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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內分泌科 血皮質醇節(jié)律測定的方法和意義今天我們一起來學習一下如何解讀血皮質醇節(jié)律。一、背景我們知道，腎上腺是人體重要的內分泌器官。腎上腺的結構可以分為兩個主要部分：皮質和髓質。腎上腺皮質又分為：球狀帶、束狀帶和網狀帶。???皮質醇(CS)由腎上腺皮質束狀帶所分泌，在血液中以結合態(tài)和游離態(tài)2種形式存在。游離態(tài)的CS僅占10%左右，具有生物活性，并可從腎臟濾過；結合態(tài)的CS主要與皮質醇結合球蛋白(CBG)相結，少量與白蛋白結合，無生物活性，不被肝細胞破壞，也不能從腎小球濾過。血漿CS的測定主要用于皮質醇增多癥的診斷以及腎上腺皮質功能狀態(tài)的評估。???二、測定方式???使用普通試管采集血樣，采集早晨8時的血樣時，患者需空腹；采集下午4時和凌晨的血樣時，應保證采血前2-3h患者未進食和飲水。采用放射免疫方法。???三、正常節(jié)律及參考值范圍??血CS在24h內呈現夜節(jié)律變化，上午8時濃度最高，午夜12時濃度最低，兩者比值>2。男女無顯著性差異。???上午8時CS濃度參考值：165~441nmol/L(7.6-12.4ug/dL)。???下午4時CS濃度參考值：55~248nmol/L(2.8~6.6ug/dL)。???午夜12時CS濃度參考值：55-138nmol/L(2.3~4.7ug/dL)。??????四、注意事項1.影響測量結果的因素較多，患者采血前禁服濃茶、咖啡、有色飲料，并避免情緒波動等應激狀態(tài)。對于門診患者，一般采集其安靜狀態(tài)下空腹早晨8時及下午4時的靜脈血，對于住院患者，可采集其早晨8時及午夜?12時的靜脈血。???2.檢查前避免應用某些藥物，如糖皮質激素、苯妥英鈉、復方氨苯蝶啶、阿司匹林及吩噻嗪類抗精神失常藥以及口服避孕藥，以免影響檢查結果。???3.盲人、值夜班者、睡眠不佳者正常晝夜節(jié)律消失，不應視為異常。???4.血漿游離CS濃度一般與總皮質醇相平行，但在CBG下降或大手術后(尤其是心臟手術后)血游離CS可顯著升高(術后血CBG明顯下降)。五、臨床評估???(一)生理性升高???正常妊娠、單純性肥胖、非嗜酒者飲酒過量、口服避孕藥、接受雌激素治療、疼痛、精神刺激等導致的應激狀態(tài)，可使血漿濃度升高。但晝夜節(jié)律正常，屬于生理學變異。???(二)病理性升高???CS病理性升高稱為皮質醇增多癥(又稱Cushing綜合征)，血CS水平升高，正常晝夜節(jié)律紊亂，夜間CS水平也較高，分為以下幾種：???1.原發(fā)性皮質醇增多癥：如腎上腺皮質腺瘤或癌等原因所致腎上腺皮質功能亢進，分泌皮質醇增多。???2.繼發(fā)性皮質醇增多癥：如腦垂體腺瘤、下丘腦-垂體功能紊亂、異源性ACTH分泌綜合征等，燕麥細胞型肺癌和胰、甲狀腺、卵巢、大腸、膽囊、乳腺、縱隔等處癌組織具有分泌ACTH的功能，致體內ACTH水平升高，腎上腺皮質分泌CS增多。???3.非特異性增多：在應激狀態(tài)下，血漿CS水平比正常升高2~4倍，且夜間水平無下降，無晝夜節(jié)律，見于急性感染、中樞神經系統(tǒng)腫瘤及炎癥、顱內壓升高、肢端肥大癥、癌癥、充血性心力衰竭(特別是右心衰竭)、肝損傷、腎血管性高血壓，以及抑郁癥、焦慮癥、乙醇相關性Cushing綜合征等。???(三)生理性降低???某些藥物如水楊酸鈉、苯妥英鈉等，可使血CBG減少，致血漿總CS水平降低，但游離CS水平無下降，且晝夜節(jié)律正常。??(四)病理性降低???1.原發(fā)性腎上腺皮質功能減退，也稱艾迪生病(Addison病)：多因腎上腺結核、自身免疫性腎上腺萎縮、轉移性腎上腺腫瘤、手術切除等破壞腎上腺，導致CS分泌減少。???2.繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退：如因顱內腫瘤壓迫、腦缺血壞死、顱腦手術、放療等，致下丘腦-垂體功能紊亂，垂體分ACTH水平下降，腎上腺分泌CS減少。???(五)其他???1.臨床上常以血CS和24h尿游離CS作為篩查腎上腺皮質功能異常的首選指標，也可作為ACTH、CRH興奮試驗的觀察指標。???2.由于CS在血液中以結合態(tài)和游離態(tài)2種形式存在(結合態(tài)的CS濃度受到CBG濃度的影響：游離態(tài)的CS僅占10%左右，具有生物活性)。因此，血游離CS更能反映出腎上腺皮質分泌CS的功能。血游離CS測定的意義與總CS相同，但檢測血游離CS的技術較復雜，臨床上大多數仍采用血CS作為評估指標。來源一程醫(yī)學路2024年12月02日
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內分泌科 庫欣綜合征的診斷流程和臨床思維庫欣綜合征（Cushingsyndrome，CS）是由各種病因導致的高皮質醇血癥，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血壓、糖代謝異常、低鉀血癥和骨質疏松為典型表現的一種綜合征，其最常見病因依次為庫欣?。–D）和異位ACTH綜合征（EAS），均為ACTH依賴性庫欣綜合征，二者的有效鑒別臨床意義重大1。據歐洲數據顯示，CS的年發(fā)病率為2-3/100萬人，患病率約0.4/1萬人。2021年9月11日，《中國罕見病定義研究報告2021》在上海發(fā)布，報告中首次提出了“中國罕見病2021年版定義”，即應將“新生兒發(fā)病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數小于14萬的疾病”列入罕見病。國內缺乏CS大規(guī)模的流行病學數據，如果按照上述國外數據計算，對照我國新的罕見病定義，CS屬于罕見病范疇。CS患者的死亡率較正常人群高4倍，因其最重要和最常見的并發(fā)癥為高血壓、糖尿病、骨質疏松及代謝綜合征，故增加了心血管疾病的危險性，導致庫欣綜合征患者的大多數死因為心腦血管事件、靜脈血栓形成和嚴重感染1。1952年，在有效治療之前，CS患者的中位生存期僅為4.6年。但當高皮質醇血癥緩解后，其標準化的死亡率(SMR)與年齡匹配的普通人群相當，若治療后仍存在持續(xù)性中度皮質醇增多癥的患者，與普通人群相比，SMR增加3.8-5倍。這意味著，CS一旦及時診斷和有效治療，可以減少80%的死亡率，意義頗為重大。同時，大多導致CS的垂體或腎上腺腺瘤重量僅零點幾克-數克之間，通過微創(chuàng)手術切除，可以減輕數十千克的體重、治愈糖尿病和高血壓，可謂真正的“四兩撥千斤”，這也是最富戲劇性、令醫(yī)生著迷和產生成就感的內分泌疾病之一。近期病區(qū)收治了一例以“頭暈、頭痛3月”為主訴的年輕女性患者，最終診斷為ACTH依賴性庫欣綜合征。經過一系列檢查雖然高度懷疑庫欣病，無奈垂體和胸部影像學報告陰性，垂體增強MR只能貌似看見約2mm虛無縹緲的“微腺瘤”—畢竟，高達40%的庫欣病患者有隱匿性ACTH微腺瘤—即使在有經驗的中心進行的垂體MR上也可能無法發(fā)現。所以，下面只能靠CS鑒別診斷的“金標準”—雙側巖下靜脈竇采血（BIPSS）來進一步鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征（EAS）。因我院無法開展BIPSS，后轉診至上海華山醫(yī)院內分泌科，經BIPSS證實ACTH為垂體來源，庫欣病診斷成立，已預約神經外科手術。庫欣綜合征診斷流程3ACTH=促腎上腺皮質激素；CBG=皮質類固醇結合球蛋白；CRH=促腎上腺皮質激素釋放激素；DST=地塞米松抑制試驗；IPSS=巖下竇采樣；UFC=尿游離皮質醇。一致認為，所有直徑小于6mm的病變都應進行IPSS檢查，直徑≥10mm的病變不需要IPSS檢查，直徑6-9mm的病變專家意見不一。?該替代方案沒有明確的共識，需要進一步研究，這通過較暗的方框表示。綠色方框表示要考慮的要點；較深的顏色表示驗證較少的測試路徑。