ALL在成人和兒童患者中有較大的區(qū)別。1、成人ALL第一次完全緩解后異基因造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)證年齡：＞40歲；診斷時高白細(xì)胞：B-ALL：>30×109/L，T-ALL：>100×109/L；高危細(xì)胞遺傳學(xué)：t(9;22)(q34;q11)，t(4;11)(q21;q23)，t(8;14)(q24;q32)，復(fù)雜核型，低亞二倍體/近三倍體；預(yù)后差的亞型：ETP、BCR-ABL1-like、iAMP21；高危分子遺傳學(xué)：B-ALL：IKZF1缺失突變；T-ALL：NOTCH1/FBXW7、NRAS/KRAS、PTEN；未能緩解：治療4周內(nèi)不緩解的患者；MRD：2個療程后MRD＞1×10-4，MRD持續(xù)陽性或陰性轉(zhuǎn)陽性者。2、兒童ALL異基因造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)證80%-90%的兒童青少年ALL可通過化療達到治愈，僅10%-20%兒童青少年ALL患者需要進行Allo-HSCT。兒童由于化療耐受能力及組織修復(fù)能力都比較強，一般都采取MACAllo-HSCT，移植相關(guān)死亡率較低，可有效治愈白血病。具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)以及對化療敏感性差者在達到第一次完全緩解后就應(yīng)該進行移植；復(fù)發(fā)的T-ALL尤其是小于6個月的早期復(fù)發(fā)者，應(yīng)該盡量達到第二次完全緩解后再進行移植；對于難治/復(fù)發(fā)的疾病通常不建議挽救性Allo-HSCT?？梢韵韧ㄟ^CAR-T、抗體、靶向藥物等使疾病達到完全緩解后再進行移植。3、ALL移植的時機總之，ALL患者應(yīng)在誘導(dǎo)治療達完全緩解（CR）后強化4個療程再進行移植；難治/復(fù)發(fā)B-ALL采用CAR-T（CD19、CD22）或抗體（CD3/CD19雙抗、CD22抗體藥物偶聯(lián)物）等治療達到CR后移植；難治/復(fù)發(fā)T-ALL采用CAR-T（CD7、CD5）或抗體（CD38單抗）等達到CR后移植。

復(fù)發(fā)難治急性淋巴細(xì)胞白血病-NCCN醫(yī)脈通--NCCN公布了2022年第1版ALL臨床實踐指南NCCN指南：復(fù)發(fā)難治性急性淋巴細(xì)胞白血病的治療?醫(yī)脈通?醫(yī)脈通血液科?2023-04-0819:04?發(fā)表于遼寧

急性淋巴細(xì)胞白血病的分子診斷和危險度分層2019年文獻---成人2王謙，陳蘇寧，阮長耿（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科＆江蘇省血液研究所，江蘇蘇州215006）臨床檢驗雜志2019年11月第37卷第11期

女性，34歲，確診急性淋巴細(xì)胞白血病，骨髓移植術(shù)后兩年，左側(cè)髖部疼痛一月?；颊咝g(shù)后左側(cè)髖部疼痛緩解，VAS評分術(shù)前5分，術(shù)后2分，即刻能下床活動，術(shù)后予水化堿化后出院，術(shù)后1-2周正常對接放化療，對整體治療影響很小。

全國大佬的集體授課，一定程度上代表了這個方向和專業(yè)的最高水平，個人愚見，大家可以掃碼自己聽聽，不懂的地方可以問我。參考文獻有需要的，可以聯(lián)系我，就不上傳了，有部分是外文，可能對患兒家長來說有點難度。有幾篇是中文，需要留言。

老年白血病應(yīng)該怎么治？復(fù)發(fā)后不移植可以嗎？劉雙又主任、安麗紅醫(yī)生老年病例分享——今年65歲的汪奶奶（化名），2018年6月被確診為急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因陽性，經(jīng)過9個月的治療后，在2019年3月復(fù)查時發(fā)現(xiàn)白血病殘留水平復(fù)發(fā)，繼續(xù)治療無效，全面復(fù)發(fā)，腫瘤細(xì)胞快速增殖，反復(fù)高熱，被當(dāng)?shù)蒯t(yī)生建議放棄治療！幸運的是，2019年7月汪奶奶來到高博醫(yī)學(xué)（血液病）北京研究中心北京高博博仁醫(yī)院，經(jīng)過化療聯(lián)合靶向治療，以及一個療程的CD19CAR-T治療后，達到分子學(xué)水平的深度緩解，之后靶向藥維持治療，隨訪至2021年10月12日仍為持續(xù)完全緩解狀態(tài)。兩年來，汪奶奶不僅狀態(tài)特別好，生活質(zhì)量也很好，像同齡人一樣享受著應(yīng)有的幸福和快樂?！罨颊卟±罴韧委熓罚夯颊?，女，65歲，既往有高血壓及糖尿病病史。2018年6月因“乏力及骨痛”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血白細(xì)胞27.4×10^9/L，進一步行骨髓穿刺檢查：骨髓細(xì)胞形態(tài)見原始及幼稚淋巴細(xì)胞占87.5%，流式見83.74%異常表型幼稚B淋巴細(xì)胞，9種急性淋巴細(xì)胞白血病融合基因檢測：BCR/ABL陽性，染色體：46，XX[12]，F(xiàn)ISH：t(9；22)(q34；q11.2)，14q擴增(IGH)。診斷為急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙急淋，B-ALL）伴BCR/ABL融合基因陽性。2018年6月26日予以VDCP方案聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼（格列衛(wèi)）誘導(dǎo)治療，2018年7月24日復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)完全緩解、流式轉(zhuǎn)陰、BCR/ABL融合基因仍為陽性，定量0.02%，繼續(xù)化療并聯(lián)合格列衛(wèi)靶向治療。2018年9月5日查骨髓BCR/ABL融合基因仍為陽性，定量0.05%。2018年11月6日骨髓BCR/ABL定量為0%。2019年3月患者復(fù)查時發(fā)現(xiàn)白血病殘留水平復(fù)發(fā)，骨髓流式見1.29%異常幼稚B淋巴細(xì)胞，BCR/ABL定量3.375%，ABL激酶區(qū)無突變，F(xiàn)ISH：t(9；22)（q34；q11.2）。先后予以格列衛(wèi)、達沙替尼靶向治療（未化療），治療無效，復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)。2019年6月始聯(lián)合激素治療，仍無效，2019年7月2日查血白細(xì)胞53.46×10^9/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生建議放棄治療。北京高博博仁醫(yī)院：2019年7月11日首次入北京博仁醫(yī)院，查血白細(xì)胞59.68×10^9/L，外周血涂片見74%幼稚細(xì)胞；骨髓檢查細(xì)胞形態(tài)見93.5%原始及幼稚淋巴細(xì)胞，流式見92.04%異常幼稚B淋巴細(xì)胞，表達CD19、CD22、CD10、CD38、CD81dim和CD58，部分表達HLA-DR和CD13+33；BCR/ABL激酶區(qū)突變基因檢測顯示T315I突變；染色體：46，XX，t(9；22)(q34；q11)[16]/47，idem，+7[2]/46，XX[2]。骨髓形態(tài)及流式檢查見下圖：（骨髓細(xì)胞形態(tài)檢查）（骨髓流式檢查）☆治療、維持及隨訪☆患者入北京博仁醫(yī)院后即給予化療聯(lián)合第三代酪氨酸激酶抑制劑普納替尼治療以降低白血病負(fù)荷，第5天查血白細(xì)胞降至3.81×10^9/L、外周血幼稚細(xì)胞降至6%，符合外周血淋巴細(xì)胞采集條件，行自體淋巴細(xì)胞采集，CD19CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)及回輸。CAR-T細(xì)胞回輸后患者出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征（3級），給予激素、對癥支持及抗感染等治療后好轉(zhuǎn)。2019年8月5日評估，骨髓細(xì)胞形態(tài)完全緩解、流式轉(zhuǎn)陰、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色體核型，達到分子學(xué)水平的深度緩解。鑒于患者為老年難治/復(fù)發(fā)B急淋，不移植恐難達到長期無病生存，建議其CAR-T后橋接造血干細(xì)胞移植，但患者及家屬拒絕移植。我們及其他團隊的既往研究均表明，成人一次CAR-T緩解后多數(shù)會再次復(fù)發(fā)，故給予其小劑量TKI維持。CAR-T后一年內(nèi)予以普納替尼15-30mg/d，CAR-T一年后予以普納替尼15mg/d聯(lián)合維奈托克10mg/d以減少TKI耐藥的可能。