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田秦杰主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 婦科內(nèi)分泌與生殖中心 性發(fā)育異常（Disordersofsexdevelopment，DSD）是一種先天性異常，表現(xiàn)為性染色體、性腺或性激素性別的不一致[1]。因DSD就診婦產(chǎn)科的患者，社會性別均為女性。DSD的發(fā)生率為新生兒的?1/4,500～5,000，其病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多端，對于不熟悉DSD的臨床醫(yī)生而言往往難以診斷和治療[2]。人類的性別通常是由性染色體決定的，性染色體決定性腺性別，性腺的性質(zhì)決定內(nèi)外生殖器官的表型。但DSD患者可能存在不同形式的性染色體異常、性腺發(fā)育異常以及性激素合成和功能的障礙，形成三個(gè)層次的性別不匹配，即性腺性別與性染色體不匹配、內(nèi)外生殖器官發(fā)育與性腺性別不匹配、以及性激素水平與性腺性別的不匹配。為了使廣大臨床醫(yī)生，尤其是婦產(chǎn)科醫(yī)生，能正確認(rèn)識DSD、發(fā)現(xiàn)臨床診治線索、歸類DSD，并最終確定DSD病因、提供恰當(dāng)?shù)闹委煼桨福刂贫ū竟沧R，推薦適合于國內(nèi)的DSD分類與診斷流程。一、DSD的分類長期以來，對此類疾病的診斷分類及命名一直難以統(tǒng)一，常以性腺的性質(zhì)作為分類標(biāo)準(zhǔn)，將性染色體或性腺與表型不相符的稱為“假兩性畸形”。2005年在美國芝加哥國際會議上發(fā)布了DSD診治共識，摒棄了既往“間性”、“兩性人”的稱謂，減少了歧視含義，也廢除了“性反轉(zhuǎn)”“XX男性”“XY女性”等詞匯。進(jìn)而將DSD按照染色體核型的不同分為性染色體核型異常DSD、46,XYDSD（主要與睪丸分化發(fā)育異常及雄激素合成、作用障礙有關(guān)）和46,XXDSD（主要與卵巢發(fā)育障礙、雄激素過多等有關(guān)）三大類[1]（表1），這一命名與分類方法有利于在未明確診斷時(shí)給臨床醫(yī)師提供診療方向，是目前國際上認(rèn)同度最高的分類法。此分類法大的分類較簡單，但46,XYDSD和46,XXDSD兩類中重復(fù)疾病種類較多，僅僅是染色體不同；另外其他類型，如46,XXDSD中MRKH綜合征和泄殖腔發(fā)育異常等疾病屬于生殖道發(fā)育異常，是否屬于DSD尚有待商榷。表1.2005年芝加哥性發(fā)育異常診治共識推薦的分類法[1,3-5]（一）性染色體異常DSD45,X（特納綜合征和變異）47,XXY（Klinefelter綜合征和變異）45,X/46,XY（混合性性腺發(fā)育不全，卵睪性DSD）46,XX/46,XY（嵌合體，卵睪性DSD）（二）46,XYDSD性腺（睪丸）發(fā)育異常：?(1)?完全型性腺發(fā)育不全(Swyer綜合征)(2)?部分型性腺發(fā)育不良(3)?性腺退化(4)?卵睪性DSD雄激素合成或作用障礙：?(1)?雄激素生物合成缺陷a.?LH受體突變（LHCGR）（如Leydig細(xì)胞發(fā)育不全或無發(fā)育）b.?Smith-Lemli-Opitz綜合征（DHCR7）c.?先天性磷脂增生（StAR突變）d.?膽固醇側(cè)鏈裂解酶突變（CYP11A1）e.?3β羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）f.?17羥基類固醇脫氫酶缺乏（HSD17B3）g.?5α還原酶2缺乏（SRD5A2）(2)?雄激素作用缺陷（AR）a.??完全型雄激素不敏感綜合征（CAIS）b.??部分型雄激素不敏感綜合征（PAIS）其他類別：?(1)?綜合征相關(guān)的男性生殖道發(fā)育異常（如泄殖腔異常，Robinow綜合征，Aarskog綜合征，手-足-生殖器綜合征，腘翼狀贅肉綜合征）(2)?持續(xù)性苗勒管綜合征（AMH，AMHR2）(3)?睪丸退化綜合征(4)?與激素缺陷無關(guān)的（孤立的）尿道下裂（CX或f6）；(5)?先天性低促性腺激素性性腺功能減退(6)?隱睪癥（INSL3，GREAT）(7)?環(huán)境影響（三）46,XXDSD性腺（卵巢）發(fā)育障礙：(1)?卵睪性DSD；(2)?睪丸性DSD（如SRY+，重復(fù)SOX9，RSP01）(3)?性腺發(fā)育不全雄激素過多：?(1)?胎兒腎上腺a.?21-羥化酶缺乏（CYP21A2）b.?11β-羥化酶缺乏（CYP11B1）c.?3β-羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）d.?細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺乏（POR）e.?糖皮質(zhì)激素受體突變(2)?胎兒胎盤a.?芳香化酶缺乏（CYP19）b.?細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺乏(POR)；(3)?母體a.?男性化腫瘤（如黃體瘤）b.?外源性雄激素藥物其他類別(1)?綜合征相關(guān)（如泄殖腔異常）(2)?陰道閉鎖（MRKH綜合征）；(3)?MURCS(苗勒管，腎，頸胸部軀體異常)，其他綜合征(4)?子宮異常（如MODY5）(5)?陰唇粘連?北京協(xié)和醫(yī)院葛秦生教授總結(jié)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)與基礎(chǔ)研究，于1994年提出根據(jù)性發(fā)育過程中三個(gè)最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)：性染色體、性腺和性激素作為分類的基礎(chǔ)，將此類復(fù)雜疾病按病因分為三大類的方法[6]（表2），相比之下，我們認(rèn)為葛氏分類法更簡單、更實(shí)用、更方便，邏輯性也更強(qiáng)，推薦國內(nèi)同行使用。葛氏分類法第一次徹底地拋棄了“假兩性畸形”的混亂概念，根據(jù)疾病病因進(jìn)行分類，并可據(jù)此進(jìn)行相關(guān)病因的基礎(chǔ)研究，避免了資源浪費(fèi)，相比芝加哥共識，這一觀念提前了10多年。1975年～2018年間，北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌組共收集了臨床所見各種DSD病例近千例，按此分類法均可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行分類，在實(shí)際應(yīng)用中證明了此分類法條理清晰，簡單明了，易于掌握，便于正確診斷和處理。葛氏分類法是一開放的分類法，雖未包括所有罕見類型，但亦不外乎這三個(gè)層次。表2?北京協(xié)和醫(yī)院葛秦生性發(fā)育異常分類（一）性染色體異常：包括性染色體數(shù)與結(jié)構(gòu)異常1.?特納綜合征2.XO/XY性腺發(fā)育不全3.超雌（47,XXX等）4.真兩性畸形（嵌合型性染色體）5.曲細(xì)精管發(fā)育不良（Klinefelter）綜合征（二）性腺發(fā)育異常1.XX單純性腺發(fā)育不全2.XY單純性腺發(fā)育不全（完全型與部分型）3.真兩性畸形（46,XX或46,XY）4.睪丸退化（三）性激素量與功能異常1.雄激素過多1)?先天性腎上腺皮質(zhì)增生a.?21-羥化酶缺乏（CYP21A2）b.?11β-羥化酶缺乏（CYP11B1）c.?3β-羥基類固醇脫氫酶2缺乏（HSD3B2）d.?細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺乏(POR)2)?芳香化酶缺乏（CYP19）?3)?早孕期外源性雄激素過多4)?孕母男性化腫瘤（如黃體瘤）2.雄激素缺乏（合成酶缺乏）1)?17α-羥化酶缺乏（完全型與部分型）2)?5α-還原酶缺乏3)?Leydig細(xì)胞發(fā)育不全4)?類脂性先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（StAR突變）5)?