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鐘凡主任醫(yī)師 廣州醫(yī)科大學附屬市八醫(yī)院 口腔科 艾滋病是一種由HIV病毒所引起的傳染性疾病，如果未經(jīng)治療，患者免疫力很快出現(xiàn)下降，容易合并一些腫瘤發(fā)生和一些機會性感染。艾滋病病毒感染者最常合并的腫瘤是卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤，在頭頸部可以有口腔癌、頭頸部惡性腫瘤、腮腺淋巴上皮囊腫、口腔腫瘤、頜骨囊腫等等，HIV一旦并合并腫瘤發(fā)生，主要的治療除了繼續(xù)抗病毒治療外，同樣可以進行常規(guī)的腫瘤的治療如手術、放化療等等，控制患者的病情。如果治療不及時，病情可能就會延誤，會導致臟器的功能及其全身狀況受損，患者隨時可能會有生命的危險。發(fā)生HIV合并口腔、頭頸部腫瘤一定要給早期的治療，腫瘤的確診依賴于病理活組織檢查，治療需要根據(jù)病情給予個性化的治療方案包括手術、化學治療、介入和放射治療。首先所有艾滋病合并腫瘤的患者必須盡早啟動ART（高效抗逆轉錄病毒治療），提高患者自身免疫力，在用藥時注意抗病毒藥物和抗腫瘤藥物之間的相互作用，盡量選用骨髓抑制作用和藥物間相互作用小的抗病毒治療方案。廣州醫(yī)科大學附屬市八醫(yī)院口腔科有主任醫(yī)師、博士等高精尖口腔外科團隊的精密合作，有一套完整的HIV合并腫瘤的序列治療方案。近五年來已經(jīng)完成了HIIV合并口腔癌如舌癌、頰癌、唇癌、口底癌，頜骨囊腫（根尖囊腫、角化囊腫），頜骨腫瘤，頸部囊腫、舌下腺囊腫，腮腺腫瘤，面部骨折包括頜骨骨折，顳下頜關節(jié)腫瘤，甚至顱頜面畸形如上下頜前突、反頜等等的正頜外科治療，微創(chuàng)種植、牙列正畸等等，為HIV患者合并口腔疾病包括口腔腫瘤、頭頸部腫瘤帶來福音。2022年08月16日
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單小峰主任醫(yī)師 北大口腔醫(yī)院 口腔頜面外科 嗯，你們好啊，我呢是屬于是內(nèi)蒙古自治內(nèi)蒙古地區(qū)，然后呼倫貝爾那個大草原來的一個就是年輕人，然后當時呢，發(fā)現(xiàn)這個病的時候，因為他屬于那種不疼不癢，然后我自己也是沒有感覺，也沒把它當回事，所以說就是這么過去了，然后過了幾個月吧，然后偶然一次機會去一趟牙科，然后發(fā)現(xiàn)他這個不是我想象的這樣的結果，然后當時的醫(yī)院呢，就是推薦我就是來這個北京大學口腔醫(yī)院，然后來進行一個治療，嗯，然后我呢，作為一個患者啊，在呃，在那個網(wǎng)站上也是進行了一個觀察，他們在這并外觀程跟這個口碑呢，也是特別的好啊，所以說我就選擇當時來到這里啊，進行一個治療啊，來了以后我才發(fā)現(xiàn)啊，這個地方這個醫(yī)療團隊啊，特別的這個專業(yè)啊，什么叫專業(yè)啊，什么叫頂。 挺多事，我我也是心里是挺認認同的，然后再次呢，感謝那個沙海峰大夫啊，對我的那種就是盡職盡責吧，然后還有是對于一個患者來說啊，他對我的那種無微不至啊，就是這樣的一個，呃，解釋這樣，還有對我的這個治療手術啊，嗯，大家也能看出來，我這次那個這個手術啊，特別的成功啊，所以說我作為一個患者，我愿意就是分享一下我的經(jīng)驗，還有我的經(jīng)歷，嗯，當時不認為就是有什么病，結果后期發(fā)現(xiàn)有病的時候，心態(tài)也2022年07月10日707
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韓偉主任醫(yī)師 南京市口腔醫(yī)院 口腔頜面外科 手術目前仍然是治療口腔癌的主要方法，力求對癌組織進行完全、徹底的切除。在上個世紀中葉，口腔癌的手術治療強調“整塊”或“大塊”切除，認為只要手術切除的范圍越廣，患者術后的生存率就會越高。這些擴大根治性手術在當時雖然確實提高了患者的生存率和治愈率，但也招致繼發(fā)畸形和嚴重毀容的發(fā)生，帶來了明顯的口腔頜面部功能障礙，嚴重影響了患者的生存質量。近幾十年來，隨著口腔癌基礎與臨床研究的深入，腫瘤局部擴散和遠處轉移的某些規(guī)律逐漸被人們認識，人們對于口腔癌根治性切除的治療選擇上漸趨于理性化。