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茅江峰主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 低促性腺激素性性腺功能減退癥，簡稱為“低促”，英文簡稱為“HH”。最近治療兩例患者，結(jié)合我們近期獲得的最新治療經(jīng)驗，和各位患友進行交流，以幫助大家選擇最適合自己的治療方案。GnRH脈沖式泵，通過脈沖式皮下注射戈那瑞林，重新啟動性腺軸功能。但是由于藥物過敏，一些患者不能耐受戈那瑞林的治療而放棄了治療。一位患者為男性40歲，診斷為“先天性全垂體前葉功能減退癥”。也就是說，他的垂體，從小就沒有發(fā)育。他長期接受甲狀腺激素和腎上腺糖皮質(zhì)激素（強的松）的治療。他在協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科長期治療了23年。在17歲-33歲期間，他長期接受肌肉注射十一酸睪酮治療。在30-38歲期間，患者為了解決生育問題，一直接受雙促治療（HCG 3000+HMG 150U 肌肉注射，每周2次），治療6年，睪丸體積增加到5-6ml，但是一直沒有精子產(chǎn)生。期間經(jīng)歷的種種痛苦和曲折，只有各位患者朋友和他本人知曉。你想想，每周肌肉注射兩次，會帶來多少痛苦。每次檢查沒有精子，又會帶來多少失望?。∽詈蠡颊呓K于放棄了雙促治療。1年前，協(xié)和內(nèi)分泌科垂體性腺研究小組（伍學(xué)焱教授、茅江峰副教授、王曦大夫）發(fā)現(xiàn)，針對先天性垂體前葉功能減退癥，GnRH泵治療有助于重新啟動性腺軸功能，促進精子生成。當(dāng)我們把這個消息告訴患者時，他決定“死馬當(dāng)活馬醫(yī)”，再賭一把。他信心堅定的說“我下決心用泵治療2年，看看到底能不能產(chǎn)生精子！”。結(jié)果奇跡發(fā)生了。GnRH泵治療4個月后患者就有精子產(chǎn)生，6個月后，愛人懷孕了。他笑瞇瞇的告訴我們：要是沒有利用最新的醫(yī)療技術(shù)，哪里有機會生孩子呢！第二個故事的主角是位女性卡爾曼患者。她今年24歲，在2年前開始GnRH泵治療。治療期間的曲折和艱辛也令人嘆為觀止。在開始帶泵的6個月，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的注射部位皮膚過敏，又紅又痛又癢。她選擇局部皮膚外涂的糖皮質(zhì)激素（艾洛松），沒有一點效果。她用抗過敏藥物“仙特明”治療1個月。效果不好，皮膚病變更加嚴(yán)重，因此患者停用仙特明。走到這個地步，她在心里已經(jīng)決定停止泵治療了。GnRH泵治療效果似乎也不好，因為治療6個月只有一次月經(jīng)來潮。更讓人傷心的是，患者近期出現(xiàn)心悸，到醫(yī)院一查，診斷為甲亢。醫(yī)生建議患者停用GnRH泵，選擇碘131徹底治療甲亢……（患者徹底絕望了。）1年后，當(dāng)患者站在醫(yī)生面前時，她告訴醫(yī)生“我已經(jīng)懷孕1個月了”。原來，患者在碘131徹底治療甲亢后，又嘗試用GnRH泵治療。她加入了一個“女性卡爾曼”的患者微信群。在群里，有人告訴她一個秘密：從低濃度應(yīng)用戈那瑞林治療，皮膚過敏反應(yīng)可能會減輕。因此她嘗試低濃度戈那瑞林治療：先把100ug戈那瑞林溶解到3ml生理鹽水中，進行皮下注射（泵治療）。逐漸地，把200ug 戈那瑞林溶解到3ml生理鹽水中進行注射。然后依次加量。最后達到正常的治療濃度：600ug戈那瑞林溶解到3ml生理鹽水中。令人感到意外的是，這套治療方案竟然奏效了：患者幾乎不再出現(xiàn)皮膚反應(yīng)。因為沒有皮膚副作用，所以患者帶泵治療非常輕松，一帶就是10個月，期間出現(xiàn)6次月經(jīng)。然后就是發(fā)現(xiàn)懷孕了……以上這些奮斗的勵志故事，聽起來讓我們熱淚盈眶。他們的成功之路告訴我們以下經(jīng)驗：（1）患者如果能夠了解、學(xué)會、應(yīng)用最新和最前沿的醫(yī)療科技手段，就可能分享這些醫(yī)療進步帶來的成果。（2）先天性垂體前葉功能減退癥患者，泵治療可能重新啟動性腺軸功能。（3）有一個“患者好友群（病友群）”非常重要，在這個群里，大家可以分享大量的實用的臨床信息，互相幫助共度心理和臨床治療的困境。（4）一定要找對醫(yī)療團隊，在這個團隊的幫助下，治療成功的機會明顯提高。希望先天性垂體前葉功能減退癥患者、先天性HH患者（卡爾曼患者朋友），能從以上故事中獲得啟示。祝愿你們生活快樂。本文為北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 茅江峰醫(yī)生的嘔血之作，轉(zhuǎn)載請注明出處。2016年01月18日
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伍學(xué)焱主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 主持人：各位網(wǎng)友好，歡迎收看專家訪談，今天我們要跟大家談一談卡爾曼綜合征，聽到這個名字您可能會覺得比較奇怪，這是一種怎樣的疾病，為什么會叫這樣一個名字？為此我們非常榮幸請到北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科的兩位專家來到訪談間給網(wǎng)友排憂解惑。首先請兩位專家跟網(wǎng)友打一下招呼。伍學(xué)焱：病友們好。我是北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科的伍學(xué)焱。