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吳昕副主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 頭頸腫瘤科 一、Brachyury基因靶向藥物 1990年Herrmann等首先克隆出了小鼠胚胎脊索中特異性表達(dá)的T-box轉(zhuǎn)錄因子，即Brachyury。Brachyury基因定位于6q27染色體，在胚胎早期脊索和脊索來源的組織細(xì)胞瘤中特異性表達(dá)。該基因可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），使其增殖能力及侵襲性增加。此外，EMT可能與脊索瘤對(duì)放、化療不敏感有關(guān)。Vujovic等運(yùn)用多克隆抗體分析了53例脊索瘤標(biāo)本及300例其他腫瘤標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)在脊索瘤標(biāo)本中Brachyury蛋白的陽性率為100%，而在非脊索來源的腫瘤中未檢測(cè)到Brachyury蛋白，提示Brachyury蛋白是脊索瘤的重要標(biāo)志物。 Yang等的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，家族性脊索瘤患者的6q27染色體存在Brachyury基因全長(zhǎng)序列重復(fù)插入，提示在家族性脊索瘤患者的發(fā)病過程中，Brachyury基因過多表達(dá)的原因可能為基因倍增。另一項(xiàng)針對(duì)散發(fā)脊索瘤患者的研究中，僅6.8%的脊索瘤患者可見Brachyury基因的倍增，而80%的病例存在PTEN基因的缺失，30%存在單獨(dú)的CDKN2A基因缺失或者CDKN2A/CDKN2B聯(lián)合基因缺失。在散發(fā)性脊索瘤患者中抑癌基因PTEN、CDKN2A、CDKN2B的缺失與Braehyury基因表達(dá)的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤（如脊索瘤、肺癌、乳腺癌）細(xì)胞表面均有Brachyury蛋白表達(dá)，可作為免疫治療的靶點(diǎn)。 Hamilton等只將表達(dá)Brachyury基因的酵母菌制成疫苗（GI一6301），經(jīng)人樹突狀細(xì)胞呈遞抗原后，可特異性刺激CD4+、CD8+T細(xì)胞的增殖，對(duì)表達(dá)Brachyury基因的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，該疫苗對(duì)脊索瘤的療效評(píng)估正在I期臨床試驗(yàn)階段。 二、受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）信號(hào)通路 靶向藥物RTK是一種特殊的跨膜蛋白酪氨酸激酶，大多為單鏈多肽，未結(jié)合配體時(shí)以單體形式存在，沒有活性。常見的RTK有血小板源生長(zhǎng)因子受體（platelet.derived growth factor receptor，PDGFR）、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）等。 當(dāng)配體如表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、血小板源生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等與RTK結(jié)合后，受體激酶活性被激活，下游信號(hào)分子依次被激活，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、生長(zhǎng)與凋亡。在脊索瘤中，RTK信號(hào)通路被不同程度地過度激活，應(yīng)用其抑制劑可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，甚至使腫瘤體積縮小。 1.EGFR抑制劑：69%的脊索瘤標(biāo)本中有EGFR表達(dá)，40%存在EGFR基囚的擴(kuò)增。EGFR抑制劑主要包括吉非替尼、埃羅替尼、西妥昔單抗。Lind6n等報(bào)道了1例頸2水平的脊索瘤患者，應(yīng)用吉非替尼和西妥昔單抗治療4個(gè)月后，患者肌力改善，腫瘤體積減小。Launay等報(bào)道了1例骶骨脊索瘤患者，該患者對(duì)伊馬替尼耐藥，換用埃羅替尼后，12個(gè)月腫瘤體積無進(jìn)展。然而，目前關(guān)于EGFR抑制劑療效的報(bào)道均為個(gè)案報(bào)道，缺少高質(zhì)量大樣本的臨床研究。 2.PDGFR抑制劑：PDGFR是在脊索瘤細(xì)胞上表達(dá)的另一種RTK，可以通過P13K/AKT，RAS/ERK以及STAT通路促進(jìn)脊索瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，應(yīng)用其抑制劑可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。常用的PDGFR抑制劑包括伊馬替尼、舒尼替尼。Casali等對(duì)6例PDGFR.B陽性的脊索瘤患者應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼800 mg/d治療，并進(jìn)行為期1年的隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6例患者的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)均有不同程度的改善，早期正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)檢查顯示腫瘤糖攝取明顯降低，中期CT檢查顯示腫瘤密度降低，MRI顯示腫瘤信號(hào)升高，后期可見腫瘤體積的縮小。