精神分裂癥的破壞力，遠(yuǎn)超多數(shù)人的想象。它像無形的認(rèn)知風(fēng)暴，能徹底摧毀一個(gè)人的精神世界，其強(qiáng)大之處體現(xiàn)在以下方面：第一，癥狀顛覆現(xiàn)實(shí)：患者常被幻覺支配（如聽見命令自己的聲音）、陷入妄想陷阱（如被監(jiān)控迫害），甚至喪失邏輯能力，將荒誕幻想與真實(shí)生活混為一談，行為完全失控。第二，病程慢性腐蝕：長期未干預(yù)者會(huì)逐漸退縮成沉默的軀殼，情感麻木、社交斷絕，連基本自理能力都可能喪失，徹底脫離社會(huì)。第三，治療高墻難破：藥物僅能緩解部分癥狀，患者常因副作用抗拒治療，復(fù)發(fā)率超50%，一次次摧毀重建的希望，成為家庭與社會(huì)的長期負(fù)擔(dān)。

第一，幻聽早期表現(xiàn)言語性幻聽：患者可能聽到他人議論、辱罵、命令或評(píng)價(jià)自己的聲音，甚至虛構(gòu)對(duì)話，常見于精神分裂癥或焦慮癥等神經(jīng)癥。非言語性幻聽：表現(xiàn)為聽到機(jī)器聲（如火車、汽車）、拍打聲（如敲門）、水聲（如滴水）、動(dòng)物叫聲等自然聲音，可能伴隨背景噪音。癥狀特點(diǎn)：早期聲音可能間斷出現(xiàn)，內(nèi)容單調(diào)，隨著病情發(fā)展，聲音頻率和內(nèi)容復(fù)雜度可能增加。第二，幻聽的治療方法1.藥物治療：抗精神病藥物（如奧氮平、利培酮）用于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，減少幻聽頻率和強(qiáng)度?？挂钟羲幬铮ㄈ绶魍?、舍曲林）可緩解伴隨的抑郁或焦慮癥狀。2.心理治療：認(rèn)知行為療法（CBT）幫助患者識(shí)別和改變負(fù)面思維模式，減少對(duì)幻聽的恐懼和焦慮。支持性心理治療提供情感支持，增強(qiáng)患者應(yīng)對(duì)能力。3.生活方式調(diào)整：規(guī)律作息、適度運(yùn)動(dòng)（如散步、瑜伽）可穩(wěn)定大腦功能，減少幻聽發(fā)作。避免咖啡因、酒精等刺激性物質(zhì)。4.其他治療：針對(duì)耳部或腦部疾病引發(fā)的幻聽，需治療原發(fā)?。ㄈ缰卸住⒛X腫瘤）。物理治療（如經(jīng)顱磁刺激）可輔助改善癥狀。提示：幻聽需專業(yè)診斷，早期治療可顯著改善預(yù)后。若出現(xiàn)相關(guān)癥狀，建議及時(shí)就醫(yī)。

醫(yī)生判斷精神分裂癥患者是否需要終身服藥，主要基于以下標(biāo)準(zhǔn)：第一，癥狀控制情況。若患者經(jīng)系統(tǒng)治療后，陽性癥狀（如幻覺、妄想）完全消失，陰性癥狀（如情感淡漠、社交退縮）顯著改善，且社會(huì)功能恢復(fù)良好（如能獨(dú)立工作、維持人際關(guān)系），醫(yī)生會(huì)評(píng)估是否可逐步減藥。若癥狀反復(fù)或波動(dòng)，則需長期維持治療。第二，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與病程長短、發(fā)作次數(shù)相關(guān)。首次發(fā)作后若1年內(nèi)復(fù)發(fā)率超過50%，則需長期服藥；多次復(fù)發(fā)者（如3次以上）需終身服藥以降低復(fù)發(fā)概率。第三，功能損害程度。若患者因疾病導(dǎo)致不可逆的認(rèn)知功能損害（如注意力下降、執(zhí)行功能受損），或社會(huì)功能嚴(yán)重退化（如長期失業(yè)、社交隔離），需長期服藥以維持病情穩(wěn)定。第四，藥物耐受性與依從性。若患者對(duì)藥物反應(yīng)良好且無嚴(yán)重副作用，且能堅(jiān)持規(guī)律服藥，醫(yī)生可能嘗試減藥；若患者存在拒絕服藥、自行停藥等行為，則需長期服藥以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。第五，個(gè)體化評(píng)估。醫(yī)生會(huì)綜合考慮患者年齡、家族史、共病情況（如物質(zhì)濫用）等因素，制定個(gè)性化治療方案。