我是專門做性腺疾病，專注于生長發(fā)育、性腺的功能等方面的疾病。茅江峰：病友們好。我是協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科茅江峰大夫，我主要跟隨伍學(xué)焱教授。協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的疑難雜癥很多，除了常規(guī)的糖尿病、甲狀腺以外，我們側(cè)重點主要還是放在垂體、性腺有關(guān)方面的疾病。我們有一個團隊專門對這方面的疾病進行研究和診治。一、卡爾曼綜合征是一種具有臨床及遺傳異質(zhì)性的疾病主持人：首先請伍教授介紹一下卡爾曼綜合征究竟是一種怎樣的疾病，為什么會有這樣一個名字呢？伍學(xué)焱：說起卡爾曼綜合征，它的歷史還很長?？柭且粋€美國遺傳學(xué)家的名字。對這個病的研究，我們可以追溯到1856年。當(dāng)時有一個西班牙的病理學(xué)家，他在做病理尸體解剖的時候發(fā)現(xiàn)一種疾病，這個病人在世的時候是不發(fā)育的，同時在病理解剖的時候發(fā)現(xiàn)他的嗅球非常小不發(fā)育。他是一個40歲的男性病人。他的睪丸也很小。當(dāng)時把他的這種研究現(xiàn)象向醫(yī)學(xué)界做了一個報告。大概到了1944年，美國遺傳學(xué)家卡爾曼發(fā)現(xiàn)了三個家系，這些家系里的人都有嗅覺的問題，同時外生殖器不發(fā)育，整個第二性征不發(fā)育。隨后又有人通過病理解剖證實了同樣的現(xiàn)象：嗅球缺失不發(fā)育，同時第二性征不發(fā)育?，F(xiàn)在，在臨床上或者在國際上，都是以美國的這位遺傳學(xué)家做的研究為依據(jù)，我們稱其為“卡爾曼綜合征”?？柭C合征，實際上最主要的一點就是嗅覺不好，同時沒有第二性征的發(fā)育。他們研究的最主要的是男性，然后我們發(fā)現(xiàn)，女性也有，但發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)比男性少。這就是卡爾曼綜合征的由來。茅江峰：其實“卡爾曼綜合征”這個病，本質(zhì)上是由于下丘腦出現(xiàn)了問題。下丘腦和垂體沒有發(fā)送信號給睪丸或者卵巢，所以男患者的睪丸工廠就沒有生產(chǎn)雄性激素，也沒有生產(chǎn)精子。臨床主要表現(xiàn)為青春沒有發(fā)育，長大后沒有生育能力。女性因為卵巢功能沒有發(fā)育，表現(xiàn)為第二性征不發(fā)育，月經(jīng)也會受到很大影響，甚至不來月經(jīng)。這是一類疾病，同時有的人合并有嗅覺異常。主持人：我們在網(wǎng)上也查了一些疾病的資料，我們看到這個疾病實際上是屬于一種罕見病，它的發(fā)病率如何，與性別、家庭、遺傳這些因素是否相關(guān)？茅江峰：這個病一般來說，在不同的地方人群報道發(fā)生率有點差異。權(quán)威的《威廉姆斯內(nèi)分泌學(xué)》上的經(jīng)典報道是千分之一，以前有的國外報道大概是八千分之一。我們現(xiàn)在綜合一下，大概是五千個人里面可能就有一個這樣的病人，當(dāng)然女性病人更少，可能一萬人兩萬人中有一個，相對來講，男性多見，女性少見。和性別、家庭、遺傳因素有沒有關(guān)系？根據(jù)我們現(xiàn)在了解的知識來看，跟遺傳可能是有一定的相關(guān)，比方說某個病人來看病，他會告訴我們，他的舅舅沒有發(fā)育，所以就沒有結(jié)婚，可能他還有一個親戚一直沒有來月經(jīng)。但是大部分的病人，90%的病人到醫(yī)院來就診，我們詳細(xì)詢問患者的爸爸、爸爸的兄弟姐妹或者媽媽、媽媽的兄弟姐妹，都回答沒有問題，所以這些病人，我們認(rèn)為是散發(fā)的，父母沒有病，兄弟姐妹沒有病，而患者有病。主要有兩個原因來解釋這種現(xiàn)象：第一種解釋，父母帶有疾病的基因，但是并沒有表現(xiàn)出來，即父母沒有病，而孩子有病。第二種可能的解釋，父母是正常的，而孩子本身的基因發(fā)生了改變。其他還有很多因素影響疾病發(fā)生。同樣兩個兄弟來就診，在早期都表現(xiàn)為性征不發(fā)育。過了一段時間，一個孩子發(fā)育了，另外一個孩子仍然不發(fā)育。他們的基因是一樣的，只不過還有很多其他的干擾因素或者影響因素，使他們的臨床表現(xiàn)有很大的差異。伍學(xué)焱：剛才茅大夫講的發(fā)病率差異非常之大，跟不同的統(tǒng)計地方有關(guān)系，或者說和人們對這個疾病的關(guān)注程度有關(guān)。關(guān)注它了，診斷出來的病人就會多一些，發(fā)病率就會相對來說從罕見病變成少見病。例如，在協(xié)和醫(yī)院，這就是一個比較常見的疾病。在出門診的過程中，遇到不發(fā)育的患者來診都應(yīng)該附帶問一句，“你的嗅覺怎么樣？你家里其他人還有沒有嗅覺有問題？你的父親、母親這邊有沒有不結(jié)婚的情況？有沒有結(jié)婚了后離婚的情況，或者說結(jié)婚了不生孩子的情況？有沒有嗅覺異常？”你要反復(fù)去問，可能就會有一些病人被挖掘出來。主持人：剛才茅老師說外觀正常的父母有可能生出來卡爾曼綜合征的孩子，很多父母尤其是一些準(zhǔn)爸爸準(zhǔn)媽媽就會特別擔(dān)心，我會不會生出一個這樣患者的孩子來呢，在產(chǎn)前檢查當(dāng)中有沒有可能篩查出這個疾病來？茅江峰：這個問題似乎難度很大，病人一般在生長發(fā)育過程中，到了五六歲以后才會發(fā)現(xiàn)陰莖偏小一點，到了十歲左右還沒有發(fā)育，或者有些女性患者到了十六七歲還沒有來月經(jīng)，這個時候，他們才會到醫(yī)院來就診。