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汪學(xué)良主治醫(yī)師 昭通市中醫(yī)院 血液風(fēng)濕科 ★??本文為昭通市中醫(yī)醫(yī)院腎病風(fēng)濕科《關(guān)于風(fēng)濕病，您了解多少？》專欄第12期內(nèi)容，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到您的朋友圈，傳播科普知識，讓更多人了解風(fēng)濕病。 對于很多人來說，“抗磷脂抗體綜合征”是個遙遠(yuǎn)且陌生的詞語，在風(fēng)濕病家族中仍是一個冷門而不被大眾熟知的病種，但如果提到“習(xí)慣性流產(chǎn)”、“血栓”等，相信大家有所耳聞。它可單獨(dú)存在，也可繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或者其他風(fēng)濕病。 1.什么是抗磷脂抗體綜合征？ 抗磷脂抗體綜合征（APS）是一種自身免疫性疾病，由血液中一種被叫做抗磷脂抗體（aPL）的自身抗體所引發(fā)的一組臨床病癥的總稱，它是育齡期女性習(xí)慣性流產(chǎn)的常見原因，嚴(yán)重時可累及多臟器系統(tǒng)受損。那么這種抗體到底是什么呢？我們今天來細(xì)說一番?？贵w是一種蛋白質(zhì)，一般來講它們會幫助身體對抗感染，但在APS患者身體里，它們會錯誤地攻擊磷脂。當(dāng)抗體攻擊磷脂的時候便會造成細(xì)胞損傷，而損傷會進(jìn)一步導(dǎo)致身體動脈或靜脈內(nèi)的凝血形成，凝血過多堆積便阻礙正常的血流速度，進(jìn)而損傷身體器官。 2.抗磷脂抗體綜合征有什么臨床表現(xiàn)？ APS的臨床表現(xiàn)從無癥狀抗磷脂抗體陽性（無血栓史或病態(tài)妊娠史）到惡性（病程急劇進(jìn)展）程度不一，因此無法以單一疾病標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行評估和處理。其臨床表現(xiàn)主要有以下4條： （1）出現(xiàn)無法解釋的血栓形成 最常見的是下肢深靜脈，其次有盆腔靜脈、腎靜脈和肺靜脈等。動脈血栓形成最常發(fā)生于腦血管，還可有視網(wǎng)膜動脈、冠狀動脈、腎動脈和腸系膜動脈閉塞等。對于APS患者而言，血栓或栓塞容易反復(fù)發(fā)生，所以要重視不尋常的血栓事件。 （2）反復(fù)妊娠不良 流產(chǎn)可見于妊娠的任何時期，但中后期尤其是懷孕3個月至9個月的時候更為常見。本病中流產(chǎn)發(fā)生的主要原因是由于胎盤血管血栓形成及胎盤血管梗死，從而導(dǎo)致胎盤功能下降引起。另外，抗磷脂抗體與胎盤絨毛膜上的磷脂酰絲氨酸發(fā)生免疫反應(yīng)也可引起胎盤損傷。 （3）血小板減少 一般為中等程度的血小板減少，外周血的血小板計數(shù)常在50×109/L以上。雖然患者血液中的血小板明顯減少，但很少有出血癥狀，卻容易發(fā)生血管內(nèi)血栓形成，需進(jìn)行抗凝治療。 （4）不可解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 比如青年缺血性卒中、認(rèn)知障礙、腦白質(zhì)病變。這些癥狀多是由于局灶腦缺血或腦血栓形成而造成，往往提示病情較重，不應(yīng)忽視。 3.抗磷脂抗體綜合征有哪些風(fēng)險因素？ （1）APS會影響任何年齡及任何性別，但女性患病遠(yuǎn)高于男性； ? （2）有其他風(fēng)濕病的患者患病會更加普遍，大概有10%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者會同時患有本??； ? （3）雖然抗磷脂抗體和APS密切相關(guān)，但如果發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果中抗磷脂抗體陽性也不必驚慌，具有抗體并不代表就患有抗磷脂抗體綜合征。確診需要同時結(jié)合抗體陽性，且具有對應(yīng)的臨床癥狀和病史。但抗體陽性且當(dāng)前沒有癥狀的人，會具有相對更高的幾率發(fā)展患病。 4.得了抗磷脂抗體綜合征該怎么辦？ 治療包括一般治療和特殊情況下的治療，治療的主要是：緩解癥狀、防止血栓再形成、防止流產(chǎn)發(fā)生。APS屬于風(fēng)濕免疫科的一種特殊疾病，需要有經(jīng)驗(yàn)的風(fēng)濕免疫科醫(yī)生根據(jù)患者病情和化驗(yàn)檢查作出正確診斷 昭通市中醫(yī)醫(yī)院腎病風(fēng)濕科集醫(yī)、教、研為一體全面發(fā)展，科室擁有一批專業(yè)、精干、熱情的中青年醫(yī)護(hù)人員，醫(yī)生團(tuán)隊(duì)12人，其中碩士研究生6人，護(hù)理團(tuán)隊(duì)10余人。我科致力于為昭通乃至省外周邊地區(qū)腎病、風(fēng)濕病患者解除病難，我們強(qiáng)調(diào)“院有?？?、科有專病、病有專治、養(yǎng)有專法”，我們以“嚴(yán)謹(jǐn)、求精、勤奮、奉獻(xiàn)”的理念服務(wù)廣大腎病、風(fēng)濕病患者。2021年11月18日
