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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷癥（X-SCID）是由IL2RG中半合子的致病性變異引起的細(xì)胞與體液聯(lián)合免疫缺陷綜合征。在典型的X-SCID中，缺乏IL2RG功能導(dǎo)致幾乎是T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）和非功能性B細(xì)胞的完全缺乏。常見癥狀是口腔/尿布念珠菌病，沒有扁桃體和淋巴結(jié)反應(yīng)，反復(fù)感染，機遇性生物感染如肺囊蟲，盡管常規(guī)治療仍然存在感染；其他常見特征包括皮疹、腹瀉、咳嗽和充血、發(fā)熱、肺炎、敗血癥和其他嚴(yán)重細(xì)菌感染。X-SCID在生命的頭兩年，幾乎全都是致命的。在無X-SCID家族史和實施X-SCID新生兒篩查之前，大多數(shù)有典型X-SCID癥狀的男性在3-6個月之間的治療，是沒有成功的。非典型X-SCID的男性可能有免疫失調(diào)和與自身免疫性有關(guān)的皮疹、胃腸道吸收不良和身材矮小。在新生兒X-SCID的發(fā)病率為1/5萬至10萬。通過骨髓移植或基因治療實現(xiàn)免疫系統(tǒng)的重建。二、臨床特征?（一）典型的X-SCID出生時受影響的男性表現(xiàn)正常。隨著通過胎盤傳送給胎兒的母體血清抗體濃度下降，患有X-SCID的嬰兒越來越容易感染。大多數(shù)嬰兒在3-6個月之間開始看病;然而，在3個月之前出現(xiàn)威脅生命的感染并不罕見。由于超過75％的州參加了新生兒篩查SCID，現(xiàn)在常見有這種病的個體是無癥狀，貌似健康的孩子。延遲診斷可導(dǎo)致諸如生長遲緩；早期的感染有鵝口瘡、中耳炎、呼吸道病毒感染及導(dǎo)致腹瀉的胃腸疾?。焕^而出現(xiàn)口腔/尿布念珠菌病、缺少扁桃體和淋巴結(jié)，反復(fù)感染，機遇性生物體如肺囊蟲感染和持續(xù)感染等特征；其他常見特征包括皮疹、腹瀉、咳嗽和充血，發(fā)熱、肺炎、敗血癥和其他嚴(yán)重細(xì)菌感染。（二）非典型X-SCID這類患者比較少見。其致病性基因突變導(dǎo)致產(chǎn)生少量基因產(chǎn)物，或有殘余活性的蛋白質(zhì)。這些個體可能有以T+B+NK-為特征的非典型疾病（與典型的X-SCID相反，稱T-B+NK-）。如果懷疑非典型X-SCID時，進(jìn)行功能檢測是至關(guān)重要。這些個體可能有與皮疹、脾腫大、胃腸道吸收不良和或身材矮小相關(guān)的免疫失調(diào)和自身免疫。（三）基因型-表型相關(guān)性導(dǎo)致典型X-SCID的大多數(shù)致病變異是無義突變，而錯義突變或其他潛在非功能喪失性變異的個體，表現(xiàn)的是非典型X-SCID?；蚪Y(jié)構(gòu)?IL2RG基因有8個外顯子。IL2RG編碼不變區(qū)γ(c)，這是白介素2、4、7、9、15和21的受體的重要組成部分?；蛑虏⌒曰蛴性?個外顯子，已超過200個致病性突變位點。主要的是單核苷酸的改變或一些核苷酸的改變有小的插入、缺失和剪切位點缺陷。三、診斷（一）遺傳學(xué)檢查在先證者確定X-SCID的診斷，通過分子檢測鑒定IL2RG中半合子的致病性變異。分子檢測方法可以包括單基因檢測，使用表型靶向檢測，以及更全面的基因組測試。1.單基因檢測?首先進(jìn)行IL2RG的序列分析，如果沒有發(fā)現(xiàn)致病性變異，再進(jìn)行基因靶向缺失/重復(fù)分析。2.表型靶向檢測?包括IL2RG和其他感興趣基因表型靶向檢測。3.全基因檢測?在有X-SCID特征的個體中，如果系列單基因檢測（或用包含IL2RG的表型靶向檢測）未能確定致病變異，則可考慮包括外顯子組測序、基因組測序和線粒體測序在內(nèi)的更全面的基因組測試進(jìn)行診斷。（二）實驗室和影像學(xué)檢查1.新生兒篩查中，T細(xì)胞受體低于正常值，顯著的淋巴細(xì)胞減少癥（0-3個月<3400個細(xì)胞/mm3）或T細(xì)胞（CD3+）減少癥（<1500個細(xì)胞/mm3），對有絲分裂藥物PHA有嚴(yán)重T細(xì)胞增殖缺陷。2.