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鄧艷春主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-陜西 神經(jīng)內(nèi)科 通常說的“漸凍人”是一類因神經(jīng)元損傷之后逐漸出現(xiàn)肌無力、肌萎縮、肌束顫動，后期出現(xiàn)呼吸肌無力等癥狀的一種慢性進展性運動神經(jīng)元病。也是一種罕見病。運動神經(jīng)元病是一大類疾病，里面包括好多種類型，最初包括四種類型：肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、進行性脊肌萎縮癥（PMA）、進行性延髓麻痹（PBP）、原發(fā)性側(cè)索硬化癥（PLS）。而有新版教材中把脊髓肌萎縮癥（SMA）也算其中一個類型。今天主要針對SMA講一下治療。不管怎么分類，以前，因為基因檢測手段的限制，對SMA的識別不夠，這類病人可能混在“漸凍人”這一大類中，備受沒有有效治療手段的煎熬；如今，科學(xué)的快速發(fā)展為這一亞類的“漸凍人”——SMA帶來了福音，SMA的治療有了實質(zhì)性的突破，國內(nèi)也有了針對5q SMA的基因治療藥物。下面就這一問題，給大家做以解答：1. 什么是SMA？2. 什么是5q SMA ?3. SMA有什么臨床表現(xiàn)？4. 怎樣確診5q SMA ? 5. 5q SMA 的治療新藥是什么？6. 諾西那生鈉的療效如何？7. 諾西那生鈉的給藥途徑是什么？8. 諾西那生鈉有什么不良反應(yīng)？9. 諾西那生鈉的療程是多久？脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是一種罕見嚴重的遺傳性致殘致死性疾病，是導(dǎo)致嬰幼兒死亡的主要遺傳原因。以下主要是對常見的5q SMA介紹：★1.Q:什么是SMA?A:SMA是由于運動神經(jīng)元存活基因 1（survival motor neuron gene 1，SMN1）突變導(dǎo)致SMN蛋白功能缺陷所致的以脊髓前角運動神經(jīng)元退化變性和丟失導(dǎo)致的無力和肌萎縮為主要臨床特征的遺傳性神經(jīng)肌肉病[1, 2]。SMA是導(dǎo)致嬰幼兒死亡的主要遺傳原因，但不影響認知及智力?！?.Q:什么是5q SMA ？ A:5q SMA是指由位于染色體5q11.2–13.3的SMN1 基因純合缺失/突變引起，SMN2 基因是SMA修飾基因，SMN2基因的拷貝數(shù)與疾病的嚴重程度有關(guān)[1, 3]?！?.Q:怎樣確診5q SMA ？A:臨床診斷或臨床疑似 SMA 的患者均應(yīng)進行基因檢測確診。SMN1基因拷貝數(shù)和致病性變異的檢測結(jié)果用于疾病診斷或排除診斷,SMN2基因拷貝數(shù)的檢測結(jié)果作為患者診斷后的治療、臨床管理和預(yù)后評估的參考指標。SMN1基因純合缺失 [0+0] 型占比95%，優(yōu)先進行拷貝數(shù)定量分析，如多重連接探針擴增（MLPA）、熒光定量PCR等；SMN1基因微小變異檢測：[0+1d] 型占比5%，常用檢測方法有SMN1基因特異性長片段PCR結(jié)合巢式PCR、RT-克隆測序方法、Sanger測序等[3]?！?.Q:5q SMA 的治療新藥是什么？ A:諾西那生鈉注射液是治療5q SMA 的新藥，靶向促進SMN2 mRNA外顯子7剪接，增加全長度功能性SMN蛋白生成[4]。2016年在全球推出第一個也是目前中國唯一一個批準用于治療5q SMA的藥物諾西那生鈉注射液，該藥于2019年2月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局上市批準。同年，中國SMA診治中心聯(lián)盟（ASCC）正式成立，2019年10月，國內(nèi)首批SMA患者接受了諾西那生鈉注射液的治療，截至2020年10月，國內(nèi)已有超過100位SMA患者接受了藥物治療。全球超過10000人接受治療?！?. Q: 諾西那生鈉注射液的療效如何？A：在大樣本、長期臨床研究中，諾西那生鈉注射液顯示出對SMA患者顯著且具有臨床意義的療效。ENDEAR研究顯示諾西那生鈉注射液顯著增加SMA 1型患者無事件生存期和總生存期，可縮短因呼吸問題導(dǎo)致的住院時間[4]。