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郭強(qiáng)主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 風(fēng)濕病科 1. SLE繼發(fā)APS的臨床表現(xiàn) 1.1 腎臟受累 腎臟受累是SLE患者最常見的臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)為蛋白尿。與狼瘡腎炎不同的是在SLE繼發(fā)APS患者中，63%~67%出現(xiàn)腎臟小血管的非炎癥性閉塞，包括腎靜脈血栓形成、腎動脈梗死和腎動脈狹窄。腎靜脈血栓形成通常表現(xiàn)為腎病范圍的蛋白尿和水腫。腎動脈梗死的典型表現(xiàn)是嚴(yán)重的腰背部疼痛，并伴有急性腎損傷和高血壓。腎動脈狹窄常伴有嚴(yán)重的高血壓，狹窄的位置通常為遠(yuǎn)端。且有研究表明，SLE繼發(fā)APS患者的血壓和血肌酐升高的比例均顯著高于SLE不伴APS患者。 1.2 血栓形成 SLE繼發(fā)APS患者由于炎癥或aPL的存在，多種與血栓有關(guān)的臨床表現(xiàn)風(fēng)險增加，包括靜脈血栓栓塞、肺血栓栓塞癥、肺梗死、肺動脈血栓形成、急性呼吸窘迫綜合征、肺泡出血等。 血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）是SLE和APS的一種危及生命的并發(fā)癥。TMA包括血栓性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒癥綜合征以及補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA。TMA的特點(diǎn)是內(nèi)皮損傷導(dǎo)致毛細(xì)血管和小動脈血栓形成，晚期病變顯示纖維內(nèi)膜增生伴管腔閉塞等。TMA臨床表現(xiàn)為抗人球蛋白（Coombs）陰性溶血性貧血、血小板計數(shù)減少、腎臟損害和終末器官損害。 災(zāi)難性APS（catastrophic APS，CAPS）是指在1周內(nèi)3個不同器官發(fā)生血栓事件并迅速進(jìn)展的APS。40%的CAPS患有SLE，且腎臟受累占70%。一項(xiàng)CAPS注冊研究發(fā)現(xiàn)，TMA在SLE患者中通常表現(xiàn)為CAPS，CAPS首次發(fā)作時出現(xiàn)TMA的患者更有可能復(fù)發(fā)，72%的復(fù)發(fā)CAPS有TMA特征，而感染、手術(shù)、妊娠和產(chǎn)褥期是CAPS的確定觸發(fā)因素。 1.3 不良妊娠 SLE繼發(fā)APS患者發(fā)生各種妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險增加，包括母親（SLE發(fā)作、腎功能惡化、子癇前期和血栓事件）和（或）胎兒、新生兒（流產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長遲緩和新生兒紅斑狼瘡綜合征）。一項(xiàng)對妊娠期SLE患者進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，aPL陽性患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為43.8%（95%CI：29.5%~58.8%）明顯高于aPL陰性患者的15.4%（95%CI：11.7%~19.7%）。 1.4 血液系統(tǒng)受累 SLE繼發(fā)APS者血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血、低補(bǔ)體水平和IgA型抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）陽性率增加，其中血小板計數(shù)減少和自身免疫性溶血性貧血發(fā)生率更高。 1.5 心臟損害 瓣膜病變是APS最常見的心臟損害表現(xiàn)，部分研究報告顯示，其發(fā)生率最高達(dá)30%，合并aPL陽性的SLE患者，其瓣膜病變發(fā)生率可增高3倍。