CS是否經規(guī)范化診斷和治療對患者的預后影響顯著，未能有效識別需納入篩查的患者、不規(guī)范的功能試驗、激素檢驗誤差、不熟練的BIPSS、經驗欠缺的垂體或腎上腺手術、不規(guī)范的術后內分泌評估等等，都可能導致漏診、誤診、誤治、瘤體殘留、更易復發(fā)或延遲識別復發(fā)，最終無法有效降低死亡率和避免其他各種并發(fā)癥。因此，遵從當前循證下的CS診療流程至關重要臨床思維1.各種篩查試驗在庫欣綜合征定性診斷中的敏感性和特異性？5不同篩查試驗診斷庫欣綜合征的敏感性和特異性2.庫欣病和異位ACTH綜合征的鑒別？5庫欣病和異位ACTH綜合征的鑒別3.HDDST在庫欣綜合征鑒別診斷中的意義？5大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST）是鑒別垂體和異位ACTH綜合征（EAS）的有效方法。如果血皮質醇被抑制到基線8時皮質醇的50%以上，則認為HDDST是可抑制的。在近90%的庫欣病患者中，HDDST是可抑制的，而在EAS患者中，這一比例為10%。然而，如果尿游離皮質醇的抑制率＞90%，HDDST診斷庫欣病的特異性為100%。在當前情況下，對垂體腺瘤大于6mm的ACTH依賴性庫欣綜合征患者，HDDST是輔助診斷。此外，HDDST對原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺?。≒PNAD）患者也很有用，可觀察到HDDST后皮質醇的反常性升高。6%-40%的EAS患者進行HDDST時血清皮質醇或24hUFC、17-羥皮質類固醇可被抑制，某些分化較好的類癌導致的EAS患者其HDDST結果可能與庫欣病類似。而在庫欣病患者中，亦有10%-20%的患者其HDDST結果為不被抑制。近來有回顧性研究分析了170例ACTH依賴性庫欣綜合征患者，發(fā)現在HDDST中，皮質醇抑制率＞52.7%表示垂體起源，敏感性為88%，特異性為90%。4.LDDST在庫欣綜合征鑒別診斷中的意義？HDDST是我國指南中推薦的鑒別庫欣病和EAS的初步方法，但因其存在敏感性/特異性不足、潛在風險高（血糖、血壓、電解質、感染、血栓）、延長住院時間和醫(yī)療花費、對HPA軸影響大而影響后續(xù)BIPSS檢查等問題，很讓臨床醫(yī)生頭大。如果無需HDDST，僅靠LDDST結果可以一樣鑒別庫欣病和EAS的話，那就可以規(guī)避上述大多數讓人頭大的顧慮，用小的多的代價解決問題。2021年10月15日-17日第十三屆“協(xié)和臨床內分泌代謝論壇”在北京召開，北京協(xié)和醫(yī)院陳適教授講授專題：大劑量地塞米松抑制試驗是否必要？—基于臨床數據的新認識。他從地塞米松抑制試驗的起源（1960年）開始，介紹了HDDST用于庫欣綜合征的鑒別的由來，目前臨床實踐中HDDST存在的諸多問題，LDDST和HDDST結果的相關性，然后用納入298例庫欣綜合征患者的研究探討LDDST能否替代HDDST用于庫欣綜合征的鑒別診斷，并給出較佳的診斷切點（LDDST皮質醇抑制率52.3%），優(yōu)化了庫欣綜合征診斷的路徑，最后得出結論：HDDST對鑒別庫欣病和EAS的敏感性和特異性不高，最優(yōu)抑制值并非50%，對鑒別庫欣病和EAS，LDDST的診斷效力優(yōu)于HDDST，使用LDDST替代HDDST串聯(lián)BIPSS的新流程更簡便安全省時省錢。陳適教授PPT（摘選）據此，LDDST時24hUFC（皮質醇）抑制率＞47.7%時，診斷庫欣病的敏感性為73.2%，特異性93.1%。如果LDDST已用于庫欣綜合征的定性診斷，并且觀察到皮質醇下降超過50%，則HDDST沒有附加價值，不建議進行6。我院聯(lián)合LDDST及隔夜HDDST結果注：LDDST血皮質醇抑制率54.78%，24hUFC抑制率54.34%；HDDST血皮質醇抑制率82.36%。上海華山醫(yī)院HDDST結果注：HDDST血皮質醇抑制率82.5%。我院LDDST血皮質醇抑制率54.78%，24hUFC抑制率54.34%，均超過50%，意味著后續(xù)的HDDST其實已無必要。另外，我院LDDST中血皮質醇與24hUFC抑制率分別為54.78%和54.34%，二者抑制程度相當。我院聯(lián)合法之隔夜HDDST血皮質醇抑制率為82.36%，上海華山醫(yī)院經典HDDST血皮質醇抑制率為82.51%，二者亦高度吻合。5.BIPSS為何被認為是ACTH依賴性庫欣綜合征病因診斷的金標準？5經股靜脈插管至雙側巖下竇后，在雙側巖下竇、外周靜脈同時取血測定ACTH，有條件者可在靜脈注射CRH1ug/kg或100ug或者去氨加壓素10ug后第3分鐘、第5分鐘、第10分鐘時取血。BIPSS是確診庫欣綜合征病因的金標準，巖下竇與外周血漿ACTH比值在基線狀態(tài)≥2和刺激后≥3則提示庫欣病，反之則為EAS。BIPSS+DDAVP興奮試驗注：巖下竇ACTH均高于檢測上限，巖下竇ACTH稀釋3倍后仍大于2000pg/ml，基線及刺激后雙側巖下竇/外周ACTH均大于3，提示中樞來源，支持庫欣病診斷。巖下竇引流80%的垂體靜脈來源的血，在約60%的個體中，靜脈引流是對稱的，因此有助于腫瘤的定位診斷。CRH/DDAVP刺激的BIPSS提高了檢測的特異性，刺激的BIPSS對垂體ACTH瘤定位的敏感性為85%-88%，而MR的敏感性為70%。然而，BIPSS對庫欣病定側的準確率僅為69%。此外，BIPSS同時表示腫瘤的功能和結構定位，而MR僅表示腫瘤的結構性存在。下表總結了BIPSS在定位ACTH過量來源方面的敏感性和特異性。BIPSS在定位ACTH過量來源的敏感性和特異性（%）6.聯(lián)合法中HDDST和經典HDDST的判斷切點是否相同？4CS的定性診斷采用LDDST，后續(xù)定位采用HDDST。但是在經典LDDST結束后，為排除對HDDST的影響，往往需要間隔1周左右才進行HDDST，完成兩個試驗耗時約2周，住院期間難以完成，增加患者不便和花費。20世紀90年代有學者提出進行聯(lián)合小及大劑量地塞米松抑制試驗（6日法）來作為CS的診斷方法，即在LDDST結束后，緊接著進行HDDST。1997年北京協(xié)和醫(yī)院開始在部分病例進行聯(lián)合小及大劑量DST，盧琳教授等的研究總結了北京協(xié)和醫(yī)院1997-2006年聯(lián)合法小及大劑量DST診斷CS的152個病例的結果，并與經典法分別行小及大劑量DST結果相比較，以評價這兩種方法對臨床診斷的符合率。各種地塞米松抑制試驗的敏感性和特異性比較結果顯示經典HDDST對CS定位診斷的符合率為88.4%，聯(lián)合法診斷符合率為88.1%，兩組差異無統(tǒng)計學意義。此外，在研究中應用50%的抑制率作為HDDST的切點，經典HDDST診斷庫欣病的敏感性為81.6%，特異性為97.1%，聯(lián)合法之HDDST的敏感性為77.8%，特異性為95.5%，兩種方法無顯著差異。如果應用80%的抑制率作為切點，經典HDDST對于診斷庫欣病的敏感性則降至74.2%，而特異性增加至100%，聯(lián)合法之HDDST對于庫欣病診斷的敏感性進一步降至58.8%，而特異性也增加至100%，因此無論經典還是聯(lián)合法之HDDST均可采用50%的抑制率作為判斷是否被抑制的標準（此研究中評估指標為24hUFC，非血皮質醇）。研究顯示，聯(lián)合法小及大劑量DST比經典法分別行小及大劑量DST操作簡便，縮短了檢查時間，而且對于CS診斷的符合率相似，提示聯(lián)合法小及大劑量DST可以替代經典法用于CS的定性、定位診斷。該患者聯(lián)合LDDST及隔夜HDDST流程相關功能試驗介紹一、過夜1mg地塞米松抑制試驗1.目的：庫欣綜合征中，因HPA軸具有自主性，外源性糖皮質激素對內源性皮質醇分泌的抑制作用減弱或消失。該檢查用于庫欣綜合征的定性診斷。2.方法：第1天8am取血（對照）后取血，于次日0am口服地塞米松1mg，8am再次取血（服藥后）測定血清皮質醇水平。該試驗流程見附表1-1，服藥后血皮質醇抑制切點的敏感性和特異性見附表1-2。