判斷精神分裂癥治療成功可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行考量：第一，癥狀完全消失。這包括幻覺、妄想等陽性癥狀以及情感淡漠、意志減退等陰性癥狀的顯著改善，且持續(xù)一段時(shí)間未再出現(xiàn)。第二，社會(huì)功能恢復(fù)?；颊吣軌蛘⑴c工作、學(xué)習(xí)、社交等活動(dòng)，與他人建立良好關(guān)系，適應(yīng)社會(huì)環(huán)境，生活自理能力增強(qiáng)。第三，自知力恢復(fù)。患者對(duì)自己的病情有清晰的認(rèn)識(shí)，能夠主動(dòng)配合治療，對(duì)疾病的認(rèn)知已經(jīng)完全恢復(fù)，并能夠自主進(jìn)行決策和處理問題。第四，治療時(shí)長與依從性?；颊呓?jīng)過足夠療程的規(guī)范治療，且在治療過程中能夠按時(shí)按量服藥，積極參與心理治療，對(duì)治療的依從性良好。第五，定期復(fù)查結(jié)果正常。包括血液檢查、腦電圖、腦影像學(xué)檢查等結(jié)果無異常，心理測評(píng)量表評(píng)估心理狀態(tài)正常。

問：16歲精神分裂癥女性，服用氯氮平475mg、舒必利1000mg，利培酮10mg.幻聽幾天一次，每次幻聽就幾個(gè)字，或一天兩三次，每次也是幾個(gè)字，副作用每天睡11小時(shí)，體力很差，流口水，有時(shí)候舌頭靜止在嘴唇處，催乳素129，大于30。怎么處理？答：這種情況下，幻聽已不是主要矛盾，副作用大、藥量較大、種類過多才是主要矛盾，所以希望減藥量而幻聽不惡化，就是成功，問病人：你覺得哪一種藥往上加時(shí)，幻聽減少的較快？加到多大劑量以上就無進(jìn)一步好轉(zhuǎn)了？你可以一次性減去無進(jìn)一步好轉(zhuǎn)以上的劑量。你再問你們哪種藥物對(duì)幻聽的效果差，對(duì)效果差的藥物可一次性對(duì)半減量。下一次再考慮三種藥減為兩種藥的問題。

一．利培酮、帕利哌酮和奧氮平治療⒈療效：青少年精神分裂癥用利培酮、帕利哌酮和奧氮平，已證明對(duì)陽性癥狀有效。從起效時(shí)間上看，奧氮平與利培酮無顯著差異（4.0周：4.5周，P=0.84）。⒉高催乳素血癥：血腦屏障上有一種可滲透性糖蛋白，能將利培酮、帕利哌酮、奧氮平（在較小程度上）從血腦屏障內(nèi)往血腦屏障外轉(zhuǎn)運(yùn)，也就是在抵抗藥物的療效，所以這三種藥物必須用到足夠的劑量，以克服這種抵抗。而垂體前葉缺乏血腦屏障，故這三種藥物在垂體前葉比在血腦屏障內(nèi)濃度為高，導(dǎo)致高催乳素血癥較突出。而喹硫平、魯拉西酮引起高催乳素血癥不明顯，阿立哌唑還降催乳素。⒊二線藥物還是一線藥物：由于對(duì)年輕人的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，利培酮、帕利哌酮和奧氮平不比其他抗精神病藥的抗精神病效應(yīng)更強(qiáng)，又引起催乳素升高，故Crump等（2023）認(rèn)為，利培酮、帕利哌酮和奧氮平應(yīng)考慮為二線藥物【6025】。但喻東山在臨床上發(fā)現(xiàn)，這三種藥物還是比下列提到的抗精神病藥療效稍強(qiáng)。因此，利培酮、帕利哌酮還是作為一線藥物考慮，奧氮平因?yàn)榉逝中?yīng)過重，所以作為二線藥物考慮。二．阿立哌唑治療⒈比利培酮療效：青少年精神分裂癥用阿立哌唑已證明安全有效。一項(xiàng)研究針對(duì)198例15～40歲（平均22±5.6歲）的首發(fā)性精神分裂癥、分裂情感障礙、分裂樣/非特異性精神病性障礙病人，對(duì)比了阿立哌唑和利培酮的急性期療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者的陽性癥狀有效率和起效時(shí)間無顯著差異（63%：57%），阿立哌唑比利培酮對(duì)陰性癥狀效果更好，特別是在意志缺乏-情感淡漠方面，到2周時(shí)能顯著改善抑郁癥狀【6025】。⒉劑量不是關(guān)鍵因素：青少年精神分裂癥（13～17歲）隨機(jī)接受了阿立哌唑2,6或24～30mg/d，到治療6周時(shí)，三組劑量的癥狀改善無顯著差異，提示阿立哌唑是否有效，高劑量不是關(guān)鍵性因素【6025】。⒊早期的部分有效能預(yù)測后期的有效：用阿立哌唑治療2～3周時(shí)，改善30%以上者比改善不到30%者，6周末有效可能性增至8倍。其他抗精神病藥也是如此。故到治療第3周末無效，就可換用一種抗精神病藥治療，無須等到治療6～8周時(shí)。三。魯拉西酮的治療⒈短期療效：薈萃分析了6個(gè)研究，共537例13～25歲（平均18歲）的精神分裂癥病人，隨機(jī)分配服魯拉西酮固定劑量40、80、120、160mg/d或安慰劑治療，到治療第6周末，服魯拉西酮的四個(gè)組均顯著優(yōu)于安慰劑（效量0.93～0.53），劑量較高時(shí)效量較大。