至2021年3月8日來院復(fù)查，患者骨髓細(xì)胞形態(tài)完全緩解、流式MRD陰性、BCR/ABL融合基因定量0.00%、正常染色體核型。隨訪至2021年10月12日仍為持續(xù)完全緩解?！铌P(guān)于病例的討論☆酪氨酸激酶抑制劑（TKI）抑制BCR-ABL表達，使得伴有BCR-ABL融合基因的白血病進入靶向治療新時代，但部分腫瘤細(xì)胞會通過基因突變的方式逃避TKI的殺滅，產(chǎn)生耐藥。BCR-ABL激酶區(qū)突變是導(dǎo)致TKI耐藥和治療失敗的最主要原因，目前已發(fā)現(xiàn)的突變類型較多，在臨床中常見的有T315I、M244V、G250E、Y253H、E255K、F317L、M351T等，其中T315I占TKI耐藥所有突變類型的4%~19%。T315I突變即ABL激酶域中315位蘇氨酸突變?yōu)楫惲涟彼幔瑢ΜF(xiàn)有的一、二代TKI泛耐藥，進而出現(xiàn)白血病進展復(fù)發(fā)，常規(guī)化療緩解率低、預(yù)后差。該患者2019年3月復(fù)發(fā)后在外院查ABL激酶區(qū)無突變，繼續(xù)采用一、二代TKI及激素治療持續(xù)不緩解，白血病迅速進展出現(xiàn)外周血高白細(xì)胞。分析原因，可能是外院檢測不準(zhǔn)確或者基因突變發(fā)生在檢測之后，故如果TKI靶向藥治療效果不佳，需復(fù)查是否發(fā)生了新的基因突變?；颊呷氡本┎┤梳t(yī)院后發(fā)現(xiàn)其ABL激酶區(qū)存在T315I突變，給予第三代TKI普納替尼為主、小劑量化療為輔方案，迅速降低了白血病負(fù)荷，滿足了行自體細(xì)胞采集的條件，進而給予了CAR-T細(xì)胞治療，使其達到完全緩解。由于該患者為老年難治/復(fù)發(fā)B急淋，雖有BCR/ABL融合基因陽性但已發(fā)生一、二代TKI均耐藥的T315I基因突變，一般需做造血干細(xì)胞移植才有望獲得長期生存。但患者拒絕移植，我們即在其CAR-T治療緩解后予以小劑量三代TKI普納替尼維持，考慮到長期服用普納替尼也可能導(dǎo)致耐藥，而如果出現(xiàn)普納耐藥目前沒有其他進一步的替代靶向藥，故CAR-T治療1年后聯(lián)合使用小劑量BCL-2抑制劑維納托克以降低耐藥率。目前此例患者已經(jīng)持續(xù)緩解26個月。除此患者外，我們中心還有多例BCR/ABL陽性的難治/復(fù)發(fā)B急淋經(jīng)CAR-T治療后達2年以上無病生存的病人（最長者已超過3年半），提示部分患者復(fù)發(fā)時如果沒有多部位髓外病灶，不移植也有望獲得長期生存。但伴多部位髓外復(fù)發(fā)的患者預(yù)后仍然很差，我們?nèi)詴^續(xù)努力，不懈探索，為患者朋友帶來更多的福音。

急性T淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）約占所有白血病類型的20%，是一種侵襲性極強的惡性血液腫瘤。因疾病進展迅速，患者復(fù)發(fā)率和死亡率都很高。目前，白血病的化療、靶向治療、造血干細(xì)胞移植等方面均取得了長足進步。但整體而言，白血病的生存率還是比較低。約50%的患者在接受一線治療后2年內(nèi)會復(fù)發(fā)，而復(fù)發(fā)型T-ALL患者預(yù)后較差，治療選擇非常有限，5年生存率小于10%，亟需更好的療法。急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是淋巴造血細(xì)胞的一種高侵襲性惡性疾病，表現(xiàn)在異常T/B原始淋巴細(xì)胞骨髓、外周血及髓外組織的克隆性增生。ALL較常見于兒童，成人發(fā)病率較低，但成人ALL治療效果差，復(fù)發(fā)率達40%，長期無瘤生存率僅為30%～40%。CD19作為常見的靶點之一，在急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等B細(xì)胞系的腫瘤中持續(xù)表達，CD19-CART細(xì)胞治療B細(xì)胞血液腫瘤已經(jīng)取得良好的效果。高博醫(yī)學(xué)（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院，運用鼠源CD19-CART細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血病，1次CART細(xì)胞治療的緩解率可達90%，而CD19抗原在少部分急性T淋巴細(xì)胞白血病患者中也有表達，我們在一例表達CD19的急性T淋巴細(xì)胞白血病患者治療中，應(yīng)用CD19-CART細(xì)胞治療，1次治療，達到了完全緩解（CR），取得令人滿意的效果?！畈±Y料☆因“胸悶氣短”就醫(yī)，輾轉(zhuǎn)多個科室患者老年女性，2019-08因“胸悶氣短”就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查胸部CT示右側(cè)后上胸壁皮下、縱隔占位，心包、胸腔積液，就診北京某醫(yī)院縱隔穿刺病理結(jié)果未明確病變性質(zhì)，經(jīng)對癥治療效果欠佳。2019-10-28再次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸外科，頸胸部增強CT示縱隔內(nèi)多發(fā)不規(guī)則軟組織密度影，融合、包繞升主動脈，心包多發(fā)結(jié)節(jié)樣增厚，心包積液，考慮惡性腫瘤。2019-11-04行胸腔鏡取病理活檢，術(shù)后第2日出現(xiàn)乳白色引流液，考慮乳糜胸，2019-11-20行胸腔鏡下胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)；同時活檢病理送往北京另一知名醫(yī)院病理科會診考慮“反應(yīng)性增生”。2019-11-25轉(zhuǎn)入風(fēng)濕免疫科治療，予“激素、免疫抑制劑”等藥物治療以及引流處理后病情改善。2020-04-06再次因多種不適于風(fēng)濕免疫科住院，超聲檢查示大量胸腔積液、心包積液，心包積液穿刺送流式細(xì)胞學(xué)檢測：可見20.64%的腫瘤細(xì)胞，該群細(xì)胞表達CD5、CD7，部分表達CD2、CD3。查骨髓穿刺示“淋巴瘤浸潤骨髓”，頸部淋巴結(jié)活檢示“非霍奇金淋巴瘤，傾向T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤”，遂轉(zhuǎn)入血液科，查骨髓MICM細(xì)胞形態(tài)：原始淋巴細(xì)胞占81.5%；免疫分型：原始細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)約81.92%，該群細(xì)胞表達CD34、CD2、CD5、CD7、CD19、CD33、CD38，部分表達cCD3、TdT、HLA-DR；染色體：46XX[20]；淋系白血病常見融合基因均陰性；基因突變：JAK3、PHF6、PTEN突變?；熀螅瑥?fù)查骨髓緩解2020-04-30起予VDCLP方案化療，心包積液、胸腔積液予閉式引流術(shù)?；熎陂g出現(xiàn)感染、骨髓抑制，經(jīng)對癥治療后均改善?；焏20復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)示6%淋巴瘤細(xì)胞，免疫殘留見約8.62%的異常T淋巴母細(xì)胞；胸部CT示縱隔內(nèi)、頸部、腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前變小，胸腔、心包積液較前吸收。2020-06-15復(fù)查骨髓達免疫學(xué)緩解，胸部CT示縱隔腫大淋巴結(jié)大小從前，予VICLP方案化療。2020-8-10復(fù)查骨髓免疫學(xué)緩解，予VTCLP方案化療。院外患者口服中藥治療（具體不詳）。2020-10-13、2020-11-12、2020-12-14復(fù)查骨髓疾病仍緩解。免疫殘留可見腫瘤細(xì)胞，疾病復(fù)發(fā)2021-01-10復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)緩解，免疫殘留可見1.27%腫瘤細(xì)胞，胸部CT示縱隔內(nèi)腫大淋巴結(jié)較前增大，考慮病情復(fù)發(fā)，2021-01-13再次予VDCLP方案化療。2021-03-10骨髓免疫殘留0.25%異常T淋巴母細(xì)胞，予VTCLP方案化療。2021-05-15骨髓免疫殘留可見0.2%T淋巴母細(xì)胞，胸部CT示縱隔及左鎖骨多發(fā)腫大淋巴結(jié)部分較前略縮小。2021-05-19予HyperCVADB方案化療。2021-07-08骨髓免疫學(xué)緩解，2021-07-14予VDCLP方案化療。2021-10-15復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)未見異常，免疫殘留可見7.82%的殘留T淋巴母細(xì)胞，再次予HyperCVADB方案化療。