附表1-1過夜1mg地塞米松抑制試驗流程附表1-2服藥后血皮質醇抑制切點的敏感性與特異性3.結果判讀（1）正常：在服藥后血皮質醇＜50nmol/l（1.8ug/dl）。（2）不被抑制：在服藥后血皮質醇≥50nmol/l（1.8ug/dl）。二、經典小劑量地塞米松抑制試驗（48小時，2mg/d）1.原理：地塞米松通過負反饋抑制垂體前葉ACTH釋放，進一步使腎上腺皮質醇分泌減少，用于庫欣綜合征的定性診斷。2.方法：口服地塞米松0.5mg，每6小時1次，共2天。于服藥前及服藥第2天留24小時尿測定尿游離皮質醇，也可于服藥前及服藥后8am抽血測定血皮質醇（附表2-1）。附表2-1經典小劑量地塞米松抑制試驗方法及結果判讀3.結果判讀（1）正常：服藥后血皮質醇＜50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC被抑制至正常值范圍低限以下。（2）不被抑制：服藥后血皮質醇≥50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC在正常值范圍低限以上。三、經典大劑量地塞米松抑制試驗（48小時，8mg/d）1.原理：大劑量地塞米松對垂體病變引起的庫欣病分泌的ACTH會有一定抑制作用，使皮質醇分泌也相應減少。但對異位ACTH腫瘤分泌的激素抑制作用小，皮質醇分泌不能相應減少，用于鑒別庫欣綜合征的病因。2.方法：口服地塞米松2mg，每6小時1次，共2天。于服藥前及服藥第2天留24小時尿測定尿游離皮質醇，也可于服藥前及服藥后8am抽血測定血皮質醇（附表3-1）。附表3-1經典大劑量地塞米松抑制試驗方法及結果判讀3.結果判讀：若服藥后24hUFC或血皮質醇水平被抑制到對照值的50%以下則提示為庫欣病，反之提示為異位ACTH綜合征或非ACTH依賴性庫欣綜合征。但某些分化較好的類癌導致的異位ACTH綜合征患者其結果可能與庫欣病類似。而腎上腺性庫欣綜合征的皮質醇分泌為自主性，故大劑量地塞米松抑制試驗也不被抑制。四、聯(lián)合法——小及大劑量地塞米松抑制試驗1.原理：同經典小劑量和大劑量地塞米松抑制試驗。此外，在病理診斷明確的病例中兩種地塞米松抑制試驗準確性比較結果顯示：聯(lián)合法和經典法地塞米松抑制試驗診斷準確性一致。2.結果判讀：同經典小劑量和大劑量地塞米松抑制試驗（附表4-1）。附表4-1小及大劑量地塞米松抑制試驗方法及結果判讀（1）聯(lián)合法小劑量地塞米松抑制試驗判讀1）正常：服藥后血皮質醇＜50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC被抑制至正常值范圍低限以下。2）不被抑制：服藥后血皮質醇≥50nmol/l（1.8ug/dl），24hUFC在正常值范圍低限以上。（2）聯(lián)合法大劑量地塞米松抑制試驗結果判讀1）24hUFC抑制到＜對照值的50%，支持庫欣病。2）24hUFC抑制到＞對照值的50%，支持異位ACTH綜合征，ACTH非依賴性庫欣綜合征也不被抑制。五、中劑量地塞米松抑制試驗1.目的：地塞米松抑制ACTH分泌→腎上腺分泌的17α-羥孕酮和雄激素等明顯減少，用于伴有高雄激素血癥的先天性腎上腺皮質增生癥（21-OHD和11β-OHD）和性腺來源的雄激素分泌過多、腎上腺或性腺雄激素分泌瘤所致女性男性化及多毛癥鑒別。2.方法（1日法）：口服地塞米松0.75mg，每6小時1次，共1天，于服藥前對照日和服藥后第2日測定血17α-羥孕酮和睪酮等水平（附表5-1）。附表5-1中劑量地塞米松抑制試驗方法3.結果判讀：據北京協(xié)和醫(yī)院的研究，回顧性分析了55例CAH、10例分泌雄激素腫瘤和20例多囊卵巢綜合征，證明在CAH患者中，1日法和5日法中劑量地塞米松抑制試驗的17α-羥孕酮抑制率無明顯差異，兩種方法均可用于CAH的診斷。此研究進一步計算了1日法中劑量DAST診斷CAH的診斷效能，血睪酮和17α-羥孕酮最佳抑制率分別為61.2%和87.1%，應用睪酮和17α-羥孕酮抑制率來作為判斷標準，敏感性和特異性均超過90%。六、雙側巖下靜脈竇取血（BIPSS）＋DDAVP興奮試驗1.原理：BIPSS+CRH/DDAVP興奮試驗是診斷庫欣病的金標準，用于鑒別庫欣病與異位綜合征，適用于ACTH依賴性庫欣綜合征臨床、生化、影像學結果不一致時，如大劑量地塞米松抑制試驗不被抑制、垂體動態(tài)增強MR陰性或術后或放療后，復發(fā)或未緩解者。禁忌用于生命體征不穩(wěn)定、嚴重感染、凝血功能異常、出血傾向、嚴重精神異常的患者。2.方法（1）當天晨起空腹（禁食6-8小時），取平臥位。（2）雙側股靜脈入路，X線透視下，插管至雙側頸內靜脈→乙狀靜脈→雙側巖下竇（附圖6-1）。附圖6-1BIPSS插管位置示意圖（3）基線：雙側巖下竇、外周（一側股靜脈），同時取血2ml，測ACTH。（4）DDAVP10ug靜脈注射，3分鐘、5分鐘、10分鐘取雙側巖下竇靜脈血和外周靜脈血測ACTH。（5）注意事項1）有創(chuàng)性血管內介入檢查，應在經驗豐富的醫(yī)療中心進行。2）應在皮質醇水平升高時進行，避免在周期性庫欣靜止期進行。3）盡量避開月經期。4）術中需監(jiān)測患者癥狀（頭痛）、血壓、心率、血氧等。5）術后下肢制動4小時，注意觀察穿刺點情況。6）標本應專人用冰壺快速送檢檢驗科。3.結果判讀：雙側巖下靜脈竇取血（BIPSS）是確診庫欣綜合征病因的金標準，巖下竇與外周血漿ACTH比值在基線狀態(tài)≥2和刺激后≥3則提示庫欣病，反之則為異位ACTH綜合征。來源內分泌調控者2024年08月25日477
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內分泌科 庫欣綜合征診斷試驗怎么用？庫欣綜合征，診斷3步驟又稱皮質醇增多癥，由HarveyCushing教授于1912年首先報道。是由多種病因引起腎上腺皮質分泌過量的糖皮質激素從而出現一系列臨床癥狀和體征的綜合征，主要表現為滿月臉、水牛背、多血質外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發(fā)性糖尿病和骨質疏松等。庫欣綜合征的病因分類步驟一：庫欣綜合征的篩查試驗美國內分泌學會指南推薦對高度懷疑庫欣綜合征的患者，應同時進行下述至少兩項試驗作為初篩檢查：24小時尿游離皮質醇測定（至少2次）、午夜唾液皮質醇測定（2次）、血清皮質醇晝夜節(jié)律檢測，初篩結果如正?？苫境鈳煨谰C合征。??皮質醇分泌特點正常人皮質醇分泌呈脈沖式，具有明顯的晝夜節(jié)律，上午8時最高正常值范圍為140~690nmol/L，午夜12點時最低，下午4時介于兩者之間，正常值范圍為80~330nmol/L。庫欣綜合征的患者，早晨皮質醇濃度正?；蜉p度增高，夜間入睡后1小時升高且與早晨皮質醇水平相當，即午夜皮質醇低谷消失，晝夜節(jié)律紊亂。1.?午夜血清或唾液皮質醇（1）進行午夜血清皮質醇測定時，應盡量保證采血時，患者處于睡眠狀態(tài)，若午夜血清皮質醇?≥50nmol/L（1.8μg/dL）；清醒狀態(tài)下的血清皮質醇>7.5?μg/dL（207nmol/L），診斷庫欣綜合征的可能性較大。（2）唾液中皮質醇呈游離狀態(tài)，能反映血液中具有生物活性的游離皮質醇水平。在收集唾液前應保持安靜狀態(tài)，避免食用甘草、吸煙、刷牙、使用牙線。研究顯示：午夜唾液皮質醇＞2ng/mL時診斷庫欣綜合征的敏感性為100%，特異性96%。2.?24小時尿游離皮質醇測定（UFC）24小時UFC正常值為20~100μg/24h，正常上限波動范圍為220~330nmol/24h（80~120?μg/24h）。當排泄量超過304nmol/24h（110?μg/24h）即可判斷為升高。注意：飲水量≥5L/d、任何增加皮質醇分泌的生理或病理狀態(tài)都會使UFC升高而出現假陽性結果；在腎功能不全患者（GFR<60mL/min）可出現UFC明顯降低的假陰性結果，因此建議至少檢測2次24小時UFC以增加診斷的敏感性。3.