ENDEAR-SHINE諾西那生鈉注射液長期治療可使SMA 1型患者運動功能下降逆轉(zhuǎn)并進一步改善，長期治療可改善不同年齡段SMA 1 型患者運動功能，首次用藥年齡越小改善越大，長期治療的年齡較小的SMA 1型患者可持續(xù)獲得WHO運動里程碑。CHERISH研究顯示接受諾西那生鈉注射液治療的SMA 2型和3型患者運動功能持續(xù)改善[5]，CHERISH-SHINE不同年齡SMA 2型和3型患者接受諾西那生鈉注射液長期治療均可改善及穩(wěn)定運功功能。在真實世界的研究諾西那生鈉注射液治療SMA 1型患者14個月后，約1/3可獲得獨坐能力，SMA 1型和2型患者諾西那生鈉注射液治療后顯著改善運動功能[6]?！?. Q:諾西那生鈉注射液的給藥途徑是什么？A:目前諾西那生鈉的給藥途徑是經(jīng)腰椎穿刺鞘內(nèi)注射給藥[7]?！?. Q:諾西那生鈉注射液有什么不良反應(yīng)？A:諾西那生鈉注射液在有癥狀的嬰兒和晚發(fā)性SMA患兒中證明了良好的安全性。大多數(shù)報道的不良事件和嚴重的不良事件與典型的SMA或腰椎穿刺過程中的事件的性質(zhì)和頻率一致。常見的不良反應(yīng):發(fā)熱、上呼吸道感染、鼻咽炎、嘔吐、頭痛、便秘等[7, 8]。★8.Q:諾西那生鈉注射液的療程是多久？A:目前推薦劑量為每次 12 mg(5 ml)。在確診后應(yīng)盡早開始治療，于第 0 天、第 14 天、第 28 天和第 63 天給予 4 次負荷劑量，此后每4個月給予一次維持劑量。參考文獻[1] 脊髓性肌萎縮癥遺傳學(xué)診斷專家共識[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2020,100(40):3130-3140.[2] Wirth B. Spinal Muscular Atrophy: In the Challenge Lies a Solution[J]. Trends in Neurosciences, 2021,44(4):306-322.[3] 潘建延, 譚虎, 周妙金, 等. 脊髓性肌萎縮癥的臨床實踐指南[J]. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志, 2020,37(3).[4] Finkel R S, Mercuri E, Darras B T, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy[J]. The New England journal of medicine, 2017,377(18):1723-1732.[5] Mercuri E, Darras B T, Chiriboga C A, et al. Nusinersen versus Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy[J]. N Engl J Med, 2018,378(7):625-635.[6] L S, A G, R J, et al. Efficacy of nusinersen in type 1, 2 and 3 spinal muscular atrophy: Real world data from Hungarian patients. [J]. Eur J Paediatr Neurol, 2020,27(Jul):37-42.[7] Claborn M K, Stevens D L, Walker C K, et al. Nusinersen: A Treatment for Spinal Muscular Atrophy[J]. Annals of Pharmacotherapy, 2019,53(1):61-69.[8] Darras B T, Farrar M A, Mercuri E, et al. An Integrated Safety Analysis of Infants and Children with Symptomatic Spinal Muscular Atrophy (SMA) Treated with Nusinersen in Seven Clinical Trials[J]. CNS Drugs, 2019,33(9):919-932.2021年06月08日5656
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