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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 先天性肌無力綜合征(congenitalmyasthenicsyndrome，CMS)是以疲勞性肌無力為特征的一組遺傳性疾病。是由于神經(jīng)肌肉接頭的突觸前、突觸基膜和突觸后部分的遺傳缺陷,導(dǎo)致運(yùn)動終板神經(jīng)肌肉接頭信息傳遞受損。CMS多發(fā)于嬰幼兒、兒童、以及青少年。主要臨床表現(xiàn)有四肢近端無力、眼肌麻痹、呼吸衰竭。根據(jù)CMS病變部位分為突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜病變、糖基化缺陷和肌病重疊綜合征。國外報道CMS的發(fā)病率約9.2/1百萬，國內(nèi)暫時沒有此病流行病學(xué)數(shù)據(jù)。1.CMS病因發(fā)病機(jī)制是負(fù)責(zé)神經(jīng)肌肉信號傳遞的蛋白質(zhì)功能異常。根據(jù)基因突變導(dǎo)致蛋白異常的類型和位置分為4種類型，它們的病理機(jī)制也不同：編碼突觸前膜蛋白質(zhì)的基因突變(如ChAT綜合征)、編碼突觸間隙蛋白質(zhì)的基因突變(如ColQ綜合征)、編碼突觸后膜蛋白質(zhì)的基因突變(如AChR缺乏)、以及蛋白質(zhì)翻譯后糖基化缺陷和某些與疾病重疊的綜合征(如GFPT1)。2.CMS病癥CMS從出生到嬰幼兒期均可發(fā)病。主要表現(xiàn)為波動性肌肉無力、不耐疲勞、多分布于眼外肌、面肌、延髓、四肢和以及呼吸肌，嬰兒期甚至可能出現(xiàn)危及生命的呼吸暫停發(fā)作。單純的CMS綜合征主。要表現(xiàn)為骨骼肌無力，不伴有先天畸形。CMS中的糖基化缺陷和肌病重疊綜合征往往伴有先天發(fā)育異常。不同類型的臨床表現(xiàn)也有差異，比如ChAT綜合征，一般為出生后近端肌肉無力，膽堿酯酶抑制劑有效，嚴(yán)重者可出現(xiàn)突發(fā)的呼吸窘迫和延髓麻痹引起的呼吸暫停，可由應(yīng)激、寒冷、感染等誘發(fā)。ColQ綜合征，出生后或嬰兒期起病，可能出現(xiàn)比較嚴(yán)重、軸性分布的肌肉無力，但眼外肌可不受累。LAMB2綜合征，有病例報道因LAMB2錯義和移碼突變引起的Pierson綜合征，患者同時存在眼、腎發(fā)育的畸形。3.CMS檢查1、電生理檢查先天性肌無力綜合征的重復(fù)神經(jīng)電刺激表現(xiàn)為低頻電流重復(fù)刺激后出現(xiàn)波幅遞減，單纖維肌電圖(SFEMG)可見Jitter阻滯和增寬。在ChAT突變時，低頻重復(fù)電刺激(3Hz)可能缺乏遞減反應(yīng)，此時可以予10Hz進(jìn)行延長刺激或在刺激前進(jìn)行運(yùn)動誘發(fā)，可引出遞減反應(yīng)。ColQ綜合征和慢通道綜合征中，因為突觸后膜持續(xù)興奮，給予單一電刺激，在第一個CMAP波后，出現(xiàn)一個重復(fù)CMAP波(R-CAMP)。2、基因檢測當(dāng)懷疑一種特定的臨床綜合征時，進(jìn)行Sanger測序可快速精確鎖定致病基因的突變。同時，當(dāng)鎖定一種特定的致病基因時，推薦進(jìn)行Sanger測序進(jìn)行家系驗證。當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型時，可以選擇高通量測序方法對多種可能相關(guān)的基因進(jìn)行檢測篩查。采用全外顯子測序有可能發(fā)現(xiàn)未知的基因突變，但其致病性需要驗證，強(qiáng)調(diào)臨床和電生理資料對診斷是十分重要的。4.CMS診斷1.出生后或嬰幼兒起病，顱面部、四肢、軀干肌無力，常伴有類似重癥肌無力的癥狀，比如易疲勞、運(yùn)動不耐受、晨輕暮重、膽堿酯酶抑制劑有效?？