此外，6例患者在治療過程中并未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)應(yīng)用伊馬替尼治療56例PDGFR-B陽性的脊索瘤患者，結(jié)果表明，64%的患者臨床獲益，70%的患者腫瘤無進(jìn)展。 3.哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target ofrapamycin，mTOR）抑制劑：RTK的激活會(huì)引起下游MAPK或P13K/AKT通路的激活，進(jìn)而激活mTOR及其效應(yīng)分子，MAPK和P13K/AKT通路在脊索瘤中均存在異常表達(dá)，提示mTOR抑制劑在脊索瘤的治療中可能有一定的效果。目前臨床前試驗(yàn)應(yīng)用的抑制劑主要為mTORCl抑制劑雷帕霉素、mTOR抑制劑（MLN0128）以及多靶點(diǎn)P13K/AKT/mTOR通路抑制劑。 前期研究均顯示，這些抑制劑能使脊索瘤細(xì)胞株增殖降低、凋亡增加。Stacchiotti等舊引應(yīng)用雷帕霉素和伊馬替尼治療10例對(duì)伊馬替尼耐藥的脊索瘤患者，3個(gè)月后7例可見腫瘤縮小，1例腫瘤無進(jìn)展。 4.JAK/STAT信號(hào)通路抑制劑：JAK/STAT信號(hào)通路是近年來發(fā)現(xiàn)的一條細(xì)胞因子參與的信號(hào)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等多種重要的生物學(xué)過程。JAK/STAT信號(hào)通路受體不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶JAK的結(jié)合位點(diǎn)。受體與配體相結(jié)合后，與受體相結(jié)合的JAK被活化，進(jìn)而磷酸化STAT蛋白，活化的STAT蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合，從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。STAT3的激活不僅與腫瘤的增殖能力有關(guān)，也可能與脊索瘤對(duì)放療、化療不敏感有關(guān)。 Yang等對(duì)13例脊索瘤標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)總STAT3及磷酸化的STAT3表達(dá)均升高，應(yīng)用CDDO-Me（STAT3抑制劑）處理脊索瘤細(xì)胞株GH8、GB60以及U-CHl后，STAT3、pStat3的表達(dá)被抑制。目前關(guān)于CDDO-Me在血液病及多種實(shí)體腫瘤中療效的研究已進(jìn)入I期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)，但尚未見到其應(yīng)用于脊索瘤治療的報(bào)道。 5.c-Met抑制劑：肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（c-Met）主要在胚胎生成過程中被激活，正常成人細(xì)胞中呈低水平表達(dá)，腫瘤細(xì)胞可以通過釋放白細(xì)胞介素（IL）-1、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（fibrohlast growth factor 2，F(xiàn)GF2）、PDGF等刺激鄰近成纖維細(xì)胞分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF），從而使c-Met過度表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞的黏附性，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移、新生血管形成。 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，c-Mct基因在脊索瘤中的表達(dá)率高達(dá)70%～100%。Akhavan-Sigari等研究了145例脊索瘤標(biāo)本，均可見c-Met基因的表達(dá)，免疫組化呈中度至高度陽性。c-Met抑制劑（tivanatinib，ARQl97）在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，與埃羅替尼聯(lián)用可以明顯延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展牛存期。然而，c-Met抑制劑對(duì)于脊索瘤的療效目前尚未見報(bào)道。 三、藥物的聯(lián)合應(yīng)用 脊索瘤細(xì)胞中可能有多個(gè)RTK被激活，如應(yīng)用單一RTK抑制劑其療效可能并不理想。除了應(yīng)用下游共同信號(hào)通路的抑制劑外，聯(lián)合應(yīng)用作用于不同靶點(diǎn)的藥物亦可提高療效。Stacchiotti等對(duì)10例伊馬替尼耐藥的患者應(yīng)用雷帕霉素（2 mg/d）和甲磺酸伊馬替尼（400 mg/a）的治療方案，結(jié)果89%的患者腫瘤發(fā)展得到控制。Weinberger等的研究顯示，在脊索瘤組織中EGFR與c-Met的高表達(dá)有明顯的相關(guān)性，提示兩種受體抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可能達(dá)到更理想的療效。2020年01月07日
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