醫(yī)學顧事1個月前·中華醫(yī)學會理事神經(jīng)外科教授關注中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所研究員、再生醫(yī)學研究中心主任、中國細胞生物學會干細胞分會秘書長戴建武帶來演講《人體組織器官修復，再生醫(yī)學走出科幻》。大家好，我叫戴建武，來自中國科學院，從事再生醫(yī)學研究。剛才陶勇醫(yī)生講了眼科的故事。我們知道，眼科里面有一種手術叫角膜移植，能讓很多因為角膜疾病失明的人重見光明。其實隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，器官移植已經(jīng)不局限于一種，有十來種——包括我們常見的主要器官心肝肺腎——都可以移植了。器官移植往往是治療器官衰竭的最后一個辦法，但目前仍有很多障礙。比如，器官移植的病人一輩子都要吃抗排斥反應藥物，對自身免疫系統(tǒng)也有很多的壓制，所以有很多副作用。當然最大的障礙來源于供求關系，我國有幾十萬甚至上百萬人等待器官移植，但能等到器官供給的大概也就1%。無論是過去的神話，還是現(xiàn)在的科幻，器官能不能再生都是一個主題。人類非常夢想器官能再生，但是可惜很難，因為從進化角度來講，人的器官經(jīng)過多少萬年的進化，高度復雜，同時喪失了很多再生能力；反倒是低等生物像視頻里面的蠑螈，如果把它的四肢剪掉，兩個月內(nèi)肯定能長出一模一樣的。這些年來，人們把器官再生的希望都放在新的一個學科上，叫再生醫(yī)學，也就是我今天給大家要講的一些故事。大家可能對再生醫(yī)學多少有些了解，因為很多人都聽說過干細胞，但這里面其實存在對再生醫(yī)學理解的片面性，因為干細胞雖然是再生醫(yī)學中很重要的部分，但不是全部。我自己認為再生醫(yī)學是個系統(tǒng)工程，需要有支架材料來確定細胞的位置和調(diào)控細胞的功能，另外還需要各種再生因子幫助細胞生存、分化和生長，干細胞只不過是一個細胞的種子。再生醫(yī)學其實跟蓋房子一樣，如果只有磚（干細胞），肯定建不起大樓，因為需要很強的鋼筋支架（生物支架材料）來支撐整個房子；如果有磚、有鋼筋，你可以蓋出這個房子，但還沒有功能，需要水暖電通（再生因子）等等。所以，我自己理解的再生醫(yī)學，是基于生物支架材料，結合干細胞和各種再生因子，來修復、重建和制造人體想要的組織器官。我是2001年回國的，回國第一件事就是建立再生醫(yī)學實驗室。建立實驗室后，首先要確定它的科學問題，我們把最難的再生醫(yī)學的問題——脊髓損傷作為實驗室攻關的方向。有很多人勸我，說戴老師你可以考慮容易一點的，這樣容易出成果。但當你看到脊髓損傷病人的時候，就覺得這些問題一定要有人努力去解決。在我國，每年大概有十到十四萬因為事故、工傷或疾病導致的脊髓損傷。在我們國家現(xiàn)生活著兩百萬以上的脊髓損傷病人，大部分是年輕的個體，雖然他們的生存力沒有大的變化，但沉重的經(jīng)濟負擔和護理工作會把家庭拖垮。，時長00:14脊髓是我們脊柱里面的一個神經(jīng)通路，就跟電纜似的，大腦的指揮行動信號通過它傳到四肢，四肢的感覺通過它上傳到大腦。但是，如果頸段、胸段、腰段的任何一個部位（比如視頻中的紅點部分）發(fā)生損傷，信號通路就會中止，損傷位點的下部就沒有感覺了，我們叫截癱。為什么脊髓損傷修復為什么這么難？因為理論上脊髓組織根本就不能再生，它不像我們經(jīng)常聽說的“傷筋動骨一百天”。骨和皮膚的損傷有一個自愈過程，一旦損傷，就會有大量的干細胞或生長因子到損傷部位幫助再生。但脊髓損傷不一樣，包括腦損傷也不一樣，中樞神經(jīng)不能再生的原因是從保護角度，一旦損傷以后，它會大量形成膠質(zhì)瘢痕，防止損傷進一步擴展，同時也阻礙了再生。所以我們在脊髓損傷和再生研究過程中，主要思考的是怎么去重建一個再生的微環(huán)境。