胸腺功能明顯下降：CD4+CD45RA+幼稚T細(xì)胞或TRECs減少或缺失。3.胸部X光片缺乏胸腺影。4.在功能測試中，IL-21誘導(dǎo)的STAT3磷酸化與健康對照相比有降低，這表明B細(xì)胞中的共有γ鏈功能缺陷。陰性HIV病毒荷載測試（RNA/DNA測定）。四、治療原則治療目標(biāo)是在癥狀出現(xiàn)之前對感染的預(yù)防和骨髓移植。臨時治療感染和使用免疫球蛋白輸注和抗生素。1.骨髓移植（BMT）?對于X-SCID患兒的生存需及時的免疫重建，是免疫重建的標(biāo)準(zhǔn)手段?；蛐偷腍LA相同的骨髓移植，超過90％的SCID個體可以重建T細(xì)胞免疫。2.注射免疫球蛋白?移植后未能發(fā)展同種異體功能性B淋巴細(xì)胞的患者，可能需要長期定期給予免疫球蛋白。3.基因治療?基因治療主要是BMT失敗后的個體。五、遺傳咨詢???1.遺傳方式?X-SCID以X連鎖（X-linked）的方式遺傳。超過一半的受累男性沒有母親家族中男性患兒早期死亡的家族史。如果先證者的母親是雜合子(攜帶者)，每次懷孕致病性基因遺傳男孩的概率是50％;致病性基因遺傳給女性是雜合體（攜帶者），一般不發(fā)病。X-SCID的男性患者傳遞給所有的女兒，不會遺傳給其兒子。如果家族性致病變異是已知的，產(chǎn)前檢測可用于這些高危妊娠。2.雜合子（攜帶者）檢測?如果在先證者確定了致病性變異，對高危家族中女性親屬進(jìn)行分子基因檢測，以確定其遺傳狀態(tài)，是最有價值的。這種X連鎖的疾?。╔-linked）來說，雜合的（攜帶者）女性不會發(fā)病。鑒定女性雜合子需要兩個條件：（1）先前確定了家族中患者IL2RG致病性變異；（2）如果沒有受累的男性可以做檢測，則首先做序列分析；如果未檢測出致病性變異，則通過基因-靶向缺失/重復(fù)分析。3.產(chǎn)前檢查和基因診斷?受累的家庭成員中確定了IL2RG致病性變異，要對有風(fēng)險的妊娠進(jìn)行產(chǎn)前檢測和植入前遺傳診斷。妊娠臍帶血采樣（PUBS）因為母親的血液污染會產(chǎn)生誤診為正常結(jié)果。建議經(jīng)驗豐富的高危圍產(chǎn)期醫(yī)師，遺傳學(xué)專家和免疫學(xué)家共同參與處理。2022年10月14日
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）是一組胸腺、淋巴組織發(fā)育不全及Ig缺失的遺傳性疾病，機制是不能產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答。50%～60%呈X-性連鎖隱性遺傳方式，大多數(shù)患者(95%)是男孩；也有常染色體隱性遺傳方式及散在病例；涉及到眾多個基因。重癥聯(lián)合免疫缺陷一般是指那些在生命的早期就有致命性的疾病。臨床上常見的SCID有性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病和腺苷脫氨酶缺陷癥（ADA-SCID）。這些缺陷作為一個整體，可能在出生的第一年內(nèi)是致死性的，而所有形式的疾病都伴隨有嚴(yán)重的T細(xì)胞分化障礙。該病的發(fā)病率為1/75000個新生兒。由于患病嬰兒的早期死亡，有可能被低估。在近親結(jié)婚的地區(qū)，發(fā)病率較高。多見于新生兒、嬰幼兒。二、臨床表型乳突炎；中耳炎；結(jié)膜炎；腦膜炎；關(guān)節(jié)炎；不能生長發(fā)有；腹瀉；肺炎；全丙種球蛋白減少血癥；重癥聯(lián)合免疫缺陷：反復(fù)機會性感T細(xì)細(xì)胞減少癥；反復(fù)感奕導(dǎo)致發(fā)有遲後；B細(xì)胞減少癥；化膿性鼻炎。典型癥狀有以下幾種。1.慢性腹瀉由于機體免疫功能缺乏，使腸道易受細(xì)菌威脅而導(dǎo)致慢性腹瀉。會出現(xiàn)小便次數(shù)增加，大便稀，肚子疼痛，幼兒容易重度失水。2.肺部感染由于細(xì)菌感染，容易引起肺膿腫。其會出現(xiàn)膿性痰液或血痰、呼吸窘迫等癥狀。3.口腔感染患者口腔由于缺乏細(xì)胞免疫，容易生瘡，表現(xiàn)為大面積潰爛。4.其他癥狀皮膚黏膜感染及慢性消耗癥狀（1）皮膚黏膜感染：該病患者易受念球菌等霉菌感染，引起皮膚紅腫潰爛，消化道感染形成紅斑，皰疹等。（2）慢性消耗癥狀：由于長期的免疫缺失，使身體遭到反復(fù)感染，引起的面容憔悴，體力不支，生活能力低下等癥狀。