其中從未藥物治療過的組比經(jīng)過藥物治療過的組效量更高（0.75∶0.45）。⒉長期療效：一項(xiàng)在6周治療后，進(jìn)行為期2年的開放標(biāo)簽、靈活用量（20～80mg/d）研究，該研究對(duì)271例服魯拉西酮的病人隨訪2年，中斷率高達(dá)42.4%，因不良事件的中斷率僅10.7%，剩下來的病人在第52周時(shí)陽性和陰性癥狀量表（PANSS）繼續(xù)改善了－15.6分，在第104周時(shí)繼續(xù)改善了－18.4分。⒊比其他抗精神病藥的療效：最近一項(xiàng)薈萃分析表明，青少年精神分裂癥病人用魯拉西酮治療，與其他抗精神病藥（阿立哌唑、氯氮平、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齊拉西酮）功效類似，因各種原因的中斷率低【6025】。四．喹硫平、布南色林、齊拉西酮的治療⒈喹硫平：一項(xiàng)6周研究給青少年精神分裂癥病人服喹硫平或安慰劑治療，喹硫平用固定劑量400mg/d或800mg/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)治療組比安慰劑均顯著改善PANSS分值，其耐受性類似于成人【6025】。⒉布南色林：一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)針對(duì)151例精神分裂癥青少年（12～18歲）病人，用布南色林8或16mg/d短期治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：布南色林16mg/d比安慰劑的PANSS總分下降顯著為多（－17.6∶－2.25，P=0.012，效量=0.54），而8m/d則與安慰劑組無顯著差異【6025】。目前，東南亞已批準(zhǔn)使用布南色林，但美國尚未批準(zhǔn)使用。⒊齊拉西酮：給早期精神分裂癥青少年病人服齊拉西酮（＜45公斤的服65.3mg/d，＞45公斤的服135.8mg/d）或安慰劑治療，治療6周發(fā)現(xiàn)，齊拉西酮與安慰劑無顯著差異?？赡芘c服用的齊拉西酮?jiǎng)┝肯鄬?duì)較低有關(guān)，齊拉西酮必須120mg/d以上，才能達(dá)治療效應(yīng)【6025】。五．強(qiáng)化治療只有在抗精神病藥不能充分控制癥狀的情況下，才考慮加用輔助藥物強(qiáng)化治療。⒈ω-3脂肪酸：精神分裂癥病人的腦中有氧化應(yīng)激和炎癥。ω-3脂肪酸可降低氧化應(yīng)激和炎癥。一項(xiàng)最近隨機(jī)、安慰劑-對(duì)照研究用橄欖油（富含ω-3脂肪酸）2.2g/d輔助治療首發(fā)性精神病病人，治療26周發(fā)現(xiàn)，71例參加者的PANSS總分顯著降低（P=0.016，效量=0.29），癥狀改善50%的率比安慰劑組顯著為高（69.4%：40.0%；P=0.017）【6025】。深海魚油富含ω-3脂肪酸，臨床上經(jīng)常讓病人服用深海魚油，來補(bǔ)充ω-3脂肪酸。⒉苯甲酸鈉：苯甲酸鈉是一種食物防腐劑，能抑制D-氨基酸氧化，這能增加D-絲氨酸和D-丙氨酸濃度，后兩者激動(dòng)N-甲基-D天門冬氨酸（NMDA）受體上的甘氨酸位點(diǎn)，增加谷氨酸能傳導(dǎo)，理論上能治療精神分裂癥。可是，一項(xiàng)研究給100例男性病人（平均21.4歲）服用苯甲酸鈉（500mg一日二次）輔助治療早期精神病，結(jié)果并不比安慰劑有效【6025】。⒊西酞普蘭：一項(xiàng)52周、安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)，針對(duì)95例不符合重性抑郁標(biāo)準(zhǔn)的首發(fā)性精神分裂癥病人，隨機(jī)加服西酞普蘭或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭組比安慰劑組顯著降低了陰性癥狀（效量=0.32）【6025】。參考文獻(xiàn)6025.CrumpCJ.,GoodME.,AbuelazmH,etal.Narrativereviewoftheadvancesinthepharmacotherapeuticmanagementofjuvenileonsetschizophrenia.EXPERTOPINIONONPHARMACOTHERAPY,2023,24(9),1039–1052.