血清皮質醇晝夜節(jié)律檢測測定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮質醇水平，但午夜行靜脈抽血時必須在喚醒患者后1~3min內完成并避免多次穿刺的刺激，或通過靜脈內預置保留導管采血，以盡量保持患者于安靜睡眠狀態(tài)。如將睡眠狀態(tài)下0:00血清皮質醇切點提高至>7.5?μg/dL（207nmol/L），則特異性增至87%；如將清醒狀態(tài)下0:00血清皮質醇>7.5?μg/dL（207nmol/L）的標準用于肥胖患者時，特異性僅為83%；如將切點提高至8.3~12?μg/dL（229~331nmol/L），則敏感性為90%~92%，特異性為96%。注意：檢測血清皮質醇晝夜節(jié)律需要患者住院48h以上，以避免因住院應激而引起假陽性反應。??當初步檢查結果異常時，應進行1mg過夜地塞米松抑制試驗（DST）、低劑量地塞米松抑制試驗（2mg/d，48小時）來進行庫欣綜合征確診。步驟二：庫欣綜合征的確診實驗1.小劑量地塞米松抑制試驗（1）1mg過夜地塞米松抑制試驗（DST）方法：第1天晨8:00測血漿皮質醇留為對照，于當日午夜0:00口服地塞米松1mg，第2日8:00?再次采血測血漿皮質醇。結果判讀：服藥后8:00的血清皮質醇水平正常切點值為1.8?μg/dL（50nmol/L），如服藥后，血皮質醇不能被抑制到50nmol/L以下，則提示皮質醇增多癥。（2）經典小劑量地塞米松抑制試驗（LDDST）方法：第一天8:00采血測血漿ACTH和皮質醇留作對照，并留24小時尿測UFC；第二天口服地塞米松0.5mg，q6h，連服2日；第三天，再次留24小時尿測UFC；第四天8:00采血測血漿ACTH和皮質醇。結果判讀：正常人服藥后血清皮質醇<1.8?μg/dL（50nmol/L），24小時UFC<27nmol/24h。庫欣綜合征患者服藥后，24小時UFC、血漿ACTH及血清皮質醇均無明顯下降。抑郁癥、肥胖、酗酒和糖尿病患者的HPA軸活性增強，LDDST試驗較單次測定血、唾液或尿皮質醇對這些病例更有意義。??小劑量地塞米松抑制試驗原理在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能正常時，小劑量的地塞米松足以抑制垂體分泌ACTH，使腎上腺皮質醇分泌減少，以致血和尿皮質醇、尿皮質醇代謝產物含量均降低。庫欣綜合征患者的皮質醇呈自主性分泌，不能被小劑量地塞米松所抑制，不能下降到正常對照值的50%以下。??如篩查試驗提示有皮質醇增多癥，那么下一步選用篩查試驗的另一項作為確診實驗；如庫欣綜合征診斷確立，接下來則需進行病因檢查或定位診斷。步驟三：庫欣綜合征的病因診斷1.血ACTH測定血漿促腎上腺皮質激素（ACTH）可用于區(qū)分ACTH依賴性和非ACTH依賴性庫欣綜合征。一日之中最具鑒別意義的時間點在23:00~凌晨1:00，此時ACTH和皮質醇均最低。如午夜的ACTH>22pg/mL可考慮ACTH依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00的ACTH<10pg/mL（2pmoL/L）則提示為ACTH非依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00?的ACTH>20pg/mL（4pmoL/L）則提示為ACTH依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00?的?ACTH濃度在10~20pg/mL（2~4pmol/L），建議檢測促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）。注意：庫欣病、異位ACTH綜合征患者的血漿ACTH?常異常增高（>300pg/mL），腎性疾病引起的非ACTH依賴性庫欣綜合征患者則會降低甚至測不出（<5pg/mL）。02.大劑量地塞米松抑制試驗（LDDST）方法：第一天8:00采血測血漿ACTH和皮質醇留作對照，留24小時尿測UFC；第二天口服地塞米松2mg，q6h，連服2日；第三天再次留24小時尿測UFC；第四天8:00采血測血漿ACTH和皮質醇。結果判讀：與基礎血清皮質醇、24小時UFC、血漿ACTH及皮質醇相比，服藥后48小時的血、尿皮質醇抑制率>50%?則提示為庫欣病患者，<50%提示為異位ACTH綜合征、腎上腺腫瘤或皮質癌。??LDDST原理庫欣病患者，糖皮質激素對ACTH的負反饋依然存在，只是其功能設定點高于皮質醇正常反饋設定點，因此不能被低劑量地塞米松抑制，但能被大劑量地塞米松抑制。異位ACTH綜合征和腎上腺腫瘤患者的皮質醇分泌呈自主性，伴下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，故大劑量地塞米松不能抑制其ACTH分泌。3.促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）興奮試驗方法：靜脈注射合成的羊或人CRH1?μg/kg或100?μg，于用藥前（0min）和用藥后15、30、45、60、120min分別取血測定ACTH和皮質醇水平。結果判讀：在CRH刺激下，與基線相比——正常人ACTH和皮質醇可升高15%~20%；庫欣病患者ACTH在15~30min升高35%~50%，皮質醇在15~45min升高14%~20%；異位ACTH綜合征患者大多對CRH無反應；亦有少數異位ACTH綜合征（如支氣管類癌）患者對CRH有反應，故該項試驗需聯(lián)合其他檢查來進行綜合判斷。4.鞍區(qū)磁共振顯像（MRI）指南推薦對所有ACTH依賴性庫欣綜合征患者進行垂體增強MRI或垂體動態(tài)增強MRI。對臨床表現典型及各項功能試驗均支持庫欣病診斷的患者，如檢出垂體病灶（>6mm）則可確診，不需再做進一步檢查。注意：在正常人群中，MRI檢出垂體瘤的比例亦有10%。5.腎上腺影像學對診斷?ACTH非依賴性庫欣綜合征患者有重要的意義，包括B超、CT、MRI。指南推薦首選雙側腎上腺CT薄層增強掃描。腎上腺B超：對于>1.5cm的腎上腺腺瘤，體積較大的皮質癌，B超比較容易檢出，可做初篩檢查。腎上腺CT薄層掃描或MRI可發(fā)現絕大部分腎上腺腫瘤：單側腎上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮質醇，反饋抑制垂體分泌ACTH，故CT或MRI顯示該腫瘤以外同側腎上腺及對側腎上腺細小、甚至萎縮；ACTH依賴性庫欣綜合征的雙側腎上腺呈現不同程度的彌漫性或結節(jié)性增粗增大；ACTH非依賴性大結節(jié)增生患者雙側腎上腺也明顯增大，有單個或多個大小不等的結節(jié)；或雙側腎上腺彌漫性增大、單側腎上腺大結節(jié)等；半數原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺病患者腎上腺大小形態(tài)正常，典型病例的CT表現為串珠樣結節(jié)改變。6.巖下靜脈竇采血（BIPSS）BIPSS是創(chuàng)傷性介入檢查，在經驗豐富的醫(yī)療中心由有經驗的放射科醫(yī)師進行。結果判讀：庫欣病患者垂體附近的ACTH濃度較周圍靜脈高，巖下竇與外周靜脈ACTH的濃度比值有明顯的梯度。當ACTH比值在基線狀態(tài)≥2以及在CRH刺激后≥3則提示庫欣病，反之則為異位ACTH綜合征（通常<1.4）。來源內分泌時間2024年08月25日584