患兒會產(chǎn)生貧血，且常為維生素B12和葉酸的大細(xì)胞貧血。5.并發(fā)癥淋巴組織腫瘤、生長發(fā)育遲緩及聽力減損。（1）淋巴組織腫瘤：由于機體產(chǎn)生各種炎癥，使淋巴結(jié)增生腫大。一般表現(xiàn)為頸部無痛性增大，會使患者出現(xiàn)經(jīng)常性的發(fā)熱，有時會出現(xiàn)皰疹。（2）生長發(fā)育遲緩：由于機體免疫功能不足，使身體各方面機能下降。會出現(xiàn)腸胃脆弱，器官發(fā)育緩慢，常表現(xiàn)為消瘦、面色憔悴。（3）聽力減損：耳部出現(xiàn)炎癥，較長時間無法治愈，使耳部神經(jīng)受損，聽力減弱甚至消失。三、檢查1.血常規(guī)評估淋巴細(xì)胞的數(shù)量和免疫蛋白的比例是否正常。2.淋巴亞群分析從減少細(xì)胞中，看減少T細(xì)胞所占的比例。3.淋巴細(xì)胞增殖實驗檢測淋巴細(xì)胞是否具備增殖能力。4.基因檢查涉及到X-性連鎖隱性遺傳的(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21)公用受體γ鏈的基因突變，常染色體隱性遺傳的致病性基因有IL-7Rα、JAK3、PNP、RAG1、RAG2、ZAP-70、DNAPKcs、Coronin-1A等。四、診斷標(biāo)準(zhǔn)1.血常規(guī)評估檢測淋巴細(xì)胞數(shù)量新生兒期絕對數(shù)＜3000/ul，或小于三歲兒童淋巴細(xì)胞＜1000/ul。2.淋巴亞群分析各細(xì)胞均減少，但是T細(xì)胞能看出明顯嚴(yán)重減少。3.淋巴細(xì)胞增殖實驗經(jīng)抗原刺激后T細(xì)胞無法增殖。4.有明確基因突變。四、治療重癥聯(lián)合免疫缺陷患者一般為1歲以內(nèi)的幼兒，若不及時發(fā)現(xiàn)，會導(dǎo)致死亡?；純撼霈F(xiàn)一系列異常情況時，需要及時就醫(yī)。在未進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的患者中，該疾病在嬰兒期都是致命的。如果移植在新生兒3個月前進(jìn)行，成功率高達(dá)96%。在未來的兒十年內(nèi)，基因療法的應(yīng)用，這些疾病就可以被完全治愈。X、預(yù)防措施1.避免近親結(jié)婚。2.在有該病史的家庭中，孕育下一代時，進(jìn)行遺傳咨詢。3.在胎兒時期可進(jìn)行基因診斷，可判斷其是否為該病患者，進(jìn)而做出下一步?jīng)Q定。2022年10月13日1195
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病01全世界有超過600萬人受到原發(fā)性免疫缺陷病(primaryimmunodeficieneydiseases,PID)影響，其中70%至90%仍未得到確診。目前已知超過430種不同類型的PID，可分為十大類疾病，原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病是其中一類。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病(Primarycombinedimmunodeficiency,CID)是一組以T細(xì)胞和B細(xì)胞缺陷為主，同時可伴有不同程度其他細(xì)胞缺陷，由多個不同的遺傳物質(zhì)改變所引起疾病。其中最為嚴(yán)重的類型稱為嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病(severecombinedimmunodefiency,SCID)，臨床通常表現(xiàn)為出生后2～5個月內(nèi)出現(xiàn)生長發(fā)育停滯、持續(xù)性腹瀉、鵝口瘡、細(xì)菌感染、肺囊蟲肺炎、和播散性卡介苗感染等。CID總患病率為1/10萬～1/7.5萬，美國發(fā)病率為1/5.8萬。由于多數(shù)致病基因為常染色體隱性遺傳模式，中東地區(qū)近親結(jié)婚現(xiàn)象高發(fā)，因此發(fā)病率較高，約為1/1萬。目前亞洲人群和國內(nèi)尚缺乏大樣本流行病學(xué)數(shù)據(jù)。