2021-12-05復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)原始淋巴細(xì)胞占59%，疾病全面復(fù)發(fā)，外院建議其就診博仁行CD7-CART治療?！钊朐褐委煛钊朐焊黜棛z查狀況2021-12-13首次入我院后完善外周血涂片見13%幼稚淋巴細(xì)胞；骨髓MICM檢查細(xì)胞形態(tài)：原始及幼稚淋巴細(xì)胞占67.5%；免疫分型：異常幼稚T淋巴細(xì)胞占62.80%，表達TdT、CD34、CD5、CD7、CD38、CD19和CD33，胞漿染色表達cCD3，部分表達CD99、HLA-DR，不表達MPO；染色體：46，XX[20]；339種血液腫瘤基因突變：JAK3、PTEN、PHF6、WT1、MPL、FGFR1、EZH2、BRCA1；56種融合基因陰性。全身PET-CT示：雙側(cè)頸部、鎖骨上窩、縱隔及雙肺門區(qū)多發(fā)代謝增高淋巴結(jié)，結(jié)合病史考慮腫瘤活性病變（德維爾評分5分）；骨/骨髓葡萄糖代謝彌漫性增高；脾大，代謝彌漫性增高；均考慮彌漫性細(xì)胞浸潤表現(xiàn)；余未見髓外浸潤征像。頭顱MRI平掃+增強提示腦內(nèi)散發(fā)腔隙性梗塞灶，顱骨異常強化。胸部CT提示縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者約1318mm，右肩背部皮下結(jié)節(jié)。心臟彩超示左室舒張功能減低、主動脈瓣鈣化、主動脈瓣少量反流。免疫、靶向、化療治療，骨髓緩解至今2021-12-14予地西他濱、維奈克拉、蘆可替尼口服；2021-12-15予達雷妥尤單抗輸注；2021--17起予地西他濱聯(lián)合西達苯胺、維奈克拉、蘆可替尼靶向治療。2021-12-22復(fù)查外周血腫瘤細(xì)胞未轉(zhuǎn)陰，加用地西他濱；2021-12-23予VLD化療，依據(jù)腫瘤細(xì)胞基因突變加用奧拉帕利。2021-12-29查外周血原幼淋占2%，骨髓細(xì)胞形態(tài)：原幼淋巴細(xì)胞占38.5%；免疫分型：異常幼稚T淋巴細(xì)胞占16.24%，表達CD19；繼續(xù)西達本胺、維奈克拉、蘆可替尼、奧拉帕利。2022-01-06外周血涂片未見異常細(xì)胞。2022-01-11起予氟達拉濱、阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子，01-17回輸鼠源CD19-CART，回輸后粒缺伴反復(fù)發(fā)熱、一過性指脈氧輕度低，給予抗感染、小劑量激素、吸氧等對癥支持治療后逐漸恢復(fù)正常。2022-01-30復(fù)查骨髓免疫學(xué)緩解。后繼續(xù)口服靶向藥物治療，監(jiān)測骨髓仍緩解。圖.CART前骨髓細(xì)胞形態(tài)圖.CART后骨髓細(xì)胞形態(tài)個性化治療方案討論雖然，目前CD19-CART細(xì)胞治療主要用于B細(xì)胞血液腫瘤，且已經(jīng)取得良好的效果，但我們驚喜的發(fā)現(xiàn)，少部分T淋巴細(xì)胞白血病、急性髓系白血病也表達CD19抗原。CD19-CART細(xì)胞治療其實只針對CD19陽性的細(xì)胞，只要腫瘤細(xì)胞表達CD19，CD19-CART就可以殺傷此類腫瘤，并不拘泥于哪一類疾病，達到“異病同治”的效果。急性T淋巴細(xì)胞白血病，腫瘤細(xì)胞常表達CD4、CD5、CD7、CD1a，目前也有相應(yīng)的CART細(xì)胞治療，仍在探索中。這例患者應(yīng)用CD19-CART細(xì)胞治療取得良好的療效，說明在表達CD19的急性T淋巴細(xì)胞白血病應(yīng)用CD19-CART細(xì)胞治療是安全可行的，為將來在T淋巴細(xì)胞白血病治療上提供新的治療思路。這例老年女性患者，以T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤起病，發(fā)病時侵犯重要臟器，后診斷急性T淋巴細(xì)胞白血病，經(jīng)多次化療緩解，多次復(fù)發(fā)，疾病高危復(fù)發(fā)難治，可行CD7-CART治療，CD7-CART治療后常引起長期免疫缺陷，后需橋接異基因移植術(shù)治療；但其不同意移植。之后選擇了行CD19-CART治療，成功使患者達到完全緩解，給她帶來新的希望，未來聯(lián)合靶向藥物治療，仍有治愈的可能。（本文僅針對該病例進行分享，不作為其他治療參考或指導(dǎo)。）■??專家介紹高博醫(yī)學(xué)（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院血液一科（普通血液病）九病區(qū)；副主任醫(yī)師；第二軍醫(yī)大學(xué)碩士。在原海軍總醫(yī)院從事血液內(nèi)科臨床工作20多年，發(fā)表中英文論文10余篇。具有豐富的血液科臨床經(jīng)驗，對于各種類型的貧血、急慢性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液科常見疾病的診治和新進展方面有深入了解，對于難治復(fù)發(fā)白血病，淋巴瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診治具有自己獨到的見解。擅長白血病，淋巴瘤的診斷與治療，骨髓移植后并發(fā)癥的處理，以及惡性血液腫瘤的免疫治療。

嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）是腫瘤治療的新興技術(shù)，通過基因工程將針對腫瘤抗原的單鏈可變區(qū)與共刺激分子的基因片段（CAR）整合至T細(xì)胞基因組并在T細(xì)胞上表達，CAR蛋白的胞外結(jié)構(gòu)特異識別腫瘤抗原，并啟動下游信號通路，使CAR-T細(xì)胞增殖、活化，發(fā)揮靶向腫瘤殺傷效應(yīng)[1]。2017年8月，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)全球首個商業(yè)化CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品用于治療難治/復(fù)發(fā)急性B淋巴細(xì)胞白血病（r/rB-ALL），兒童及年輕成人r/rB-ALL完全緩解（CR）率達85%，1年總體生存率及無病生存率分別達72%及51%[2]。截至2021年11月30日，國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)共開展209項CAR-T細(xì)胞治療r/rB-ALL的臨床研究，其中8項為國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)開展的新藥臨床研究，其余為研究者發(fā)起的臨床研究。目前CAR-T細(xì)胞在r/rB-ALL的常用靶點為CD19和CD22。鑒于國內(nèi)已開展多項CAR-T臨床研究，并有2項CAR-T產(chǎn)品上市，但臨床工作者對CAR-T細(xì)胞治療的指征、細(xì)胞制備、療效評估、并發(fā)癥診斷與處理等缺乏系統(tǒng)認(rèn)識。為此中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組、中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會造血干細(xì)胞移植與細(xì)胞治療學(xué)組組織相關(guān)專家編寫本項共識，旨在提高臨床醫(yī)護工作者對CAR-T細(xì)胞治療r/rB-ALL的實踐能力，為進一步開展臨床研究和治療提供指導(dǎo)意見。一、入選及排除標(biāo)準(zhǔn)本共識的入選與排除標(biāo)準(zhǔn)參考目前已上市的CD19CAR-T細(xì)胞治療ALL臨床應(yīng)用說明[3]，鑒于國內(nèi)外大部分工作尚處于臨床研究階段，本項共識也匯集了臨床研究目前常用的入排標(biāo)準(zhǔn)[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]。以下入排標(biāo)準(zhǔn)作為參考建議，研究者可根據(jù)臨床研究的目標(biāo)進行調(diào)整。（一）入選標(biāo)準(zhǔn)1．根據(jù)中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組制定的《中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南（2021年版）》[17]診斷為r/rB-ALL。難治性白血?。赫T導(dǎo)治療結(jié)束（一般指4周方案或Hyper-CVAD方案）未能取得CR/血細(xì)胞未完全恢復(fù)的CR（CRi）；白血病復(fù)發(fā)：已取得CR的患者外周血或骨髓又出現(xiàn)原始細(xì)胞比例>5%或出現(xiàn)髓外疾病。2．白血病細(xì)胞經(jīng)免疫學(xué)檢測確診靶抗原陽性。3．血清總膽紅素、血肌酐≤正常值范圍上限2倍，血清ALT和AST≤正常值范圍上限3倍。4．