膽固醇側(cè)鏈裂解酶缺乏（CYP11A1）3.?雄激素功能異常（雄激素不敏感綜合征）1)?完全型2)?部分型二、DSD的診斷流程臨床上遇到下列情況：原發(fā)閉經(jīng)、身高過矮或過高、第二性征不發(fā)育、外生殖器性別不清和特殊的軀體特征等，要考慮DSD存在的可能，需通過以下流程，進(jìn)行診斷與鑒別診斷。（一）病史詢問圍繞患者的主訴,仔細(xì)了解現(xiàn)病史、孕期用藥史及家族史，特別是詢問外生殖器、乳房、身高的變化歷史，以及有無高血壓病史。外生殖器出生后就發(fā)現(xiàn)異常，以后未再進(jìn)展，常見于胚胎期的雄激素異常，如睪丸退化、孕早期使用大劑量雄激素等；出生后發(fā)現(xiàn)異常，以后又加重，提示出生后性腺仍有功能，常見于21-羥化酶缺乏導(dǎo)致的先天性腎上腺皮質(zhì)增生（Congenital?adrenalhyperplasia，CAH）、部分型雄激素不敏感綜合征（Androgeninsensitivitysyndrome,AIS）、真兩性畸形(或卵巢-睪丸型DSD)等。青春期后有自動乳房發(fā)育，提示有內(nèi)源性雌激素作用；如是用藥后發(fā)育或乳房整形，病因等同于無發(fā)育；乳房無發(fā)育，提示缺乏內(nèi)源性雌激素作用，常見于性腺發(fā)育不全；乳房有發(fā)育、但乳頭發(fā)育不良，常見于AIS。身高從小一直偏矮見于Turner綜合征；較同齡人先高后矮、合并有男性化表現(xiàn)的性早熟常提示21-羥化酶缺乏CAH。身高明顯超過同齡人者合并乳房不發(fā)育，提示缺乏雌激素作用，常見于性腺發(fā)育不全或超雌。孕早期服用含有雄激素作用的藥物或母體分泌雄激素腫瘤，可導(dǎo)致出生后外生殖器異常，如陰蒂長大、后聯(lián)合融合，但出生以后不會再進(jìn)展發(fā)育。有些DSD種類有遺傳家族史，如CAH為常染色體隱性遺傳病，而AIS為X-連鎖隱性遺傳病，常見于母系家族。（二）體格檢查要注意觀察身高、膚色、喉結(jié)、嗓音，以及全身的特殊體征，并注意外陰陰蒂大小、后聯(lián)合高低、性腺部位和盆腔檢查。檢查有無血壓升高，CAH中的11-羥化酶缺乏、17-羥化酶缺乏均可有嚴(yán)重的高血壓，但患者及家屬可能從未發(fā)現(xiàn)或重視。如身高低于150cm，高度懷疑特納綜合征或常見的21-羥化酶缺乏CAH可能；而身高過高提示患者有男性XY染色體或多個(gè)X染色體（如超雌）存在的可能。特納綜合征患者常伴有面部多痣、頸蹼、肘外翻等特殊體征。而21-羥化酶缺乏CAH常有膚色深、嗓音低沉、新出現(xiàn)喉結(jié)、陰蒂肥大等。注意腋毛、陰毛的發(fā)育，沒有陰腋毛提示缺乏雄激素作用；陰腋毛過多則提示雄激素過高或作用過強(qiáng)。陰蒂增大、后聯(lián)合融合提示雄激素作用過強(qiáng)、較久。檢查腹股溝或大陰唇內(nèi)是否可觸及包塊，如是性腺則為睪丸或卵睪，卵巢不會下降到此。注意檢查有無陰道、盲端陰道、有無宮頸、子宮。（三）輔助檢查1.?生殖激素測定DSD患者通常都需要檢測生殖激素六項(xiàng)，包括黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）。首先可以根據(jù)促性腺激素（LH、FSH）的水平區(qū)分出促性腺激素升高、正常以及降低三種類型。常見的DSD以促性腺激素升高和促性腺激素水平正常為主。雄激素是影響外生殖器分化的主要激素，雄激素主要包括T、雄烯二酮（A）、硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）、雙氫睪酮（DHT）等。孕酮水平持續(xù)升高（任何時(shí)間點(diǎn)測定P均超過排卵后的水平?3ng/ml），排除常見的懷孕、妊娠產(chǎn)物殘留、排卵等病因后被稱為高孕激素血癥，則是懷疑CAH的重要線索，可通過檢測促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、17-羥孕酮（17OHP）加以驗(yàn)證。涉及CAH相關(guān)的其他代謝酶缺乏，可通過質(zhì)譜法檢測的類固醇激素譜對比腎上腺類固醇激素合成途徑，推斷酶缺乏的部位。對于青春期前的患者，人絨毛膜促性腺激素（hCG)和尿促性腺激素（hMG）刺激試驗(yàn)對于評估性腺的功能很有必要。鑒別腎上腺來源的高雄激素血癥，有時(shí)會采用地塞米松抑制試驗(yàn)進(jìn)行鑒別診斷。2.?血清電解質(zhì)檢查包括K+、Na+、Cl-測定。CAH患者中，失鹽型21-羥化酶缺乏可有高血K+、伴低Na+、低Cl-；而17-或11-羥化酶缺乏患者可有高血Na+、低血K+。3.?影像學(xué)檢查最常用的是盆腔超聲檢查，未婚的經(jīng)直腸超聲較經(jīng)腹超聲好，了解子宮及性腺的結(jié)構(gòu)和位置，必要時(shí)腹股溝區(qū)B超，及腎臟及腎上腺B超。但受限于子宮較小以及醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)不足，可能存在誤報(bào)（超聲報(bào)告有子宮而實(shí)際無子宮、報(bào)卵巢組織實(shí)際可能是睪丸組織等）和漏報(bào)（超聲報(bào)告未見子宮而實(shí)際上有小子宮、未見到性腺組織等）的可能，還需結(jié)合其他臨床信息綜合判斷。MRI?對DSD患者腎上腺增生與生殖器官的特異性及靈敏度均較高，其中子宮在93％左右，陰道在95％，陰莖在100％，睪丸在88％，卵巢在74％[7]，但對于排除腹腔內(nèi)性腺仍然不是絕對可靠[8]。有無子宮取決于胚胎發(fā)育早期有無睪丸分泌的抗苗勒管激素（Anti-mullerian?hormone,?AMH），對于缺乏AMH的DSD個(gè)體，絕大多數(shù)是會有子宮的，即使檢查時(shí)偏小，多數(shù)是缺乏性激素所致，具有后天發(fā)育的潛能，所以對疾病的病因確認(rèn)才能保證不錯(cuò)誤切除患者有生育潛能的器官，而且不漏掉可能惡變的器官，這也是DSD疾病明確病因和正確分類的重要性所在。4.?染色體核型及基因檢測染色體核型的檢測對于DSD的診斷至關(guān)重要，臨床常用的方法是染色體G帶顯色法，不僅可以檢測染色體數(shù)目上的變化，而且可以觀察到缺失、重復(fù)、倒位、異位等結(jié)構(gòu)上的異常。染色體的檢測結(jié)果不僅與診斷歸類密切相關(guān)，更重要的是識別含Y染色體成分的患者，按女性生活需要進(jìn)行性腺切除以預(yù)防腫瘤的發(fā)生[9]，關(guān)乎治療決策和預(yù)后。值得注意的是，少數(shù)病例的核型檢測雖然沒有Y染色體，但存在標(biāo)記染色體成分，需要進(jìn)一步行SRY基因的檢測，如SRY（sex-determiningregionofY-chromosome,Y染色體性別決定區(qū)）基因陽性，應(yīng)按含Y染色體成分處理[10]。隨著基因檢測技術(shù)的快速發(fā)展和對DSD作為公共衛(wèi)生問題的認(rèn)識提高，在過去10年中對DSD分子水平的病因認(rèn)識有了長足的進(jìn)步。對DSD患者進(jìn)行相關(guān)病因基因的檢測，為確定病因、鑒別診斷、改善預(yù)后和遺傳咨詢提供了條件[11-13]。但由于DSD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前的基因檢測技術(shù)并不能全部發(fā)現(xiàn)其基因突變，故其在臨床的應(yīng)用與價(jià)值尚需進(jìn)一步的探索與研究，應(yīng)在專業(yè)人士的指導(dǎo)下，結(jié)合臨床診斷、有目的地開展與應(yīng)用。5.手術(shù)探查對診斷不清楚、或懷疑真兩性畸形診斷、有手術(shù)探查指征的DSD患者，手術(shù)探查對明確診斷、去除病灶、評估生殖預(yù)后有重要的意義[14]。真兩性畸形的確診，除個(gè)體有男女兩性的臨床表現(xiàn)外，還必須術(shù)中在一個(gè)個(gè)體中同時(shí)發(fā)現(xiàn)有睪丸和卵巢組織的存在、并且在活檢或組織切除的病理切片中能同時(shí)見到卵泡和曲細(xì)精管?！竟沧R要點(diǎn)】2?DSD的診斷從癥狀、體征入手，結(jié)合影像學(xué)、激素水平和染色體、基因等輔助檢查手段，絕大多數(shù)都可明確病因診斷、正確歸類（見圖）。?Gn：促性腺激素；FHA：功能性下丘腦性閉經(jīng)；CGD：完全型性腺發(fā)育不全；POI：早發(fā)性卵巢功能不足；17OHP：17-羥孕酮；P：孕酮；ACTH：促皮質(zhì)激素；CAH：先天性腎上腺皮質(zhì)增生；21OHD：21-羥化酶缺乏；11OHD：11-羥化酶缺乏；AIS：雄激素不敏感綜合征；46,XX、46XY：染色體結(jié)果。2?對于含有Y染色體或Y染色體成分的DSD患者，按女性生活的切除性腺是必要和重要的處理，理論上有子宮的盡量保留子宮，經(jīng)規(guī)范的治療后可有月經(jīng)，且通過輔助生育技術(shù)可實(shí)現(xiàn)生育。2?北京協(xié)和醫(yī)院葛氏分類法，經(jīng)過多年臨床驗(yàn)證，簡潔實(shí)用，適于推廣，同時(shí)也具有開放性，新發(fā)現(xiàn)或罕見的病種也可歸入不同層次的類別中。參考文獻(xiàn)省略2022年10月13日