很少有父母在懷孕的時候會考慮到將來孩子可能會得這樣的病。根據(jù)目前來看，幾乎沒有辦法或者很少有人做這方面的產(chǎn)前診斷。但是，如果說現(xiàn)在本人是一個患者，我們用藥物進行了治療，并且我們對他的基因情況也有所了解，病因是明確的，那么，可能通過羊水穿刺和基因檢測，對下一代是否攜帶疾病基因，作出一個初步的預(yù)測。伍學(xué)焱：從理論上講，應(yīng)該是可以做得到的，但是工程量非常大，就好像你在一個字典當(dāng)中要找某一個字一樣。我們現(xiàn)在能夠做到的、相對可行的是，這個病人他要生孩子，他可能把這些疾病遺傳給他的孩子。愛人在懷孕期間（尤其是年齡比較大的高齡產(chǎn)婦，比如35歲以上），做一個絨毛或羊水穿刺，我們有的放矢地知道孩子可能在哪個地方有問題，就檢測孩子的某個基因有沒有問題。這樣的話，就能夠幫助她排除或者說診斷。如果明確基因有問題，這個孩子就需要慎重考慮。如果不是，提示這個基因沒有問題，至少是沒有像父母親這方面疾病的健康孩子。因為這個病，很多患者是沒有這方面征象的，所以要去查的話，工程量太浩大。前面茅大夫已經(jīng)說過，大部分的病人，我們找不到遺傳的原因。他的上代，或者說是他的父母是完全正常的，他的父母能夠懷孕，也提示上一代基本不存在生育問題。但是，完全有可能孩子在懷孕過程當(dāng)中發(fā)生基因突變等等，這種可能性是存在的。二、家庭成員有嗅覺問題和不發(fā)育的癥狀時需要警惕主持人：卡爾曼綜合征實際有很多的臨床表現(xiàn)，這個病需不需要和其他的綜合征鑒別診斷呢？伍學(xué)焱：需要鑒別診斷，卡爾曼綜合征主要特點是嗅覺問題加上不發(fā)育。人的嗅覺不都是一樣的，有些人可能因為鼻炎而導(dǎo)致嗅覺不太靈敏，不太引起重視。另外一些人，本身的嗅覺就有問題。他們嗅覺的受損程度不一樣。我們習(xí)慣于把一種癥狀歸結(jié)為要么有，要么就沒有。實際上，嗅覺的差異，跟考試一樣，可以從0分—100分，得多少分的人都有。有些人只是嗅覺稍微減退一點，這樣的人，實際上氣味大一點濃一點也能夠聞得到，不覺得他的嗅覺有異常。我們很難把這部分人嗅覺究竟是有問題還是沒有問題區(qū)分開來。相對來說，第二性征不發(fā)育可以很容易被發(fā)現(xiàn)，但是嗅覺有時候單憑問診很難準(zhǔn)確判斷，這時候就要借助于影像學(xué)（通過核磁），來了解嗅球、嗅束的發(fā)育情況。從理論上來說，如果說他的結(jié)構(gòu)有異?；蛘呤前l(fā)育不好，那么可能他的嗅覺確確實實存在這個問題，但是有時候，也存在患者癥狀與影像學(xué)不符的情況。極少數(shù)人做核磁，發(fā)現(xiàn)他的嗅球發(fā)育不好，結(jié)果患者自己說嗅覺完全正常，極少數(shù)人也可發(fā)生相反的情況，所以有時鑒別起來還是很難的。若患者自訴嗅覺有問題，而影像學(xué)上沒有問題，我們歸因于其它原因，比如鼻炎或者嗅覺的感受問題等等。主持人：兩位老師提到這種病有這樣那樣的表現(xiàn)，患者在生長發(fā)育過程當(dāng)中出現(xiàn)了哪些癥狀需要警惕有可能是這種疾??？伍學(xué)焱：第一，如果說嗅覺有問題，要關(guān)注家庭的其他成員，父系或者母系這邊（尤其母親這邊的相對來說比較多見一些），如果說他們也有的話，那么可能需要高度警惕，關(guān)注發(fā)育狀態(tài)。實際上卡爾曼綜合征最主要的一個核心是嗅覺的缺失和第二性征不發(fā)育，從本質(zhì)上來說，是遺傳、基因突變所導(dǎo)致的。這種疾病為什么同時出現(xiàn)嗅覺的異常？原來，在胚胎早期發(fā)育的時候，主管性腺發(fā)育的下丘腦促性腺激素釋放激素細(xì)胞（即GnRH細(xì)胞），和管理嗅覺的嗅神經(jīng)細(xì)胞，它們倆好比是同班同學(xué)，在回家的路上（即在細(xì)胞發(fā)育遷徙過程當(dāng)中），需要一些蛋白質(zhì)分子的引導(dǎo)牽引。當(dāng)這些牽引的蛋白質(zhì)功能發(fā)生異常，或由于它們功能的失?；蛘叩鞍踪|(zhì)的產(chǎn)生失?；蛘甙l(fā)揮作用失常，在發(fā)育過程當(dāng)中，嗅神經(jīng)細(xì)胞不能到達正常的位置，管性腺發(fā)育的GnRH細(xì)胞也不能到達一個正常的位置。于是出現(xiàn)了嗅覺缺失及第二性征不發(fā)育的臨床表現(xiàn)。實際最主要的還是基因方面的問題。我們現(xiàn)在查的基因有非常多，將近有20種基因，可能會影響GnRH細(xì)胞順利的回家。不同的基因可能有不同的特異性，我們目前正在對這方面進行研究。除了嗅覺的異常和青春發(fā)育延遲，還可能出現(xiàn)其他少見的情況，比如唇裂、腭裂、面中線的不對稱、耳聾，還有聯(lián)帶運動（也叫鏡像運動）及眼球震顫等等，還有一些甚至出現(xiàn)魚鱗病，這些都是跟基因突變有關(guān)系。我們整個人體的發(fā)育過程，很多功能受到基因的調(diào)控，基因出問題，就像建房子時圖紙出問題一樣，房子就可能出現(xiàn)各種各樣的情況。三、任何治療的目的，都是讓患者達到同齡人的發(fā)育狀態(tài)主持人：如果確診這種疾病肯定要治療，什么時候幾歲開始治療是比較合適的？伍學(xué)焱：治療分幾個方面。一般說來，同齡的男孩子大概是在11-12歲開始正常的青春發(fā)育，這時候就應(yīng)該使患者跟同齡人完全同步。內(nèi)分泌疾病的治療原則，就是替代治療。正常人干什么你干什么。別人上學(xué)了，而你還在家睡覺，別人睡覺你上學(xué)，這樣就不行。需要同步。