“微環(huán)境”這個名詞聽起來很抽象，大家可能聽到更多的是宏觀的商業(yè)環(huán)境、生活環(huán)境等等，其實我們?nèi)魏我粋€組織取出芝麻粒、小米粒那么大，放在顯微鏡下看，大概都是上圖左側的結構，有很多的支架、外基質(zhì)和結構蛋白來支撐各種細胞位置和存在；另外還有很多的再生因子和信號分子，通過支架材料形成的濃度梯度，支撐細胞的生成和分化。要讓它從一個抑制再生微環(huán)境變成促進再生微環(huán)境，就需要利用生物材料來調(diào)控細胞，調(diào)控生長因子的分布，需要核心的技術。過去二十年，我們大概做了兩個關鍵的技術。第一個是通過修飾生物材料，讓生物材料具有調(diào)控各種生長因子在液體里面的空間分布，包括形成梯度的能力。到現(xiàn)在為止，這應該也是領域里面最前沿的技術。同樣，我們可以把細胞定位在液體環(huán)境中，通過支架的作用調(diào)控細胞和生長因子，重建再生微環(huán)境。通過這個理論，我們設計了一個針對脊髓組織再生的支架材料產(chǎn)品，這也是世界上第一個這樣的產(chǎn)品。神經(jīng)再生膠原支架NeuroRegen?大家可以看到照片，支架由一個縱向排列的膠原纖維組成，它實際上是引導神經(jīng)沿著這個方向生長。兩個月四個月所以把這個產(chǎn)品植到脊髓完全損傷的動物體內(nèi)以后，大家可以看到兩個月的時候動物其實沒有功能的恢復，但第三個月第四個月的時候，狗已經(jīng)可以慢慢站起來，而且自己走。這是第一次我們看到一個產(chǎn)品能夠真正地引導脊髓組織再生。作為一個產(chǎn)品，它作用的機理是什么？傳統(tǒng)上大家都認為神經(jīng)的再生會每周或者每天長一毫米或零點幾個毫米，其實這是針對可以再生的外周神經(jīng)，損傷后過了一段時間功能會慢慢恢復，但中樞神經(jīng)做不到，所以我們只能通過二十年積累的數(shù)據(jù)來提出自己的理論。我們發(fā)現(xiàn)脊髓損傷可以激活很多細胞，比如說膠質(zhì)細胞可以分化為Nestin陽性的神經(jīng)干細胞。這時，如果引導它分化成為藍色的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元就可以跟正常組織的神經(jīng)形成連接。就像我們看打仗的電影，電話線被炸斷了以后接不上，干脆戰(zhàn)士就會拿兩個手給連上。我覺得現(xiàn)在我們完成的脊髓損傷再生的機理基本上就是這樣，連接損傷部位兩個斷端的神經(jīng)，讓神經(jīng)遞質(zhì)得以傳播，從而恢復功能。這個產(chǎn)品我們從2014年開始準備臨床，2015年1月16號第一個病人正式入組，到現(xiàn)在為止已經(jīng)進行了7年時間，一共有一百多個病人進行了臨床試驗。去年我們剛剛發(fā)表了一篇51例病人長達五年隨訪的論文，證明產(chǎn)品安全，并且對50%以上患者有效——特別是急性損傷，40%的病人運動功能可以恢復。，時長00:11視頻中的例子是個年輕女孩，康復配合非常好，所以她是入組病例一百多個病人中唯一一個能夠獨立行走的。她給了我們很多希望，說明脊髓損傷病人并不需要一輩子坐輪椅，他們有站起來行走的一天。在這張圖中，我回顧了我們實驗室二十年來圍繞著脊髓損傷研究的一些里程碑式的工作；但里面有很多東西是寫不上去的，因為都是失敗的工作。講到這里，我有兩個感慨來跟大家分享：一個是，科學家首先要耐得住寂寞，堅持一個目標。脊髓損傷我們堅持了二十年，我還有二十年做脊髓損傷，我們要把脊髓損傷的治療做到更高的一個臺階上來。其實科學家專注一個科學問題非常重要，大家可能非常羨慕日本人每年10月份都會拿諾貝爾獎，但如果大家去研究這些人，會發(fā)現(xiàn)他們都是一輩子專注一個科學問題，不像有些科學家可能趕這個熱點趕那個熱點，最后一事無成。第二個是，科學家不要怕困難大，我們選擇了最難的一個科學問題，它讓我們把再生醫(yī)學的核心技術做到了極致，反過來當我們面對其他容易再生的組織器官時，會容易得到成果。