aPL相關(guān)瓣膜損害臨床表現(xiàn)包括瓣膜整體增厚（>3 mm），瓣葉近、中部局限性增厚，瓣緣不規(guī)則的結(jié)節(jié)或者贅生物（Libman-Sacks心內(nèi)膜炎）以及瓣膜中、重度功能異常（反流、狹窄），其中二尖瓣最常見，其次為主動脈瓣，但診斷時需除外風(fēng)濕熱和感染性心內(nèi)膜炎病史。病變早期臨床可無明顯相關(guān)癥狀和體征，多數(shù)患者在出現(xiàn)瓣膜嚴(yán)重?fù)p害或者動脈血栓事件時通過篩查病因發(fā)現(xiàn)。通常經(jīng)胸骨超聲心動圖或者經(jīng)食道超聲心動圖即可證實(shí)。另APS已被報道為SLE患者心血管疾?。–VD）的非傳統(tǒng)危險因素，APS與包括SLE在內(nèi)的多種自身免疫病發(fā)生CVD有關(guān)。 1.6 其他 認(rèn)知功能障礙是SLE繼發(fā)APS患者中較常見的神經(jīng)精神癥狀，患者的頭顱磁共振成像中常伴有腦白質(zhì)病變。 2. SLE繼發(fā)APS的實(shí)驗(yàn)室檢查 SLE繼發(fā)APS患者除了血常規(guī)、尿常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、腎功能和肌酐清除率等生化檢查，抗核抗體、抗可溶性核抗原抗體和其他自身抗體檢查排除其他結(jié)締組織病外，aPL的檢測尤為重要。目前國內(nèi)主要檢測以下3種aPL：狼瘡抗凝物（LAC）、抗β2-GPⅠ和抗心磷脂抗體（aCL）。這三種主要的aPL（aCL、抗β2GPⅠ和LAC）均陽性時，即所謂的三重陽性，患者患血栓栓塞或產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險會增加。 首先，在不同類型aPL抗體中，導(dǎo)致血栓的風(fēng)險從高至低依次為LAC>抗β2-GPⅠ>aCL，其中LAC的風(fēng)險最高，血栓風(fēng)險可增加4倍。其次，在同一種aPL中導(dǎo)致血栓風(fēng)險以IgG型aPL最高，而IgA型最低。第三，高滴度的aPL導(dǎo)致血栓風(fēng)險高于低滴度，多種抗體同時存在高于單種抗體陽性者；3種抗體均陽性，即“三陽”是血栓和不良妊娠最強(qiáng)風(fēng)險預(yù)測指標(biāo)。最后，靶抗原的部位對血栓的影響也不同，如抗β2-GPⅠ第一功能區(qū)Gly40-Arg43多肽序列的抗體特異性高，與血栓的相關(guān)性較針對其他部位的抗體強(qiáng)。SLE繼發(fā)APS患者更常見IgA型抗β2GPⅠ，而IgG型抗β2GPⅠ在非SLE患者中更常見。妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險取決于既往發(fā)生產(chǎn)科并發(fā)癥的數(shù)量和aPL水平。 在病例對照和前瞻性研究中，可檢測到的LAC和三重aPL陽性是發(fā)生不良妊娠的獨(dú)立危險因素。另外，研究報道繼發(fā)性APS中，癲癇與高水平的抗β2-GPⅠ相關(guān)，血小板計數(shù)減少與IgG型aCL相關(guān)。皮膚潰瘍在IgM型aCL陽性患者中更為常見。 3. SLE繼發(fā)APS的治療 SLE繼發(fā)APS治療需要SLE和APS的治療同時進(jìn)行。SLE治療主要是激素聯(lián)合免疫抑制劑。抗血栓治療是APS治療的基石。近年來隨著APS發(fā)病機(jī)制研究，關(guān)于免疫細(xì)胞的激活及“二次打擊”的作用，可能有助于闡明APS不同臨床表現(xiàn)亦需用免疫抑制劑治療。免疫抑制治療可用于血小板計數(shù)減少、溶血性貧血、CAPS以及常規(guī)抗血栓效果不佳的患者。此外，對于難治性患者還可應(yīng)用靜脈免疫球蛋白、血漿置換和抗CD20單抗（利妥昔單抗）、貝利尤單抗等。 3.1 針對SLE的治療 SLE治療應(yīng)該根據(jù)病情的輕重程度、器官受累和合并癥情況，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制定個體化方案。SLE的治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、抗瘧藥、免疫抑制劑和生物制劑。糖皮質(zhì)激素的使用劑量和給藥途徑取決于器官受累的類型和疾病嚴(yán)重程度，在維持治療中應(yīng)盡可能使用小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松40 GPL，或IgM>40 MPL或滴度>99的百分位數(shù)。