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內分泌科 地塞米松抑制試驗如何解讀？正常生理情況下，腎上腺皮質激素的分泌受到下丘腦—垂體—腎上腺軸神經體液負反饋調節(jié)。垂體前葉分泌的促腎上腺激素（ACTH）可以刺激腎上腺皮質分泌皮質醇（Cor），而當血中的皮質醇（Cor）濃度明顯升高時，又會對垂體分泌ACTH產生抑制作用。地塞米松抑制試驗，就是通過給受檢者口服地塞米松，利用其對垂體分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）的負反饋作用，觀察自身腎上腺皮質激素（即皮質醇，Cor）分泌減少的程度，以此來判斷下丘腦-垂體-腎上腺軸功能是否正常，以及病變可能在哪個部位。地塞米松抑制試驗分為午夜地塞米松抑制試驗、經典小劑量地塞米松抑制試驗和大劑量地塞米松抑制試驗，主要用于庫欣綜合征的篩查、病因診斷和鑒別診斷。（1）午夜地塞米松抑制試驗為庫欣綜合征的篩查試驗，主要用于可疑庫欣綜合征（即皮質醇增多癥）患者的初步篩查。午夜服用1mg地塞米松后，血清皮質醇≥5.0μg/dL診斷庫欣綜合征；血清皮質醇<1.8μg/dL排除庫欣綜合征；血清皮質醇介于1.8~5.0μg/dL之間為可能，需進一步行確診試驗。（2）經典小劑量地塞米松抑制試驗為庫欣綜合征的確診試驗?？诜厝姿?mg/d（0.5mg，q6h），連續(xù)2天。試驗前和試驗第2日收集24小時尿測定17-羥類固醇，正常人服藥后，17-羥類固醇值應降至對照日的50%以下（即抑制率≥50%），庫欣綜合征患者則不被抑制。也可在試驗結束后當天早晨抽血，若血清皮質醇≥1.8μg/dL，同樣可診斷庫欣綜合征。午夜地塞米松抑制試驗、經典小劑量地塞米松抑制試驗都屬于定性試驗，臨床主要用于篩查和診斷庫欣綜合征。不能被抑制的患者為庫欣綜合征，能被抑制的患者為單純性肥胖。（3）皮質醇晝夜節(jié)律該項檢查也可用于庫欣綜合征的定性診斷。正常人血皮質醇分泌具有明顯的晝夜節(jié)律變化，8am血皮質醇為全天最高，4pm降至8am的50%左右，0am降至全天最低。正常人0am血皮質醇的切點為<1.8ug/dL。皮質醇晝夜節(jié)律測定對于鑒別單純性肥胖及庫欣綜合征具有重要意義。單純肥胖患者也可有血皮質醇輕度升高，但分泌節(jié)律存在；而庫欣綜合征患者，既有血皮質醇升高，同時分泌節(jié)律喪失。（4）大劑量地塞米松抑制試驗主要用于庫欣綜合征的病因診斷。服用大劑量地塞米松8mg/d（2mg，q6h），連續(xù)2天，垂體性庫欣綜合征（又稱庫欣?。┗颊叻幍诙炷蛴坞x皮質醇（UFC）可被抑制到對照日的50%以下，而腎上腺源性皮質醇增多癥和異位ACTH綜合征（異位分泌ACTH的腫瘤）患者則不被抑制。來源內分泌時間2024年08月25日805
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內分泌科 “地塞米松抑制試驗”該怎么做？《亞臨床庫欣綜合征專家指導建議》發(fā)布?“亞臨床庫欣綜合征”的定義及常見病因?亞臨床庫欣綜合征（SCS）是指生化檢查證明存在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）輕度異常造成的皮質醇增多，而沒有特異的、典型的庫欣綜合征臨床表現，包括滿月臉、中心性肥胖和皮膚紫紋等，其中最重要的是缺乏分解代謝增強特征，如中央肌無力、脂肪組織再分配、皮膚脆弱和少見的感染。SCS常見于腎上腺意外瘤（AI）或增生和偶發(fā)的垂體腫瘤。本共識主要針對內源性皮質醇增多，而不涉及單純的皮質醇外周作用增強和醫(yī)源性庫欣綜合征。?“亞臨床庫欣綜合征”的臨床表現和危害？?SCS可以造成葡萄糖代謝障礙、血脂異常、高血壓、骨脆性增高、亞臨床動脈粥樣硬化、內臟脂肪堆積、感染風險高、肌肉損傷、情緒障礙和高凝狀態(tài)等，由于癥狀隱匿，容易被忽視。?SCS長期持續(xù)皮質醇過多，增加糖尿病、高血壓、血脂異常和骨代謝異常以及心血管并發(fā)癥等發(fā)生風險。?亞臨床庫欣綜合征的篩查和診斷?共識建議對以下人群進行SCS篩查：（1）所有腎上腺意外瘤患者。（2）所有下丘腦-垂體意外瘤患者。（3）與年齡、體重不相匹配的骨量減少、骨質疏松或脆性骨折患者。（4）經標準治療后血糖、血壓控制不達標或者進行性體重增加的年輕患者。?滿足前述篩查條件，建議進行初篩和確診試驗。?1.首選1mg過夜地塞米松抑制試驗（DST）作為SCS診斷的初篩試驗。2.1mgDST后血清皮質醇≥5.0μg/dl診斷SCS；血清皮質醇<1.8μg/dl排除SCS；血清皮質醇介于1.8~5.0μg/dl之間為可能，需進一步行確診試驗。3.小劑量地塞米松抑制試驗作為確診試驗。地塞米松2mg/d，共2d，試驗后血清皮質醇≥1.8μg/dl診斷SCS。4.一旦確診，建議行促腎上腺皮質激素（ACTH）測定、大劑量地塞米松抑制試驗，并結合腎上腺CT、鞍區(qū)磁共振成像（MRI）等進一步明確病變部位及病因。圖1?亞臨床庫欣綜合征的診斷流程?一、初篩試驗??1.1mg過夜DST午夜11∶00~12∶00點口服地塞米松1mg，次日晨8∶00采血檢測服藥后血皮質醇水平。次晨血清皮質醇≥1.8μg/dl（50nmol/L）為未被抑制，診斷CS的敏感性>95%，特異性約80%；若提高切點至5μg/dl（140nmol/L），其敏感性降低，特異性可提高至>95%。專家組建議1mgDST后血清皮質醇≥5.0μg/dl診斷SCS；血清皮質醇<1.8μg/dl排除SCS；血清皮質醇介于1.8~5.0μg/dl考慮為可能，需進一步行確診試驗。?1mgDST方法簡便，受影響的因素較少，可以在門診進行，目前國內大多數醫(yī)院能夠完成。需注意是否存在導致假陽性、假陰性的情況，如慢性腹瀉或腸道吸收不良可能影響地塞米松的吸收，CYP3A4誘導劑（如苯巴比妥、卡馬西平等）、口服雌激素、妊娠或慢性活動性肝炎等可能導致皮質類固醇結合球蛋白（CBG）濃度增加從而導致假陽性結果，而肝、腎功能衰竭患者的地塞米松清除率降低可以導致假陰性。??2.其他檢查：24h尿游離皮質醇（24hUFC）和午夜皮質醇測定也可用于定性診斷。24hUFC測定受患者因素（臨床上患者留取24h尿的方法和記錄尿量的誤差）、腎功能和尿量等影響較大，且相當部分SCS患者24hUFC處于正常水平。午夜皮質醇測定易受應激影響，且門診無法完成采血，唾液皮質醇檢測在大多數醫(yī)院尚未開展。因此，本共識不建議24hUFC和午夜皮質醇測定作為SCS的常規(guī)篩查。??二、確診試驗?小劑量地塞米松抑制試驗（LDDST）檢查前留24h尿測24hUFC或者清晨血皮質醇作為對照，之后開始口服地塞米松0.5mg，每6h1次，連續(xù)2d，在服藥的第2d再留尿測24hUFC或服藥2d后測定清晨血皮質醇水平。若服藥后血皮質醇≥1.8μg/dl（50nmol/L）或24hUFC未能下降到正常值下限以下，為不被抑制而確診。兩者的敏感性和特異性相差不大，均可達到敏感性>95%。有酒精中毒、精神疾病和糖尿病的SCS患者，采用LDDST的診斷準確性更高。??三、ACTH測定??SCS根據病因不同，可分為ACTH依賴性和非ACTH依賴性亞臨床庫欣綜合征。?清晨8∶00~9∶00點采血測定ACTH水平，若ACTH<10pg/ml（2.2pmol/L），提示非ACTH依賴性SCS，可能為腎上腺疾??；若ACTH>20pg/ml（4.4pmol/L），提示ACTH依賴性SCS，可能為垂體病變；若ACTH10~20pg/ml（2.2~4.4pmol/L），需行CRH興奮試驗等進一步明確。?CRH興奮試驗方法：清晨空腹注射100μg人CRH后，ACTH較基線升高50%，提示垂體ACTH依賴性亞臨床庫欣綜合征可能性大，反之則考慮為非ACTH依賴性亞臨床庫欣綜合征。??四、大劑量地塞米松抑制試驗（HDDST）、去氨加壓素（DDAVP）與CRH興奮試驗可用于鑒別垂體亞臨床庫欣病與異位ACTH綜合征。因國內目前無CRH，臨床上普遍采用DDAVP興奮試驗。??1.HDDST：檢查前測24hUFC，之后口服地塞米松2mg，每6h1次，連續(xù)2d，于服藥第2d測定24hUFC，如用藥后24hUFC被抑制超過基礎值的50%提示為垂體病變。需注意HDDST診斷亞臨床庫欣病的特異性高，但敏感性較低。?2.DDAVP興奮試驗：清晨空腹狀態(tài)，試驗前30min應建立靜脈通路，然后分別在給藥（標準劑量為10μg）的-15、0、15、30、45、60、90和120min采血測血漿ACTH和血清皮質醇。目前不同研究的判定切點有所不同，大多數研究中該試驗診斷亞臨床庫欣病的特異度約為80%，但存在假陽性可能。??五、影像學及其他檢查????1.腎上腺影像學檢查：對所有明確診斷非ACTH依賴性SCS的患者，建議首選腎上腺高分辨薄層增強CT掃描，多數腎上腺的良性病變富含脂質，平掃CT值通?！?0HU。