手術、放療、化療有機結合的多學科綜合治療模式的引入，在大大提高患者的生存率和治愈率的同時，也較以往更多地保存了患者的正常組織和功能，顯著提高了患者術后的生存質量。放療即放射治療，是多數(shù)口腔癌綜合治療的一部分，通過利用放射線對腫瘤細胞的電離作用，使其發(fā)生組織破壞、細胞代謝與增殖能力的改變，引起腫瘤細胞的凋亡壞死。盡管正常組織細胞也受到損害，但多數(shù)可恢復生長和繁殖的能力。臨床上對放射線敏感的腫瘤主要有惡性淋巴瘤、漿細胞肉瘤、未分化癌、淋巴上皮癌等，對放射線中度敏感的腫瘤主要是鱗狀細胞癌及基底細胞癌?；忌鲜鲱愋桶┌Y而手術不能完全切除、易復發(fā)、發(fā)生淋巴結轉移的患者，應用術后放療可明顯減少局部復發(fā)，提高口腔癌的長期生存率。放療前應拔除口內(nèi)病灶牙及腫瘤臨近的牙，拆除金屬冠橋，注意口腔衛(wèi)生。放療一般在術后6周內(nèi)開始，每天2Gy，總量60Gy/30次。放療后5年內(nèi)應盡量避免拔牙等頜骨有創(chuàng)操作，以免引起放射性頜骨骨髓炎?；熂椿瘜W藥物治療，抗癌藥物可以直接殺傷癌細胞，通過破壞DNA、阻止DNA合成、阻止有絲分裂、干擾RNA轉錄和蛋白質合成等方式阻止癌細胞分裂繁殖，引起其凋亡壞死。對于手術不能完全切除、懷疑發(fā)生了轉移尤其是遠處轉移的口腔癌患者，應考慮行術后化療?？拱┧幬锏姆N類有很多，有其各自的作用特點、適應癥及用藥方式，需由腫瘤科醫(yī)師根據(jù)患者病情制定合適的化療方案?；熍c放療聯(lián)合應用有時可顯著增強抗癌效果。2022年06月12日679
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韓偉主任醫(yī)師 南京市口腔醫(yī)院 口腔頜面外科 在臨床上經(jīng)常會遇到術后傷口感染的情況，那么面對術創(chuàng)感染我們該如何處理呢？首先要明確引起術創(chuàng)感染的原因，比如患者體質的原因，如有糖尿病等系統(tǒng)疾病，還有皮下脂肪很厚，已形成脂肪液化等情況。還有其他一些因素，如醫(yī)師縫合技術等。在處理傷口時要拆除縫線，對縫線的拆除分為部分拆除和全部拆除，這要根據(jù)傷口感染程度的大小來決定。然后對傷口進行清創(chuàng)處理，清除膿液及壞死失活組織。可以用碘伏反復清理消毒，然后放置引流條，目的是讓滲出液或膿液順利引出，外用多層紗布包扎，以防滲透。給予患者結合抗生素治療感染，還應每天換藥，待沒有膿液產(chǎn)生后可將傷口再次縫合?？谇话┗颊咄ǔＰ枰D移皮瓣對口內(nèi)組織缺損進行修復，而皮瓣也有感染的風險。不同細菌感染會有不同的現(xiàn)象表征，例如創(chuàng)傷處多有明顯炎癥反應，紅腫、出血點增加、壞死癍等。如果創(chuàng)面延遲愈合與醫(yī)生預估時間不符，也有可能是有細菌感染發(fā)生。術后一旦發(fā)現(xiàn)皮瓣手術處創(chuàng)傷面分泌物的顏色和量有異常，皮瓣有壞死癍或創(chuàng)傷處炎癥反應明顯時，不要隨便局部使用抗生素，這樣易引起耐藥菌生長，而是應及時根據(jù)分泌物調整抗生素用量，同時積極換藥并保持引流通暢，用pvp碘紗布做敷用處理，出現(xiàn)化膿現(xiàn)象需要拆線處理，保持傷口干凈和干燥。皮瓣壞死不能保留時要及時清創(chuàng)去除壞死組織。2022年06月09日486
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曹昊天主治醫(yī)師 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 口腔科 在頭頸部手術中，尤其是皮瓣手術后，常出現(xiàn)低蛋白血癥。有的患者雖然沒有經(jīng)歷大手術，但是因為腫瘤負荷較大，或者經(jīng)歷了放化療，也會出現(xiàn)低蛋白血癥的情況。醫(yī)生就會推薦補充人血白蛋白。本文總結了關于人血白蛋白的一系列問題，希望對患者朋友有所幫助。一、白蛋白的功能白蛋白(albumin，ALB)在人體內(nèi)由肝臟合成，是血漿中含量最高的蛋白質，約占血漿蛋白總含量的50%~60%，能提供機體70%~80%的滲透壓。白蛋白在人體內(nèi)的生物學功能主要有:(1)維持血漿膠體滲透壓，保持血管內(nèi)外液體平衡;(2)運輸、結合和轉運體內(nèi)多種離子、脂質及代謝產(chǎn)物;(3)維持毛細血管通透性、抗炎、抗氧化以及調節(jié)凝血功能等。