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喬潔主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 17歲小美，留著利落的短發(fā)，唇紅齒白。當(dāng)他第一次走進(jìn)診室的時(shí)候，會讓人想到“又美又颯”日本影星天海佑希。初一的時(shí)候，小美看到自己的同學(xué)因?yàn)椤按笠虌尅斌w育課請假，心理還在暗自慶幸，不用受生理期困擾。14歲的時(shí)候，她無意當(dāng)中發(fā)現(xiàn)自己腹股溝的地方有個(gè)腫塊，很光滑。后來學(xué)習(xí)了一些生理的知識，逐漸對身體的秘密有了一定的了解。知道乳房發(fā)育2-3年后，應(yīng)該有月經(jīng)來潮。 但是，該來的卻始終沒有來。高二暑假的時(shí)候，父母帶她去了上海第九人民醫(yī)院做了檢查。發(fā)現(xiàn)她的染色體核型是46，XY，而盆腔超聲沒有子宮和卵巢。自古以來，“最優(yōu)秀的男女都是雌雄同體”。她想到了木蘭。然而，這個(gè)結(jié)果還是讓小美和家人陷入了長久的困惑和思索之中。隨之而來的，是一連串需要選擇的問題。保留女性社會性別？還是恢復(fù)男兒身？明明是正常男性的染色體核型，會出現(xiàn)小美這種情況？這個(gè)疾病和遺傳有關(guān)系嗎？如果小美選擇女性社會性別繼續(xù)生活，睪丸組織應(yīng)該什么時(shí)間切除？等等。后來經(jīng)過對小美的內(nèi)分泌激素、影像學(xué)的全面評估，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)小美的睪酮水平在男性正常范圍。她沒有明顯的聲音低沉、長胡須，但是有一定程度的陰蒂肥大。經(jīng)過進(jìn)一步的分子診斷，小美被診斷為雄激素不敏感綜合征。雄激素不敏感綜合征，簡稱 AIS，是一種遺傳性疾?。ǔ及l(fā)的自發(fā)性突變外），發(fā)生率約為 1 /99 000 ～ 1 /20 000。雄激素是我們體內(nèi)重要的激素之一。各種內(nèi)分泌激素作用的發(fā)揮，都需要細(xì)胞中有相應(yīng)接收激素信號的受體發(fā)揮作用。就像很久以前我們看的電視，需要每家每戶安裝天線才能發(fā)揮作用。而細(xì)胞中的雄激素受體，簡稱AR，起的就是接收信號的作用。對于完全性雄激素不敏感綜合征的病人來說，雄激素對身體里的細(xì)胞完全失去作用。除了完全性 AIS 之外，另外還有一些患者會表現(xiàn)為部分性雄激素不敏感。 染色體核型為 46, XY 的完全性 AIS 病人，睪丸在胚胎期就開始發(fā)育。胚胎期的睪丸功能很重要，決定出生嬰兒是穿粉色或藍(lán)色（新生兒科根據(jù)性別判斷的初始性別）。睪丸分泌的副中腎管抑制因子（MIH） 會引起胚胎副中腎管結(jié)構(gòu)退化，因此胎兒不會出現(xiàn)子宮，輸卵管和陰道上 1/3 部分的結(jié)構(gòu)。然而，因?yàn)榕咛グl(fā)育中的細(xì)胞失去了對睪酮的反應(yīng)，生殖器就朝女性方向分化，而不是男性，導(dǎo)致附睪，輸精管和精囊結(jié)構(gòu)缺失。 剛出生的 AIS 嬰兒生殖器是正常的女性表現(xiàn)，睪丸未下降或者部分下降，通常會有短的陰道，但是沒有子宮頸。在極少數(shù)的情況下，陰道也缺如。AIS 的病人表現(xiàn)為明顯的女性。有的女孩，可能會出現(xiàn)了陰蒂肥大，或者腹溝股的“疝氣”。在青春期的時(shí)候，睪丸會受到垂體分泌激素的刺激，分泌睪酮。由于睪酮在化學(xué)性質(zhì)上和雌激素非常相似，結(jié)構(gòu)也很相近，所以一部分睪酮在血液里會轉(zhuǎn)化為雌激素?；颊咴谇啻喊l(fā)育較晚期的時(shí)候，雌激素會促進(jìn)乳房發(fā)育。AIS 的女性沒有子宮、卵巢，所以不會有月經(jīng)，也不能生育。不管是男性還是女性，陰毛和腋毛的發(fā)育都需要睪酮的作用，所以大部分 AIS 女性患者都沒有陰毛和腋毛，但是有一些病人會有比較稀疏的陰毛和腋毛。嬰兒時(shí)期診斷為DSD的女孩，考慮到存在發(fā)生性腺腫瘤的危險(xiǎn)性，早期切除睪丸是允許的。然而，對于AIS有所不同，根據(jù)的國際共識，由于AIS患者青春期之前發(fā)生睪丸腫瘤比較罕見。多主張青春期以后手術(shù)，可以給病人提供自己選擇的機(jī)會；且對于保留女性社會性別的來說，會有很好的自發(fā)性乳房發(fā)育。醫(yī)生和父母通常不愿意將情況如實(shí)告知病人，因?yàn)榕乱鸹颊哌^度的心理負(fù)擔(dān)。然而，在青春期后的個(gè)體，應(yīng)該充分尊重患者性別選擇的權(quán)利。陰道成形術(shù)通?？蔀?AIS 患者擴(kuò)大陰道的體積，以便可以進(jìn)行正常的性生活。這種手術(shù)是推薦性的，而不是強(qiáng)制性的，對于青春期女孩來說，關(guān)于性體驗(yàn)和手術(shù)的了解，以獲得充分的知情同意是必要的。不是所有的 AIS 女性都會選擇手術(shù)治療。此外，雄激素受體的基因定位在X染色體上。AIS 是位于 X 染色體上的一種遺傳缺陷，通常在家族中聚集。多數(shù) AIS 患者的母親都是攜帶者，生育 XY 孩子有50%的可能性會得 AIS，XX 孩子則有 50%的可能性是攜帶者上述病例中，小美的媽媽和姐姐也發(fā)現(xiàn)是雄激素受體基因突變的攜帶者。對于小美的姐姐，已經(jīng)知道自己是攜帶者，但是不知道胎兒的情況，后續(xù)需要遺傳咨詢解決。AIS 最好的診斷時(shí)間是孕期 9-12 周，可以通過絨毛膜取樣術(shù)進(jìn)行檢查。16 周的時(shí)候，可以通過超聲和羊膜穿刺術(shù)進(jìn)行檢查。如果有 AIS 的家族史，產(chǎn)前診斷還是有必要的。部分性 AIS 患者的檢查比完全性雄激素不明更為困難。剛出生表現(xiàn)為模糊外生殖器的 46, XY 患兒來說，激素檢查結(jié)果通常為正?；蛘呱叩牟G酮和黃體生成素（LH），睪酮和雙氫睪酮比例正常（T/DHT）。大部分表現(xiàn)為外生殖器的男性化不全，可能由于尿道下裂等等到泌尿外科就診；除了激素和相關(guān)檢查外，很多時(shí)候需要進(jìn)行分子診斷才能和其他導(dǎo)致性發(fā)育異常的疾病進(jìn)行鑒別。除了以上兩種類型，臨床還有輕微類型的雄激素不敏感（MAIS）。表型更傾向于正常男性，不易察覺，故就診率相對前兩者較低，此類患者常呈男性體態(tài)，可無明顯外生殖器畸形，常在在青春期后期因出現(xiàn)不同程度、癥狀的男性化不足，如乳房發(fā)育、性毛稀疏以及少精不育等癥狀而就診。臨床上此類患者癥狀較輕，通過大劑量的雄激素治療，如果精子量足夠，該類患者有生育可能。對于AIS，早期診斷固然重要。后續(xù)的治療，要綜合評估患者內(nèi)外生殖器的結(jié)構(gòu)、心理狀況，結(jié)合患者和家屬醫(yī)院，選擇合適的社會性別，進(jìn)行相應(yīng)的性激素替代及手術(shù)治療，最大可能減輕患者的身心創(chuàng)傷。當(dāng)前，由九院內(nèi)分泌科發(fā)起的性發(fā)育異常MDT團(tuán)隊(duì)，整合了包括內(nèi)分泌科、泌尿外科、婦科、整復(fù)外科、分子診斷科、輔助生殖科和影像科和等多個(gè)學(xué)科的力量，將分子診斷用于臨床，指導(dǎo)后續(xù)治療方案。患者前期往往在內(nèi)分泌科進(jìn)行全面的內(nèi)分泌功能評估和影像檢查，分子診斷明確后，由MDT團(tuán)隊(duì)根據(jù)患者的情況進(jìn)行多學(xué)科討論，結(jié)合患者自己的意愿，決定后續(xù)的長期治療方案，并進(jìn)行生殖潛能的評估和遺傳咨詢。2020年09月13日2263