對于無血栓或產(chǎn)科并發(fā)癥的SLE患者合并高風(fēng)險aPL特征時，建議低劑量阿司匹林（50~100 mg/d）預(yù)防治療；對于第一次發(fā)生血栓的APS患者，予以華法林治療并調(diào)整國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）至2~3，治療時間3~6個月；對于反復(fù)血栓形成的APS患者，建議長期抗凝。 CAPS除短期內(nèi)廣泛血栓外，還合并嚴(yán)重的全身炎癥綜合征，因此需要積極抗凝聯(lián)合免疫抑制治療，治療包括肝素抗凝、皮質(zhì)類固醇治療、其他免疫抑制（如環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗）、血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白。 3.4 SLE合并產(chǎn)科APS的治療 根據(jù)產(chǎn)科臨床表現(xiàn)不同，以及既往有無血栓病史和病理妊娠史，可以考慮選用小劑量阿司匹林、低分子肝素，或者阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療。此外還有以下幾種情況： （1）既往無血栓病史的早期反復(fù)流產(chǎn)或者晚期妊娠丟失的SLE繼發(fā)APS患者，建議在治療SLE的基礎(chǔ)上，嘗試受孕時開始應(yīng)用低劑量阿司匹林治療（50~100 mg/d），并在證實(shí)宮內(nèi)孕后開始應(yīng)用預(yù)防量的低分子肝素。 （2）既往無血栓病史的胎盤功能不全相關(guān)早產(chǎn)的SLE繼發(fā)APS患者，建議低劑量阿司匹林治療（50~100 mg/d），孕早期開始，并持續(xù)整個孕周，建議同時聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防量低分子肝素抗凝治療。當(dāng)?shù)蛣┝堪⑺酒チ种委熓』蛘弋?dāng)胎盤檢查提示大量蛻膜細(xì)胞炎癥或者血管病變和（或）血栓形成時，建議低劑量阿司匹林聯(lián)合治療量低分子肝素抗凝治療。 （3）既往有血栓病史的SLE繼發(fā)APS患者，對于血栓性的非妊娠女性，建議長期接受華法林治療，并且在妊娠期應(yīng)當(dāng)接受治療量低分子肝素抗凝治療，若符合APS定義的病態(tài)妊娠史，建議在妊娠期采用治療量低分子肝素聯(lián)合低劑量阿司匹林治療。 （4）臨床無相關(guān)表現(xiàn)的aPLs陽性攜帶者，如何處理尚缺乏相關(guān)證據(jù)。該類人群在不接受任何治療情況下，超過50%女性會實(shí)現(xiàn)成功妊娠，根據(jù)相關(guān)指南推薦，可考慮單用低劑量阿司匹林治療（每日50~100 mg/d）。 （5）難治性產(chǎn)科APS患者，通常指經(jīng)過規(guī)范的低劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素抗凝治療仍然發(fā)生不良妊娠結(jié)局的APS患者，目前尚無高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)有效的二線治療方案，建議在妊娠前開始使用阿司匹林和羥氯喹的基礎(chǔ)上，在妊娠期前3個月可考慮加用小劑量（10 mg/d）潑尼松或同等劑量的糖皮質(zhì)激素，有限的研究結(jié)果顯示靜脈應(yīng)用丙種球蛋白、血漿置換可能為有效治療手段，但需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。 3.5 其他治療 目前正在研究的降低APS血栓風(fēng)險的療法包括C5和C5a受體抑制劑（eculizumab）、他汀類藥物、腺苷2A受體激動劑、雷帕霉素復(fù)合物的哺乳動物靶點(diǎn)（mTOR）抑制劑、B細(xì)胞耗盡療法、血漿置換等。C5a受體抑制劑可能是治療SLE和（或）APS并發(fā)繼發(fā)性TMA的急性疾病患者的一個潛在的治療選擇。然而，抗補(bǔ)體治療在其他TMA綜合征特別是APS腎病中的作用尚未確定。小型回顧性研究表明，補(bǔ)體抑制、mTOR抑制、B細(xì)胞耗盡療法和血漿置換療法對SLE繼發(fā)APS患者有潛在益處，期待這些療法的前瞻性研究。 4. 結(jié)語 SLE是繼發(fā)性APS的常見原因，其臨床表現(xiàn)除了常見SLE累及的器官外，要關(guān)注各個器官微血栓形成和產(chǎn)科APS的特征。SLE繼發(fā)APS在激素、免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上，要盡早給予抗血栓治療，更好地改善預(yù)后。SLE繼發(fā)APS是一個需要多學(xué)科合作診治的疾病，為了更好地應(yīng)對早期診斷和治療所面臨的挑戰(zhàn)，相關(guān)學(xué)科需要更密切地合作。2021年09月29日3768