精神分裂癥是一種不幸的疾病，頑固性精神分裂癥是不幸中的不幸，超級(jí)頑固精神分裂癥是不幸中的不幸中的不幸，大概機(jī)率在分裂癥中占15%。對(duì)這種不幸不幸不幸的治療又一種不幸中萬幸的方案，我把這種方案稱為超級(jí)治療方案（自己定義的啊，別跟大佬們說，怕挨磚頭）clozapine+ECT的聯(lián)合治療方案，在單獨(dú)的氯氮平治療和電休克合并治療對(duì)比中，聯(lián)合治療組對(duì)單一氯氮平無效患者的反應(yīng)率可以達(dá)到50%，很明顯超出單純氯氮平治療。在使用前要控制心率，至于引發(fā)癲癇的問題并不需要額外預(yù)先處理，因?yàn)檫@種情況并不多見。

精神分裂癥的認(rèn)知缺陷包括注意、工作性記憶、加工速度、推理和言語損害，認(rèn)知能力下降常先于首次精神病發(fā)作，并在整個(gè)精神分裂癥病程中持續(xù)存在，它是決定精神分裂癥長期功能的最重要因素。一．抗精神病藥⒈第二代比第一代抗精神病藥：第二代比第一代抗精神病藥對(duì)總認(rèn)知操作有少量改善，故對(duì)第一代抗精神病藥引起認(rèn)知損害的病人，應(yīng)考慮換成第二代抗精神病藥【6022】。⒉第二代抗精神病藥內(nèi)部的比較：第二代抗精神病藥沒有哪一種改善認(rèn)知效應(yīng)一致地優(yōu)于另一種【6022】，帶“平（-pins）”字的藥物（如喹硫平、奧氮平、氯氮平）和帶“酮（dones）”字的藥物（如魯拉西酮、利培酮、齊拉西酮）在改善認(rèn)知方面并無顯著差異【6022】。⒊長效針劑比口服抗精神病藥：19個(gè)研究比較了長效針劑與口服抗精神病藥對(duì)認(rèn)知操作的影響，16個(gè)報(bào)告兩者無顯著差異【6022】。2個(gè)報(bào)告長效制劑為優(yōu)，1個(gè)報(bào)告口服抗精神病藥為優(yōu)。二。雌激素雌激素抗多巴胺（DA）能，對(duì)精神病有保護(hù)作用；雌激素有擬5-羥色胺（5-HT）能，能改善焦慮、抑郁、易激惹，故女性在低雌激素期（經(jīng)前、產(chǎn)后、絕經(jīng)）癥狀加重，而在高雌激素期（懷孕期間）癥狀減輕。精神分裂癥女性絕經(jīng)前比絕經(jīng)前的后果好，陰性癥狀少，需用的抗精神病藥量也較低。⒈????雌二醇：一項(xiàng)安慰劑-對(duì)照、雙盲、較差設(shè)計(jì)試驗(yàn)給19例精神分裂癥女性服17β-雌二醇，輔助抗精神病藥治療8個(gè)月，顯著改善對(duì)隱喻性含義的理解，但不改善言語能力和詞匯流暢性。一項(xiàng)8周、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)給183例精神分裂癥或分裂-情感障礙女性（18～45歲分為3組：敷貼雌二醇200μg、敷貼雌二醇100μg或敷貼安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組均改善立即記憶，等于是陰性結(jié)果。⒉????雷洛昔芬：雷洛昔芬（貝邦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）在腦和骨激動(dòng)雌二醇受體，故改善認(rèn)知和骨質(zhì)疏松癥；在乳房和子宮拮抗雌二醇受體，故降低子宮癌和乳房癌風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)雙盲、安慰劑-對(duì)照隨機(jī)臨床試驗(yàn)，給33例精神分裂癥絕經(jīng)女性隨機(jī)輔助服用雷洛昔芬60mg或安慰劑治療，3個(gè)月發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬顯著改善某些方面的言語記憶和執(zhí)行功能，其中有位病人在雷洛昔芬撤藥3個(gè)月時(shí)，精神病理癥狀和執(zhí)行功能惡化，再用雷洛昔芬就再次改善。其他3項(xiàng)雙盲-對(duì)照、隨機(jī)臨床試驗(yàn)給服抗精神病藥的精神分裂癥或分裂-情感障礙病人輔助用雷洛昔芬120mg/d，得到的結(jié)果不同。一項(xiàng)陽性結(jié)果是，對(duì)臨床穩(wěn)定的精神分裂癥男性顯著改善了言語記憶、注意和加工速度，另兩項(xiàng)陰性結(jié)果是，對(duì)病情嚴(yán)重的、失代償女性，雷洛昔芬不比安慰劑改善認(rèn)知。有作者提示，精神分裂癥癥狀嚴(yán)重的服雷洛昔芬能減輕癥狀嚴(yán)重度，而不減輕認(rèn)知障礙。三。孕烯醇酮⒈理論：精神分裂癥病人的N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體功能不足，引起認(rèn)知（包括注意功能）減退。孕烯醇酮是孕激素前體，在體內(nèi)代謝成硫酸孕激素，能改善NMDA受體功能不足，從而改善注意、工作性記憶和言語記憶。