超聲心動圖左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥45%。5．受試者無肺部活動性感染，非吸氧狀態(tài)下經(jīng)皮動脈血氧飽和度≥92%。6．乙肝表面抗原陽性患者CAR-T治療處理參考《靶向B細(xì)胞和漿細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞治療中防治乙型肝炎病毒再激活的中國專家共識（2021年版）》[18]。7．預(yù)估生存期在3個月以上。8．ECOG評分0~2分。（二）排除標(biāo)準(zhǔn)1．原發(fā)病廣泛累及胃腸道、呼吸道、心血管等空腔臟器導(dǎo)致功能障礙的患者。2．心電圖提示有QT間期延長，既往患有嚴(yán)重心律失常等嚴(yán)重心臟病者。3．嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾患，如頻繁的癲癇發(fā)作病史。4．伴有嚴(yán)重的活動性感染（單純性尿路感染、細(xì)菌性咽炎除外）。5．篩選前4周內(nèi)有活疫苗接種。6．對細(xì)胞產(chǎn)品中任何一種成分有過敏史者。7．妊娠或哺乳期患者。二、淋巴細(xì)胞采集目前臨床治療和臨床研究主要采用患者自體淋巴細(xì)胞制備CAR-T細(xì)胞，但在患者因疾病原因無法接受淋巴細(xì)胞采集或自體淋巴細(xì)胞采集或制備失敗時，可考慮采用HLA相合或者半相合供者的淋巴細(xì)胞制備異基因來源CAR-T細(xì)胞[19]?；颊咦泽w淋巴細(xì)胞采集應(yīng)滿足以下要求[20]：采集前12周內(nèi)無其他異基因細(xì)胞治療史；采集前4周內(nèi)無聚乙二醇-門冬酰胺酶或供者淋巴細(xì)胞輸注史；采集前2周內(nèi)無抗移植物抗宿主?。℅VHD）治療、免疫調(diào)節(jié)藥物、長效G-CSF或長春堿類藥物應(yīng)用史；采集前5d內(nèi)無短效G-CSF應(yīng)用史；采集前3d內(nèi)無短效細(xì)胞毒藥物或系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；采集前1d內(nèi)行血常規(guī)檢測，淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)>0.1×109/L（>0.5×109/L為佳）。一般應(yīng)用血細(xì)胞分離機單采單個核細(xì)胞，目標(biāo)細(xì)胞量應(yīng)根據(jù)CAR-T細(xì)胞制備工藝而定，建議采集1×107以上T淋巴細(xì)胞。對于異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后復(fù)發(fā)的患者，CAR-T細(xì)胞治療具有潛在的致GVHD風(fēng)險。對于allo-HSCT后復(fù)發(fā)患者，大多采用原供者的淋巴細(xì)胞進行CAR-T細(xì)胞制備，如無法獲得原供者淋巴細(xì)胞，也可采用受者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞進行CAR-T細(xì)胞制備。國內(nèi)外多個臨床研究報道allo-HSCT后復(fù)發(fā)患者接受CAR-T細(xì)胞治療后GVHD發(fā)生率不一，供者來源CAR-T細(xì)胞治療后GVHD發(fā)生率為4.7%~71.4%[19,21,22,23]，受者來源CAR-T細(xì)胞治療后GVHD發(fā)生率為18.2%~38.5%[22,23]；另有研究報道對于半相合移植后復(fù)發(fā)患者，供者來源CAR-T細(xì)胞治療后GVHD發(fā)生風(fēng)險較受者來源高[23]。為避免CAR-T細(xì)胞治療誘發(fā)或加重GVHD，建議allo-HSCT后復(fù)發(fā)患者在GVHD得到控制的基礎(chǔ)上，接受CAR-T細(xì)胞治療，并在CAR-T細(xì)胞輸注后密切觀察GVHD的發(fā)生情況。對并發(fā)GVHD的患者，臨床處理參照《中國異基因造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病專家共識（Ⅲ）——急性移植物抗宿主?。?020年版）》[24]。三、CAR-T細(xì)胞治療前橋接化療與預(yù)處理方案對于部分疾病進展迅速的ALL患者需要在淋巴細(xì)胞采集術(shù)后與CAR-T細(xì)胞治療前進行橋接化療，橋接化療方案應(yīng)充分考慮CAR-T細(xì)胞輸注時間，一般建議：CAR-T細(xì)胞輸注前4周內(nèi)不用聚乙二醇-門冬酰胺酶；CAR-T細(xì)胞輸注前1周內(nèi)不用長春堿類、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、門冬酰胺酶；CAR-T細(xì)胞輸注前3d內(nèi)不用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素、羥基脲、酪氨酸激酶抑制劑[20]。CAR-T細(xì)胞回輸前淋巴細(xì)胞清除預(yù)處理方案：目前國內(nèi)外常用預(yù)處理化療方案為氟達拉濱25~30mg·m-2·d-1×3d，環(huán)磷酰胺250~300mg·m-2·d-1×3d或30mg·kg-1·d-1×2d或500mg·m-2·d-1×2d或750mg·m-2·d-1×1d（可根據(jù)患者的情況適當(dāng)調(diào)整），一般于化療結(jié)束第2~3天回輸CAR-T細(xì)胞[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]。如患者在接受預(yù)處理化療后合并活動性感染、新發(fā)GVHD或預(yù)處理化療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（如心肺功能不全、嚴(yán)重低血壓等），需暫緩輸注CAR-T細(xì)胞，待病情控制后再回輸，CAR-T細(xì)胞輸注時間至多推遲至預(yù)處理化療結(jié)束后第14天，如超過第14天應(yīng)根據(jù)血象情況再次予以預(yù)處理方案化療[3]。四、CAR-T細(xì)胞輸注患者在輸注CAR-T細(xì)胞前應(yīng)置入雙腔或三腔中心靜脈導(dǎo)管。為預(yù)防輸注時與二甲基亞砜等低溫保存劑有關(guān)的輸注反應(yīng)，患者回輸?shù)蜏乇４娴腃AR-T細(xì)胞前30~60min需使用對乙酰氨基酚或苯海拉明等藥物[25]。輸注CAR-T細(xì)胞前，應(yīng)在患者床邊準(zhǔn)備吸氧、吸痰等設(shè)備和包括腎上腺素在內(nèi)的緊急搶救藥物。告知患者如有氣促、皮疹、畏寒、胸痛和背痛等任何不適時，需及時向醫(yī)護人員報告。CAR-T細(xì)胞輸注劑量根據(jù)不同的產(chǎn)品臨床研究推薦劑量，一般為0.5×106/kg~1×107/kg。輸注CAR-T細(xì)胞時避免使用藥液過濾器或白細(xì)胞過濾輸血器[25]。輸注不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱，以及罕見的嚴(yán)重呼吸抑制、神經(jīng)毒性和心律失常等。發(fā)生輸注不良反應(yīng)后處理原則包括減慢或暫停輸注CAR-T細(xì)胞，再次核查細(xì)胞制劑信息。如患者輸注不良反應(yīng)癥狀不能緩解或持續(xù)加重，應(yīng)立即停止輸注，如臨床判斷上述輸注不良反應(yīng)為過敏導(dǎo)致，應(yīng)立即進行抗過敏治療和搶救，并同時檢測CAR-T細(xì)胞制劑和患者外周血病原微生物，對患者外周血超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血常規(guī)、細(xì)胞因子等炎癥指標(biāo)進行檢測。如考慮存在病原微生物污染的可能性時，應(yīng)使用廣譜抗生素。有條件的單位在CAR-T細(xì)胞回輸后，應(yīng)使用流式細(xì)胞術(shù)或PCR定期監(jiān)測體內(nèi)CAR-T細(xì)胞動態(tài)變化，為早期判斷臨床療效、鑒別診斷CAR-T細(xì)胞相關(guān)不良反應(yīng)提供依據(jù)。CAR-T細(xì)胞回輸后患者可能會發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和其他相關(guān)并發(fā)癥，應(yīng)定期監(jiān)測生命體征、24h出入量、血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶（LDH）、CRP、鐵蛋白、細(xì)胞因子（IL-6、IFN-γ等）；建議有條件的單位將CAR-T細(xì)胞治療后出現(xiàn)嚴(yán)重血細(xì)胞減少患者轉(zhuǎn)入全環(huán)境保護的層流病床接受治療，嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏患者可使用喹諾酮類或含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合青霉素制劑和抗真菌藥物預(yù)防細(xì)菌與真菌感染；對既往有癲癇發(fā)作病史、白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤或增強MRI提示腦膜T2信號強化的患者，應(yīng)考慮進行左乙拉西坦抗癲癇預(yù)防性治療[26,27]。