二、低蛋白血癥的診斷:低于30g/L可診斷低白蛋白血癥。三、低白蛋白血癥的原因在全身白蛋白中，30~40%存在于血管內(nèi)(中央池)，50~70%存在于間質間隙(邊緣池)。白蛋白可以在中央池與邊緣池之間交換，從而調節(jié)血漿與血漿外的膠體滲透壓。?血清白蛋白濃度降低可由能量或氨基酸供應減少、肝臟合成受損、損失增加、組織分解代謝增加或分布改變等問題引起。在臨床實際中，低蛋白血癥是由多種機制引起的。在急性疾病狀態(tài)下，經(jīng)常會觀察到低白蛋白血癥。如膿毒癥或大手術后，白蛋白降低有可能是由于機體的應激反應導致毛細血管通透性増強、白蛋白大量從血管內(nèi)轉移血管外導致的(即分布異常);也可能是白蛋白合成減少和分解增加(如失血過多)所致。?四、白蛋白的適應證我院目前所用的為20%白蛋白溶液(humanalbuminsolution，HAS)，為高滲溶液。說明書的適應證主要為:(1)血容量不足的緊急治療,遵循相關臨床治療規(guī)范。經(jīng)晶體擴容后仍不能維持有效血容量或伴有低蛋白血癥的情況下使用。?(2)顯著的低白蛋白血癥(≤30g/L)的治療。(3)新生兒高膽紅素血癥的治療。?(4)急性呼吸窘迫綜合征的治療。(5)用于心肺分流術、特殊類型血液透析、血漿置換的輔助治療。除說明書適應證外，還存在其他一些超說明書適應證使用問題，具體見表1。?五、白蛋白的停藥指征停藥指征主要為血清白蛋白水平≥30g/L或水腫、腹水減少消失。如為防治低蛋白血癥，將人血白蛋白水平補充到≥30g/L即可停用，關鍵是找到可能導致低蛋白血癥的原因。目前的研究越來越傾向于認為低白蛋白血癥僅僅是一種疾病的?“表現(xiàn)”，而不是“原因”，所以長時間的補充人血白蛋白并沒有太大的意義。六、白蛋白使用的常見誤區(qū)誤區(qū)一:輸注人血白蛋白能增強免疫力白蛋白的主要作用是維持血管內(nèi)膠體滲透壓和物質運輸，參與機體免疫反應的是免疫球蛋白。白蛋白是不能改善人體的免疫功能的，相反，白蛋白中某些成分如微量a-1酸性糖蛋白可使機體免疫力下降。此外給白蛋白含量正常的患者輸注白蛋白還可抑制機體自身白蛋白的合成，加速白蛋白分解。?誤區(qū)二:輸注人血白蛋白能補充營養(yǎng)人體的白蛋白生理性營養(yǎng)作用表現(xiàn)在氮代謝發(fā)生障礙時，白蛋白可作為機體內(nèi)的氮源，為各種組織提供蛋白營養(yǎng)。而當?shù)x正常時，應用白蛋白補充營養(yǎng)與吃普通高蛋白食品并沒有什么差別。?白蛋白的T1/2約為21d，輸入后不能立即分解為氨基酸合成蛋白質。且人血白蛋白缺乏必需的色氨酸、異亮氨酸等，不能滿足機體合成蛋白質的需求。并有使循環(huán)負荷加重，引起血鈉增高等不良反應。對于需要營養(yǎng)支持的患者，推薦應用氨基酸制劑或腸內(nèi)營養(yǎng)。誤區(qū)三:白蛋白安全無副作用，任何人都可以用藥品是一把雙刃劍。理論上始終存在因任何的質控疏忽造成的病毒、疾病或帶菌體水平傳播的相關風險。人血白蛋白通常耐受良好，但輸注白蛋白偶爾會發(fā)生寒顫、發(fā)熱、顏面潮紅、皮疹、惡心嘔吐等不良反應。對于高血壓、肺水腫、心力衰竭、腎功能不全等患者，尤其是血液容量負荷重者，如輸注人血白蛋白過快可導致血壓升高、心衰、水腫加重、腎衰等，應慎用，且輸注速率不超過2ml/min。?誤區(qū)四:白蛋白有助于傷口愈合靜脈輸注白蛋白可提高血清白蛋白水平，故臨床醫(yī)生慣性的認為輸注白蛋白有助于傷口的愈合。然而循證醫(yī)學研究表明，白蛋白在減少并發(fā)癥的發(fā)生率及改善臨床預后等效果方面尚存爭議。?誤區(qū)五:白蛋白可作為一線擴容劑根據(jù)美國醫(yī)院聯(lián)合會《人血白蛋白、非蛋白膠體及晶體溶液使用指南》，要求術后擴充血容量，應首選晶體溶液，其次為非蛋白膠體，最后才是白蛋白。此外，基于藥物經(jīng)濟學考慮，白蛋白醫(yī)療費用遠高于其他擴容劑，故白蛋白不應作為常規(guī)擴容劑用于體液治療。誤區(qū)六:白蛋白對惡性腫瘤患者更有好處對于腫瘤患者，只有在患者血漿蛋白明顯低下(血清白蛋白<30g/L)，全身水腫或腹水較明顯，其他治療方法又不能糾正低蛋白血癥時，才會偶爾使用白蛋白1~2次給予支持治療。并且其治療目的主要是維持機體的血漿滲透壓，減輕腹水或者水腫的癥狀，維持機體氮代謝的平衡，并不是所謂的“補充營養(yǎng)”。?因此白蛋白應嚴格把握臨床使用指征。