiàn)出緩慢進(jìn)展性。這僅為假想，具體機(jī)理有待于繼續(xù)研究。 建議遺傳性痙攣性截癱患者在物理治療師的指導(dǎo)下進(jìn)行全面的康復(fù)訓(xùn)練。拉伸和運(yùn)動(dòng)是遺傳性痙攣性截癱物理治療的主要方法；推薦自行車式蹬踏運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。然而，遺傳性痙攣性截癱患者持續(xù)的痙攣狀態(tài)限制了康復(fù)治療的有效進(jìn)行。藥物治療包括口服巴氯芬、丹曲林或替扎尼定、苯二氮卓類等藥物或注射肉毒桿菌毒素等，可減少痙攣；但藥物多伴有全身明顯的副作用，例如惡心嘔吐、嗜睡、淡漠、下肢肌肉力量減退和頭暈等，且療效也非常有限。一直以來，SPR是公認(rèn)的持久緩解肢體痙攣的有效治療方法；但通過SPR手術(shù)治療遺傳性痙攣性截癱的研究報(bào)導(dǎo)很少。少量研究報(bào)導(dǎo)認(rèn)為，SPR至少在遺傳性痙攣性截癱的嚴(yán)重痙攣狀態(tài)下產(chǎn)生了顯著的效果，最適用于病程相對(duì)穩(wěn)定的單純性遺傳性痙攣性截癱病例；但對(duì)于復(fù)雜性遺傳性痙攣性截癱，會(huì)有更多風(fēng)險(xiǎn)以及不太可預(yù)測(cè)的結(jié)果。一般來說，患者SPR對(duì)于病情進(jìn)展緩慢、肌張力3級(jí)以上的單純性遺傳性痙攣性截癱患者的解痙效果是肯定的。一方面，從SPR術(shù)后優(yōu)化功能康復(fù)的目標(biāo)來說，宜選擇輕度至中度步態(tài)困難的遺傳性痙攣性截癱患者；另一方面，從SPR術(shù)后緩解遺傳性痙攣性截癱患者痙攣疼痛、改善生活質(zhì)量或家人負(fù)擔(dān)來說，MAS分級(jí)4級(jí)患者仍可酌情考慮SPR。（這部分寫的太多了，要把三段合成一段，突出與常規(guī)腦癱痙攣的區(qū)別）綜上所述，SPR手術(shù)對(duì)遺傳性痙攣性截癱患者有確切的解痙療效，尤其可以改善單純型遺傳性痙攣性截癱患者的步態(tài)和移動(dòng)能力；手術(shù)應(yīng)選擇病情緩慢進(jìn)展期、肌張力3級(jí)以上的單純型遺傳性痙攣性截癱患者。SPR雖然不能改善遺傳性痙攣性截癱患者的肌力，但可使他們得到有效解痙、為高效康復(fù)提供了難得的窗口期，從而使遺傳性痙攣性截癱患者降低了發(fā)生廢用性肌萎縮的可能、獲得了移動(dòng)能力的有限改善。但本病為進(jìn)展性疾病，SPR手術(shù)只能緩解痙攣狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，不能顯著阻止疾病的進(jìn)展，至于遠(yuǎn)期療效，有待于繼續(xù)隨訪。（徐金山梁樹立）2020年06月10日6515
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王虎清主任醫(yī)師 西安交大二附院 神經(jīng)內(nèi)科 前一篇文章講了一下遺傳性共濟(jì)失調(diào)導(dǎo)致的行走不穩(wěn)。今天我們?cè)賮砜匆环N比脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)更加少見的因?yàn)檫z傳因素導(dǎo)致行走不穩(wěn)的疾?。哼z傳性痙攣性截癱（HSP）。 這一疾病是因?yàn)檫z傳因素導(dǎo)致脊髓的變性，從而出現(xiàn)雙下肢的上單位癱瘓。臨床表現(xiàn)為下肢進(jìn)行性的肌無力，肌張力增高，表現(xiàn)為特異性的剪刀樣步態(tài)。早期好多年輕患者是因?yàn)樵趯W(xué)校跑步等活動(dòng)過程中容易跌倒來就診的。 目前該病的基因檢查已經(jīng)確診有關(guān)的基因達(dá)20種，不同基因型其遺傳方式不同，有常染色體顯性遺傳，也有常染色體隱形遺傳，還有X連鎖遺傳。發(fā)病率大約在10萬分之二到十左右。多于兒童和青春期發(fā)病，男性多于女性，緩慢進(jìn)展，中年左右癱瘓?jiān)诖病? 根據(jù)其臨床特點(diǎn)的多樣性分為單純型和復(fù)雜型。前者主要累計(jì)脊髓，表現(xiàn)為下肢無力加肌張力增高，行走不穩(wěn)，病理征陽性。后者則在脊髓常見表現(xiàn)外還具有脊髓之外損傷表現(xiàn)，比如說眼震，眼球運(yùn)動(dòng)障礙等等。 目前該病沒有特意性治療方法，部分減輕肌張力藥物比如妙鈉，巴氯芬等能緩解癥狀，理療及功能鍛煉有助于延緩病情進(jìn)展。 總之如果青少年出先運(yùn)動(dòng)過程中容易跌倒，建議還是需要排除這一類少見的疾病。2019年01月30日4888
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