在青春期前，比如四歲、五歲、六歲的孩子，很多患者會有隱睪，外生殖器很小。任何時候，我們只要發(fā)現(xiàn)他有這方面的問題，我們就可以考慮開始治療。任何治療的目的，都是使他趕上同齡人，跟他同齡人同步。別人有什么你也有什么，這是原則。茅江峰：以前我們的治療，在男患者，一般要16歲以后才開始治療，因為16歲左右，大家都發(fā)育了，你還沒發(fā)育，那你就有病了?，F(xiàn)在，隨著我們對這個疾病的認(rèn)識不斷增多，有的時候，比方說五歲的時候，發(fā)現(xiàn)你嗅覺不好，睪丸很小，陰莖也很小，骨齡也落后，這些臨床表現(xiàn)出來了，在密切監(jiān)測下，5-6歲的患者也可以嘗試著開始治療。目的像伍大夫說的，讓他跟上同齡人的發(fā)展步伐。國外有研究顯示，剛出生的嬰兒，如果說有基因突變或者有些其它的臨床表現(xiàn)，如果診斷明確，可以很早的時候制訂一個促性腺激素的治療方案。例如，如果在出生的時候，促性腺激素水平很低，那么可能患兒一出生就基本上明確診斷了。有人提出，在出生后的一兩年內(nèi)就開始促性腺激素治療。我們可能還不能夠達到這么高的水平，但是從理論上來講，這一段時間的治療，可能對患者將來的精子生成、各方面的功能好轉(zhuǎn)或者恢復(fù)，還是可能會有一定的作用。目前，關(guān)于新生兒時期是否需要促性腺激素治療，尚無定論。伍學(xué)焱：最好的治療就是，正常人怎么做你就怎么做，這個病是先天遺傳性疾病。剛生下來的時候，正常的孩子有一個微小青春期，而患者可能就沒有。由于微小青春期的時間很短，往往被忽略了?，F(xiàn)在隨著醫(yī)學(xué)進步，如果說我們有很好的很方便的檢測辦法，能夠從小時候就可以診斷并且開始治療，可能效果會好的多。就像任何時候，該讀小學(xué)的時候就讀小學(xué)，該讀初中的時候讀初中。成年以后才開始治療，就像60歲的人讀小學(xué)，雖然也是可以的，但是總體來說不大好。主持人：剛才兩位老師提到病人嗅覺有問題是非常典型的癥狀，這種疾病的患者都會伴有嗅覺的缺失或者減退嗎，如果有嗅覺的問題應(yīng)該怎么治療？茅江峰：應(yīng)該說大部分都是會有嗅覺的缺失或者減退。嗅覺是一個主觀感受，有人造成一種習(xí)慣或者某樣?xùn)|西看多了，自然而然會有嗅覺的感覺，所以說這是比較主觀的。有一部分病人，他的嗅覺是完全正常的，但是他存在性腺功能減退：表現(xiàn)為睪丸很小，大腦沒有信號給睪丸，導(dǎo)致睪丸或者卵巢不發(fā)育。這些患者可以不合并嗅覺功能障礙。這類病人，我們其實叫做嗅覺正常的低促性腺激素性性腺功能減退癥。對于嗅覺異常，我們還沒有特殊的治療辦法。有時候，伍大夫可能觀察到一些比較少見的現(xiàn)象：病人在治療過程中，他的嗅覺可能有點好轉(zhuǎn)，原來聞不到的現(xiàn)在能夠聞到了。個體之間會有所差異，但大部分患者的嗅覺一般來說不太會容易好轉(zhuǎn)。伍學(xué)焱：嗅覺是否好轉(zhuǎn)，可能跟嗅覺損害的程度有關(guān)系。有一些是部分性的嗅覺功能稍微低下一點，通過性激素治療之后，他的嗅覺確確實實有恢復(fù)，比如聞不到氣味現(xiàn)在可以聞得到。有一種理論認(rèn)為，性激素尤其是雄性激素，可能對神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)和神經(jīng)細(xì)胞的再生、重塑有一定的作用。臨床上確確實實經(jīng)常能夠看到一部分病人，并不少見，因為我們的門診卡爾曼綜合征病人有好幾百例。我們在治療過程當(dāng)中，經(jīng)常有病人告訴我們，他的嗅覺有進步，但是跟正常人比要差一點。四、三種不同的治療方法可根據(jù)需求進行切換主持人：患者都關(guān)心的就是治療的方法，經(jīng)常在網(wǎng)上看到患者問“青春期泵”，這種治療究竟是什么樣的手段，可否治愈這種疾病？伍學(xué)焱：這類疾病的治療，我們有各種各樣的方案，首先第一步應(yīng)該達到明顯的青春發(fā)育，有第二性征，有結(jié)婚的能力，下一步才考慮結(jié)婚或者是找朋友，接下來才是生育問題。我們最常用的是三種治療辦法。第一種方法，就是用雄激素。對于男性來說，直接產(chǎn)生第二性征，用雄激素便宜、方便也非常有效，長胡須或者是整個男性的肌肉等等男性的體態(tài)，很容易實現(xiàn)。另外兩種治療方法，也能夠解決這些病人的第二性征問題，更高的追求就是病人睪丸的長大、精子的生成、生育能力的恢復(fù)，這也是最高的追求。這兩種治療方法，其中一種是補充垂體的促性腺激素。正常人，下丘腦可分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），其可刺激垂體分泌黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH），LH和FSH再作用到睪丸或者是卵巢，促進第二性征出現(xiàn)，及精子或者卵子的生成。這種疾病主要是由于GnRH分泌障礙導(dǎo)致的，從而引起級聯(lián)反應(yīng)，最終表現(xiàn)為不發(fā)育。故治療上，我們可以直接補充促性腺激素。打個比方，你要想吃面條，可以通過勞動掙五塊錢來吃這碗面條，或者我直接給你五塊錢，你也可以吃上面條。我們臨床上常用的促性腺激素，主要是從絕經(jīng)女性的尿液當(dāng)中提取，即絨促性素和尿促性素。這兩種藥物可以肌注或者皮下注射，濃度和提純的工藝不一樣。我們國家目前用的最多的還是肌肉注射。絨促性素，可模擬LH的作用，但是比LH多一個側(cè)鏈，它在體內(nèi)的半衰期比較長，故一個禮拜用兩針基本上就達到我們的效果。