若腎上腺腫瘤直徑>4cm，腎上腺皮質癌可能性增加。原發(fā)性大結節(jié)性雙側腎上腺增生（PBMAH）影像學特征性表現為雙側腎上腺皮質結節(jié)樣增生，增強CT多表現為結節(jié)輕度均勻性強化。原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺皮質病（PPNAD）CT表現為腎上腺體積正?；蛏栽龃?，伴多發(fā)小結節(jié)形成，結節(jié)直徑常<5mm，可呈串珠樣結構。腎上腺MRI和彩超的診斷敏感性不及CT，但MRI可用于對放射線敏感的個體。??2.蝶鞍MRI：現已報道的ACTH依賴性SCS主要由垂體病變所致，即亞臨床庫欣病。對明確診斷為ACTH依賴性SCS的患者行鞍區(qū)增強動態(tài)薄層MRI明確垂體病變部位及性質。??3.其他檢查：雙側巖下竇采血（BIPSS）可以明確垂體ACTH不適當分泌增多和優(yōu)勢側，是確診垂體性SCS的金標準。??亞臨床庫欣綜合征的治療核心推薦：1.腎上腺瘤的SCS，指征恰當手術治療在改善代謝異常方面優(yōu)于保守治療。2.腎上腺瘤伴有SCS的患者以下情況可以考慮手術治療：（1）年齡<60歲；（2）單側腎上腺瘤，直徑≥1cm；（3）腺瘤的影像學有惡性提示；具備1，2同時需滿足下列中的任意一條：1mgDST后血皮質醇>5.0μg/dl，伴有至少兩種合并癥（高血壓、高血糖、肥胖和骨質疏松），至少1種合并癥藥物控制不佳。3.圍手術期需進行糖皮質激素補充，術后激素替代采用個體化的先快后慢的逐漸減量法。腺瘤的影像學有惡性提示手術前需詳細評估患者的年齡、健康狀況、腫瘤大小等。對于不伴有腎上腺瘤或增生的SCS患者，不推薦進行腎上腺切除手術。手術治療包括外科切除、射頻消融及腎上腺動脈栓塞術，目前臨床上以手術切除為主，后兩者的療效缺乏相應的循證醫(yī)學證據。手術治療建議在腔鏡下實施，對于單側的腎上腺瘤可以直接進行切除；若雙側均有病變，可切除較大一側或先行腎上腺靜脈取血術（AVS）明確優(yōu)勢側后實施切除，但因缺乏更多證據，故無正式推薦建議。圍手術期需進行糖皮質激素的補充，預防腎上腺危象的發(fā)生，且不能驟然停藥。由于術前持續(xù)存在腎上腺皮質醇高分泌，患者的下丘腦-垂體功能被抑制，故術后較容易發(fā)生腎上腺危象。目前并無針對腎上腺瘤伴亞臨床庫欣綜合征的圍手術期激素使用的統(tǒng)一方案，本文部分借鑒腎上腺功能減退患者圍手術期激素使用方案，考慮術前狀況和個體化反應，盡可能避免“撤停綜合征”。??圍手術期激素補充：可從術前至術后14d，激素使用方法可參考表1，其中手術當日可在進手術室之前給予氫化可的松50~100mg，麻醉恢復給予50mg，然后每6~8h給予50mg。如無法使用氫化可的松，可以按照5mg潑尼松等于20mg氫化可的松進行劑量等效換算。?表1?腎上腺手術圍手術期激素應用劑量?穩(wěn)定減量期：應采用個體化的先快后慢的逐漸減量法。以氫化可的松為例，術后第14天開始接近生理劑量后，應放慢減量速度，根據患者反應，直至完全停用。停藥前可以采用胰島素耐量試驗（需要注意試驗禁忌）或ACTH興奮試驗協(xié)助判斷下丘腦-垂體-腎上腺軸的儲備功能是否恢復。??內科治療包括：（1）定期監(jiān)測。（2）控制代謝異常（血壓、血糖、血脂、體重）。（3）骨代謝異常管理。（4）針對皮質醇增多癥的藥物治療：酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、Osilodrostat這些藥物主要作用于腎上腺糖皮質激素的合成途徑，可以降低皮質醇水平。米非司酮可抑制糖皮質激素受體，但不能降低皮質醇水平，只能觀察到其對患者代謝指標具有改善作用。上述藥物對于CS具有明確的療效，但在SCS中的研究很少。對于診斷為ACTH依賴性的SCS，目前干預的證據少。如經功能及影像學診斷定位在垂體，可根據影像學和神經外科會診決定下一步治療。內科治療可考慮帕瑞肽、卡麥角林等藥物，但這些藥物在SCS中并無使用證據。對于不進行手術的患者，需要長期隨訪。參考資料：白求恩精神研究會內分泌和糖尿病學分會《2022年亞臨床庫欣綜合征專家指導建議》編寫組.2022年亞臨床庫欣綜合征專家指導建議[J].國際內分泌代謝雜志，2023，43（01）：69-76.2024年06月06日989
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內分泌科 哪些人群應該篩查庫欣？如何篩查？庫欣綜合征的典型體征和癥狀包括：體重增加伴向心性肥胖、滿月臉、鎖骨上區(qū)及背部脂肪墊堆積、易「自發(fā)性」瘀傷、細膩「卷煙紙皮膚」和皮膚皺褶厚度減少、傷口愈合不良、紫紋通常寬>1cm、近端肌無力、情緒和認知變化（如易怒、哭鬧、抑郁、不安）、多毛癥、雄激素過多癥（如痤瘡）、高血壓、骨量減少和骨質疏松、葡萄糖耐量異常和糖尿病、多尿、高脂血癥、機會性和真菌性感染（如皮膚粘膜念珠菌病、花斑癬、糠疹）、月經紊亂和生殖功能改變和腎結石。▍?篩查人群對任何患有高血壓并出現與庫欣綜合征臨床表現一致的癥狀或體征（如上所述）的患者進行篩查。▍?篩查方法1mg夜間地塞米松抑制試驗、午夜唾液皮質醇測定和24小時尿游離皮質醇測定。當檢測結果異常時，需行確診實驗。亞臨床庫欣綜合征亞臨床庫欣綜合征是指生化檢查證明存在下丘腦-垂體-腎上腺軸輕度異常造成的皮質醇增多,而沒有特異的、典型的庫欣綜合征臨床表現，包括滿月臉、中心性肥胖和皮膚紫紋等,其中最重要的是缺乏分解代謝增強特征,如中央肌無力、脂肪組織再分配、皮膚脆弱和少見的感染。SCS可以造成葡萄糖代謝障礙、血脂異常、高血壓、骨脆性增高、亞臨床動脈粥樣硬化、內臟脂肪堆積、感染風險高、肌肉損傷、情緒障礙和高凝狀態(tài)等。▍?篩查人群1.所有腎上腺意外瘤患者。2.所有下丘腦-垂體意外瘤患者。3.與年齡、體重不相匹配的骨量減少、骨質疏松或脆性骨折患者。4.經標準治療后血糖、血壓控制不達標或者進行性體重增加的年輕患者。▍?篩查方法1.首選1mg過夜地塞米松抑制試驗作為SCS診斷的初篩試驗。2.1mgDST后血清皮質醇≥5.0μg/dL診斷SCS;血清皮質醇<1.8μg/dL排除SCS;血清皮質醇介于1.8~5.0μg/dL之間為可能,需進一步行確診試驗。3.小劑量地塞米松抑制試驗作為確診試驗。地塞米松2mg/d，共2d，試驗后血清皮質醇≥1.8μg/dL診斷SCS。診斷庫欣綜合征的3步驟又稱皮質醇增多癥，由HarveyCushing教授于1912年首先報道。是由多種病因引起腎上腺皮質分泌過量的糖皮質激素從而出現一系列臨床癥狀和體征的綜合征，主要表現為滿月臉、水牛背、多血質外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發(fā)性糖尿病和骨質疏松等。庫欣綜合征的病因分類步驟一：庫欣綜合征的篩查試驗美國內分泌學會指南推薦對高度懷疑庫欣綜合征的患者，應同時進行下述至少兩項試驗作為初篩檢查：24小時尿游離皮質醇測定（至少2次）、午夜唾液皮質醇測定（2次）、血清皮質醇晝夜節(jié)律檢測，初篩結果如正?？苫境鈳煨谰C合征。??皮質醇分泌特點正常人皮質醇分泌呈脈沖式，具有明顯的晝夜節(jié)律，上午8時最高正常值范圍為140~690nmol/L，午夜12點時最低，下午4時介于兩者之間，正常值范圍為80~330nmol/L。庫欣綜合征的患者，早晨皮質醇濃度正?；蜉p度增高，夜間入睡后1小時升高且與早晨皮質醇水平相當，即午夜皮質醇低谷消失，晝夜節(jié)律紊亂。1.?午夜血清或唾液皮質醇（1）進行午夜血清皮質醇測定時，應盡量保證采血時，患者處于睡眠狀態(tài)，若午夜血清皮質醇?≥50nmol/L（1.8μg/dL）；清醒狀態(tài)下的血清皮質醇>7.5?μg/dL（207nmol/L），診斷庫欣綜合征的可能性較大。（2）唾液中皮質醇呈游離狀態(tài)，能反映血液中具有生物活性的游離皮質醇水平。在收集唾液前應保持安靜狀態(tài)，避免食用甘草、吸煙、刷牙、使用牙線。研究顯示：午夜唾液皮質醇＞2ng/mL時診斷庫欣綜合征的敏感性為100%，特異性96%。