五、CAR-T細(xì)胞治療后并發(fā)癥評估與處理（一）CRS分級與處理CRS是CAR-T細(xì)胞輸注后最常見的并發(fā)癥，CAR-T細(xì)胞治療后細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致發(fā)熱、低血壓、低氧血癥、心動過速、肝功能損害、腎功能損害、心功能損害、凝血功能障礙等一系列臨床癥狀。結(jié)合美國移植與細(xì)胞治療學(xué)會（ASBMT/ASTCT）有關(guān)CRS的分級標(biāo)準(zhǔn)[27,28]，提出以下建議：1．CRS1級：表現(xiàn)為發(fā)熱（體溫>38℃，伴或不伴其他體征），且排除其他發(fā)熱原因。臨床處理：非甾體抗炎藥控制體溫；排除可能的感染病原（血、尿、痰培養(yǎng)，肺部影像學(xué)等）；如合并粒細(xì)胞缺乏應(yīng)用廣譜抗生素；如非甾體抗炎藥應(yīng)用后體溫大于39℃超過10h或持續(xù)性發(fā)熱超過3d，可考慮應(yīng)用IL-6受體拮抗劑托珠單抗（tocilizumab），體重30kg以下每次應(yīng)用12mg/kg，體重30kg及以上每次應(yīng)用8mg/kg，單次劑量不超過800mg，每8h可重復(fù)給藥，24h內(nèi)給藥不超過3次。2．CRS2級：表現(xiàn)為發(fā)熱伴低血壓（不需應(yīng)用升壓藥）和（或）低氧血癥（需要低流量吸氧）。臨床處理：在上述1級CRS臨床處理方案基礎(chǔ)上，應(yīng)用生理鹽水10~20ml/kg加強補液治療，如有必要可重復(fù)補液以維持血壓；如低血壓經(jīng)補液治療效果不佳，可考慮應(yīng)用托珠單抗；低流量吸氧支持；如患者具有重度CRS高危因素（CAR-T細(xì)胞輸注3d內(nèi)出現(xiàn)CRS表現(xiàn)、高腫瘤負(fù)荷、合并其他基礎(chǔ)疾?。┗虻脱獕航?jīng)托珠單抗治療效果不佳或低灌注癥狀進展迅速，應(yīng)用地塞米松10mg每6h1次或甲潑尼龍1~2mg/kg每6~12h1次。3．CRS3級：表現(xiàn)為發(fā)熱伴低血壓（需要一種血管活性藥維持血壓）和（或）低氧血癥（需要高流量鼻導(dǎo)管、面罩吸氧，無需機械通氣）。臨床處理：在2級CRS臨床處理方案基礎(chǔ)上，應(yīng)用血管活性藥物維持血壓并進行心臟超聲評估；應(yīng)用托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，如療效不佳地塞米松可加量至20mg每6h1次；應(yīng)用高流量吸氧。如果上述治療效果不佳，可考慮行血漿置換[29]。4．CRS4級：表現(xiàn)為發(fā)熱伴低血壓（需要多種升壓藥，但不包括血管加壓素）和（或）低氧血癥（需正壓機械通氣，包括CPAP、BiPAP和氣管插管）。臨床處理：患者應(yīng)轉(zhuǎn)移至ICU加強監(jiān)護治療；繼續(xù)應(yīng)用補液、托珠單抗、糖皮質(zhì)激素、血管活性藥物治療，加強血流動力學(xué)監(jiān)測；可應(yīng)用大劑量甲潑尼龍（1g/d）沖擊治療，如臨床癥狀好轉(zhuǎn)，迅速減量；應(yīng)用正壓機械通氣維持呼吸功能。如果上述治療效果不佳，可考慮行血漿置換[29]。（二）免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）分級與處理ICANS是CAR-T細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞引起的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，表現(xiàn)為神經(jīng)及精神系統(tǒng)一系列臨床癥狀，包括精神狀態(tài)的改變、失語、不同程度的意識障礙、偏癱或癲癇等[28]。ICANS的診斷主要根據(jù)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)腦病（ICE）評分（患者定向力、命名、指令執(zhí)行、書寫、計數(shù)能力），結(jié)合患者臨床癥狀和影像學(xué)改變，共分4級。根據(jù)ASTCT有關(guān)ICANS的分級標(biāo)準(zhǔn)[27,28]，提出以下建議，此建議主要適用于成人。1．ICE評分：由醫(yī)務(wù)人員在床邊對患者能力進行測定，滿分10分：①定向力（4分）：患者準(zhǔn)確描述當(dāng)前年、月，所在城市、醫(yī)院等4項；②命名（3分）：命名三個對象，如時鐘、筆、鈕扣等；③指令執(zhí)行（1分）：可執(zhí)行簡單指令（如展示2根手指、閉眼、伸舌等）；④書寫（1分）：寫一個標(biāo)準(zhǔn)句子；⑤計數(shù)能力（1分）：從100開始以10為單位倒數(shù)。2．ICANS1級：ICE7~9分，患者可自主蘇醒。臨床處理：防止誤吸，吸氧補液，暫禁食、禁飲；評估吞咽功能，若吞咽能力受損，將所有口服藥物和（或）營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)換為靜脈注射；避免使用抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物；對于煩躁不安的患者，可以使用低劑量的勞拉西泮或氟哌啶醇；眼底鏡檢查以評估視乳頭水腫程度；頭顱平掃/增強MRI；診斷性腰椎穿刺，測量腦脊液壓力；如患者有局灶性周圍神經(jīng)功能缺損，則行相關(guān)椎體MRI；若無法行MRI檢查，可選擇CT；如果ICANS同時并發(fā)CRS，則考慮使用托珠單抗8mg/kg靜脈滴注進行抗IL-6治療；如有持續(xù)癲癇狀態(tài)請神經(jīng)內(nèi)科協(xié)同治療。3．ICANS2級：ICE3~6分，患者可通過聲音喚醒。臨床處理：在1級ICANS處理方案基礎(chǔ)上，可靜脈使用地塞米松10mg每6h1次，或靜脈使用甲潑尼龍1mg/kg每12h1次；若伴有≥2級的CRS，則考慮轉(zhuǎn)入ICU治療。4．ICANS3級：ICE0~2分，患者可通過疼痛刺激喚醒或癲癇發(fā)作經(jīng)臨床治療可獲得控制或神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)為局灶性腦水腫。臨床處理：在2級ICANS處理方案基礎(chǔ)上，建議患者轉(zhuǎn)移至ICU；神經(jīng)內(nèi)外科會診協(xié)同診治；如患者ICANS持續(xù)≥3級，則考慮每2~3d重復(fù)神經(jīng)影像學(xué)（MRI或CT）檢查。如患者伴有3級及以上視乳頭水腫，伴影像學(xué)腦水腫征象，或腦脊液壓力≥20mmHg（272mmH2O），需進行腦水腫對癥處理：應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素如地塞米松10mg每6h1次或甲潑尼龍1g/d；將患者床頭端抬高至30度；應(yīng)用甘露醇或高滲鹽水進行脫水治療；如果患者裝有Ommaya囊，引流腦脊液至腦脊液壓力<20mmHg（272mmH2O）；每日行頭顱CT，并根據(jù)臨床情況調(diào)整用藥，以防止腦水腫復(fù)發(fā)。5．ICANS4級：ICE0分；患者不能喚醒或需要反復(fù)的疼痛刺激喚醒；危及生命的持續(xù)性癲癇發(fā)作；嚴(yán)重運動功能障礙，如偏癱或癱瘓；神經(jīng)影像學(xué)上彌漫性腦水腫。臨床處理：在3級ICANS處理方案基礎(chǔ)上，可考慮機械通氣；如患者出現(xiàn)驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，在神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師指導(dǎo)下控制癲癇發(fā)作，可應(yīng)用苯巴比妥、勞拉西泮等治療，持續(xù)腦電圖監(jiān)測。（三）血細(xì)胞減少與感染B-ALL患者接受靶向CD19CAR-T細(xì)胞治療后3~4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為53%~94.3%，3~4級貧血發(fā)生率為51.4%~68.0%，3~4級血小板減少發(fā)生率為41%~53%，其中3~4級中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時間可長達14~19.5d[4,30,31,32]。1．