受侮辱能改變免疫功能，導(dǎo)致基因突變，引起γ-氨基丁酸（GABA）能發(fā)育不足，導(dǎo)致注意任務(wù)操作能力較差。孕烯醇酮能代謝為別孕烯醇酮，別孕烯醇酮激動(dòng)GABAA受體，可能提高精神分裂癥的認(rèn)知。⒉臨床研究：5項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)給精神分裂癥病人服用孕烯醇酮治療，觀察其認(rèn)知功能的改善，其中兩項(xiàng)低劑量（30mg/d和50mg/d）試驗(yàn)報(bào)告，能改善注意和工作性記憶；第三項(xiàng)高劑量（500mg/d）試驗(yàn)也報(bào)告改善了言語、記憶和注意；第四項(xiàng)試驗(yàn)比較了兩種孕烯醇酮?jiǎng)┝浚?0mg/d和200mg/d），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低劑量改善認(rèn)知，高劑量比低劑量完成研究的人數(shù)顯然為少（6∶16），故高劑量組不足以證明其改善認(rèn)知功能。第五項(xiàng)研究則為陰性結(jié)果。四。睪酮⒈理論：中樞睪酮由膽固醇合成，或由類固醇如去氧皮質(zhì)酮或黃體酮衍生。全腦（包括海馬）都遍布雄激素受體，睪酮激動(dòng)雄激素受體，有抑制應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)作用；睪酮通過芳香化酶，轉(zhuǎn)化成雌二醇，雌二醇能提高認(rèn)知功能，當(dāng)老齡化時(shí)，男性睪酮水平下降，認(rèn)知功能也減退。⒉臨床研究：RanchoBernardo研究了547例59～89歲的社區(qū)男性，他們均未使用睪酮或雌二醇治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睪酮總量較高預(yù)示，對(duì)言語記憶和精神控制操作較好。美國巴爾的摩市老齡化縱向研究發(fā)現(xiàn)，在407例50～91歲男性中，在正常范圍內(nèi)，基線游離睪酮指標(biāo)值較高與視覺空間加工、視覺記憶和視覺運(yùn)動(dòng)掃描和言語記憶較好顯著關(guān)聯(lián)，隨訪10年，游離睪酮指標(biāo)與視覺記憶下降率顯著關(guān)聯(lián)。對(duì)前列腺癌剝奪雄激素治療，其完成視覺運(yùn)動(dòng)任務(wù)的能力就比非癌癥對(duì)照組顯著為差。五。催產(chǎn)素⒈提高移情能力：催產(chǎn)素不足引起精神分裂癥的認(rèn)知障礙。鼻內(nèi)使用催產(chǎn)素，能增加思維、情感和意圖的間接表達(dá)傾向，提高移情（將心比心）準(zhǔn)確性。⒉提高嗅覺能力：催產(chǎn)素能改善嗅覺識(shí)別。六．神經(jīng)遞質(zhì)㈠擬NMDA能在前額皮質(zhì)背外側(cè)部，當(dāng)谷氨酸神經(jīng)元直接聯(lián)系多巴胺神經(jīng)元時(shí)，可激動(dòng)多巴胺神經(jīng)元，當(dāng)谷氨酸NMDA受體功能不足時(shí)，多巴胺不足，表現(xiàn)精神分裂癥陰性和認(rèn)知癥狀。在皮質(zhì)-邊緣通路，當(dāng)谷氨酸神經(jīng)元通過γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)元間接聯(lián)系多巴胺神經(jīng)元，抑制多巴胺釋放，NMDA受體功能不足導(dǎo)致GABA釋放不足，無力抑制多巴胺釋放，多巴胺釋放過多，引起精神分裂癥陽性癥狀。⒈??氯氮平、奧氮平、氨磺必利：這三種不典型抗精神病藥均增加中樞谷氨酸能，改善認(rèn)知功能。⒉D-絲氨酸、N--乙酰半胱氨酸和肌氨酸：低濃度甘氨酸(0.6mM)激活NMDA受體上的激動(dòng)性甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)→NMDA受體功能↑→長時(shí)程增強(qiáng)（長時(shí)程增強(qiáng)構(gòu)成了學(xué)習(xí)與記憶的基礎(chǔ)）。而高濃度甘氨酸(1.5mM)激活NMDA受體上的抑制性甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)→NMDA受體功能↓→長時(shí)程↓。所以甘氨酸是NMDA的部分激動(dòng)劑，低則興奮，高則抑制。D-環(huán)絲氨酸、D-絲氨酸、N-乙酰-半胱氨酸、肌氨酸也是NMDA受體上甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的共同激動(dòng)劑，就是當(dāng)激動(dòng)甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)時(shí)，?NMDA受體也同時(shí)被激動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，甘氨酸和D-環(huán)絲氨酸用于精神分裂癥病人時(shí)，并不改善認(rèn)知。