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伍學(xué)焱主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 疾病簡介 兩性畸形的病因、臨床表現(xiàn)和治療均十分復(fù)雜。簡單說來，男性胎兒在發(fā)育過程中因睪酮合成不足或作用障礙，導(dǎo)致陰莖短小、尿道下裂、盲端陰道形成，或女性胎兒在發(fā)育過程中因暴露于過多雄激素，引起陰蒂陰莖樣增大、大陰唇融合等，導(dǎo)致出生時(shí)男女性別難辨的臨床表現(xiàn)，稱為“兩性畸形”。學(xué)術(shù)定義為：染色體、性腺、外生殖器的表現(xiàn)不一致，現(xiàn)稱為性發(fā)育異常疾病（Disorders of Sex Development,DSD ）。對性發(fā)育異常疾病的患者進(jìn)行染色體性別、性腺性別、外生殖器性別和社會性別的鑒定和確定，是處理此類疾病的基礎(chǔ)。疾病分類 內(nèi)分泌疾病，男性學(xué)疾病，婦科內(nèi)分泌，整形外科，泌尿外科；發(fā)病原因 正常男性的性分化，有賴于雄激素足量且能夠正常地發(fā)揮其生理作用。根據(jù)雄激素缺乏或其作用障礙的不同程度就會出現(xiàn)輕重不一的男性假兩性畸形（46,XY,DSD）；女性的性分化不需要卵巢分泌雌激素的參與。當(dāng)沒有雄激素的作用時(shí)，性分化原基就自然而然地分化為女性的內(nèi)、外生殖器。相反，當(dāng)遭受到各種原因所致的不恰當(dāng)?shù)男奂に刈饔玫母蓴_時(shí)，女性胚胎就會出現(xiàn)不同程度男性化表現(xiàn)，此為女性假兩性畸形（46,XX,DSD）。如染色體核型為46,XY，則Y染色體上含有一個(gè)重要的決定男性性別的基因，稱為“SRY基因”，胚胎原始性腺分化為睪丸，若睪丸能正常的合成和分泌睪酮，同時(shí)體內(nèi)5α還原酶活性正常，能將部分睪酮轉(zhuǎn)化成雙氫睪酮，且雄激素受體功能正常，則胚胎分化為正常的男性。否則，就會出現(xiàn)胚胎的男性化不足，表現(xiàn)為其內(nèi)外生殖器不同程度的畸形。如染色體核型為46,XX的女性胎兒，性分化時(shí)因暴露于過高的雄激素水平，就會導(dǎo)致陰蒂增大、大陰唇融合等男性化表現(xiàn)，而這些雄激素，可能來源于腎上腺，也可能來自外源的藥物和食物。此外，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（如17α羥化酶缺陷癥等）、P450氧化還原酶缺陷癥等，很多疾病都可有兩性畸形的臨床表現(xiàn)。因此，疾病的鑒別診斷非常復(fù)雜。發(fā)病機(jī)制和病理生理 正常情況下，男、女性的性分化始于完全相同的原基。染色體核型決定性腺的分化方向，進(jìn)而性腺又決定了性激素的分泌。來源于睪丸的雄激素，是統(tǒng)領(lǐng)男性一生的重要激素，造就了男性隆起的肌肉和正常的勃起功能。就像一把鑰匙只能開啟相對應(yīng)的門鎖一樣，體內(nèi)的睪酮必須通過其特異的受體才能發(fā)揮作用。如果受體功能異常，盡管有大量雄激素，也不能發(fā)揮正常生物學(xué)效應(yīng)。這種情況稱為“雄激素抵抗”。對這類患者，即使補(bǔ)充大量雄激素治療，也難以促進(jìn)陰莖的增長，因?yàn)檫@些雄激素在體內(nèi)不能找到相應(yīng)的受體而發(fā)揮作用。另一種常見的疾病為“5α還原酶缺陷癥”。在人體中，一部分睪酮只有在5α還原酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮后，才能更好地發(fā)揮特異的生物學(xué)作用：促進(jìn)男性外生殖器的分化和發(fā)育。若5α還原酶缺乏，則體內(nèi)睪酮不能在外生殖器皮膚部位順利轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮，盡管睪酮水平正常，也不能達(dá)到完全男性化，表現(xiàn)為陰莖短小、不同程度的尿道下裂和隱睪等表現(xiàn)。女性出現(xiàn)兩性畸形的風(fēng)險(xiǎn)相對小一些。一些女性胎兒，如在母體子宮內(nèi)發(fā)育過程中接觸到較大量雄激素，可出現(xiàn)陰莖樣陰蒂肥大、大陰唇融合等男性化征象。對此類患者，盡早發(fā)現(xiàn)和去除雄激素水平升高的病因，有助于疾病的治療。臨床表現(xiàn) 性分化異常疾病的臨床表現(xiàn)多樣。外生殖器的異?？梢员憩F(xiàn)為完全的男性或完全女性，更多的時(shí)候表現(xiàn)為介于女性和男性之間的一個(gè)表現(xiàn)型：如陰蒂增大、陰莖樣陰蒂、尿道下裂、大陰唇融合，陰囊樣陰唇，陰道閉索，小陰莖，隱睪等。尿道下裂（hypospadias）是指尿道開口于陰莖腹側(cè)面，是一種先天性外陰畸形，是性分化異常疾病最常見的體征之一，一般認(rèn)為是雄激素水平太低或雄激素不能充分發(fā)揮作用的結(jié)果。陰蒂增大是指陰蒂的長度和直徑顯著超過正常大小，常見于高雄激素狀態(tài)的女性患者。小陰莖和隱睪常常是雄激素水平低下或作用不足的表現(xiàn)。一些性激素合成障礙的疾?。ㄈ?7α羥化酶缺乏），因酶缺乏程度不同而出現(xiàn)明顯的臨床差異。診斷和鑒別診斷性發(fā)育異常疾病的鑒別診斷首先要明確染色體核型。同時(shí)，圍繞內(nèi)、外生殖器的畸形展開檢查，包括查體、影像學(xué)和超聲波。在查體時(shí)，需要評價(jià)外陰男性化的對稱性和男性化程度。原始的陰唇陰囊皺褶可以發(fā)育成大陰唇，也可以發(fā)育成不同程度的陰唇－陰囊融合。新生兒的陰莖可以表現(xiàn)為典型的幼女陰蒂，而尿道開口位于陰莖的頂端?？梢猿霈F(xiàn)一個(gè)或者兩個(gè)和腹腔相通的開口。也可以出現(xiàn)不同程度的陰唇尿道皺褶的融合。根據(jù)融合的不同程度，尿道開口可以位于陰莖的下方，也可以位于陰莖頂端。鑒別診斷還需要測定性激素水平。功能試驗(yàn)對于明確患兒是否存在性腺的診斷很有必要。其中HCG興奮試驗(yàn)有助于明確體內(nèi)是否存在有功能的睪丸組織。探查性的腹腔鏡檢查和性腺活檢，有助于最終確立診斷。 雄激素抵抗、5α還原酶缺乏癥是導(dǎo)致男性兩性畸形最常見的病因。這些疾病的鑒別診斷還需要進(jìn)行雙氫睪酮的測定。目前，大約只有一半的兩性畸形患者能通過各種檢查明確診斷。 分子遺傳學(xué)的進(jìn)展，使不少單基因突變疾病的病因得以獲得快速的明確診斷。且有益于進(jìn)行生育遺傳咨詢。急救措施一般不需要急救。疾病治療診斷明確后，可根據(jù)病因和外生殖器發(fā)育狀況、患者本人和父母的意愿來決定性別取向。外科整形手術(shù)，能夠部分的重塑外生殖器形態(tài)，但在功能上很難達(dá)到令人滿意的效果。社會性別受到家庭和社會等多重因素的影響，需要醫(yī)生、患者及其家庭共同討論后慎重決定。染色體核型為46,XX的女性假兩性畸形患者，需要考慮增大的陰蒂是否進(jìn)行整形手術(shù)。手術(shù)的時(shí)間可以選擇在嬰兒期，也可以選擇在成人后進(jìn)行。一旦醫(yī)生和患者家屬在性別選擇上達(dá)成一致意見，那么外生殖器的手術(shù)應(yīng)該盡早進(jìn)行，最好在兒童本人尚未意識到兩性畸形的問題之前進(jìn)行，以減少疾病和手術(shù)對兒童造成不良的心理影響。