預(yù)防性措施：接受CAR-T細(xì)胞治療的患者應(yīng)做到全環(huán)境保護，有條件者建議在無菌層流設(shè)施中接受CAR-T細(xì)胞治療；注意保持口腔、消化道、生殖道清潔；同時避免劇烈運動。2．血制品輸注：患者貧血癥狀明顯、血紅蛋白<60g/L應(yīng)及時輸注紅細(xì)胞。對血紅蛋白≥60g/L而體能狀況較弱、耐受性較差的患者也應(yīng)根據(jù)臨床情況及時輸血。當(dāng)血小板計數(shù)<20×109/L或有出血癥狀可輸注輻照血小板，當(dāng)血小板輸注無效時應(yīng)輸注HLA配型血小板。合并有凝血功能異常時應(yīng)及時輸注凝血酶原復(fù)合物、新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原或冷沉淀改善凝血功能。3．集落刺激因子：因考慮髓系集落刺激因子可能與CRS發(fā)生有關(guān)，CAR-T細(xì)胞回輸后兩周內(nèi)或CRS癥狀緩解前慎用髓系集落刺激因子，避免應(yīng)用粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子[3,33]。4．粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱：對粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者應(yīng)使用經(jīng)驗性抗生素治療，并積極進行微生物學(xué)和影像學(xué)檢查，明確病原微生物和感染部位，根據(jù)病原微生物及藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素方案；應(yīng)至少每3d復(fù)查1次全血細(xì)胞計數(shù)、肝腎功能、電解質(zhì)、PCT和CRP；具體參考《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2020年版）》進行治療[34]。（四）B細(xì)胞缺陷由于CAR-T細(xì)胞靶向的CD19、CD22等抗原為B細(xì)胞特異且廣泛表達，CAR-T細(xì)胞靶向殺傷B-ALL細(xì)胞同時，還會清除表達CD19、CD22等的正常B細(xì)胞，從而導(dǎo)致B細(xì)胞免疫功能缺陷。建議CAR-T細(xì)胞治療后應(yīng)定期復(fù)查B淋巴細(xì)胞數(shù)量和免疫球蛋白。每月至少1次靜脈注射丙種球蛋白10g，并將IgG維持在4mg/L以上。建議患者CAR-T細(xì)胞治療后連續(xù)3個月應(yīng)用甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲唑（如果過敏可選擇噴他脒）和阿昔洛韋/伐昔洛韋分別預(yù)防肺孢子菌和單純皰疹病毒/水痘帶狀皰疹病毒[20]。目前關(guān)于CAR-T治療后如何進行免疫接種尚缺乏足夠證據(jù)[20,27,35]。歐洲血液與骨髓移植協(xié)會（EBMT）和ASTCT聯(lián)合發(fā)布的專家共識建議在患者接受CAR-T細(xì)胞治療后至少6個月再行預(yù)防接種。應(yīng)優(yōu)先給患者接種滅活流感疫苗、13-價肺炎鏈球菌疫苗和流感嗜血桿菌疫苗[20]。（五）噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥/巨噬細(xì)胞活化綜合征（HLH/MAS）HLH/MAS是一組由于促炎性細(xì)胞因子大量釋放、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的過度活化、伴隨吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象的綜合征。在CAR-T細(xì)胞治療過程中，HLH/MAS常繼發(fā)于中重度CRS，有研究者報道其發(fā)生率小于1%[27]。臨床表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱、肝脾大、全血細(xì)胞減少，以及骨髓、肝、脾、淋巴組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象等。傳統(tǒng)HLH/MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全適合CAR-T治療相關(guān)的HLH/MAS，國際上部分學(xué)者提出CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)HLH/MAS往往有以下臨床表現(xiàn)：鐵蛋白水平>10000μg/L、肝功能不全（膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高）、腎功能不全（尿量減少、血肌酐升高）、呼吸功能不全（影像學(xué)有肺水腫證據(jù)）以及骨髓穿刺/組織器官活檢提示組織細(xì)胞噬血現(xiàn)象[27]。CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)HLH/MAS一線治療方案可按3級CRS處理方案，應(yīng)用托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，根據(jù)病情，可考慮加用蘆可替尼5~10mg每日2次治療[36]，或行血漿置換，每次3000ml，連續(xù)3d[29]。初始治療48h后無改善者可加用依托泊苷75~100mg/m2，根據(jù)臨床表現(xiàn)和血清學(xué)檢查，4~7d后可重復(fù)使用。六、復(fù)發(fā)的預(yù)防與治療r/rB-ALL患者經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療后可取得近90%的CR率，但接近半數(shù)患者仍將復(fù)發(fā)。有多種因素與CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)有關(guān)：①患者CAR-T治療前疾病狀態(tài)：CAR-T治療前高腫瘤負(fù)荷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病累及、髓外疾病、CAR-T治療后MRD持續(xù)陽性或轉(zhuǎn)陽、經(jīng)CAR-T治療無效或復(fù)發(fā)、allo-HSCT治療后復(fù)發(fā)、高危細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)異常（如TP53突變、KMT2A基因重排）。②CAR-T細(xì)胞制備質(zhì)量與治療過程：CAR-T細(xì)胞制備轉(zhuǎn)染效率低、體外增殖能力差、應(yīng)用異基因CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品、CAR-T治療后患者體內(nèi)CAR-T細(xì)胞擴增低下、CAR-T細(xì)胞耗竭標(biāo)志表達升高[37]。目前預(yù)防復(fù)發(fā)有以下策略：①CAR-T治療后嚴(yán)密監(jiān)測MRD和B淋巴細(xì)胞，如MRD轉(zhuǎn)陽或持續(xù)升高，對有靶向藥物靶標(biāo)的患者進行靶向治療，或進行聯(lián)合化療。②CAR-T細(xì)胞治療橋接allo-HSCT，CAR-T細(xì)胞治療后是否需要橋接allo-HSCT目前國際上尚無定論，國內(nèi)多家醫(yī)療機構(gòu)臨床研究表明，CAR-T細(xì)胞治療橋接allo-HSCT可以顯著減少CAR-T治療后復(fù)發(fā)，提高患者長期生存率。并且研究表明在CAR-T治療后MRD陰性階段橋接allo-HSCT更加有助于減少復(fù)發(fā)，CAR-T細(xì)胞治療不增加allo-HSCT相關(guān)并發(fā)癥[38,39,40]；另有國際專家共識建議對具有上述復(fù)發(fā)高危因素患者在CAR-T治療后3~6個月橋接allo-HSCT[37]。③國內(nèi)多家醫(yī)療機構(gòu)臨床研究表明，不同靶點CAR-T細(xì)胞序貫治療，如靶向CD19CAR-T細(xì)胞序貫靶向CD22CAR-T細(xì)胞治療顯著降低患者復(fù)發(fā)率，提高患者無病生存率[11,41]。七、CAR-T細(xì)胞治療療效評估與隨訪CAR-T治療后應(yīng)根據(jù)《中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南（2021年版）》[17]對患者骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、髓外疾病進行原發(fā)病療效評估。目前尚無前瞻性研究提供CAR-T治療后隨訪方案，建議：CAR-T治療后前半年每1~2個月、半年后每3~6個月復(fù)查骨髓，其中骨髓MRD監(jiān)測除了通過常規(guī)的流式細(xì)胞術(shù)，可通過更加敏感手段評估，如融合基因或特定基因突變的實時定量PCR、Ig高通量測序等[42]。