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病病因02CID由T細(xì)胞發(fā)育和(或)功能相關(guān)基因缺陷所致，由于B細(xì)胞的成熟依賴于T細(xì)胞的輔助，所以CID尤其是SCID患者B細(xì)胞即使數(shù)目正常也常常存在功能缺陷，造成IgG、IgA和IgM產(chǎn)生低下或親和力降低或體液免疫記憶功能缺陷。SCID患者根據(jù)是否存在B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞缺陷，目前發(fā)現(xiàn)的能引起SCID的突變基因主要有17個。其中X連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病最常見，占所有SCID患者總數(shù)的50％左右，其次為ADA缺陷，約占SCID患者總數(shù)的20％，其他常染色體隱性遺傳SCID占40％左右。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病癥狀03感染癥狀CID患者均有不同程度的感染。典型SCID患兒出生時一般沒有特別表現(xiàn)，由于患兒存在細(xì)胞免疫異常，感染部位及病原多種多樣，包括反復(fù)肺炎，反復(fù)鵝口瘡，持續(xù)腹瀉，反復(fù)中耳炎，持續(xù)病毒感染（如呼吸道合胞病毒、EBV、CMV等），卡氏肺囊蟲等條件致病菌感染也較常見。SCID患者多在2歲內(nèi)出現(xiàn)致死性感染，危及生命。一般CID感染頻率及嚴(yán)重度較SCID輕。疫苗病癥狀SCID免疫功能極度低下，可發(fā)生減毒活疫苗感染和播散。我國計劃免疫均需接種卡介苗，且接種往往在患者出現(xiàn)臨床癥狀前按計劃接種卡介苗，可能造成SCID患兒發(fā)生嚴(yán)重播散性卡介苗病，造成移植困難。減毒脊髓灰質(zhì)炎疫苗接種后可發(fā)生小兒麻痹癥，且長期排毒，可能造成病毒變異而復(fù)毒，危害公共衛(wèi)生安全。SCID患兒接種減毒輪狀病毒疫苗也可發(fā)生嚴(yán)重腹瀉。發(fā)育癥狀CID顯著特征是生長發(fā)育落后或停滯。尤其SCID患者表現(xiàn)更突出。均與患兒反復(fù)感染、腹瀉和相應(yīng)基因缺陷有關(guān)。極少患兒于生后1歲才出現(xiàn)生長發(fā)育落后的報道。其它癥狀SCID患兒還可伴有皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大類似紅皮病表現(xiàn)，另一部分患兒可出現(xiàn)類似紅皮病、肝脾腫大、脂溢性皮炎、血細(xì)胞減少癥，硬化性膽管炎。部分CID也可有自身免疫性表現(xiàn)、血管炎、壞疽性膿皮病、炎癥、過敏、特殊面容、畸形及腫瘤等。CID患兒癥狀一般比SCID稍輕，存活時間較長。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病檢查04CID一般會通過血常規(guī)、免疫蛋白、基因測定等分析診斷。血常規(guī)檢測SCID患者淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)可明顯降低，而其他CID患者淋巴細(xì)胞比例可無明顯差別，對診斷具有提示意義。淋巴細(xì)胞分類根據(jù)不同的基因突變可呈現(xiàn)不同的淋巴細(xì)胞表型分析，可以初步對CID患者的類型進(jìn)行判斷。免疫球蛋白測定SCID免疫球蛋白常全面低下，由于母源性免疫球蛋白的存在，出生時IgG可正常，3月齡后逐漸下降。需注意進(jìn)行血清IgG水平評估時須除外丙種球蛋白輸注的影響。部分CID患兒免疫球蛋白水平可正常。免疫功能檢測通過分析特異性抗體反應(yīng)結(jié)果及T細(xì)胞增殖反應(yīng)是否存在異常，判斷患者的細(xì)胞/體液免疫功能，對診斷具有重要意義。T細(xì)胞受體檢測通過定量PCR的方法進(jìn)行TREC檢測，可早期發(fā)現(xiàn)SCID患兒。該手段可用于新生兒篩查，敏感性高，可早期發(fā)現(xiàn)SCID。