我們可以從剛開始治療就選用這種激素，也可以先用雄激素讓病人有明顯的男性化之后再切換到促性腺激素的治療，這也是我們的方法之一。還有一種方法，就是所說的“青春期泵”，這個泵實際上就是一個機械泵，跟汽車一樣，可以把它拿來作為警車或者其它的一些用途，實際上是一個機械原理，能夠一個脈沖一個脈沖的給藥。我們用的這個泵，學(xué)名叫GnRH泵，泵的儲藥盒內(nèi)放上GnRH，前面已經(jīng)談到，我們的整個發(fā)育是從GnRH脈沖釋放激發(fā)的，而這個泵就是起到人工GnRH神經(jīng)核團的作用。我們現(xiàn)在臨床上有一些經(jīng)濟條件比較好的病人在使用，發(fā)現(xiàn)效果也還是可以的。但是用這個泵的一個前提是，垂體功能必須是好的。GnRH作用在垂體促性腺激素細(xì)胞上。如果垂體功能不好，比如有一些患者的垂體瘤做了手術(shù)，那么就沒有促性腺激素細(xì)胞，這個藥物就不能發(fā)揮作用了。這個時候，只能選用促性腺激素來進行治療。我們內(nèi)分泌疾病的另一個治療原則就是終生治療，因為器官的功能已經(jīng)發(fā)生不可逆的損壞。故患者在達到生育后代的目的后，仍需要治療，這個時候，就可切換到簡單的雄激素替代治療?，F(xiàn)在有一個月打一次的雄激素，一個月左右能夠維持男性的性功能、保護骨骼，但對生育無幫助。茅江峰：伍大夫剛才說，主要治療有三種辦法，這三種方法，根據(jù)患者的治療需求，而進行選擇。比如有的方案，打針次數(shù)多，花的錢也多一些，但效果不一樣。治療目的不同，如只是想做一個男人，暫時不考慮生育問題，那么雄激素治療就可以了。如果你有生育需求，那么可能就需要一個星期打兩針或者戴著一個泵。一般來說，大部分治療效果都還是可以的，我們往往會治療觀察一個星期、一個月或者一年，有的時候，一個星期就能觀察出有沒有效果，有的治療過程，可能需要一年才能夠看到效果好不好，治療過程的個體化差異很大。伍學(xué)焱：因人而異。五、家庭和孩子共同與醫(yī)生合作堅持定期隨訪主持人：請問茅老師，這種疾病是否影響患者的智力和壽命？茅江峰：從目前觀察到的情況來看，對智力幾乎不影響。前面我們提到，大約20個基因可導(dǎo)致這種病的產(chǎn)生，有的基因可能同時會影響智力。極個別的人由于基因問題，所以智力稍微差一些，但并不是說，睪丸功能差會導(dǎo)致智力差，這是沒有相關(guān)性的。一般來說，對壽命也不影響。雄激素偏低，可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，會增加骨折風(fēng)險。比如說長期的男性化發(fā)育不好，可能對自信心或生活質(zhì)量產(chǎn)生一定影響?？傊?，目前沒有明確數(shù)據(jù)說明，這類患者生命會縮短。伍學(xué)焱：也就是說除了極少數(shù)，這些人可能是基因本身就有對他智力的發(fā)育有一些影響，對于大多數(shù)的人來說，這一類病人的智力完全正常。這些人往往可能有點自信心不足。我們在這里呼吁，這一類病人要積極治療，效果應(yīng)該還是非常好的，他們完全可以在各自行業(yè)當(dāng)中出類拔萃，做出很好的成績，沒有問題。主持人：剛才在訪談當(dāng)中我們都提到這個病是比較復(fù)雜的疾病，父母和家庭在孩子的長期治療當(dāng)中應(yīng)該注意哪些問題，如何才能做好隨訪工作？伍學(xué)焱：這種疾病是終身性的疾病，而且對于孩子的整個發(fā)育影響非常之大，這就需要家庭和孩子共同和醫(yī)生很好的合作。在治療的過程當(dāng)中，需要定期隨診。孩子不一定愿意到醫(yī)院來，尤其是長久的注射每周兩次的促性腺激素，痛苦比較大，病人的依從性比較差。這種情況之下，家長跟孩子要做好解釋要鼓勵他，獲得家人的支持，使他們盡量能夠做到定期隨訪，這一點非常非常重要。因為治療的過程，有點像煮開水的過程：要實現(xiàn)精子生成，需要連續(xù)的治療，精子生成需要至少三個月時間，跟煮開水一樣，中間中斷了要重新開始，故這個過程要定期隨訪。主持人：剛才我們提到，很多都是一些還未成年正在生長發(fā)育當(dāng)中的小患者，對于已經(jīng)成年的卡爾曼綜合征患者，他們治療的目的又是怎樣的？茅江峰：對于這類病人，治療主要是兩大目的，第一個目的，用通俗的話講，就是讓他們能夠過正常的性生活，達到很健康或者很舒服的生活狀態(tài)。如果要達到這個目的，那么一個月打一針雄激素或者把雄激素補充上就可以了。但如果到了20歲以后，有生育方面的需求時，就需要用促性腺激素治療或者剛才提到的青春期泵治療，治療一到兩年，效果最好的患者，可以在治療后九個月或者六個月產(chǎn)生精子，效果差一點的，就需要兩三年時間才有精子的生成。成年人有不同的需求，根據(jù)需求定治療方案。也需要隨訪，三到六個月或者三到四個月就需要到門診來隨訪一次。伍學(xué)焱：這些病人的治療，實際上一方面要恢復(fù)他的第二性征，將來能夠組建家庭，另外一個方面，有一個很重要的意義，就是針對他的個人健康。我們的生命，就好像我們生下來時在山腳下，隨著我們逐漸的發(fā)育到了山的頂峰，到頂峰之后短暫停留之后就開始走下山坡。女性就會突然一下子好象蹦極一樣掉下去，出現(xiàn)明顯的更年期癥狀。而男性是一步一回頭，雄激素水平逐漸下降。性激素除了跟我們的生殖、性功能有關(guān)系以外，還對我們的物質(zhì)代謝、精神狀態(tài)及各種各樣的感受產(chǎn)生重要影響。治療不僅僅關(guān)系他結(jié)婚不結(jié)婚或者是生育不生育的問題，還關(guān)系到他的肌肉有沒有力量，他的身體瘦肉跟脂肪的比例以及骨頭的密度。他的思想情緒也會受到影響。