赡馨橛邢忍旒〔颖憩F(xiàn)或呼吸暫停發(fā)作。2.重復(fù)電刺激提示低頻刺激波幅遞減，或者運(yùn)動后電刺激出現(xiàn)波幅遞減，SFEMG見Jitter增寬或阻滯；某些CMS單一電刺激后出現(xiàn)重復(fù)CMAP，但非全部CMS都出現(xiàn)；部分病例針極肌電圖可見肌源性損害。3.血清乙酰膽堿受體抗體和骨骼肌特異性酪氨酸受體激酶抗體陰性。4.免疫治療無效，當(dāng)表型特征提示先天性肌無力綜合征由特定基因突變引起時，針對特定基因的檢測具有診斷價值。對確診困難的病例，進(jìn)行多種相關(guān)基因的高通量測序可能有助于診斷，全外顯子組測序有可能識別出新的致病基因突變。5.CMS治療目前尚無針對病因的有效治療，主要以緩解病癥給予藥物治療、物理治療、以及呼吸治療。1、藥物治療藥治療就是醫(yī)生根據(jù)患者的實際情況給出相應(yīng)的緩解肌無力癥狀的藥物，但是藥物只能起到一個緩解的作用，并不能使先天性肌無力綜合癥完全康復(fù)。2、物理治療對于先天性肌無力綜合癥的患者，可以通過按摩相應(yīng)肌肉進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動來緩解。3、呼吸治療由于先天性肌無力綜合癥容易發(fā)生在患者孩童時期，易出現(xiàn)呼吸肌無力等情況，所以這個時候我們可以為患者安排好呼吸機(jī)。另外，成年人發(fā)病的時候也容易表現(xiàn)呼吸困難，所以我們要時刻留意患者的肺部情況，一旦出現(xiàn)昏厥，肺部感染，呼吸困難等情況要及時通過呼吸管理來治療。6.治療藥物由于CMS的致病基因不同，所以目前還沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，因為證明對一種CMS有效的藥物對另一種CMS可能無效甚至有害，一般都是根據(jù)各個醫(yī)生的臨床經(jīng)驗和患者情況制定個性化的用藥方案。GFPT1：膽堿酯酶抑制劑、3,4-DAPGMPPB：膽堿酯酶抑制劑、沙丁胺醇ChAT：膽堿酯酶抑制劑(呼吸暫停監(jiān)測)ColQ：麻黃堿沙丁胺醇(膽堿酯酶抑制劑類禁忌)AChR缺陷：膽堿酯酶抑制劑、3,4-DAP(麻黃堿或沙丁胺醇可能有效)Rapsyn：膽堿酯酶抑制劑、3,4-DAP(麻黃堿或沙丁胺醇可能有效)慢通道：氟西汀、奎尼丁(膽堿酯酶抑制劑類禁忌)快通道：膽堿酯酶抑制劑、3,4-DAPDok-7(麻黃堿沙丁胺醇膽堿酯酶抑制劑類禁忌)相關(guān)診療機(jī)構(gòu)和專家01醫(yī)學(xué)博士北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科戴毅醫(yī)學(xué)博士、北卡羅萊納大學(xué)訪問學(xué)者北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科副主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師，神經(jīng)科主任助理以基因組醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)，診治神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在遺傳性神經(jīng)肌肉病（先天性肌營養(yǎng)不良、先天性肌病、脊肌萎縮癥等）診治方面積累了豐富經(jīng)驗。02北京大學(xué)第一醫(yī)院袁云主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師擅長神經(jīng)內(nèi)科的疑難病診斷和治療，特別是周圍神經(jīng)病、骨骼肌疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病。先天性肌無力綜合征是一種比較罕見的具有遺傳性質(zhì)的疾病，根據(jù)不同的致病基因采用不同的治療方案，配合相應(yīng)的治療藥物，才能夠達(dá)到一個比較好的效果。需要注意的是在治療的過程中，要時刻監(jiān)測患者的各項生命體征是否處于一個正常的狀況，如果發(fā)現(xiàn)不良的癥狀，一定要及時就醫(yī)。2022年07月14日