可是Singh發(fā)現(xiàn)，D-絲氨酸、N--乙酰半胱氨酸和肌氨酸加入除氯氮平以外的抗精神病藥時(shí)，改善精神分裂癥陰性癥狀和認(rèn)知癥狀（如注意差和概念瓦解），但加入氯氮平時(shí)，反而惡化癥狀。因?yàn)槁鹊奖旧砭陀袛M谷氨酸能，已激動(dòng)NMDA受體，而這些甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的共同激動(dòng)劑僅有部分激動(dòng)作用，反而不如氯氮平激動(dòng)的為強(qiáng)，故加入氯氮平時(shí)反而惡化。⒊安帕金：安帕金（國內(nèi)沒有）能激動(dòng)突觸后膜上的α-氨基-3-羥基--5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體→AMPA上的Na+通道打開→細(xì)胞外Na+流入細(xì)胞內(nèi)→突觸后膜去極化。在靜態(tài)情況下，突觸后膜是處于極化狀態(tài)，膜內(nèi)的負(fù)電位將膜外的Mg2+吸引到NMDA受體的Ca2+通道內(nèi)，堵住Ca2+通道，Ca2+無法經(jīng)Ca2+通道流入膜內(nèi)，當(dāng)突觸后膜去極化時(shí)，膜內(nèi)的負(fù)電位消失→Mg2+不再被膜內(nèi)的負(fù)電位吸引→Mg2+游出NMDA受體的Ca2+通道→NMDA受體的Ca2+通道打開→Ca2+內(nèi)流↑→胞漿內(nèi)Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合成復(fù)合物→一氧化氮合酶激活→一氧化氮合成↑→回過頭來促進(jìn)突觸前膜的谷氨酸釋放→激動(dòng)AMPA受體，如此，突觸前膜和突觸后膜交相興奮強(qiáng)化，叫做長時(shí)程增強(qiáng)。另一方面，谷氨酸也直接激動(dòng)NMDA受體，Ca2+通道打開→Ca2+內(nèi)流↑→胞漿內(nèi)Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合成復(fù)合物→未激活的蛋白激酶變構(gòu)成激活的蛋白激酶→AMPA受體敏感性↑，并且促進(jìn)新的AMPA受體嵌入突觸后膜，導(dǎo)致AMPA向上調(diào)節(jié)。小型試驗(yàn)顯示，安帕金改善記憶和注意，而另一項(xiàng)較大的隨訪試驗(yàn)卻得出陰性結(jié)果。㈡擬毒蕈堿能⒈膽堿酯酶抑制劑：中腦-邊緣多巴胺通路亢進(jìn)引起陽性精神病癥狀和工作性記憶損害，中腦毒蕈堿受體投射到中腦-邊緣多巴胺通路的始點(diǎn)上，抑制中腦-邊緣多巴胺通路，當(dāng)毒蕈堿受體功能不足時(shí)，中腦-邊緣多巴胺通路脫抑制性興奮，引起陽性精神病癥狀和工作性記憶損害。某些開放標(biāo)簽研究提示，膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊和加蘭他敏也緩解精神分裂癥的認(rèn)知障礙、幻視和精神病。但正式的臨床試驗(yàn)卻得到陰性結(jié)果，可能是因?yàn)橥庵艿目鼓憠A能副反應(yīng)限制了其用量?？鼓憠A能損害認(rèn)知，故長期治療有明顯認(rèn)知損害的精神分裂癥病人時(shí)，應(yīng)限制抗膽堿能藥物的劑量，例如，苯海索最大量是12mg/d，而我們通常使用不超過4mg/d[6022】。⒉氯氮平和氨磺必利：氯氮平激動(dòng)中樞M2和M4受體；氨磺必利抑制膽堿酯酶，增加乙酰膽堿能，改善認(rèn)知。另一方面，氯氮平阻斷M1、M3、M5受體，氯丙嗪、奧氮平、喹硫平抗膽堿，損害認(rèn)知。阿米替林、多慮平、氯丙咪嗪、帕羅西汀抗膽堿，也損害認(rèn)知。⒊呫諾美林：在5種毒蕈堿受體中，M1受體對(duì)記憶和注意的機(jī)制最重要。M1受體分布在海馬和前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)，精神分裂癥病人的海馬和前額皮質(zhì)內(nèi)側(cè)M1受體下降，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。沙可美林、占諾美林優(yōu)先激動(dòng)M1受體，增加前額皮質(zhì)的多巴胺釋放，改善工作性記憶陳述；紋狀體上分布有M1受體，能增加紋狀體多巴胺的釋放，改善行為靈活性，沙可美林、占諾美林優(yōu)先激動(dòng)M1受體，改善行為靈活性。㈢擬尼古丁能就目前來看，神經(jīng)尼古丁受體是改善認(rèn)知最有希望的靶點(diǎn)。精神分裂癥病人難以集中注意，可能是尼古丁α7受體功能不足，導(dǎo)致丘腦感覺閥門開大，不必要的感覺信息涌入皮質(zhì)，難以集中注意，精神分裂癥病人通過吸煙攝入尼古丁，使感覺閥門關(guān)小到正?