每月檢測1次外周血B細(xì)胞（流式細(xì)胞術(shù)）、免疫球蛋白水平、全血細(xì)胞計數(shù)、肝腎功能和電解質(zhì)。參考文獻[1]HuangR,LiX,HeY,etal.RecentadvancesinCAR-Tcellengineering[J].JHematolOncol,2020,13(1):86.DOI:10.1186/s13045-020-00910-5.[2]SchultzLM,BaggottC,PrabhuS,etal.DiseaseBurdenImpactsOutcomesinPediatricandYoungAdultB-CellAcuteLymphoblasticLeukemiaafterCommercialTisagenlecleucel:ResultsfromthePediatricRealWorldCARConsortium（PRWCC）[C].Blood,2020,136（Supplement1）:14-15.DOI:10.1182/blood-2020-134472.[3]PackageInsert-KYMRIAH.2020.https://www.fda.gov.[4]MaudeSL,LaetschTW,BuechnerJ,etal.TisagenlecleucelinChildrenandYoungAdultswithB-CellLymphoblasticLeukemia[J].NEnglJMed,2018,378(5):439-448.DOI:10.1056/NEJMoa1709866.[5]DaiH,ZhangW,LiX,etal.Toleranceandefficacyofautologousordonor-derivedTcellsexpressingCD19chimericantigenreceptorsinadultB-ALLwithextramedullaryleukemia[J].Oncoimmunology,2015,4(11):e1027469.DOI:10.1080/2162402X.2015.1027469.[6]HuY,WuZ,LuoY,etal.PotentAnti-leukemiaActivitiesofChimericAntigenReceptor-ModifiedTCellsagainstCD19inChinesePatientswithRelapsed/RefractoryAcuteLymphocyticLeukemia[J].ClinCancerRes,2017,23(13):3297-3306.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-1799.[7]PanJ,YangJF,DengBP,etal.Highefficacyandsafetyoflow-doseCD19-directedCAR-Tcelltherapyin51refractoryorrelapsedBacutelymphoblasticleukemiapatients[J].Leukemia,2017,31(12):2587-2593.DOI:10.1038/leu.2017.145.[8]WeiG,HuY,PuC,etal.CD19targetedCAR-Ttherapyversuschemotherapyinre-inductiontreatmentofrefractory/relapsedacutelymphoblasticleukemia:resultsofacase-controlledstudy[J].AnnHematol,2018,97(5):781-789.DOI:10.1007/s00277-018-3246-4.[9]CaoJ,WangG,ChengH,etal.Potentanti-leukemiaactivitiesofhumanizedCD19-targetedChimericantigenreceptorT（CAR-T）cellsinpatientswithrelapsed/refractoryacutelymphoblasticleukemia[J].AmJHematol,2018,93(7):851-858.DOI:10.1002/ajh.25108.[10]ChenX,WangY,RuanM,etal.TreatmentofTesticularRelapseofB-cellAcuteLymphoblasticLeukemiaWithCD19-specificChimericAntigenReceptorTCells[J].ClinLymphomaMyelomaLeuk,2020,20(6):366-370.DOI:10.1016/j.clml.2019.10.016.[11]WangN,HuX,CaoW,etal.EfficacyandsafetyofCAR19/22T-cellcocktailtherapyinpatientswithrefractory/relapsedB-cellmalignancies[J].Blood,2020,135(1):17-27.DOI:10.1182/blood.2019000017.[12]GuR,LiuF,ZouD,etal.EfficacyandsafetyofCD19CARTconstructedwithanewanti-CD19chimericantigenreceptorinrelapsedorrefractoryacutelymphoblasticleukemia[J].JHematolOncol,2020,13(1):122.DOI:10.1186/s13045-020-00953-8.[13]WangS,WangX,YeC,etal.HumanizedCD19-targetedchimericantigenreceptorT（CAR-T）cellsforrelapsed/refractorypediatricacutelymphoblasticleukemia[J].AmJHematol,2021,96(5):E162-E165.DOI:10.1002/ajh.26123.[14]ZhaoXY,XuZL,MoXD,etal.Preemptivedonor-derivedanti-CD19CART-cellinfusionshowedapromisinganti-leukemiaeffectagainstrelapseinMRD-positiveB-ALLafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation[J].Leukemia,2022,36(1):267-270.DOI:10.1038/s41375-021-01351-w.[15]DaiH,WuZ,JiaH,etal.BispecificCAR-TcellstargetingbothCD19andCD22fortherapyofadultswithrelapsedorrefractoryBcellacutelymphoblasticleukemia[J].JHematolOncol,2020,13(1):30.DOI:10.1186/s13045-020-00856-8.[16]LiuY,LiangB,LiuY,etal.CytokineReleaseSyndromeIsanIndependentRiskFactorAssociatedWithPlateletTransfusionRefractorinessAfterCAR-TTherapyforRelapsed/RefractoryAcuteLymphoblasticLeukemia[J].FrontPharmacol,2021,12:702152.DOI:10.3389/fphar.2021.702152.[17]中國抗癌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前言目前移植后復(fù)發(fā)仍是高危難治白血病異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)面臨的重大挑戰(zhàn)。不同于傳統(tǒng)化療后復(fù)發(fā)，allo-HSCT后白血病細(xì)胞的清除主要依賴于移植物抗白血?。℅VL）效應(yīng)，即來源于供者的T細(xì)胞識別白血病細(xì)胞上不相容的人類白細(xì)胞抗原（HLA）分子表達的免疫原性多肽來清除殘留的白血病細(xì)胞[1]。主要組織相容性復(fù)合體（MHC）II類分子在人類中被稱為HLA-II類分子，其通過向CD4+T輔助細(xì)胞遞呈抗原肽，在觸發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用[2]。移植后復(fù)發(fā)的機制之一是表觀遺傳學(xué)沉默所致HLA-Ⅱ類分子下調(diào)從而降低GVL效應(yīng)[3,4]，其中不相容的HLA-II類分子作為GVL效應(yīng)的優(yōu)先靶點[5,6]，CD4+T細(xì)胞在移植后白血病免疫監(jiān)視中發(fā)揮核心作用。目前移植后復(fù)發(fā)的治療手段主要包括化療、二次移植、供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）以及嵌合抗原受體Ｔ細(xì)胞治療等，其中DLI應(yīng)用最為廣泛。