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李濤主任醫(yī)師 高州市人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 定義癌性肌無力綜合征又稱Eaton-Lambert氏綜合征，為非轉(zhuǎn)移性癌性神經(jīng)肌肉病之一。發(fā)病機(jī)理不明，目前認(rèn)為是惡性腫瘤的一種遠(yuǎn)隔效應(yīng)所致。表現(xiàn)為神經(jīng)肌肉接頭功能障礙，對箭毒異常敏感，但對抗膽堿脂酶藥無反應(yīng)。多伴發(fā)于惡性腫瘤，尤其是燕麥細(xì)胞肺癌，偶見于其他癌癥時則以青年為多。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)為:①多發(fā)年齡為40~73歲，男性居多，可于肺癌發(fā)現(xiàn)前3個月至2年時起病;②初發(fā)癥狀是四肢肌力低下，近端肌肉受犯明顯，下肢為著，反復(fù)運(yùn)動肢體后肌力可以增加。偶有輕度眼瞼下垂與復(fù)視;③可有輕度球麻痹癥狀(咽下困難，聲嘶與構(gòu)音障礙);④腱反射減退或消失，肌萎縮不明顯;⑤可有口內(nèi)干燥異感及四肢的輕度麻木感;⑥陽痿;⑦特征性肌電圖改變:施與10~100HZ連續(xù)刺激后，肌電活動持續(xù)增強(qiáng)為最初的10~20倍而接近正常范圍(Waxing現(xiàn)象)。此后再施于1至2Hz單發(fā)刺激時，則肌電活動逐次減低(Waning現(xiàn)象);⑧抗膽堿脂酶藥物無效，鹽酸胍及抗癌治療有效，注射鈣劑與咖啡因有一過性療效。預(yù)后不良，通常迅速惡化或死亡。2021年02月15日1739
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張道培主任醫(yī)師 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腦病科 廣義的肌電圖檢查包括神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定、誘發(fā)電位、F波、H反射、瞬目反射、神經(jīng)重復(fù)電刺激（RNS）、針極肌電圖等項目，對前角細(xì)胞損害、周圍神經(jīng)病、神經(jīng)肌肉接頭病及肌肉病的診斷有重要的價值。然而，你是否相信，肌電圖還有助于發(fā)現(xiàn)早期的腫瘤？肌電圖有如此神奇的力量嗎？臨床上，肌電圖檢查結(jié)果如果符合Lambert-Eaton肌無力綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）和亞急性感覺神經(jīng)元病是高度懷疑腫瘤存在的，需要完善相關(guān)檢查。我們還從一個臨床病例開始，來認(rèn)識最常見的一種由肌電圖改變提示的腫瘤表現(xiàn)---Lambert-Eaton肌無力綜合征！患者，男性，74歲，主訴“進(jìn)行性四肢乏力5月，加重伴復(fù)視2月，加重2天?！被颊?月前無明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力，就診于某醫(yī)院，給予對癥治療后患者癥狀緩解出院。2月前無明顯誘因患者上述癥狀再次發(fā)作，伴左側(cè)肢體麻木、視物重影，到另外一家醫(yī)院就診，診斷為“1.四肢無力、復(fù)視待查；2.腦梗塞?”