白蛋白并不能提高免疫力、增強營養(yǎng)，對于需要營養(yǎng)支持的患者，推薦應用氨基酸制劑或腸內(nèi)營養(yǎng)。對于低蛋白血癥的治療，應在白蛋白≤30g/L時使用。使用過程中建議動態(tài)監(jiān)測白蛋白水平，及時停藥。?參考文獻?人血白蛋白藥品使用說明書.?YuYT,LiuJ,HuB,etal.Expertconsensusontheuseofhumanserumalbuminincritically?illpatients.ChinMedJ(Engl).2021;134(14):1639-1654.?3.ItalianAssociationfortheStudyoftheLiver(AISF);ItalianSocietyofTransfusionMedicine?andImmunohaematology(SIMTI).AISF-SIMTIPositionPaper:Theappropriateuseof?albumininpatientswithlivercirrhosis.DigLiverDis.2016;48(1):4-15.?4.CaraceniP,AngeliP,PratiD,etal.AISF-SIMTIpositionpaperontheappropriateuseof?albumininpatientswithlivercirrhosis:a2020update.BloodTransfus.2021;19(1):9-13.?5.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLclinicalpracticeguidelinesonthe?managementofascites,spontaneousbacterialperitonitis,andhepatorenalsyndromein?cirrhosis.JHepatol.2010;53(3):397-417.?6.ConsortiumHS.Albumin,nonproteincolloid,andcrystalloidsolutions.?2022年06月06日1850
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曹昊天主治醫(yī)師 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 口腔科 確診惡性腫瘤，對患者和家屬帶來的痛苦是多維度的。除了軀體的痛苦外，還包括心理、社會和金錢上的痛苦。而不同年齡、身份和經(jīng)濟條件的患者，對于腫瘤產(chǎn)生的心理狀態(tài)是不同的。傳統(tǒng)的腫瘤心理學認為，一個患者被確診腫瘤后，會出現(xiàn)一些消極情緒，比如悲觀、抑郁、恐慌、抵抗等。有些這樣的情緒，往往和生活中的長期以來的壓力積累。如果處理不當，很多不良情緒會影響到治療。能夠充分認識一些心理的特殊情況，有利于患者與醫(yī)生之間的溝通和交流，同時也會幫助患者治療更加順利。經(jīng)典的腫瘤心理學理論認為，一位患者得到自己患有腫瘤的信息后，出現(xiàn)的心理反應會有以下幾個階段：體驗期、懷疑期、恐懼期、幻想期、絕望期和安靜期。體驗期的患者，第一時間會感到震驚，有的會感到茫然甚至暈厥。對現(xiàn)實的不滿和對未來計劃對落空，會使得患者出現(xiàn)情緒低落。有的患者會出現(xiàn)對自己過去經(jīng)歷的遺憾。特殊宗教信仰，會認為得疾病是和自己作的惡事有關。一些患者開始過度自責。而有的患者，則會將得病歸結為其他社會、家庭原因。比如環(huán)境污染，或者家庭不和。這個時候，家屬應當讓患者有宣泄情緒的渠道。對于過分的自責、懺悔，應當予以寬慰。內(nèi)心道德感較強的患者，會產(chǎn)生道德和情緒的不調。而那些遷怒于其他社會原因的患者，則可能會心里更加自洽一點。但是對于這樣的患者，也不應強化矛盾和仇恨?？傊?，這個時候家屬應當見機行事，盡量讓患者情緒得以輸瀉。但應當控制，避免極端情況的發(fā)生。懷疑期的患者，會出現(xiàn)拒絕接受現(xiàn)實的情況。尤其是在當今醫(yī)療發(fā)展的情況下，很多專業(yè)的分類和名詞，往往不為人理解。很多情況下，不僅患者會懷疑和拒絕，身邊的親朋好友也會勸其通過“吃中藥”等方式解決問題。這種拒絕的反應，其實是人們面對創(chuàng)傷時的正常保護性心理反應，可一定程度上減輕恐懼和痛苦。