2.?24小時尿游離皮質醇測定（UFC）24小時UFC正常值為20~100μg/24h，正常上限波動范圍為220~330nmol/24h（80~120?μg/24h）。當排泄量超過304nmol/24h（110?μg/24h）即可判斷為升高。注意：飲水量≥5L/d、任何增加皮質醇分泌的生理或病理狀態(tài)都會使UFC升高而出現假陽性結果；在腎功能不全患者（GFR<60mL/min）可出現UFC明顯降低的假陰性結果，因此建議至少檢測2次24小時UFC以增加診斷的敏感性。3.血清皮質醇晝夜節(jié)律檢測測定8:00、16:00和午夜0:00的血清皮質醇水平，但午夜行靜脈抽血時必須在喚醒患者后1~3min內完成并避免多次穿刺的刺激，或通過靜脈內預置保留導管采血，以盡量保持患者于安靜睡眠狀態(tài)。如將睡眠狀態(tài)下0:00血清皮質醇切點提高至>7.5?μg/dL（207nmol/L），則特異性增至87%；如將清醒狀態(tài)下0:00血清皮質醇>7.5?μg/dL（207nmol/L）的標準用于肥胖患者時，特異性僅為83%；如將切點提高至8.3~12?μg/dL（229~331nmol/L），則敏感性為90%~92%，特異性為96%。注意：檢測血清皮質醇晝夜節(jié)律需要患者住院48h以上，以避免因住院應激而引起假陽性反應。??當初步檢查結果異常時，應進行1mg過夜地塞米松抑制試驗（DST）、低劑量地塞米松抑制試驗（2mg/d，48小時）來進行庫欣綜合征確診。步驟二：庫欣綜合征的確診實驗1.小劑量地塞米松抑制試驗（1）1mg過夜地塞米松抑制試驗（DST）方法：第1天晨8:00測血漿皮質醇留為對照，于當日午夜0:00口服地塞米松1mg，第2日8:00?再次采血測血漿皮質醇。結果判讀：服藥后8:00的血清皮質醇水平正常切點值為1.8?μg/dL（50nmol/L），如服藥后，血皮質醇不能被抑制到50nmol/L以下，則提示皮質醇增多癥。（2）經典小劑量地塞米松抑制試驗（LDDST）方法：第一天8:00采血測血漿ACTH和皮質醇留作對照，并留24小時尿測UFC；第二天口服地塞米松0.5mg，q6h，連服2日；第三天，再次留24小時尿測UFC；第四天8:00采血測血漿ACTH和皮質醇。結果判讀：正常人服藥后血清皮質醇<1.8?μg/dL（50nmol/L），24小時UFC<27nmol/24h。庫欣綜合征患者服藥后，24小時UFC、血漿ACTH及血清皮質醇均無明顯下降。抑郁癥、肥胖、酗酒和糖尿病患者的HPA軸活性增強，LDDST試驗較單次測定血、唾液或尿皮質醇對這些病例更有意義。??小劑量地塞米松抑制試驗原理在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能正常時，小劑量的地塞米松足以抑制垂體分泌ACTH，使腎上腺皮質醇分泌減少，以致血和尿皮質醇、尿皮質醇代謝產物含量均降低。庫欣綜合征患者的皮質醇呈自主性分泌，不能被小劑量地塞米松所抑制，不能下降到正常對照值的50%以下。??如篩查試驗提示有皮質醇增多癥，那么下一步選用篩查試驗的另一項作為確診實驗；如庫欣綜合征診斷確立，接下來則需進行病因檢查或定位診斷。步驟三：庫欣綜合征的病因診斷1.血ACTH測定血漿促腎上腺皮質激素（ACTH）可用于區(qū)分ACTH依賴性和非ACTH依賴性庫欣綜合征。一日之中最具鑒別意義的時間點在23:00~凌晨1:00，此時ACTH和皮質醇均最低。如午夜的ACTH>22pg/mL可考慮ACTH依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00的ACTH<10pg/mL（2pmoL/L）則提示為ACTH非依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00?的ACTH>20pg/mL（4pmoL/L）則提示為ACTH依賴性庫欣綜合征；如上午8:00~9:00?的?ACTH濃度在10~20pg/mL（2~4pmol/L），建議檢測促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）。注意：庫欣病、異位ACTH綜合征患者的血漿ACTH?常異常增高（>300pg/mL），腎性疾病引起的非ACTH依賴性庫欣綜合征患者則會降低甚至測不出（<5pg/mL）。02.大劑量地塞米松抑制試驗（LDDST）方法：第一天8:00采血測血漿ACTH和皮質醇留作對照，留24小時尿測UFC；第二天口服地塞米松2mg，q6h，連服2日；第三天再次留24小時尿測UFC；第四天8:00采血測血漿ACTH和皮質醇。結果判讀：與基礎血清皮質醇、24小時UFC、血漿ACTH及皮質醇相比，服藥后48小時的血、尿皮質醇抑制率>50%?則提示為庫欣病患者，<50%提示為異位ACTH綜合征、腎上腺腫瘤或皮質癌。??LDDST原理庫欣病患者，糖皮質激素對ACTH的負反饋依然存在，只是其功能設定點高于皮質醇正常反饋設定點，因此不能被低劑量地塞米松抑制，但能被大劑量地塞米松抑制。異位ACTH綜合征和腎上腺腫瘤患者的皮質醇分泌呈自主性，伴下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，故大劑量地塞米松不能抑制其ACTH分泌。3.促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）興奮試驗方法：靜脈注射合成的羊或人CRH1?μg/kg或100?μg，于用藥前（0min）和用藥后15、30、45、60、120min分別取血測定ACTH和皮質醇水平。結果判讀：在CRH刺激下，與基線相比——正常人ACTH和皮質醇可升高15%~20%；庫欣病患者ACTH在15~30min升高35%~50%，皮質醇在15~45min升高14%~20%；異位ACTH綜合征患者大多對CRH無反應；亦有少數異位ACTH綜合征（如支氣管類癌）患者對CRH有反應，故該項試驗需聯(lián)合其他檢查來進行綜合判斷。4.鞍區(qū)磁共振顯像（MRI）指南推薦對所有ACTH依賴性庫欣綜合征患者進行垂體增強MRI或垂體動態(tài)增強MRI。對臨床表現典型及各項功能試驗均支持庫欣病診斷的患者，如檢出垂體病灶（>6mm）則可確診，不需再做進一步檢查。注意：在正常人群中，MRI檢出垂體瘤的比例亦有10%。5.腎上腺影像學對診斷?ACTH非依賴性庫欣綜合征患者有重要的意義，包括B超、CT、MRI。指南推薦首選雙側腎上腺CT薄層增強掃描。腎上腺B超：對于>1.5cm的腎上腺腺瘤，體積較大的皮質癌，B超比較容易檢出，可做初篩檢查。腎上腺CT薄層掃描或MRI可發(fā)現絕大部分腎上腺腫瘤：單側腎上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮質醇，反饋抑制垂體分泌ACTH，故CT或MRI顯示該腫瘤以外同側腎上腺及對側腎上腺細小、甚至萎縮；ACTH依賴性庫欣綜合征的雙側腎上腺呈現不同程度的彌漫性或結節(jié)性增粗增大；ACTH非依賴性大結節(jié)增生患者雙側腎上腺也明顯增大，有單個或多個大小不等的結節(jié)；或雙側腎上腺彌漫性增大、單側腎上腺大結節(jié)等；半數原發(fā)性色素結節(jié)性腎上腺病患者腎上腺大小形態(tài)正常，典型病例的CT表現為串珠樣結節(jié)改變。6.巖下靜脈竇采血（BIPSS）BIPSS是創(chuàng)傷性介入檢查，在經驗豐富的醫(yī)療中心由有經驗的放射科醫(yī)師進行。結果判讀：庫欣病患者垂體附近的ACTH濃度較周圍靜脈高，巖下竇與外周靜脈ACTH的濃度比值有明顯的梯度。當ACTH比值在基線狀態(tài)≥2以及在CRH刺激后≥3則提示庫欣病，反之則為異位ACTH綜合征（通常<1.4）。來源內分泌時間2023年12月23日203
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2022年12月10日86