給予抗血小板，降脂穩(wěn)定斑塊、營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、清除自由基等對癥治療后癥狀緩解出院；2天前患者次出現(xiàn)四肢乏力、復(fù)視癥狀，以左側(cè)膠體力明顯，行走困難，伴左手指麻木。行肌電圖檢查示：運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)異常，尺神經(jīng)基線CMAP波幅低平，運(yùn)動試驗陽性，神經(jīng)重復(fù)電刺激低頻刺激遞減，高頻刺激遞增；電生理表現(xiàn)符合：肌無力綜合征。入院后完善顱腦磁共振、胸部CT、腫瘤相關(guān)抗原、自身免疫抗體等檢查。發(fā)現(xiàn)肺部有占位性病變。因此臨床診斷高度懷疑肺癌所致Lambert-Eaton肌無力綜合征。LEMS是由Lambert、Eaton、Rooke于1956-1957首次報道的一種神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)障礙的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為骨骼肌力弱、易疲勞、自主神經(jīng)障礙、周圍神經(jīng)障礙、腱反射減低或消失。臨床較少見，容易誤診漏診。以顱神經(jīng)支配的肌肉較少受累。但是，個別患者可表現(xiàn)為眼外肌麻痹出現(xiàn)明顯的復(fù)視癥狀。LEMS急性起病較少，亞急性或慢性起病96.5%，首發(fā)癥狀以雙下肢無力最為常見約52.7%，其次是植物神經(jīng)癥狀49.57%，四肢無力32.1%，復(fù)視7.1%，眼瞼下垂3.6%，其它還可以出現(xiàn)單側(cè)肢體無力、吞咽困難、呼吸困難、肢體感覺異常；查體腱反射減退或消失較多約占63.79%。LEMS的診斷主要依賴電生理及免疫血清學(xué)指標(biāo)，神經(jīng)重復(fù)電刺激的幅度改變是診斷本病的電生理金標(biāo)準(zhǔn)，其核心是發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后易化。LEMS的電生理診斷標(biāo)準(zhǔn)是：（1）靜息時復(fù)合肌肉動作電位幅度降低；（2）RNS低頻刺激（2、3、5Hz）幅度下降；（3）RNS高頻刺激（50Hz）幅度增加；（4）運(yùn)動試驗，即重復(fù)運(yùn)動30s后給予低頻電刺激時幅度增加；（5）強(qiáng)直后易化，即高頻刺激完成后即刻給予低頻刺激，出現(xiàn)增幅；（6）強(qiáng)直后衰減，即高頻刺激完成后4 min給予低頻刺激幅度下降。LEMS患者中并發(fā)惡性腫瘤73.28%，未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤26.72%，惡性腫瘤中肺癌69.41%。LEMS癥狀早于惡性腫瘤癥狀76.23%，晚于腫瘤癥狀18.85%，與腫瘤同時出現(xiàn)臨床表現(xiàn)4.92%。LEMS在抗腫瘤治療后，76.6%肌無力癥狀明顯改善或消失；對于未行抗癌治療的癌性LEMS或未發(fā)現(xiàn)并發(fā)腫瘤的LEMS患者，給予溴吡啶斯的明和/或激素/免疫抑制劑治療，患者癥狀有不同程度緩解。綜上所述，LEMS是一種少見病，臨床特點(diǎn)是慢性或亞急性起病，肢體無力是其最突出的表現(xiàn)，且下肢重于上肢，近端重于遠(yuǎn)端，常伴有腱反射減弱或消失及自主神經(jīng)癥狀，少數(shù)患者可出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹。神經(jīng)重復(fù)電刺激的幅度改仍是本病診斷的重要手段，一旦發(fā)現(xiàn)本病，需要積極排查腫瘤，并跟蹤隨訪，以免漏診。本文系張道培醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2018年03月16日5254