但是，如果因為內(nèi)心的拒絕，導致延誤了治療時機，那會出現(xiàn)災難性的結果。這個時候，醫(yī)生和家屬應當對患者有一個緩沖期。慢慢讓患者接受事實，積極配合治療。當患者接受現(xiàn)實，發(fā)現(xiàn)無法否認疾病的時候，有的患者會進入恐懼期。這時候的病人，會產(chǎn)生對疾病、疼痛、社會關系以及死亡的恐懼。有時候，這樣的患者會因為精神壓力過大，出現(xiàn)驚恐、哭泣等沖動行為，甚至出現(xiàn)軀體癥狀。處于恐懼期的患者，需要積極的引導，有時候應當讓患者表達出自己產(chǎn)生恐懼的過程或原因，并了解他們擔心或者恐懼的事情。有的患者正處于中年，是家庭的頂梁柱，他們的恐懼往往產(chǎn)生于對未來家庭及子女前途的擔憂。而老年人，則往往會對生命逝去產(chǎn)生擔憂。剛才所述，一些特殊的宗教信仰的患者，往往擔心教友們會將自己的疾病和一些特殊的行為聯(lián)系起來而對他產(chǎn)生懷疑。這樣的各種恐懼，需要針對其具體的原因才能化解。病人經(jīng)歷了恐懼和絕望后，往往會出現(xiàn)幻想，從而創(chuàng)造奇跡。因為過多的正能量輸入，和一些宣傳品，會讓患者產(chǎn)生一種幻想：某種傳統(tǒng)神秘的治療/某種新藥可以使其治愈。這樣的反應，一方面是積極的反應。另外一方面，可能因為這些幻想而拒絕當前標準的治療。此階段，針對患者的心理變化，應當使其明白：發(fā)生奇跡是在規(guī)范治療的前提下才能產(chǎn)生的。一些患者，在各種治療方法下，都無法達到良好治療效果，甚至還出現(xiàn)惡化的情況下，病人感到絕望并表現(xiàn)出強大的抵抗力。此時，病人需要將情緒發(fā)泄出來。當他們生氣時候，家屬不應當急于控制，而是留出一定的空間讓他們獲得心理上的釋放和滿足。家屬在此時，需要足夠的耐心。有的患者，經(jīng)歷了上述的階段后，會出現(xiàn)安靜期。此時，患者主要表現(xiàn)為情緒穩(wěn)定、行為聽話，配合治療且不怕死亡。另外一方面，他們表現(xiàn)出冷漠，不再考慮對家庭和社會的義務，而是專注于癥狀。常常感到無助和麻木。此時，家屬應當區(qū)分冷漠和抑郁，避免出現(xiàn)抑郁導致的極端行為。多和患者溝通和討論，一起對日常事務作出決策。?以上的心理反應，是大部分患者會產(chǎn)生的。不一定每個患者，都會經(jīng)歷相同的癥狀，有時候發(fā)生的順序也不一樣?？傊?，醫(yī)生和家屬，需要充分認識和判別患者的心理狀態(tài)，加以疏導，才能更好得對疾病進行治療。2022年06月03日429
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曹昊天主治醫(yī)師 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 口腔科 注：本文中對治療中出現(xiàn)的不良反應稱為副作用，在臨床試驗中稱為不良事件。隨著腫瘤免疫治療的應用及相關臨床試驗成為熱點，如何提高免疫相關的不良事件的識別、判定的科學性和穩(wěn)健性，提高臨床試驗說明書撰寫質量和患者用藥安全。在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《抗腫瘤治療的免疫相關不良事件評價技術指導原則》?，F(xiàn)整理如下：1）免疫相關不良事件（irAE）的定義抗腫瘤藥物/治療臨床試驗中，經(jīng)判定與免疫機制有因果關系的所有級別的藥物不良反應。另外，需注意，irAEs實際上是抗腫瘤藥物作用機制介導引起的“不良反應”。需要明確其范圍。如上圖。2）判定醫(yī)學考慮IrAE是由免疫機制介導發(fā)生的，臨床表現(xiàn)主要與免疫細胞的活化相關，具有如下特征：A）通常為脫靶免疫反應，可累及單個或多個器官系統(tǒng)；B）部分產(chǎn)品的劑量-暴露量-安全性特征不明確，低劑量也可能導致嚴重irAE;C）發(fā)生時間多樣，部分在用藥后較快發(fā)生（如細胞因子釋放綜合征通常在48小時內(nèi)發(fā)生)，并迅速加重；部分具有遲滯效應，在用藥數(shù)月后發(fā)生；部分在停藥后發(fā)生并持續(xù)加重；D）部分irAE的發(fā)生率極低，需大樣本和長時間觀察才能暴露；E）不同作用機制的產(chǎn)品可具有相似的irAE。