陰道成形手術(shù)一般在青春期后進(jìn)行，因?yàn)樾g(shù)后需要長期放置幫助陰道擴(kuò)張的器具，防止人工陰道發(fā)生狹窄。最近研究顯示，如果僅表現(xiàn)為陰蒂輕度增大，在糾正高雄激素水平后可以自行縮小，應(yīng)隨診觀察，盡量不做手術(shù)為宜。染色體核型為46,XY的男性假兩性畸形患者，根據(jù)尿道下裂的嚴(yán)重程度，可分步進(jìn)行尿道修復(fù)和陰莖重塑整形手術(shù)。手術(shù)目的之一是能夠讓患者站立位小便。對于陰囊發(fā)育不良的患者，可以考慮陰囊整形或移植術(shù)。因?yàn)殡[睪發(fā)生惡變的可能性明顯高于普通人群，所以對于選擇社會性別為女性的患者，需行睪丸切除術(shù)。對于選擇社會性別為男性的患者，如通過藥物或手術(shù)不能使睪丸下降到陰囊，可長期規(guī)律超聲檢查隨診，密切觀察睪丸可能出現(xiàn)的惡變，也可以行手術(shù)切除，用雄激素長期替代治療。對于先天性外生殖器發(fā)育異常的兒童，需多學(xué)科協(xié)作處理：內(nèi)分泌科、整形外科、心理學(xué)科、泌尿生殖科的醫(yī)生和家庭成員一起討論，做出全面的分析評價(jià)后再選擇治療方案。需要為患者本人和家屬制定一份長期隨診、教育計(jì)劃。外生殖器畸形和隨后的治療過程會給患者本人和家庭帶來很大的心理創(chuàng)傷，胚胎早期的性激素紊亂也會干擾其大腦的性分化，有必要為此類患者提供長期的心理支持和照顧。疾病預(yù)后 一般不影響壽命，但會嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。疾病預(yù)防 不同病因有不同的預(yù)防措施。例如，孕期避免性激素的濫用；女性避免富含雄激素的藥物和食物；有兩性畸形家族史的人員，在妊娠期間應(yīng)及時(shí)和產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行交流，進(jìn)行產(chǎn)前咨詢。對某些診斷明確的疾病，可行羊水或絨毛膜穿刺對胎兒進(jìn)行相關(guān)基因檢測，有助于判斷胎兒是否攜帶了此致病基因。參考文獻(xiàn)（3--5條左右）1. Larson A, Nokoff NJ, Travers S. Disorders of sex development: clinically relevant genes involved in gonadal differentiation. Discov Med. 2012, 14(78): 301-9 2. Schober J, Nordenstrm A, Hoebeke P, Lee P, Houk C, Looijenga L, Manzoni G, Reiner W, Woodhouse C. Disorders of sex development: Summaries of long-term outcome studies. J Pediatr Urol. 2012, 8(6):616-233. Chitty LS, Chatelain P, Wolffenbuttel KP, Aigrain Y. Prenatal management of disorders of Sex development. J Pediatr Urol. 2012, 8(6):576-84（伍學(xué)焱，茅江峰， 聶敏）2013年01月18日21951
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祖建成副主任醫(yī)師 湖南省兒童醫(yī)院 泌尿外科 性分化異常過去稱著兩性畸形，包括真兩性畸形、男性假兩性畸形、女性假兩性畸形、Turner綜合癥、無睪綜合癥等。一）、什么是真兩性畸形？真兩性畸形比較罕見，一個(gè)個(gè)體內(nèi)有兩種不同的的性腺（卵巢和睪丸）。有幾種不同的情況，1）一側(cè)是睪丸另一側(cè)是卵巢或者卵睪，2）一側(cè)是卵巢另一側(cè)是卵睪，3）雙側(cè)都是卵睪。盆腔內(nèi)有幼稚子宮。性染色質(zhì)80％為陽性。染色體組型60％為46，XX，20％為如46，XY，其他為45XO或者46，XX／XY嵌合型。H-Y抗原陽性。血清女性激素呈周期性增高，與女性月經(jīng)周期變化一致。這類患者外生殖器由于體內(nèi)激素水平不同而表觀也不同。治療目的有一個(gè)合適的性別在社會生活，然后就是生育。因此須在小時(shí)候就要根據(jù)表觀，父母的要求，小兒心理，社會本身的認(rèn)可決定小孩的一個(gè)性別，同時(shí)切除體內(nèi)異性的性腺，不管是哪種性別，卵睪必須切除。二）男性假兩性畸形患者具有Y染色體，內(nèi)生殖器為單一發(fā)育不完全的睪丸，有不同程度的外生殖器女性化表現(xiàn)。1根據(jù)外生殖器兩性程度分為2型：1）．男性外生殖器型 陰莖發(fā)育接近正常，外表呈男性體型，有嚴(yán)重型尿道下裂；常有隱睪或腹股溝疝，極少數(shù)可能有陰道殘跡或者幼稚的子宮和輸卵管，但無卵巢。發(fā)病原因是男性胎兒在胚胎期未能抑制副中腎管的發(fā)育，而形成發(fā)育不全的子宮和輸卵管。該型又稱為副中腎管存留綜合征。這類型小兒一般按尿道下裂處理，既修復(fù)尿道。2）、女性外生殖器型 又稱為完全性睪丸，女性化，染色體核型為46，XY。有睪丸，睪丸酮生物合成正常，血液中睪酮的濃度呈正常水平。睪丸可在腹腔、大陰唇或腹股溝疝囊內(nèi)，可同時(shí)出現(xiàn)附睪和輸精管，也有患者缺失；外生殖器形態(tài)完全似女性，陰莖發(fā)育差似陰蒂，有陰唇和假陰道，但無卵巢、輸卵管和子宮。其病變在于胚胎期患者性器官組織細(xì)胞完全缺乏雄激素受體黏附蛋白，使泌尿生殖竇及外生殖器原基自幼就發(fā)育成女性外生殖器。青春期可發(fā)育成正常女性乳房和女性體態(tài)。但無月經(jīng)來潮。由于外生殖器完全似女性，出生時(shí)家長一般都當(dāng)女孩撫養(yǎng)，在成長過程中因發(fā)現(xiàn)睪丸去醫(yī)院檢查才診斷。這類型患兒無法生長男性器官，因此不合適做男性，合適性別為女性，以后需切除睪丸，終身服用雌性激素替代治療。三）女性假兩性畸形患者的染色質(zhì)陽性，染色體組型為46，XX，體內(nèi)具有卵巢、輸卵管和子宮，但有外生殖器畸形及形及早熟的男性化表現(xiàn)。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥和腎上腺皮質(zhì)腫瘤都可分泌過多的雄性激素，或懷孕的母親服用男性激素類藥物都可使胚胎期原始生殖管道和外生殖器原基向男性方向分化。其中以先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥多見，它是常染色體的隱形遺傳病，由于皮質(zhì)激素合成過程中一種或者幾種酶的先天缺陷，引起促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增高以致各種皮質(zhì)醇的前驅(qū)物增多。患者外生殖器畸形表現(xiàn)為陰蒂肥大，大陰唇融合似分裂狀的陰囊形，陰道與尿道有一共同開口，殘留有漏斗狀尿生殖竇。男性化表現(xiàn)為生長發(fā)育快，骨骺年齡超前；較早出現(xiàn)陰毛。腋毛及胡須，喉結(jié)增大，聲音變粗；乳房不發(fā)育。無月經(jīng)、陰蒂可勃起。此外，少數(shù)患者可出現(xiàn)高血壓。這類型最好在3歲半前進(jìn)行手術(shù)，包括陰蒂整形和陰道成形。并終身服用皮質(zhì)激素。2012年03月28日18096