；?，導(dǎo)致注意正常化，這就可以解釋，精神分裂癥病人的為何吸煙率高，吸煙量大，戒煙難，尼古丁還可增加多巴胺、去甲腎上腺素、谷氨酸能，有助于緩解精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知障礙，但吸煙有害健康，尼古丁代用品（如口香糖、敷貼）也不能長期治療，因?yàn)殚L期治療不能持續(xù)有效，且有高度成癮性。㈣其他機(jī)制⒈擬5-羥色胺能：L-色氨酸是5-羥色胺前體。一項(xiàng)短篇小型試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，L-色氨酸改善幾種認(rèn)知操作，但不改善PANSS癥狀。米氮平、西酞普蘭、氟伏沙明都擬5-羥色胺能，比安慰劑改善總認(rèn)知和執(zhí)行能力有統(tǒng)計(jì)意義，但改善認(rèn)知的方面太少，缺乏臨床意義。⒉擬去甲腎上腺素能：度洛西汀、米安舍林、安非他酮、瑞波西汀都激動(dòng)去甲腎上腺素能，比安慰劑改善總認(rèn)知和執(zhí)行能力有統(tǒng)計(jì)意義，但改善認(rèn)知的方面太少，缺乏臨床意義，聯(lián)合抗抑郁藥改善認(rèn)知的幅度也很小【6022】。⒊D-氨基酸氧化酶抑制劑：D-氨基酸氧化酶活性高會(huì)增加體內(nèi)過氧化氫的生成量，過氧化氫濃度過高可損害細(xì)胞膜和DNA，引發(fā)細(xì)胞凋亡或壞死?。苯甲酸鈉（安息香酸鈉）是一種D-氨基酸氧化酶抑制劑，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，理論上可能改善認(rèn)知。有3個(gè)已發(fā)表的苯甲酸鈉試驗(yàn)，其中兩個(gè)報(bào)告能改善認(rèn)知功能。上述藥物除了抗精神病藥物以外，目前均未批準(zhǔn)用于精神分裂癥譜性障礙，應(yīng)考慮為脫標(biāo)簽治療【6022】。七.生酮飲食⒈精神分裂癥有胰島素抵抗素質(zhì)：一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告，首發(fā)性精神分裂癥病人在開始用抗精神病藥以前，空腹血糖就已升高、胰島素水平升高、胰島素抵抗性較高、葡萄糖耐量較低【1】。⒉生酮飲食避免經(jīng)糖供能：為避免血糖不被神經(jīng)元利用的窘境，可使用生酮飲食。生酮飲食是脂肪占3/4以上，碳水化合物和蛋白共占不足1/4。攝入的脂肪在腸道分解成脂肪酸，脂肪酸經(jīng)肝代謝成酮體（主要是乙酰乙酸和β-羥基丁酸鹽），酮體經(jīng)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體穿越血腦屏障，進(jìn)入中樞，降解成乙酰輔酶A，乙酰輔酶A經(jīng)線粒體上的三羧酸循環(huán)合成三磷酸腺苷（ATP），從而繞過了經(jīng)糖供能的途徑【1】。⒊生酮飲食治療精神分裂癥的理論：酮酸血癥能誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞將谷氨酸鹽轉(zhuǎn)化成γ-氨基丁酸（GABA），γ-氨基丁酸激動(dòng)中腦-皮質(zhì)多巴胺（DA）通路突觸前膜上的GABAA受體活性，從而抑制DA釋放，緩解精神分裂癥【1】。⒋生酮飲食治療精神分裂癥的臨床研究：幾個(gè)病例報(bào)告，精神分裂癥病人只要按照生酮飲食，癥狀都有緩解，陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分下降和體重減輕。最初發(fā)表的病例報(bào)告是2例慢性精神分裂癥女性，1例已生酮飲食5年，另一例生酮飲食12年，兩例的精神病癥狀完全緩解，不再服抗精神病藥，且回歸獨(dú)立生活【1】。⒌生酮飲食配方：早餐喝一杯240ml的黑咖啡，加上1湯匙奶油和一湯匙椰子油。午餐吃帶些肥的豬、牛、羊肉，輔助吃些綠葉蔬菜。晚餐只吃綠葉蔬菜。生酮飲食禁用于有脂肪代謝疾病的患者。八．認(rèn)知矯正治療⒈定義：按照歐洲精神病協(xié)會(huì)專家工作組的定義，認(rèn)知矯正治療是一種改善認(rèn)知過程的行為訓(xùn)練，用以治療精神分裂癥的認(rèn)知損害。⒉形式：有個(gè)體治療或團(tuán)體治療，可以是信件交流，也可在電腦上交流【6022】。但遠(yuǎn)程傳輸?shù)拿撀渎屎芨摺?022】。⒊療效：認(rèn)知矯正治療改善認(rèn)知功能有一致的低、中度療效。療效好壞取決于治療后病人的認(rèn)知受益。訓(xùn)練治療師的主動(dòng)參與，反復(fù)的認(rèn)知訓(xùn)練、認(rèn)知新策略開發(fā)，病人在真實(shí)世界背景下積極地應(yīng)用，都是提高療效的重要成分【6022】。⒋候選人：受教育年數(shù)少的、認(rèn)知矯正治療療效好。受教育年數(shù)少加上智商較低的，認(rèn)知矯正治療有中度療效，因?yàn)槠湔J(rèn)知受益有限?