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內分泌科 庫欣綜合征患者高血壓的診斷和治療庫欣綜合征（Cushing’sSyndrome,?CS）又稱皮質醇增多癥，是由于多種病因（如：垂體病變-最常見、腎上腺腫瘤、或其他部位腫瘤等）繼發(fā)性引起腎上腺皮質增生或腎上腺腫瘤自主性長期過量分泌皮質醇所產生的一組癥候群。CS臨床表現多樣，高血壓是庫欣綜合征的最常見的特點，此外，CS還可導致血糖異常、血脂異常、心臟重塑、頸動脈內膜-中膜厚度增加等，嚴重影響患者的生活質量和壽命，因此，對CS早期識別和診治十分重要。庫欣綜合征然而，在CS診斷過程中，檢查方法多樣，判斷標準的不統(tǒng)一可能會導致診斷和治療選擇的錯誤，使并發(fā)癥的發(fā)生和嚴重程度明顯增加。2022年8月，歐洲高血壓學會（ESH）內分泌高血壓工作組發(fā)布了庫欣綜合征患者高血壓的診斷和治療共識，發(fā)表于《JournalofHypertension》雜志。共識系統(tǒng)總結了庫欣綜合征的流行病學、遺傳性、診斷和治療的最新知識，以期為臨床心血管、內分泌等專業(yè)人員提供CS診治的參考。一、共識要點：CS篩查對象??<<<<需要進行庫欣綜合征篩查的高血壓人群的主要特點：01、年齡：年輕患者合并2級以上高血壓，或兒童高血壓人群，無論高血壓分級。02、起病特點：急進性高血壓人群，既往血壓控制情況良好。03、嚴重程度：難治性高血壓。04、高血壓亞型：非勺型血壓表象，高血壓導致的靶器官損害廣泛。05、影像學檢查：腎上腺占位。06、高皮質醇血癥的臨床表現：易發(fā)生瘀傷；面部毛發(fā)過多、皮膚有條紋，近端肌病或近端肌無力；年輕時即發(fā)生骨質疏松等。二、共識核心要點??<<<<1?目前推薦三種檢測方法用于診斷內源性CS：1mg地塞米松抑制試驗、24小時尿游離皮質醇和夜間唾液（或血清）皮質醇；2在臨床懷疑CS的患者中，內源性高皮質醇血癥的診斷需要通過3種試驗中的2種；3??對于沒有CS臨床表現的腎上腺偶發(fā)瘤患者，1mg地塞米松抑制試驗是推薦的篩查手段，以排除自主皮質醇分泌；4??確診為內源性CS的患者，測定晨起ACTH水平可區(qū)分ACTH依賴性和非ACTH依賴性CS；5??在非ACTH依賴性CS中，CT或MRI可能顯示過度分泌皮質醇的腎上腺腺瘤；6??在ACTH依賴性CS中，垂體MRI和無創(chuàng)刺激試驗可能足以診斷CS，在所有其他患者中，雙側巖下竇靜脈取血可鑒別垂體性和異位ACTH依賴性CS；7??CS的高血壓與皮質醇過多有關，但是心血管損傷與高血壓本身似乎無關，并且可能在高皮質醇血癥后消退后持續(xù)存在；8??建議在高皮質醇血癥治愈后，通過24h動態(tài)血壓檢測、心臟和頸動脈彩超綜合評估；9??CS高血壓患者的一線治療目標：皮質醇水平正?；?；10??無論CS的病因是什么，對于大多數病例而言，手術是一線治療方案；若手術失敗，應討論其他替代方案（藥物、放療、腎上腺切除術等）；11??在等待皮質醇正常化的同時，即開始使用ACEI/ARB作為一線治療，旨在控制血壓水平（＜130/80mmHg）；12??在血壓控制不達標的情況下，考慮聯(lián)合鈣通道阻滯劑，或在低鉀血癥的情況下使用鹽皮質激素受體拮抗劑；13??β受體阻滯劑、噻嗪類利尿劑可作為治療CS合并代謝性疾病的選擇方案（三線/四線）。2022年09月04日308
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李彬彬主任醫(yī)師 佛山市第一人民醫(yī)院 泌尿外科 一、什么是庫欣綜合征？庫欣綜合征（Cushing‘ssyndrome）是任何原因所致病理性皮質醇增多癥的臨床表現。皮質醇是腎上腺分泌的一種激素，根據它的結構和作用，也被稱為氫化可的松，被歸類為糖皮質激素。皮質醇是幫助身體正常工作的激素，它具有許多重要的功能，是生命所必需的。但過量的皮質醇會對身體產生負面影響。二、病因是什么？想了解為什么會出現庫欣綜合征，就得先了解下垂體和腎上腺。垂體和腎上腺是調控和生產皮質醇的兩個主要器官。垂體是緊靠大腦下方的小型器官，腎上腺是位于兩側腎臟頂部的小型內分泌器官。就好比指揮中心和工廠的關系，正常情況下，作為工廠的腎上腺接收到來自垂體這個指揮中心的信號后，即可生產皮質醇這個產品。如果是指揮中心垂體給腎上腺這個工廠發(fā)送了過多的指令，導致生產的產品皮質醇過多而出現了臨床癥狀，導致的庫欣綜合征，則成為庫欣病。如果是一側腎上腺工廠自身盲目擴大產能，導致生產了超量的皮質醇而出現了臨床癥狀，讓指揮中心垂體發(fā)現皮質醇產能過剩，從而給另一側的腎上腺工廠發(fā)出減產或停工指令的情況，也可以導致庫欣綜合征。其他的還有胸部、腹腔的處能夠分泌促腎上腺皮質激素（adrenocorticotrophichormone,ACTH）的分泌瘤。備注：生產指令就是促腎上腺皮質激素（adrenocorticotrophichormone,ACTH）。三、癥狀是什么？患者可能出現下列一種或多種癥狀：●面部、頸部、背部或腹部變得肥胖●皮膚變薄，容易擦傷，也可能出現寬的紫紅色皮膚條紋●女性無月經或月經不規(guī)律●女性面部毛發(fā)生長增加●皮膚油膩或出現痤瘡●上臂或腿部肌無力，例如很難從椅子上站起?！癖日Ｇ闆r更易骨折●糖尿病(血糖水平較高)●高血壓和心臟問題●心境改變，例如感覺抑郁、擔憂或憤怒●學習、注意力或記憶出現問題●更易感染●腿部靜脈出現血凝塊不同患者會有不同的癥狀，若不治療則會逐漸惡化，并可危及生命。四、有什么針對性的檢查？對于懷疑庫欣綜合征的患者，在排除應用外源性皮質類固醇之后，應選擇下述4項高敏感性試驗中的1項進行皮質醇增多癥檢查，這4項試驗包括：午夜唾液皮質醇試驗；過夜1mg小劑量地塞米松抑制試驗；24小時尿游離皮質醇試驗；或48小時2mg地塞米松抑制試驗對于初步篩查陽性的患者，應進行至少一項附加試驗，以證實皮質醇增多癥一旦確診內源性皮質醇增多癥，就應該測量血漿ACTH水平。如果ACTH受到抑制，是降低的，則進一步的診斷性檢查應針對腎上腺。如果ACTH沒有受到抑制，而是升高的，應考慮垂體疾病。五、如何就診和治療？皮質醇增多的患者經常表現為體重增加伴向心性肥胖、滿月臉、水牛背和紅細胞增多、近端肌無力以及皮膚變薄，患者也會出現代謝性并發(fā)癥，包括糖尿病、血脂異常、代謝性骨病和高血壓等。如果您出現這些癥狀，請及時泌尿外科就診。庫欣綜合征的治療取決于病因。如果癥狀由大劑量類固醇所致，醫(yī)生將緩慢減少用藥量。如果您未使用類固醇，治療可能包括：●手術–醫(yī)生會實施不同類型的手術來移除：垂體或身體其他部位的異常生長單側或雙側腎上腺●放射治療–輻射可殺死異常生長的細胞?！袼幬镏委煥C多種藥物可阻止腎上腺產生過多皮質醇。在絕大部分內源性庫欣綜合征病例中，手術切除引起皮質醇增多癥的垂體腺瘤或腎上腺腺瘤是首選的初步治療選擇。李彬彬佛山市第一人民醫(yī)院泌尿外一科2022年02月18日823
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幸兵主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經外科 女性，13歲。 因生長遲緩、臉變圓紅、向心性肥胖8年入院?；颊咦?歲起出現身高增長變慢、臉變圓紅、體重增加、腹圍增加，四肢變細，10歲后出現踝部、前臂多處骨折，曾就診湖南兒童醫(yī)院、武漢同濟和北京兒童醫(yī)院，均未明確病因。入院時：身高122cm（小于同年齡同性別兒童第3百分位），體重42kg，BMI 28.3kg/m2.垂體增強MRI：未見明確微腺瘤；雙側腎上腺CT：腎上腺增生。激素檢查如下： 病理：垂體前葉組織，ACTH（+） 術后復查結果示ACTH ＜5.00pg/ml。UFC：5.23μg/24hr，血皮質醇：＜1.5ug/dl 達到內分泌治愈 本例的啟示：兒童庫欣病在兒童垂體腺瘤亞型中相對多見，但在兒童鞍區(qū)腫瘤中仍屬于罕見病，在術前內分泌檢查，特別是大、小劑量地塞米松抑制試驗和巖下竇取血證實是中樞性庫欣綜合征的情況下，可以經鼻微創(chuàng)手術探查。病理即使未能證實垂體腺瘤，有時也可以達到滿意的療效。2022年01月26日847
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