基于上述irAE的特點，在臨床試驗中，往往難以完全參照ADR（藥物不良反應）判定的一般原則進行判定，進一步考慮因素如下：(1)針對目標irAE(包括疑似irAE)是否使用了全身類固醇治療、其他免疫抑制治療或內(nèi)分泌替代治療，以及治療后轉歸；(2)病理檢測結果（如有）；(3)靶點免疫學機制；(4)事件與治療的時間相關性，包括長期用藥后發(fā)生，重新用藥后事件是否再次出現(xiàn)或加重，以及停藥后發(fā)生并加重的情形；(5)該事件同靶點藥物已報告并明確為irAE;(6)目標irAE嚴重程度，單器官還是多器官/系統(tǒng)累及；(7)患者自身免疫疾病病史和基線疾病狀態(tài)；(8)安全性相關生物標記物的支持（如有）；(9)排除其他病因，與臨床表現(xiàn)相似的非免疫事件的重要臨床鑒別診斷（如免疫相關性肺炎和感染性肺炎）；（10）排除其他可導致目標不良事件的合理解釋（例如感染，合并用藥和基礎疾?。?；3）判定流程在產(chǎn)品總體醫(yī)學判定上，申辦者可結合研究方案的定義、數(shù)據(jù)收集等各方面考量，制定科學的流程進行判定。當前針對irAE總體判定流程，包括但不限于以下方式：(1)基于試驗總體AE通過預設流程進行綜合評價。(2)在研究者判定結果基礎上，申辦者按照預先設定的流程進一步評價匯總。研究者通?；卺t(yī)療經(jīng)驗進行irAE判定；申辦者在研究者判定的基礎上，基于在既往臨床試驗中獲得的經(jīng)驗，再次進行irAE判定。(3)采用預設醫(yī)學邏輯進行計算機程序判定。需要考慮程序預設醫(yī)學邏輯的科學性、嚴謹性和全面性，并經(jīng)過充分驗證。4）說明書免疫相關不良事件的呈現(xiàn)(一)一般原則研究者是臨床試驗中AE藥物相關性的首個判定主體，直接與受試者接觸掌握其全面臨床信息，因此，研究者的評價結果有重要的價值。建議在SCS等研究資料中，合理呈現(xiàn)研究者和申辦者的判定結果，提供申辦者的詳細評價流程，CTCAE嚴重等級4~5級判定不一致的病例宜有合理的分析解釋。說明書通常呈現(xiàn)經(jīng)申辦者判斷、技術審評部門核定后確認與藥物相關的不良反應。建議采用本指導原則所推薦的irAE定義，并參照已發(fā)布的《抗腫瘤藥物說明書不良反應數(shù)據(jù)匯總指導原則》和《抗腫瘤創(chuàng)新藥上市申請安全性總結資料準備技術指導原則》，以匯總形式在說明書【不良反應】項下呈現(xiàn)irAE。原則上，說明書【不良反應】信息的撰寫基于申辦者匯總判定后的數(shù)據(jù)。說明書中應呈現(xiàn)重要器官/系統(tǒng)（如免疫相關性心肌炎、免疫相關性肺炎和免疫相關性內(nèi)分泌疾病)的irAE信息，包括臨床試驗中發(fā)生率較高的irAE,以及發(fā)生率低但可導致嚴重后果的irAE?？珊喜⑶闆r下，建議以術語簇形式呈現(xiàn)irAE(例如免疫相關性內(nèi)分泌疾病)，減少呈現(xiàn)單個PT術語所導致的發(fā)生率分散和臨床關注度的下降，匯總同時建議準確呈現(xiàn)單個免疫相關事件的發(fā)生率，如垂體炎、甲狀腺功能減退癥、腎上腺功能不全和糖尿病等。在系統(tǒng)性呈現(xiàn)iAE時，建議涵蓋如下因素：目標irAE在臨床試驗中的匯總累積發(fā)生率、嚴重級別3級及以上事件發(fā)生率、導致死亡結局的irAE發(fā)生率、典型臨床表現(xiàn)、至事件發(fā)生時間、持續(xù)時間、是否導致治療暫停或終止、劑量-暴露量-效應特點（如有）、高危人群特征（如有）、預后和臨床轉歸等。建議明確目標irAE需要使用系統(tǒng)性皮質醇激素、其他免疫抑制劑治療或內(nèi)分泌替代治療的比例以及轉歸，為醫(yī)患提供更有價值信息。對于不同適應癥，如果特定irAE在某個特定腫瘤類型下具有顯著的性質、頻率或嚴重程度差異，呈現(xiàn)時應加以強調同靶點產(chǎn)品可能具備的相似的irAE特征，靶點機制相關的嚴重、罕見和需要特別關注的irAE可能因產(chǎn)品當前暴露量和訪視時間有限而尚未報告，因此，建議在說明書中提示本品尚未報告但同類上市產(chǎn)品已報告的irAE,以充分提醒醫(yī)患用藥風險。(二)特殊情形的考慮(1)對照設計的臨床試驗，在CSR和SCS中可考慮呈現(xiàn)試驗組和對照組的irAE,但當對照組為安慰劑或非免疫治療藥物/療法時，不建議在說明書中呈現(xiàn)安慰劑/陽性對照藥的irAE。