生活中，我們最常見的生理現(xiàn)象就是，正常的女性突然不來月經(jīng)了，也就是我們常說的更年期，就會有明顯的情緒變化，甚至?xí)霈F(xiàn)抑郁等等。所以說，性激素對我們身體的影響是非常大的，這些患者要做一個完全健康的人，我想還是需要把它補充到正常。六、堅持治療可以接近或者達到正常人的生活主持人：訪談到最后請問兩位專家，目前國內(nèi)對于這種疾病是否有一些相應(yīng)的政策或者說措施來保障患者的檢查和他們的治療。伍學(xué)焱：至于我們國家關(guān)于這方面疾病的政策好像還沒有，但是卡爾曼綜合征治療，常用的國產(chǎn)的絨促性素、尿促性素等藥物，都已經(jīng)進入北京醫(yī)保。 雖然國產(chǎn)的藥物注射時可能有點疼痛，但是總的來說效果還是很好的，價格也非常便宜。只是醫(yī)保的用藥，只能開兩周藥量，比較麻煩一點。病人一般需要三個月到四個月或者到半年復(fù)診一次，這樣病人就需要經(jīng)常到醫(yī)院來開藥，這是北京的情況。其它外地的情況我還不太清楚。在國外，實際上有很多像這種疾病，往往會有一些組織。 國內(nèi)目前也正在向這方面靠攏，我們國內(nèi)在網(wǎng)上有QQ群，我們這次來的主要目的，也是希望能夠為國內(nèi)病人做一點有益工作。茅江峰：協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，我們對這類病人還是非常關(guān)心支持。主要體現(xiàn)在，一般來說，到協(xié)和醫(yī)院掛號難看病難，但是對于這類病人，我們有長期預(yù)約號，這樣每個星期四下午，專門留出半天時間為這些患者服務(wù)，他們看病很方便。例如，在這次看病時，就把下次需要檢查的化驗單都開完，那么三個月后，他可以周三做檢查，周四下午掛號看病。這樣做，既為他們節(jié)約了時間，也不必?fù)?dān)心掛號問題。因此，我們對病人還是比較關(guān)心的。伍學(xué)焱：協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科性腺學(xué)組，對這部分病人進行長期觀察隨訪研究。我們現(xiàn)在有三四百人像這樣的病人，在我們這兒治療達到了生育的要求。大概有六七年的時間，大概有50%—60%的人產(chǎn)生精子，有近20例已經(jīng)生育孩子，這個數(shù)據(jù)會不停的變化。例如，今天沒有精子，明天可能產(chǎn)生精子，今天他的夫人沒有懷孕，明天就可能懷孕。在近期我和茅大夫有時候經(jīng)常接到病人打來的電話，他的夫人懷孕了或者說他已經(jīng)生下來一個孩子。關(guān)于這方面的治療，我覺得還是充滿希望的，當(dāng)然我們還有很多工作需要去做。茅江峰：早一段時間在QQ群上跟網(wǎng)友聊天，網(wǎng)友說怎么才有20個生了孩子？我們需要澄清一下這個觀念，有精子跟生孩子是不同的概念。有的患者才20歲左右，還沒結(jié)婚，但有大量精子，這種治療也算是成功的。治療成敗的關(guān)鍵點是，如果已經(jīng)產(chǎn)生精子，可通過輔助生育的方式或者通過自然懷孕的方式，愛人都有可能懷孕。我們治療產(chǎn)生精子的成功率有時候可能達到60%-70%，但是真正有生育的人數(shù)還是少一些。另外，網(wǎng)友還關(guān)心生下來的孩子是不是有疾病的風(fēng)險。剛才我們交談過程中已經(jīng)明確，這個病大部分是散發(fā)的，所以以前很少考慮遺傳問題。目前我們已經(jīng)生下來的孩子里面，沒有發(fā)現(xiàn)類似的疾病發(fā)生。當(dāng)然，風(fēng)險肯定比正常人要大，但并不是說生下來的孩子肯定沒問題，這是第一點。第二點，最近我們在做一些基因篩查，如果定下來患者的某個基因有問題，而且我們可以評估基因缺陷的嚴(yán)重程度。那么，可能在你懷孕過程中，通過羊水穿刺，有機會明確下一代是否攜帶這個基因，這樣就可以為下一代的健康提供更多的選擇。第三點，現(xiàn)在科學(xué)研究還沒有完全闡明：這個基因即使傳給孩子了，也未必一定會有病，因為這里面有的病表現(xiàn)出來，有的病并不表現(xiàn)出來，就像患者的父母雖然攜帶這個基因，照樣把你生出來，這里面還有很多未知的因素。伍學(xué)焱：我們現(xiàn)在廣泛開展基因檢測，基因檢測的意義，是為了給這些病人明確基因診斷。還有其他的社會意義。我舉一個例子，有一個山東的家庭，整個家系當(dāng)中有15例病人，有一位女同志結(jié)婚很多年，但是始終不敢要孩子，她說如果生出一個不發(fā)育的沒有嗅覺的，她感到非常非常恐懼。通過我們對他們家庭的家系這些人的基因檢測，我們找到了他們家庭的基因突變，明確了什么地方出了問題。她非常幸運，她沒有攜帶這個致病的基因。我們告訴她你可以正常生育，對她來說有非常重要的意義。主持人：最后請我們的專家為患者還有他們的家屬講幾句話。伍學(xué)焱：關(guān)于卡爾曼綜合征導(dǎo)致的青春不發(fā)育，我們現(xiàn)在有很好的辦法。具體有三種辦法，而且這些辦法可以組合起來，可以相互切換，能夠使患者跟正常人一樣發(fā)育甚至使他們能夠生育。盡管這些人嗅覺可能有缺陷，但是通過治療，有一部分人能夠有所恢復(fù)。這些患者，心智總的來說沒有問題，只要他們堅持治療可以過上接近正常人或者說正常人的生活，有他們自己的孩子，他們也可以為社會做出各種各樣的貢獻。伍學(xué)焱：在這里，要跟廣大病友說一個通知，我們協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科性腺學(xué)組，在協(xié)和醫(yī)院新的門診樓，在4月13號上午，有一個以卡爾曼綜合征為主題的病友會，我們這次的主題就是“醫(yī)患共同攜手，共創(chuàng)生命的奇跡”。謝謝。主持人：非常感謝兩位專家來到訪談間為廣大網(wǎng)友排憂解惑，也非常感謝廣大網(wǎng)友收看本次節(jié)目，我們下期節(jié)目再見。2013年03月25日34862