；A(chǔ)認(rèn)知障礙越重（例如住院病人），，認(rèn)知改善空間越大，療效越好。故慢性精神分裂癥比早期精神分裂癥的認(rèn)知矯正治療療效好。九．其他心理社會(huì)干預(yù)⒈．社交技術(shù)訓(xùn)練：能減輕精神分裂癥病人的陰性癥狀、一般精神病理癥狀和總癥狀嚴(yán)重度，并大量改善社交操作【6022】。⒉心理教育：能降低精神分裂癥復(fù)燃率，減輕護(hù)理者負(fù)擔(dān)，增加病人幸福感。⒊正念治療：7個(gè)研究給精神病障礙用正念治療（有意識(shí)地、不帶評(píng)判地覺察當(dāng)下，其實(shí)就是不帶情感的認(rèn)知，使認(rèn)知不受情感的干擾），只有一項(xiàng)僅包括10例病人的研究發(fā)現(xiàn)，正念治療對(duì)工作性記憶有效【6022】。⒋音樂治療：18個(gè)研究給精神分裂癥病人做了音樂治療，包括1215例病人，僅3個(gè)研究評(píng)價(jià)了認(rèn)知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，音樂治療對(duì)短期記憶和長期抽象思維能力有效【6022】。音樂治療有可能是通過分心，從而減少過度警醒引起的雜念，以提高認(rèn)知效率。其他心理社會(huì)干預(yù)尚未正式推薦為改善認(rèn)知的手段。十．軀體鍛煉⒈推薦程度：歐洲精神病協(xié)會(huì)指南將軀體鍛煉以最高級(jí)別推薦治療輕～中度抑郁，以改善抑郁癥狀和軀體健身；以較低級(jí)別推薦輔助治療精神分裂癥譜系障礙癥狀，改善認(rèn)知操作，改善生活質(zhì)量【6022】。⒉療效：軀體鍛煉對(duì)精神分裂癥的總認(rèn)知操作有輕～中度療效，包括改善工作性記憶、注意警醒性和社交認(rèn)知，而對(duì)加工速度、口語記憶、視覺記憶、推理和問題解決能力無效。但也有研究發(fā)現(xiàn)，軀體鍛煉并不改善認(rèn)知操作【6022】。⒊影響療效的因素：每周中～高度軀體鍛煉150分鐘（2.5小時(shí)）是標(biāo)準(zhǔn)鍛煉量，每周鍛煉時(shí)間越長，認(rèn)知受益越大。在經(jīng)過訓(xùn)練的專業(yè)人員監(jiān)督下，軀體鍛煉對(duì)認(rèn)知的收益才大【6022】。十一。物理治療⒈無抽搐電休克治療：是在全麻背景下，誘導(dǎo)全腦癲癇發(fā)作。有限的研究提示，用單側(cè)電極比用雙側(cè)電極電休克治療對(duì)認(rèn)知損害小?？紤]到電休克對(duì)認(rèn)知不良效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)治療精神分裂癥的認(rèn)知障礙，應(yīng)避免用電休克治療【6022】。⒉經(jīng)顱磁刺激治療：是根據(jù)電磁誘導(dǎo)原理，通過線圈形成焦點(diǎn)性電磁脈沖，穿透顱骨，形成興奮焦點(diǎn)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元燃燒率。匯集研究發(fā)現(xiàn)，該療法對(duì)工作性記憶有很少～輕度療效。目前的可用證據(jù)尚不足以推薦：經(jīng)顱磁刺激作為循證治療認(rèn)知損害。⒊經(jīng)顱直流電刺激：是在頭皮上布上陽極和陰極電極，用低頻直流電（1～2毫安）影響神經(jīng)元膜電位，以調(diào)節(jié)皮質(zhì)神經(jīng)元的興奮性【6022】。盡管某些研究提示，經(jīng)顱直流電刺激對(duì)認(rèn)知，特別是對(duì)工作性記憶，有某些療效，但目前證據(jù)尚不足以推薦：經(jīng)顱直流電刺激作為循證治療認(rèn)知損害【6022】。十二。其他⒈???吸氧：一項(xiàng)小型交叉試驗(yàn)給精神分裂癥病人吸氧，發(fā)現(xiàn)對(duì)某些癥狀和認(rèn)知有改善。⒉???針灸：一項(xiàng)研究給精神分裂癥病人用針灸治療12周，改善了工作性記憶，隨訪3個(gè)月依然穩(wěn)定?？墒?，Bosch等給50例精神分裂癥病人用針灸治療12周，對(duì)工作性記憶并無改善。⒊???電子游戲：對(duì)認(rèn)知無顯著療效，比認(rèn)知矯正治療的療效差。參考文獻(xiàn)1.HenkelND,WuX,O’DonovanSM,etal.Schizophrenia:adisorderofbrokenbrainbioenergetics.MolecularPsychiatry,2022,27:2393–2404.6022.VitaA,GaebelW，?MucciArmida?，?etal.EuropeanPsychiatricAssociationguidanceontreatmentofcognitiveimpairmentinschizophrenia。EuropeanPsychiatry.www.cambridge.org/epa。