在過去的十幾年，我們還陸續(xù)開展了其他再生醫(yī)學的臨床研究，包括子宮內(nèi)膜損傷。每年我們國家人工流產(chǎn)手術的數(shù)量大概在千萬例以上，這會造成很多子宮內(nèi)膜的損傷和瘢痕化，甚至不育。我們當時和南京鼓樓醫(yī)院胡婭麗團隊合作，設計了一款膠原膜用來修復子宮內(nèi)膜，2013年開始臨床，2014年7月17日第一例子宮內(nèi)膜再生臨床研究的嬰兒誕生，我在產(chǎn)房參與了接生，印象非常深。到現(xiàn)在為止，這項臨床研究已經(jīng)獲得了將近一百例健康的嬰兒，都是通過子宮內(nèi)膜的再生。還有一個跟生殖相關的，卵巢早衰。有些年輕人19歲20歲就沒有月經(jīng)了，卵巢就不激活了，所以根本就談不上懷孕和生孩子。對應于卵巢早衰這個不治之癥，我們跟南京鼓樓醫(yī)院生殖中心孫海翔主任合作，設計了個可注射的支架，主要是引導卵巢周圍的血液循環(huán)，幫助卵巢的發(fā)育。我們發(fā)現(xiàn)二十例病人都能夠激活卵巢，其中有兩例病人懷孕，但有一例可能因為年紀比較大，胎兒被診斷為21三體綜合征，只能終止妊娠。最后在2018年1月12日，首個世界上卵巢早衰臨床治療的病人在南京鼓樓醫(yī)院誕生了第一個嬰兒，這也是一個標志性的成果，證明卵巢早衰再也不是不治之癥。心肌再生實際上很難。大家可能認為心肌跟脊髓一樣是個不能再生的組織，但心肌再生需求非常大，我們國家乃至全世界每年死亡的人數(shù)的一半都是由心血管病和腫瘤造成的。心梗以后，心肌會纖維化，形成一塊不毛之地，心臟功能減少，代償性肥大，治療的方式也就是支架，然后搭橋，最后心臟移植。我們把治理沙漠的理念拿來做心肌再生，如果一個土地沙漠化了，把水引進來就會變成綠洲，如果讓壞死的心肌里面長出血管來，是不是心肌就能再生？所以我們設計了一款可注射的膠原，發(fā)現(xiàn)在豬的心梗模型上能夠重新讓心肌再長回來，在2016年3月又組織了60例心衰病人的臨床，經(jīng)過一年的隨訪，發(fā)現(xiàn)確確實實嚴重的心衰病人的心肌可以再生。所以我覺得這個臨床的意義非常大，可以為我們無數(shù)心血管病人，特別是心梗病人帶來希望。這項工作最近發(fā)表在臨床比較有名的JAMA雜志上。最后，我們還關心美的問題，聲帶再生。我們跟北京協(xié)和醫(yī)院耳鼻喉科金曉峰主任合作，他們帶來很多病人的需求，說這些病人因為什么原因，說話不清楚，不能說話，能不能有辦法解決。從聲帶結構上來講，它就是一個韌帶，如果韌帶能再生，聲帶就可能能再生。所以我們設計了一個可注射的膠原支架用來修復聲帶。2016年開始，我們在協(xié)和做了20個病人，結果證明有效率是百分之百。我們來聽一個例子——，時長00:31聲音高的是治療以后的，聲音低的是治療以前的。后面這個病人專門來到我的辦公室，還有金主任一起，過來感謝我們。他說自己以前說話完全沒有自信，現(xiàn)在他覺得說話比一般人還要洪亮，我也很為他高興。其實聲帶的再生有很多可以發(fā)揮的地方。比如，現(xiàn)在很多年輕人都喜歡唱歌，有些高音唱不上去，完全可以用再生醫(yī)學的方法讓聲帶彈性增加一點，寬度增加一點，可能聲音就洪亮很多，所以我覺得它還可以給聲音來美容。講了這么多，其實我還回想起一些夢想。2014年我因為子宮內(nèi)膜再生的成果被選為中央電視臺年度科技創(chuàng)新人物，當時我在講演的時候就提出個幻想。我說人跟汽車是一樣，汽車有4S店可以定期保養(yǎng)，有問題的可以維修，有故障的可以換零件，我想再生醫(yī)學也給人類提供了一個夢想，也可以達到給人類的身體進行維護維修，甚至進行零件的置換。到今天我站在舞臺上，我覺得我給大家?guī)淼倪@個夢想正在變成現(xiàn)實。謝謝大家。演講嘉賓戴建武：《人體組織器官修復，再生醫(yī)學走出科幻》|拍攝：Vphoto