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孫首悅主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 內(nèi)分泌科 患者：病情描述（發(fā)病時間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 孫醫(yī)師，您好！患者男，25歲，陰莖短小，睪丸小，性腺發(fā)育遲緩，無明顯第二性征，無嗅覺，染色體查過，46XY正常，查了很多資料，懷疑是卡爾曼綜合征 04年前后在瑞金醫(yī)院治療過，當(dāng)時看的是泌尿外科，打了幾個月的絨促性素，同時服用一種睪酮膠囊，打針一段時間后，陰莖稍有增大，龜頭露出來了，陰毛也有比之前多了！睪丸沒變化，后來由于各種原因。停止了治療 在網(wǎng)上看到孫醫(yī)師您對這個病治療很有權(quán)威，所以很急切想過來做下全套的檢查，查下病因，然后在希望孫醫(yī)師能給我制定一個治療方案！想3月17號（周四）過來，我是浙江的，不知道能不能預(yù)約個床位，住院檢查好像要好幾天的！如果能預(yù)約個床位的話，17號一定過來的。 最后想問下孫醫(yī)師，這個病能治好的嗎？第二性征達到正常人的程度，和生育能力，謝謝您。 等待孫醫(yī)師的回復(fù)，謝謝您！上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：最近床位緊張，盡量會安排在3-17到20日期間入院患者：已確定17號過來，請問下做下全套檢查要多少費用？過來時大概要帶多少錢，幾天能做完？謝謝您上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：8000-10000，住院一周患者：恩好的，孫醫(yī)師。這些錢包不包括檢查后一些治療的費用沒有？像配的針劑什么的還有我想了解下用脈沖泵治療，是不是效果要好很多？已確定17號過來謝謝上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：不包括。特發(fā)性低促性腺激素性性功能減退癥（IHH）是一種先天性下丘腦－垂體疾病，由于下丘腦－垂體不能脈沖分泌促性腺激素釋放激素（GnRH）－促黃體素（LH）/卵泡刺激素（FSH），導(dǎo)致青春期不能啟動，性腺功能低下，最終引起不孕不育，是目前性腺發(fā)育異常最常見的病因之一。由于IHH患者青春期無法啟動，男性患者雄激素水平低下，少精或無精，女性患者雌孕激素水平低下，無排卵，無月經(jīng)周期，所有患者都有第二性征不能發(fā)育，不孕不育的問題。此外，性激素的長期缺乏還可導(dǎo)致其它內(nèi)分泌代謝的異常，如鈣吸收不良、骨質(zhì)疏松；糖脂代謝異常，胰島素抵抗、糖尿病、高脂血癥、高血壓等，有引發(fā)心血管疾病的潛在危險。因此，目前針對HH患者的治療目的為：1）恢復(fù)性功能，改善性欲，提高性生活質(zhì)量和樂趣；2）促進并維持第二性征的發(fā)育；3）提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松；4）改善成人生長激素缺乏；5）降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險的可能；6）恢復(fù)生育能力。治療手段為激素替代法，包括GnRH脈沖治療，促性腺激素治療以及性激素替代。持續(xù)性脈沖式輸注GnRH模擬青春發(fā)育過程為本病最理想、最符合下丘腦－垂體－性腺軸生理調(diào)節(jié)機制的治療方法。文獻報道經(jīng)過至少2年的GnRH脈沖泵治療，100%可以使睪丸體積增大，60～70%可誘發(fā)排卵或精子生成。另外，GnRH泵作為女性不育癥促排卵或男性隱睪的治療手段也有非常顯著的療效?；颊撸褐x謝您，孫醫(yī)師！現(xiàn)在才看到了一點希望，我17號過來，不知道掛號能不能掛上？我申請了加號，不知道有沒有必要上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：好的。可以的患者：孫醫(yī)師，我是周三出院的+3床，卡爾曼。周三早上抽血的單子出來了嗎？情況怎么樣上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：結(jié)果不錯，才用泵3天，F(xiàn)SH升高到9以上了，LH也升高到4以上。繼續(xù)用下去預(yù)期效果會很理想的患者：真的很感謝您，孫醫(yī)生！上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：好的，一個月后來復(fù)診患者：孫醫(yī)師，上次出院時候說好27號來第一次復(fù)查的，請問下，27號之前幾天用藥還是一樣，不用停藥的吧？謝謝上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：不要停藥的，就是要看用藥期間激素恢復(fù)的情況患者：好的，孫醫(yī)師，謝謝您，我應(yīng)該27號那天過來，應(yīng)該有床位的吧？患者：費用大概要帶個多少?謝謝上海瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科孫首悅：差不多這個時間可以過來，不過要等我們電話通知。2000左右2011年04月27日13355