(2)對照臨床試驗中采用交叉設計時，由于試驗組和對照組交叉人群所接受的免疫治療方案和暴露時間可能不同，建議在CSR和SCS中單獨呈現(xiàn)交叉人群的irAE。在說明書【不良反應】撰寫中，可參照《抗腫瘤藥物說明書不良反應數(shù)據(jù)匯總指導原則》，將相對同質人群的irAE數(shù)據(jù)匯總呈現(xiàn)。(3)免疫聯(lián)合治療設計的試驗，判定irAE與其中特定藥物的相關性存在一定挑戰(zhàn)，當前有如下建議：①如免疫聯(lián)合治療與單藥治療具有相似的irAE特征，建議明確irAE與聯(lián)合治療的相關性，不過度強調與某一目標藥物的相關性。與單藥相比，免疫聯(lián)合治療在irAE性質、頻率或嚴重程度方面觀察到提高時，呈現(xiàn)時應加以強調。②如免疫聯(lián)合治療與單藥治療具有顯著不同的irAE特征，建議盡可能明確iAE與方案中的單藥的相關性。(4)免疫聯(lián)合非免疫治療中，如果免疫與非免疫治療具有相似的AE特征（例如，免疫治療和靶向治療均已知與甲狀腺疾病有關)，經(jīng)充分醫(yī)學評價仍無法確定所觀察到的AE是irAE還是非irAE時，須用保守方法，將AE視為irAE,不應僅依據(jù)兩者特征相似，而排除irAE?？偨Y：本技術指導原則旨在闡述藥品監(jiān)管機構當前對抗腫瘤治療臨床試驗irAE的評價和說明書撰寫考慮，目標是提高安全性報告和說明書等資料質量，加強對參與臨床試驗的受試者和上市后用藥的患者人群的保護。本技術指導原則尚不能涵蓋抗腫瘤治療中iAE識別、判定和說明書撰寫的所有情形，鼓勵研發(fā)從業(yè)者與藥品監(jiān)管機構及時溝通，持續(xù)完善本指導原則。2022年06月01日764
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范松主任醫(yī)師 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 口腔頜面-頭頸外科 轉眼2006年畢業(yè)參加工作到現(xiàn)在已過15個年頭了。畢業(yè)這些年經(jīng)歷了一個外科醫(yī)生成長所經(jīng)受的各種磨煉。住院醫(yī)師：懷揣“小紅本”跟著教授查房，默默記錄；上臺做助手也會體驗各種“耳濡目染”的臨床關愛；半夜下手術，還必須強迫自己及時記錄今天上手術的心得······主治醫(yī)師：游走在各大教授的手術室，恨不得“偷”盡他們所有技能；爭取一切可能的主刀機會；積極探索新的術式，并開始體會和理解頜面外科手術和治療的系統(tǒng)性和完整性······副主任醫(yī)師：獨立帶組，技能和心智的進一步提升和完善，近乎“變態(tài)”追求每例手術的完美度；認識口腔癌和口咽癌治療瓶頸，遠渡重洋，哈佛麻省總院腫瘤外科博后兩年潛心學習－腫瘤免疫治療；結合10多年外科切身感受和所學，提煉新的治療方案并開展新的臨床研究······作為一名頜面外科醫(yī)生不易！作為一名頜面頭頸腫瘤外科醫(yī)生更不易！感恩一路幫助過我的國內(nèi)外恩師和朋友！謝謝我的患者與我的相識，對我的信任！總體而言，頭頸癌免疫治療起步較晚，尤其是手術前的新輔助免疫治療或免疫聯(lián)合治療起步更晚。我2016年去哈佛，DanaFarberCancerInstitute和BrighamandWomen’sHospital也才剛開始口腔鱗癌的術前新輔助免疫治療臨床試驗（NCT02919683）?；貒笪曳e極準備，隨著我OOC-001臨床研究的開展，第一例口咽癌患者的入組，也是科室第一例接受術前免疫聯(lián)合治療的臨床研究患者，后來我先后開展了6項頭頸癌新輔助免疫治療的研究，受治患者已過百人，并取得很好的療效。我們將會盡快公布我們的研究結果（我們結果顯示術前新輔助免疫聯(lián)合治療能很好地實現(xiàn)縮小腫瘤、降低腫瘤分期以及達到很好地病理緩解率）。下面整理幾個術前接受新輔助免疫聯(lián)合治療患者的資料，希望大家能對術前新輔助免疫治療能有所認識，而且隨著肺癌III期臨床研究結果的發(fā)布（見我轉載的文章）和我們臨床研究的進一步開展，我們有信心相信術前新輔助免疫治療能整體提升口腔癌和口咽癌患者的遠期預后。2022年05月04日2070