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施長春主任醫(yī)師 杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 兒科 一個(gè)月前，碰到一個(gè)矮小癥女孩，12歲了，身高才130公分，第二性征也沒發(fā)育。檢查外生殖器完全是個(gè)女孩，可是B超檢查發(fā)現(xiàn)子宮很小，幾乎成條索狀，而卵巢顯示不清。骨齡落后。雌激素水平比較低，而促性腺激素水平超高。甲狀腺功能正常。是不是“Turner綜合征”？我心里在想。Turner綜合征是性染色體異常性疾病，染色體核型為45，XO，而正常女孩是46，XX。也就是說少了一條X染色體，因此導(dǎo)致性腺發(fā)育不良和身材矮小。我告訴她媽媽，孩子要做染色體檢查。 今天，結(jié)果出來了，患兒的染色體的確有問題，不過不是Turner，因?yàn)槿旧w核型為：10%的45，XO和90%的46，XY。這結(jié)果比Turner糟糕，Turner是表里一致的，純粹女性，只不過卵巢發(fā)育不良，治療起來方便——讓她長高，到時(shí)候雌激素替代即可；而眼下這個(gè)結(jié)果卻表明這個(gè)表面看來是女孩的孩子，實(shí)際上體內(nèi)同時(shí)具備男性和女性兩套性腺組織，醫(yī)學(xué)上叫做“真兩性畸形”。 這個(gè)病的治療要分好幾步走。首先要確定社會性別。父母親都明確地選擇了女性，因?yàn)楹⒆拥谋硇托詣e是女孩，而且一出生就當(dāng)做女孩撫養(yǎng)，現(xiàn)在已經(jīng)12歲了，不可能改變性別。況且選擇女性容易，選擇男性的話光是要塑造男性外生殖器官就非常困難。上帝造人的時(shí)候，給創(chuàng)造男孩設(shè)置了許多的麻煩。人在胚胎時(shí)具備苗氏管和華氏管兩條管道，分別向女性和男性分化。當(dāng)染色體為46，XY，也就是男性染色體時(shí)，胚胎細(xì)胞先要產(chǎn)生一種叫做“抗苗勒管激素”的物質(zhì)阻斷女性生殖管道，然后在雄性激素的作用下將華氏管逐漸發(fā)育成男性的生殖管道。這個(gè)過程中的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出錯(cuò)，雖然染色體核型是男性，出生時(shí)也會以女孩的外表呈現(xiàn)在我們面前。而成為女孩就容易多了，少了很多中間環(huán)節(jié)，是一條從苗勒管到女性生殖管道的捷徑，而華氏管會自行退化。所以，女性是與生俱來、不需費(fèi)什么周折的。這就為我們解釋了為什么一個(gè)男性要做變性手術(shù)非常容易，而女性要變性就難上加難的原因。 扯遠(yuǎn)了。女孩選擇了女性性別，下一步該做什么？既然是真兩性畸形，那她的體內(nèi)必然有睪丸，而睪丸留在體內(nèi)是成為惡性腫瘤的定時(shí)炸彈，必須去除。我檢查了她的外生殖器和腹股溝，都沒有摸到類似睪丸的腫塊。明天，我得叫B超室的主任給她好好查一下。如果B超查不出，還得外科腹腔鏡探查或者剖腹探查。我和醫(yī)院的普外科和泌尿外科主任聯(lián)系，他們沒有這方面的經(jīng)驗(yàn)，到時(shí)候還得到上面大醫(yī)院去。 一旦睪丸切除以后，根據(jù)目前孩子的不理想的身高，骨齡狀況，以及父母和孩子的共同愿望，接下來要用生長激素讓孩子長高。估計(jì)用藥時(shí)間在兩年以上。之后就是給她用雌激素替代治療，讓她有女性的特征。 所有的病情都是和父母悄悄說的，讓孩子走到外面，不讓她聽到?？龋t早總歸是要面對這個(gè)現(xiàn)實(shí)的。這個(gè)女孩今后的道路還很曲折，不知還要經(jīng)受多少身心的痛苦。2012年03月15日11453
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楊建林主任醫(yī)師 北京同仁醫(yī)院南區(qū) 泌尿外科 第一節(jié) 概述一、 性的分化人類性分化非常復(fù)雜，需經(jīng)過三個(gè)連續(xù)的階段。遺傳性別或染色體性別、性腺性別和表型性別。遺傳性別是母親的X染色體配子和父親的X或Y染色體配子結(jié)合形成XX或XY合子。遺傳性別指導(dǎo)原始性腺分化成卵巢或睪丸，這就是性腺性別。表型性別是胚胎的生殖管和外陰部分化而來的。生殖系統(tǒng)在胚胎期都經(jīng)過一個(gè)男女不分的未分化期。當(dāng)原始性腺分化成睪丸后，它分泌的睪酮和抑制苗勒管物質(zhì)(muellerian inhibiting substance,MIS),分別作用于中腎管（Wolf管）和苗勒管（副中腎管，Muller管)這兩對生殖管；睪酮促使中腎管分化成輸精管、附睪和精囊；MIS使苗勒管退化、消失。卵巢缺失睪酮的作用，在胚胎期也不分泌MIS，因此中腎管退化、消失，苗勒管則分化成子宮輸卵管和上部陰道。在男性由于睪酮的還原產(chǎn)物雙氫睪酮的作用，原始會陰和尿生殖竇一起分化成陰莖和陰囊；在女性因沒有雙氫睪酮的作用，分化成下部陰道和前庭。從性別表型的發(fā)生機(jī)制來看睪丸和卵巢所起的作用不是等同的。男性表型的分化完全是睪丸的作用，而女性的分化和卵巢無關(guān)，因?yàn)榕咛サ纳彻芎屯怅幘哂凶园l(fā)的向女性分化的能力。正常的性分化從胚胎發(fā)育開始至青春期發(fā)育成熟，是一個(gè)連續(xù)的過程。在此過程中胚胎期的性分化形成人的主性征，到青春期時(shí)性腺發(fā)育加速，性激素分泌增多，第二性征發(fā)育明顯，最終成為性成熟的男性和女性。二、 兩性畸形的病因兩性畸形可起因于先天性缺陷或后天獲得性異常，后天獲得性異常主要是緣于某些全身性疾病、接觸某些物理、化學(xué)因素或局部病變。性分化異?？赡茉从谌旧w、生殖腺或性激素的產(chǎn)生及活性異常，可發(fā)生于宮內(nèi)發(fā)育的任何階段，并導(dǎo)致不同程度的兩性畸形。（一）染色體 染色體異常是導(dǎo)致性腺疾病的重要原因。在精子和卵子成熟過程中性染色體不分離或結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致了性染色體的畸變，性染色體畸變可分?jǐn)?shù)目畸變和結(jié)構(gòu)畸變，數(shù)目畸變是染色體為非整倍體，即多于或少于正常的46條，男性發(fā)育異常中以Klinefelter綜合癥最多，由于染色體不分離導(dǎo)致X染色體增多，增多的X染色體抑制了Y染色體的正常功能，造成睪丸發(fā)育不良，典型核型為47,XXY；女性原發(fā)性閉經(jīng)者以Tuner綜合征最多，由于染色體不分離導(dǎo)致X染色體缺失或嵌合體染色體長臂上卵巢發(fā)育的兩個(gè)鍵區(qū)域Xq13-22和Xq22-26的缺失、斷裂或易位，使所有初級卵母細(xì)胞核迅速分裂、死亡、最終消失，典型核型為45，XY.。染色體結(jié)構(gòu)異常同樣影響性腺的發(fā)育，大Y染色體的異態(tài)現(xiàn)象與臨床異常間有某種關(guān)系。（二）基因 整個(gè)性腺的分化、發(fā)育與成熟、衰老主要是由基因和染色體來調(diào)控。由于基因突變，睪丸、卵巢、腎上腺的性激素分泌異?；蚣に乇旧淼淖饔茫瑢?dǎo)致了性腺疾病。雖然染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)無異常，但往往存在染色體性別與性腺性別、外生殖器性別不一致現(xiàn)象，即兩性畸形。這種基因突變包括性別決定基因，影響性激素合成和作用的基因等。2.1 性別決定基因 1990年Sinclair等從人類Y染色體上分離出性別決定基因（sex-determining region of Y chromosome,SRY）,SRY因子是人類染色體上睪丸決定因子(testis-determining factor,TDF)的最佳候選因子。Y染色體在性別決定中起主導(dǎo)作用，有Y染色體存在原始性腺發(fā)育成睪丸，無Y染色體使原始性腺發(fā)育成卵巢。一般情況下，兩性畸形者，不論其核型如何，只要有SRY基因存在，就會有睪丸組織存在。2.2 性激素合成代謝酶和激素受體基因 與性腺相關(guān)的基因還包括17羥化酶、21羥化酶、雄激素受體（AR）、5還原酶和苗勒管抑制因子（MIS）及其受體等，這些基因突變導(dǎo)致雄激素合成和作用障礙而導(dǎo)致兩性畸形。三、性別認(rèn)定個(gè)體的性別不能單獨(dú)根據(jù)外陰形態(tài)、生殖管或核型（染色體組型）來決定，應(yīng)從形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（表型）和行為標(biāo)準(zhǔn)兩方面綜合考慮。（一）形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)包括如下方面：1.