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 先天性肌無力綜合征是一種和重癥肌無力類似的肌病，主要差別是這種病是遺傳性肌肉病，沒有重癥肌無力的相關(guān)抗體。這個病我尋找了二十多年，最近我們診斷了幾個患者，治療效果不錯。這個病多在嬰兒發(fā)病，少數(shù)在兒童期或青少年期發(fā)病，病情發(fā)展一般非常緩慢，所謂的和重癥肌無力類似的臨床表現(xiàn)，就是患者出現(xiàn)眼部、咽喉部、呼吸肌和四肢肢的無力，無力和活動有關(guān)，休息后好轉(zhuǎn)，活動后加重，嬰兒可以表現(xiàn)為發(fā)作性的呼吸困難，吃奶費(fèi)力，常常因為肺部感染導(dǎo)致呼吸功能衰竭而死亡。肌電圖正?；虺霈F(xiàn)肌源性損害，低頻重復(fù)電刺擊可以看到有明顯的頻率遞減現(xiàn)象。這個疾病進(jìn)行肌肉核磁共振檢查一般沒有明顯異常，血清的肌酸激酶也正常，肌肉活檢多數(shù)改變不明顯，只有少數(shù)出現(xiàn)肌纖維內(nèi)的微管聚集現(xiàn)象?？傊@個病的臨床癥狀明顯，各種檢查似乎都沒有明顯的異常，常常誤診為慢性疲勞現(xiàn)象。診斷這個疾病主要依靠神經(jīng)重復(fù)電刺激以及基因檢查。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少8個基因和該病有關(guān)。治療如果用對藥物可以收到非常好的治療效果，最近我們診斷和治療了一些患者，也證實選擇對藥物可以獲得很好的效果。不同類型的疾病藥物也不同。目前治療的藥物包括：（1）抗膽堿酯酶藥物，這類藥物免疫性重癥肌無力一樣，但效果更好。（2）沙丁胺醇；（3）弗西??；（4）鹽酸麻黃堿。（5）硫酸奎尼??；（6）3.4-二氨基吡啶。這些藥物一般都很便宜，最后一個藥物的原料是一元一公斤，可以用幾年，國內(nèi)沒有人把其做成藥物。增加ACh釋放的藥物，如鉀阻斷劑（3,4-二氨基吡啶）；在突觸間隙內(nèi)維持高ACh濃度的藥物，如AChE抑制劑（主要是吡啶斯?。?；可逆的、競爭性的AChE抑制劑，如吡啶斯汀，是治療肌無力的主要藥物。通過阻斷AChE的作用，突觸內(nèi)ACh的存在被延長，從而提供更大的概率達(dá)到去極化閾值以產(chǎn)生肌肉動作電位。盡管對許多CMS有效，但在其他情況下，沒有明確的反應(yīng)或有害的。由于COLQ突變，吡哆司格明顯然是終板AChE缺乏的禁忌癥，因為已經(jīng)存在AChE功能缺陷。在顯性慢通道綜合征中，突觸間隙內(nèi)ACh水平和持續(xù)時間的增加只可能加劇疾病。β2-腎上腺素能受體激動劑（麻黃堿、沙丁胺醇）；腎上腺素能激動劑，特別是麻黃堿，已被用于治療重癥肌無力。β2受體激動劑重新成為治療的主流選擇。終板AChE缺乏需要膽堿酯酶抑制劑的替代品，這些患者對麻黃堿的反應(yīng)是有益。在確定DOK7突變是CMS的主要原因之后，β2拮抗劑藥物對其緩慢但顯著的改善為其更廣泛的采用提供了動力。不僅是DOK7-CMS，而且由AGRN–LRP4–MUSK–DOK7信號通路中的突變導(dǎo)致的所有形式的CMS都對β2受體有很好的反應(yīng)，對AGRN-CMS的反應(yīng)往往不那么明顯。長期服用抗膽堿酯酶藥物的AChR缺乏癥患者也被發(fā)現(xiàn)受益于β2受體激動劑。長期抗膽堿酯酶已被證明會影響神經(jīng)肌肉傳遞和運(yùn)動終板精細(xì)結(jié)構(gòu)。β2激動劑似乎可以減輕這些有害影響。ACh受體開放通道阻斷劑（氟西汀、奎尼?。瑢δ承┞ǖ劳蛔兎浅Ｓ行?，但對其他慢通道突變的反應(yīng)不明顯。臨床大夫能夠想到這個病就可以救孩子一命，在兒童期及時用藥就可以讓孩子基本處于正常狀態(tài)。需要重視這個可以治療的疾病。2015年01月29日26150
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