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李勁松主任醫(yī)師 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 口腔頜面-頭頸外科 大型口腔頜面頭頸腫瘤的手術救治，很大程度依賴于自體組織瓣移植修復重建缺損部位，其不僅關乎患者手術后的美觀和功能，更直接影響惡性腫瘤患者手術后的綜合治療進程和療效。 25歲小伙阿梁因罹患成釉細胞瘤，下巴骨膨隆出一個巨大的球形。39健康獲悉，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院口腔科主任李勁松教授團隊為患者制定個性化數(shù)字化手術方案，不僅完整切除腫瘤，還利用小腿腓骨移植修復缺失的頜骨，讓其恢復面容外觀的同時也能恢復咬合功能。 2020年，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院口腔頜面外科完成了801例口腔頜面頭頸腫瘤切除同期顯微組織瓣移植修復重建手術，手術量創(chuàng)歷史新高，跨入全國前列。 數(shù)字化設計精準定位，外觀和功能兩者兼顧 梁先生表示，大概半年前自己下巴骨無緣無故出現(xiàn)腫大的癥狀，最開始只是柑橘樣大小，后來逐漸增大變成一個“小球”。在其他醫(yī)院就診后，經(jīng)檢查診斷為成釉細胞瘤。 李勁松教授介紹，由于腫瘤位于梁先生的雙側下頜骨，切除腫瘤后會造成頜骨的大型缺損，需要移植他自己小腿的腓骨，進行塑形以修復頜骨。手術不僅要考慮到將腫瘤完整切除，還需要考慮到修復下頜骨的外形，以恢復梁先生正常的面型，此外還要為他恢復咬合功能。 “傳統(tǒng)手術在術中進行人工彎制鈦板，難以將頜骨恢復到精確的外形，無法滿足上述的幾項需求。就算順利恢復了患者外觀，但是多數(shù)患者后期鑲牙困難，影響了咬合咀嚼功能的恢復?！崩顒潘山淌诮榻B，為了讓梁先生獲得最好的治療效果，手術團隊為他制定了個性化數(shù)字化的手術方案。 術前，通過采集影像學資料，利用軟件虛擬出腫瘤大小，設計切除范圍和相應頜骨截骨導板、腓骨塑形導板，并利用上頜牙齒咬合來設計腓骨的擺放位置。這一系列的術前準備工作，有利于術中精準切除腫瘤、重建頜骨。 2月7日，手術如期進行。手術團隊利用術前設計的截骨導板精確切除腫瘤，并利用腓骨截骨塑形導板，對腓骨進行塑形固位，然后進行微小血管的吻合。移植后的腓骨精確恢復了下頜骨外形，并有利于后期種牙。歷時7個小時后，手術終于順利完成。術后梁先生恢復良好，已于近日出院。 深耕顯微組織瓣移植20年，從零起步走到全國前列 據(jù)了解，2000年之前，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院口腔頜面外科在這方面幾乎是空白，難以獨立開展此類手術。1999年底受黃洪章教授提議，科室選派李勁松教授前往全國口腔頜面外科頂尖的上海交通大學第九人民醫(yī)院學習。2000年6月學習回來后，在科主任陳偉良教授的大力支持下，李勁松教授帶領科室醫(yī)生們開始獨立開展顯微組織瓣移植修復重建手術。 李勁松教授說道，這是一項艱苦的工作，每臺手術包括腫瘤原發(fā)灶切除、頸淋巴清掃、組織瓣切取制備塑形、顯微鏡下微小血管吻合等，手術耗時至少5小時以上，復雜的需要10余小時，還要承擔血管吻合后發(fā)生血管危象的風險。 “20年來，我們在口腔頜面頭頸良惡性腫瘤切除同期顯微組織瓣移植修復重建方面不斷探索和進取，大量開展了前臂皮瓣、腓骨肌皮瓣、腓骨肌筋膜瓣、髂骨肌皮瓣、足背皮瓣、股前外側瓣、腹直肌皮瓣、腹股溝皮瓣、背闊肌皮瓣、小腿內(nèi)側瓣和胸背動脈皮瓣等顯微移植手術?！崩顒潘山淌诮榻B，特別是近幾年來，在科室全體醫(yī)護人員的共同努力下，患者由全國各地慕名而來，顯微組織瓣修復重建年手術量幾乎翻兩番，由2015年的225例逐年攀升至2020年的801例，跨入全國前列。 此外，口腔頜面外科近年來堅持并倡導個性化精準修復的理念，在3D打印數(shù)字化頜面軟硬組織缺損的精確修復重建方面做了大量工作和積累，開展了數(shù)百例口腔頜面頭頸顯微組織瓣數(shù)字化修復重建手術，不僅更好地為患者修復外觀，在恢復咬合關系和咀嚼功能方面均取得滿意效果。（通訊員：張陽、黃睿、李群星 圖：受訪醫(yī)院）2021年02月25日1665
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