核型 46，XY或46，XX。2.性腺 卵巢或睪丸。3.生殖管 男性由中腎管分化的輸精管、陰囊、附睪；女性由苗勒管分化的輸卵管、子宮。4.外陰部及第二性征 男性外陰部為陰莖及陰囊，尿道口在陰莖頭頂端，睪丸在陰囊內(nèi)，青春期肌肉發(fā)達(dá)、聲音低沉、胡須生長、陰毛呈菱形分布。女性尿道口及陰道口分別開口在前庭、陰蒂小，青春期出現(xiàn)月經(jīng)、乳房肥大、陰毛一般呈倒三角分布。（二）行為標(biāo)準(zhǔn)分為1.撫育性別 當(dāng)男或女性撫育的性別，包括名字、衣服、發(fā)型。2.社會性別 個(gè)體對同性或異性的反應(yīng)如：性格、癖好等。四．兩性畸形的定義和分類廣義的兩性畸形 4條形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)間矛盾的個(gè)體，其性腺生殖管和外陰部三方面無矛盾，但性染色體出現(xiàn)畸變。狹義的兩型畸形（Hermaphroditism） 遺傳性別或染色體性別、性腺性別和表型性別三者間不一致，以及臨床上明顯的兩性體。由于兩性畸形的病原多種多樣、變型很多，因此其分類比較困難，根據(jù)性腺的顯微鏡檢查結(jié)果把兩性體分為真、假兩型畸形。即:1. 假兩性畸（pseudohemaphroditism） 假兩性畸是指男女個(gè)體的遺傳性別，性腺性別和表型性別不一致的一組性分化異常的疾病，即性腺性別與遺傳性別一致，而生殖導(dǎo)管和生殖竇的發(fā)育卻具有異性的成分或兼有兩性的特征。假兩性畸形以遺傳性別和性腺性別為基礎(chǔ)又將假兩性畸形再分為女性假兩性畸形和男性假兩性畸形。2. 真兩性畸形(truehemaphroditism) 真兩性畸形是在機(jī)體內(nèi)同時(shí)存在卵巢和睪丸組織。五．兩性畸形的診斷 外陰部明顯非男非女的患者，常常被診斷為兩性畸形。兩性畸形的診斷較為復(fù)雜。詢問病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查以及必要的手術(shù)探查有助于確診。（一） 病史 要仔細(xì)詢問母親孕期用藥史，有無近親婚配史、有無家族遺傳史，（二） 臨床表現(xiàn) 可多種多樣，（三） 體檢 注意外生殖器的檢查，有無尿道下裂、小陰唇、陰蒂、大小陰唇融合程度，性腺的位置，睪丸有無觸及。成年患者的身高及乳腺是否發(fā)育。（四） 實(shí)驗(yàn)室檢查 在病因診斷過程中非常關(guān)鍵。1.染色體檢查 具有診斷價(jià)值。G顯帶染色體核型分析是最經(jīng)典的染色體檢查方法；聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）可在短期內(nèi)檢測到性別決定基因SRY，有一定的參考價(jià)值；DNA探針和基因芯片技術(shù)可發(fā)現(xiàn)染色體的基因突變；最精確的染色體核型分析方法是FISH（熒光原位雜交技術(shù)），與流式細(xì)胞技術(shù)結(jié)合，快速準(zhǔn)確、漏檢率低、準(zhǔn)確的定位到基因。2.激素測定 激素的測定主要包括如下內(nèi)容。（1）.性腺相關(guān)激素 包括血漿FSH、LH、睪酮、雌激素及C19、C21類固醇等測定可以明確病因，地塞米松試驗(yàn)有助于鑒別先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥。（2）.應(yīng)用hCG進(jìn)行睪酮刺激實(shí)驗(yàn)?zāi)艽_定睪丸組織的功能。hCG刺激實(shí)驗(yàn)有助于鑒別5-還原酶缺乏癥、雄激素合成障礙和不完全性雄激素抵抗綜合癥的診斷，還可以評估睪丸對hCG的治療反應(yīng)。(3).外陰部皮膚纖維細(xì)胞雄激素受體結(jié)合力缺陷是診斷雄激素不敏感綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)。3.影像學(xué)檢查 如超聲和腎圖可發(fā)現(xiàn)泌尿生殖軸的形態(tài)異常，腹部和陰囊超聲檢查可以了解性腺的部位和性質(zhì)，還可檢查外生殖器、雙側(cè)腹股溝、盆腔及腎上腺。CT或MRI有助于確診腎上腺皮質(zhì)增生。4.腹腔鏡檢查和剖腹探查 雖為有創(chuàng)性檢查，對于性腺定位、定性困難者可以考慮。5.性腺的病理學(xué)檢查 可以為性腺的性質(zhì)提供直接的證據(jù)。 六．兩性畸形的治療兩性畸形原因復(fù)雜，胚胎發(fā)育過程中任何環(huán)節(jié)的異常都可導(dǎo)致性別發(fā)育異常，如能早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，結(jié)合合理的治療，不但可使患者第二性征適當(dāng)發(fā)育，而且可有效防止性腺惡變的可能。目的 成為單一性別，達(dá)到能夠結(jié)婚與性生活的目的，對有可能妊娠者盡可能輔助完成生育。原則 應(yīng)根據(jù)兩性畸形的分類、生殖器畸形情況、解剖特點(diǎn)和家庭傾向確定撫養(yǎng)性別。 治療由手術(shù)治療和激素替代治療組成，前者主要包括外生殖器矯形和性腺去留；后者根據(jù)性別選擇進(jìn)行相應(yīng)激素治療。腹腔鏡作為一種微創(chuàng)手術(shù)方法，越來越起著重要的作用。它可以替代剖腹探查，進(jìn)行性腺檢查、性腺活檢，切除與確定性別不符的性腺未發(fā)育的及有可能惡變潛能的性腺、內(nèi)生管道及行睪丸下降固定術(shù)。第二節(jié) 女性假兩性畸形 女性假兩性畸形的染色體核型為正常女性的46，XX，有正常的卵巢和苗勒氏管衍生物(子宮、輸卵管和陰道上2/3)，伴外生殖器兩性畸形。一．病因 多見于胚胎性分化時(shí)期內(nèi)接觸雄激素，男性化程度與胎兒接觸雄激素是所處的發(fā)育階段有關(guān)。女性假兩性畸形的病因：1. 男性化型先天性腎上腺皮質(zhì)增生(congenital adrenal hyperplasia,CAH)從遺傳學(xué)角度來看，男性化型先天性腎上腺皮質(zhì)增生患者性染色體和性腺正?；蚧菊?，此病是一組常染色體隱性基因遺傳的先天性疾病。CAH與多種合成皮質(zhì)激素的酶缺陷有關(guān)，由于某種酶的缺乏造成皮質(zhì)激素合成障礙及其前體物質(zhì)的集聚，使性激素合成過量或缺乏，從而誘發(fā)了男女性分化發(fā)育異常和不同程度腎上腺皮質(zhì)功能異常的病理學(xué)表現(xiàn)。CAH是女性假兩性畸形最主要的原因，可在尿生殖竇檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)陰道開口和子宮頸，插管造影可顯示子宮和輸卵管，尿中類固醇變化有助于明確診斷。男性CAH細(xì)胞核染色質(zhì)為陰性，染色體為XY，男性雙側(cè)睪丸小，尿中類固醇變化有助于確診。2. 胎盤芳香化酶P450缺乏3. 母親攝入或產(chǎn)生雄激素過多發(fā)病機(jī)理主要是胚胎發(fā)育早期大量雄激素藥物（如睪丸酮）在5-還原酶的作用下，轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，后者可使外生殖器始基發(fā)育為男性生殖器。4. 非雄激素引起的尿生殖竇發(fā)育異常二．診斷2.1病史 患者的家族史、患者母親的妊娠史，特別是妊娠期間雌激素或雄激素的用藥史，陽性病史有利于兩性畸形的診斷。2.2臨床表現(xiàn) 輕癥男性化表現(xiàn)為陰蒂肥大，完全融合者表現(xiàn)為類似隱睪伴完全性尿道下裂的男性尿道口共同開口于“陰莖”根部，陰道和尿道無分隔或分隔不全。2.3體征 對嬰幼兒外陰發(fā)育異常，仔細(xì)對生殖褶和腹股溝處進(jìn)行觸診，確定性腺是診斷的第一步。不能觸及性腺。對于青春期或成年后因外陰發(fā)育異?；蛟l(fā)閉經(jīng)及不孕就診者，應(yīng)注意第二性征、外生殖器發(fā)育情況，仔細(xì)進(jìn)行盆腔檢查。2.4輔助檢查對可疑新生兒可做染色體檢查已確定真實(shí)性別。女性CAH的細(xì)胞核染色質(zhì)陽性，染色體為XX。2.5激素的測定先天性腎上腺皮質(zhì)增生 血漿17-羥孕酮升高，24h尿17-酮類固醇（17-KS）增高、血清睪酮增高、皮質(zhì)醇降低。