然而，HLA-II類分子下調(diào)導(dǎo)致供體來源的T細(xì)胞對白血病細(xì)胞無法識別，使得DLI在急性髓系白血病（AML）移植后復(fù)發(fā)的治療中受到一定限制[3,4]，且3年總體生存期（OS）僅為10％-20％[7]。尤其DLI治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）移植后復(fù)發(fā)的效果并不理想，相比于棘手的復(fù)發(fā)后治療，預(yù)防復(fù)發(fā)顯得為重要。因此，亟待探討新的預(yù)防allo-HSCT后白血病復(fù)發(fā)的方案。HLA-II類分子在大多數(shù)急性早幼粒細(xì)胞白血病和部分AML中不表達[8]。大多數(shù)T-ALL患者會出現(xiàn)HLA-II類分子表達缺失[9],僅有5%~17%的T-ALL表達HLA-DR[10]。在T細(xì)胞白血病細(xì)胞株及原代細(xì)胞中，啟動子CIITA（MHC-II類分子基因轉(zhuǎn)錄的主要調(diào)控因子）的過甲基化導(dǎo)致的HLA-II表達下調(diào)可能是白血病細(xì)胞免疫逃逸的機制之一[10]。在B細(xì)胞淋巴瘤株中也觀察到HLA-II類分子表達缺失的相似機制[11]。因此，CIITA啟動子的去甲基化是增強HLA-II表達和移植后GVL效應(yīng)的一種很有前途的方法。Trino等[12]對AML、ALL、霍奇金淋巴瘤移植后患者進行1年內(nèi)DNA甲基化動態(tài)測序發(fā)現(xiàn)，與完全嵌合者相比，混合嵌合者骨髓造血干祖細(xì)胞的甲基化程度更高，提示造血干祖細(xì)胞的甲基化狀態(tài)可作為移植后復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。地西他濱作為一種去甲基化劑（HMAS）已被批準(zhǔn)用于治療高危骨髓增生異常綜合征(MDS)，慢性粒單核細(xì)胞白血病和AML。去甲基化藥物地西他濱和阿扎胞苷也已經(jīng)被安全地應(yīng)用于AML和MDS移植后維持治療[13-19]。Allo-HSCT后去甲基化治療的主要作用是預(yù)防AML復(fù)發(fā)同時減輕移植物抗宿主?。℅VHD），機制主要包括增加T調(diào)節(jié)（Treg）細(xì)胞的數(shù)量和誘導(dǎo)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞[20,21]。綜上，結(jié)合小劑量地西他濱用于AML/MDS移植維持治療時血液學(xué)毒性小，減少復(fù)發(fā)同時不影響GVHD的優(yōu)勢，我們將小劑量地西他濱用于34例ALL移植后維持治療，目前國內(nèi)外尚無此類文獻報道。到目前為止，是例數(shù)最多的前瞻性研究。?討論盡管成人ALL的allo-HSCT的效果有了很大的進展，但移植后復(fù)發(fā)并沒有多少改善。DNA甲基化的異常在成人ALL中較為常見，且在ALL中也經(jīng)常發(fā)生TP53過甲基化、而不是TP53突變[22]。已有不少研究表明抑癌基因的甲基化程度與ALL的亞型和預(yù)后密切相關(guān)[23]。Benton等人[24]在39名難治/復(fù)發(fā)ALL患者中單獨使用地西他濱或與Hyper-CVAD聯(lián)合使用顯示出安全性和臨床活性。崔等[25]對12例移植后復(fù)發(fā)的ALL患者給予地西他濱單藥，或聯(lián)合化療及供者干細(xì)胞輸注，10例達CR，1例達PR，提示地西他濱可安全有效地作為單一藥物或與其他療法相結(jié)合治療移植后ALL復(fù)發(fā)。本研究中ALL患者2年CIR低于以前的研究報道，2年的OS和DFS是令人滿意的。我們初步觀察到，應(yīng)用地西他濱維持有利于預(yù)防成人急性淋巴細(xì)胞白血病移植后復(fù)發(fā)。啟動子CIITA過甲基化導(dǎo)致的HLA-II類分子表達下調(diào)是AML移植后白血病細(xì)胞免疫逃逸的機制之一[2,3]。HMAS通過去甲基化上調(diào)沉默的WT1腫瘤抗原及HLA-II類分子的表達，從而發(fā)揮GVL作用。綜上，從理論上支持使用HMAS作為預(yù)防ALL移植后復(fù)發(fā)的一種選擇。?LockhartS等[26]報道，一名Ph+ALL兒童在allo-HSCT后表現(xiàn)出混合嵌合體和持續(xù)BCR-ABL陽性，TKI治療無效,但經(jīng)地西他濱治療后克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常消失。上文提及的崔等[25]等的研究發(fā)現(xiàn)Ph+ALL患者的生存率高于Ph-ALL患者。然而，我們的研究顯示地西他濱維持治療對Ph+ALL患者的療效并不顯著，2年CIR明顯高于Ph-ALL患者。3例Ph+ALL復(fù)發(fā)患者中有2例在復(fù)發(fā)時發(fā)現(xiàn)T315I突變，1例患者拒絕突變檢測。這3名患者在移植后接受伊馬替尼聯(lián)合小劑量地西他濱維持治療。2號患者在自行停用地西他濱僅口服伊馬替尼兩個月后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時檢測到T315I突變，患者由于經(jīng)濟原因無法接受第三代TKI。與正常胸腺T細(xì)胞比較,T-ALL甲基化程度明顯提高[27]。在人T細(xì)胞白血病-淋巴瘤病毒-1（HTLV-1）感染的T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了22個因高甲基化而下調(diào)的基因，負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，其利于HTLV-1感染細(xì)胞優(yōu)勢生長，在T-ALL的發(fā)生中具有重要作用[28]。在HTLV-1感染細(xì)胞的小鼠異種移植模型中，地西他濱可抑制其生長[28]。有報道稱T-ALL中存在CpG島甲基化表型，并且該高甲基化譜與不良預(yù)后相關(guān)[29]。VanderMeulen等[30]也認(rèn)為逆轉(zhuǎn)DNA高甲基化狀態(tài)可能是治療T-ALL的好方法。追蹤全基因組CpG甲基化的4種分類可監(jiān)測成人T-ALL的殘留、預(yù)測復(fù)發(fā)并指導(dǎo)治療[31]。Katagiri等[32]成功地應(yīng)用阿扎胞苷在allo-HSCT后維持治療了一名被診斷為FGFR1(位于染色體8p11.2)重排的T-LBL/MPN患者。RahmatLT等[33]報道1例T-ALL患者在首次單倍體移植后復(fù)發(fā)，使用地西他濱聯(lián)合Venetoclax治療后達到CR并維持治療5個療程后成功進行二次移植。本研究中T-ALL/LBL患者的2年CIR僅為8.3%，而OS和DFS分別高達90%和81.5%。令人驚訝的是，在T-ALL患者中，沒有一個例復(fù)發(fā)。此外，早期T細(xì)胞前體ALL(ETP-ALL)是T-ALL的一個不同亞群。ETP-ALL的突變和整體轉(zhuǎn)錄特征與髓系腫瘤相似，與典型的T-ALL相比，ETP-ALL具有更高的緩解失敗率和隨后的復(fù)發(fā)率[34,35]。Meng等[34]報道了6例難治復(fù)發(fā)ETP-ALL患者接受地西他濱聯(lián)合CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷和G-CSF)方案治療，5例達到CR。本研究中1例ETP-ALL患者于移植后145天開始地西他濱維持治療，至隨訪日期已完成4療程且生存良好。HMAS可上調(diào)CD4+CD25-T細(xì)胞上FOXP3的表達，從而增加Treg細(xì)胞數(shù)量，減輕GVHD[36,37]。本研究中1例患者發(fā)生了IV級aGVHD，4例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的cGVHD。這些病例大多發(fā)生在減停免疫抑制劑或維持治療之前。僅3例患者因GVHD停止維持治療。遺憾的是，本研究中地西他濱并未使GVHD患者病情緩解。Pusic等[14]將24例AML/MDS移植后患者分為4組，每組均給予不同劑量的地西他濱維持治療，發(fā)現(xiàn)10mg/m2/d組的血液學(xué)不良反應(yīng)較少且耐受性良好。該結(jié)果與我們的研究結(jié)果相似，進一步表明移植后使用小劑量地西他濱維持治療的血液學(xué)毒性低，耐受性好。總之，盡管本研究受到患者數(shù)量少、潛在偏倚和部分患者隨訪時間較短的限制，但這34例患者的總體結(jié)果是令人鼓舞的。提示小劑量地西他濱用于allo-HSCT后維持治療血液學(xué)毒性低，對GVHD無明顯影響，可作為成人ALL，尤其是T-ALL患者異基因移植后預(yù)防復(fù)發(fā)的一種治療選擇。為了進一步評估移植后地西他濱維持治療的效果，需要進行一項更大規(guī)模的隨機對照研究。