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茅江峰主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 根據(jù)不育的原因才能決定治療方案。有些疾病，如Klinefelter綜合征，生精細(xì)胞發(fā)育不良等，睪丸內(nèi)精子的數(shù)目很少甚至一個都沒有。藥物治療很少有效。因此，如果患者朋友不幸有此疾病，只能接受上帝的安排，不必到處尋找“神丹妙藥”，花再多的錢可能也于事無補。對輸精管梗阻導(dǎo)致的不育癥，可以行輸精管再通手術(shù)，“疏通道路，水到渠成”，達到治療的目的。目前，根據(jù)不同的疾病診斷，可行的治療方案有：（1）因垂體前葉功能減退或垂體不分泌FSH和LH而導(dǎo)致的不育癥，可采用藥物治療：肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（hCG） 每周2-3次，每次2000—3000U。HCG可促進睪丸內(nèi)Laydig細(xì)胞的生長發(fā)育，產(chǎn)生大量的睪酮，形成睪丸內(nèi)局部的很高的雄激素的濃度。在這種很高的雄激素環(huán)境下，精子才能夠充分的分裂成熟，大量產(chǎn)生。沒有良好的“睪丸內(nèi)雄激素環(huán)境”，種子（精子）不能順利地形成和成熟。對于大部分患者，還需要肌肉注射hMG（人絕經(jīng)后促性腺激素）才能幫助睪丸內(nèi)的精子成熟。這種激素里面含有一種FSH的成分，它能夠直接作用到睪丸內(nèi)部的間質(zhì)細(xì)胞（sertoli細(xì)胞），促進生精小管產(chǎn)生大量精子。我們知道，完成一件大事，必須要有內(nèi)在因素和外界環(huán)境共同作用。對于“睪丸生產(chǎn)精子”這么一個浩大的工程，需要有“很高的局部雄激素濃度”這個外界環(huán)境和“大量的精子生成”這個內(nèi)在因素的協(xié)同作用。而藥物hCG（人工合成）和FSH（人工合成），正是解決這兩個關(guān)鍵問題的主要藥物。一般情況下，治療1年左右，可以觀察到睪丸體積增大，精液中可能會發(fā)現(xiàn)少量的精子排出。治療費用昂貴，每個月僅藥物的費用在5000元左右（還不包括檢查），治療時間的長短根據(jù)睪丸體積大小和精液中精子的數(shù)量才能決定，總體花費常在十萬以上，而且成功率大約只有50%左右。（2）如果下丘腦病變，可考慮通過皮下脈沖式注射GnRH的方法治療。我們知道，下丘腦通過調(diào)節(jié)垂體分泌的激素來調(diào)節(jié)睪丸的功能。下丘腦是通過什么手段來調(diào)節(jié)垂體的功能呢？就是通過有規(guī)律的間斷分泌GnRH這種激素來刺激垂體。對于下丘腦病變的患者，這種激素分泌明顯減少。我們通過外源性補充這種激素，可達到治療的目的。但是，在正常人體內(nèi)，這種激素的水平總是向波浪一樣，一陣高一陣低，不是一成不變的。因此，在給患者輸入藥物的時候，還需要借助其他高級的儀器設(shè)備，通過自動控制的軟件程序，每間隔15-20分鐘，將藥物有節(jié)律的注入體內(nèi)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，這些儀器設(shè)備可以變得非常小巧玲瓏，有的只有傳呼機一般大小，為治療帶來了方便。治療費用昂貴，常常在二十萬元以上。（3）細(xì)針穿刺睪丸活檢技術(shù)：正常睪丸組織中每天產(chǎn)生的精子數(shù)量成萬上億，每次排出精子的數(shù)量以億計數(shù)，但是最終和卵細(xì)胞結(jié)合的精子，通常只用一個。因此，有的科學(xué)家考慮，能否通過細(xì)針穿刺活檢的技術(shù)，幫助尋找到精子，完成體外人工受孕。盡管整個操作過程非常復(fù)雜，價格昂貴，而且成功率非常低，但是作為最后的辦法，只要有經(jīng)濟實力，不是不可以嘗試的。概括而言，對那些精子生成較少或者有障礙的不育癥患者，用一個細(xì)針穿入睪丸，取出部分睪丸組織，然后在顯微鏡下尋找其中的有活力的精子。找到精子后，將精子取出，通過一個很細(xì)的針頭，注射到來自女方的卵細(xì)胞內(nèi)。精子和卵子合二為一，新生命就開始孕育。當(dāng)這些受精卵分化到一定的程度，我們將其放到母親的子宮內(nèi)。如果幸運的話，這些受精卵可能在母親的子宮內(nèi)充分發(fā)育，最后形成胎兒。以上各種治療方案，看似簡單，其實都非常復(fù)雜，融合了現(xiàn)代科技的最高技術(shù)。人類生育的問題，一直是一個充滿挑戰(zhàn)的科技難題。只有到了最近的幾年，人類在這些方面才有所突破。但是，從目前來看，這些治療方案不但昂貴，而且成功率并不是百分之百的。因此，對于普通老百姓，恐怕需要三思而后行，不然，人財兩空也不是意料之外的事情。北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 茅江峰 嘔血之作，歡迎轉(zhuǎn)載，請注明出處 maojiangfeng.haodf.com本文系茅江峰醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2008年11月22日10857
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