2.6影像學(xué)檢查 如超聲和腎圖可發(fā)現(xiàn)泌尿生殖軸的形態(tài)異常，超聲探查外生殖器、雙側(cè)腹股溝、盆腔及腎上腺。CT或MRI有助于確診腎上腺皮質(zhì)增生。三．治療 治療的目的是經(jīng)過手術(shù)或藥物治療后，成為單一性體并具備性功能。早期診斷和治療、堅(jiān)持補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素。手術(shù)治療 最好在2-4歲時(shí)進(jìn)行手術(shù)矯形，對于尿道下裂應(yīng)手術(shù)矯正，陰蒂肥大者可保留血管神經(jīng)的的陰蒂縮小術(shù)、陰道和外陰成形術(shù)。對于成年患者在改善陰蒂外觀的同時(shí)保留其感覺及勃起功能，充分告知患者行陰蒂手術(shù)對性功能的潛在影響。激素替代治療 補(bǔ)充缺乏的皮質(zhì)醇以抑制ACTH的分泌和腎上腺皮質(zhì)增生，減少雄激素分泌，達(dá)到抑制男性化，促進(jìn)正常生長和性腺正常成熟的目的。皮質(zhì)激素治療劑量應(yīng)調(diào)整到既有治療作用，又能減少副作用的最小劑量。對于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，療效的滿意程度取決于病情的嚴(yán)重程度和開始治療的時(shí)間的早晚，CAH的治療是終生的。2歲以內(nèi)開始治療能有較好的控制陰蒂繼續(xù)增大與其它男性化發(fā)展，抑制骨垢過早愈合而造成身材較矮。較低劑量的氫化可的松可以避免過多糖皮質(zhì)激素對生長的抑制，治療期間需監(jiān)測生長、骨齡和17-羥孕酮水平，根據(jù)17-KS水平調(diào)整用藥劑量，可改善卵巢功能，患者可以妊娠。第三節(jié) 男性假兩性畸形男性假兩性畸形的染色體核型為46，XY，性腺為睪丸，但有苗勒管衍化的生殖管和（或）外生殖器男性化不全。一、病因 男性假兩性畸形的主要病因是X染色體上的基因突變引起，其病因有：1. 睪酮生物合成異常2. 雄激素對靶組織的作用異常3. 睪丸發(fā)育不全4. Muller管抵抗綜合征5. Leydig細(xì)胞對黃體生成素?zé)o反應(yīng)二、臨床表現(xiàn) 外生殖器完全女性型伴盲管陰道、兩性畸形或基本男性型伴有尿道下裂，睪丸位于腹股溝管內(nèi)，有附睪和輸精管，無子宮和輸卵管。少數(shù)患者出生時(shí)有陰蒂肥大，青春期后，長達(dá)4-5cm，變聲，男性體毛分布，肌肉發(fā)達(dá)。三、輔助檢查1.性激素 包括血漿FSH、LH、睪酮、雌激素及C19、C21類固醇等測定可以明確病因，地塞米松試驗(yàn)有助于鑒別先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥。2.應(yīng)用hCG進(jìn)行睪酮刺激實(shí)驗(yàn)?zāi)艽_定睪丸組織的功能 hCG刺激實(shí)驗(yàn)有助于鑒別5-還原酶缺乏癥、雄激素合成障礙和不完全性雄激素抵抗綜合癥的診斷，還可以評估睪丸對hCG的治療反應(yīng)。3.外陰部皮膚纖維細(xì)胞雄激素受體結(jié)合力缺陷是診斷雄激素不敏感綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)。4.手術(shù)探查及活檢 對大部分男性假兩性畸形，手術(shù)及活檢能起到重要的輔助作用。四、診斷 對嬰幼兒外陰發(fā)育異常，腹股溝有包塊者，仔細(xì)進(jìn)行生殖褶和腹股溝觸診，如觸及性腺，應(yīng)為男性假兩性畸形。有時(shí)也表現(xiàn)為腹股溝疝，疝可伴有隱睪。內(nèi)容物是子宮和輸卵管，外陰檢查陰蒂及大陰唇有不同程度肥大、小陰唇不同程度的發(fā)育不良，陰道檢查：多數(shù)為深度不等的盲端陰道，亦有無陰道者。五、治療 對性別確定為女性者，切除睪丸，施行女性型外生殖器整形，如果先天性無陰道或陰道過多可行陰道成形術(shù)，腹腔鏡下行帶血管蒂回腸段移植再造陰道手術(shù)。青春期年齡給予雌激素周期治療。 作為男性撫養(yǎng)者，施行男性外生殖器整形，睪丸固定于陰囊內(nèi)，青春期給予雄激素替代治療。第四節(jié) 真兩性畸形真兩性畸形是睪丸和卵巢兩種性腺組織并存于同一機(jī)體內(nèi)的一種性分化異常的疾病。其核型為46XX或46XY或他們的嵌合體。一、 致病原因真兩性畸形的致病原因有四種可能性;1. 單合子性染色體鑲嵌2. 非單核子性染色體鑲嵌y染色體向x或常染色體基因突變，而具有Y染色體的功能。二、 臨床表現(xiàn)患者的內(nèi)外生殖器表現(xiàn)多種多樣，外生殖器有3型：男性型都有不同程度的尿道下裂和隱睪；女性型都伴有陰蒂肥大如小陰莖、大陰唇發(fā)育發(fā)育不良；混合型介于不同程度男女性子間。外陰絕大多數(shù)非男非女，少數(shù)為完全女性型或男性型；約半數(shù)患者顯示陰囊不對稱發(fā)育，且常伴有腹股溝疝，內(nèi)容物是子宮或發(fā)育不良的性腺。青春期第二性征的表現(xiàn)以體內(nèi)何種激素占優(yōu)勢而定，絕大多多數(shù)有乳房發(fā)育，約半數(shù)有月經(jīng)來潮或周期性血尿。性腺的部位對診斷有一定幫助，正常卵巢不能降到腹股溝外環(huán)以下，在此部位發(fā)現(xiàn)的性腺必為睪丸和卵巢。三、 診斷多因外生殖器性別不清就診。真兩性畸形的基本病理及診斷標(biāo)準(zhǔn)是體內(nèi)同時(shí)具有睪丸和卵巢兩種性腺組織?；颊叩男韵僖月巡G最常見，根據(jù)卵睪的分布分為3型 1.雙側(cè)型：兩側(cè)都為卵睪。2.單側(cè)性：一側(cè)卵睪對側(cè)卵巢或睪丸。單側(cè)型中另一側(cè)為卵巢最常見。3.分側(cè)型：一側(cè)卵巢，對側(cè)睪丸。分側(cè)型最為少見。對小兒外生殖似男非男似女非女的畸形，尤其是尿道下裂伴隱睪者；青春期按女性撫養(yǎng)者，有陰蒂肥大、陰唇似陰囊及先天性無陰道，按男性撫養(yǎng)者有尿道下裂伴隱睪乳房發(fā)育或周期性血尿者，都應(yīng)考慮真兩性畸形的可能。認(rèn)真仔細(xì)的外生殖器檢查對正確診斷真兩性畸形非常重要。對一個(gè)男女難分的外生殖器必須認(rèn)真觸摸陰囊（大陰唇）及腹股溝，是否有可觸及的包塊，一般可以觸及的包塊往往是睪丸，而卵巢和卵睪常在腹腔內(nèi)。另外還需行尿道口、陰道、尿生殖竇的檢查，并進(jìn)行直腸指檢。伴有周期性腹痛或周期性血尿者，通過直腸指檢可摸到子宮或陰道，而不能摸到前列腺。激素檢查 血LH\FSH大都是在正常范圍，成年患者血睪酮一般較低，而小兒對hCG的刺激睪酮分泌反應(yīng)差?？傊?，真兩性畸形確診完全依賴于病理檢查結(jié)果。四、 治療 治療原則是依據(jù)診斷時(shí)患者的年齡和內(nèi)、外生殖器發(fā)育狀態(tài)而定。手術(shù)時(shí)應(yīng)保留與社會性別相同的性腺，根據(jù)社會性別確定治療方案，包括性腺、內(nèi)外生殖器及第二性征器官的手術(shù)治療，術(shù)后的性激素輔助治療。一般認(rèn)為，真兩性畸形適合女性撫養(yǎng)，因?yàn)殛幍涝僭煲子谶M(jìn)行且功能較好。2011年01月06日8665
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兩性畸形相關(guān)科普號
祖建成醫(yī)生的科普號
祖建成 副主任醫(yī)師
湖南省兒童醫(yī)院
泌尿外科
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李守林醫(yī)生的科普號
李守林 主任醫(yī)師
深圳市兒童醫(yī)院
泌尿外科
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郭瑞霞醫(yī)生的科普號
郭瑞霞 主任醫(yī)師
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
婦科
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