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李國華副主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 在門診遇到很多患者，看到抗心磷脂抗體、b2-糖蛋白蛋白陽性，會有疑問：我到底是不是抗磷脂綜合征？抗磷脂綜合征（簡稱APS）在醫(yī)學(xué)上有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由臨床表現(xiàn)和抽血化驗(yàn)結(jié)果加在一起才能夠診斷。臨床表現(xiàn)靜脈或動脈血栓形史；1次10周以上胎停/死胎，同時胎兒形態(tài)正常；連續(xù)3次或者3次以上10周內(nèi)自然流產(chǎn)，排除夫妻染色體異常、子宮畸形和激素紊亂、糖尿病、甲狀腺疾病等內(nèi)分泌因素；34周內(nèi)因血壓增高（先兆子癇）或嚴(yán)重的胎盤功能不全（比如臍血流消失，羊水過少，寶寶出生體重過低）而早產(chǎn)。化驗(yàn)結(jié)果（需要間隔三個月復(fù)查）：抗心磷脂抗體陽性（大于40）抗b2-糖蛋白陽性狼瘡抗凝物陽性重點(diǎn)1：1條臨床表現(xiàn)和1條化驗(yàn)結(jié)果才能夠診斷典型APS。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，典型的APS相對較少，多數(shù)是非典型APS。比如以下情況：2次抗體陽性，但檢測時間間隔小于3個月；抗心磷脂抗體抗體滴度20-39之間不典型的臨床表現(xiàn)：1-2次流產(chǎn)；3次及以上非連續(xù)流產(chǎn)；或34周以后發(fā)生的高血壓、 或胎盤血腫、胎盤早剝、早產(chǎn)。反復(fù)試管移植失敗為什么強(qiáng)調(diào)是否是典型的APS呢？ 這是因?yàn)榈湫虯PS和非典型APS的治療方案是不同的。經(jīng)常有患者有疑問：我跟別人抗體都是陽性，為什么她用了某某藥，而我不用？因?yàn)楸M管抗體都是陽性，但抗體數(shù)值不同，既往懷孕經(jīng)歷不同，治療也是不一樣的。重點(diǎn)2：抗體陽性不代表是APS!在一般人群大約有 1%~5%的人抗磷脂抗體譜中抗體陽性，但抗體數(shù)值比較低，并不會對身體帶來不良的影響，是不需要用藥的。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的女性中大約15%-20%會有抗磷脂抗體譜陽性，抗體持續(xù)陽性更有意義。重點(diǎn)3：非典型抗磷脂抗體不推薦常規(guī)篩查 事實(shí)上抗磷脂抗體譜有很多種，有些患者會拿著其他的抗磷脂抗體譜來，比如β2 GP Ⅰ結(jié)構(gòu)域Ⅰ抗體、抗凝血酶原抗體及抗磷脂酰絲氨酸/ 凝血酶原復(fù)合物抗體，抗磷脂酰乙醇酰胺抗體、抗波形蛋白抗體、抗膜聯(lián)素A5 和抗膜聯(lián)素A2 抗體、抗蛋白S 抗體，這些都屬于抗磷脂抗體譜的一種，但不推薦進(jìn)行常規(guī)檢測。對于反復(fù)流產(chǎn)次數(shù)比較多，而且我們常規(guī)病因篩查的確無法找到原因的，可以進(jìn)行檢查。但即使陽性，也不能確診為APS。2021年06月06日7079
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王彬副主任醫(yī)師 東莞市人民醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科 抗磷脂綜合征是一組由抗磷脂抗體介導(dǎo)或與之密切相關(guān)的臨床綜合征。主要臨床表現(xiàn)：反復(fù)動靜脈血栓，病態(tài)妊娠（復(fù)發(fā)流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)）和血小板減少等癥狀。病態(tài)妊娠與生殖生育密切相關(guān)。多次發(fā)生的流產(chǎn)可能會讓很多助孕的患者悲痛不已。那就需要積極治療這個疾病。如何治療抗磷脂綜合征呢？目前對于抗磷脂綜合征引起病態(tài)妊娠事件的患者一般給予阿司匹林及肝素治療。一般阿司匹林每天75-100mg或低分子肝素2500-5000U皮下注射。可以用到分娩前24-48小時。2021年04月21日3444
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