母源性細(xì)胞植入測定幾乎所有X連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病均存在母源性淋巴細(xì)胞植入，因此，通過HLA分型、DNA多態(tài)性標(biāo)記檢測等方法，可以確定患者體內(nèi)是否存在母源性細(xì)胞植入，對診斷具有重要提示意義。基因分析表型明確的患者可采用Sanger測序，表型不明患者可采用高通量測序。鑒別：需要排除繼發(fā)性免疫缺陷病，尤其是繼發(fā)性免疫缺陷綜合征(AIDS)，和其它類似CID臨床表現(xiàn)的免疫缺陷病相鑒別。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病治療05對于SCID患者一旦確診，應(yīng)積極防治感染和并發(fā)癥。造血干細(xì)胞移植是有望根治本病的最有效治療方法。另外，基因新療法也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段。對癥治療SCID為兒科急診，一旦確診，應(yīng)迅速完成對患兒的評估，包括詳細(xì)病史、生長發(fā)育狀況、感染情況等。同時患者宜嚴(yán)格保護(hù)性隔離、限制不必要外出，防止交叉感染，積極支持治療，1月齡以上宜以復(fù)方新諾明預(yù)防卡氏肺囊蟲，發(fā)生感染時，需注意SCID患者感染往往嚴(yán)重、遷延、難治，宜早期經(jīng)驗性強有力聯(lián)合殺菌劑清除感染。另外，特別注意真菌、結(jié)核、EBV、CMV、卡氏肺囊蟲、原蟲的篩查和治療。禁止接種一切減毒活疫苗，輸注血液制品應(yīng)經(jīng)過輻照清除具有增殖能力的細(xì)胞。盡量延長患者壽命，保護(hù)臟器功能，盡可能為移植準(zhǔn)備。替代治療積極規(guī)律靜注人免疫球蛋白（IVIG）替代治療。注意免疫球蛋白代謝個體差異較大，宜根據(jù)患者輸注前的谷濃度調(diào)整免疫球蛋白替代劑量及間隔時間。干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植是目前可根治各型SCID的唯一方法，已廣泛應(yīng)用于臨床，目的在于實現(xiàn)T、B、NK細(xì)胞免疫功能的長期重建。移植的預(yù)后可能受多種因素的影響。研究顯示B+SCID患者移植后具有更好的免疫重建質(zhì)量，存活率高于B-患者?；蛑委熌壳癝CID的基因治療主要針對IL2RG缺乏(X1-SCID)的患者，并已取得了一定成效。盡管該領(lǐng)域仍然存在未解決的問題和許多挑戰(zhàn)，但是基因編輯在原發(fā)性免疫缺陷病根治中具有巨大的潛力毋庸置疑。相關(guān)藥物人免疫球蛋白部分診療機構(gòu)06重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院趙曉東?主任醫(yī)師、教授擅長：小兒免疫缺陷、風(fēng)濕性疾病、過敏性疾病和腎炎、腎病診治?！境鲈\科室】腎病免疫科【出診時間】周一上午（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院王曉川?主任醫(yī)師、教授擅長領(lǐng)域：小兒臨床免疫，包括各種原發(fā)性免疫缺陷病、免疫低下、過敏性疾病診治?！境鲈\科室】小兒免疫科【出診時間】周三上午周五下午（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院毛華偉主任醫(yī)師擅長：幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年皮肌炎、硬皮病、白塞病、川崎病、過敏性紫癜、系統(tǒng)性血管炎等兒童風(fēng)濕免疫性疾病;原發(fā)性免疫缺陷病(PID);自身免疫、自身炎癥性疾病;反復(fù)感染、反復(fù)發(fā)熱、周期性發(fā)熱等疾病;免疫性疾病患者疫苗接種咨詢等?！境鲈\科室】風(fēng)濕免疫科【出診時間】周一上午周二下午周三上午（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）北京協(xié)和醫(yī)院宋紅梅主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師擅長：兒童疑難病的診治，包括風(fēng)濕免疫病特別是不明原因發(fā)熱和自身炎癥性疾病、腎臟病、感染性疾病以及部分遺傳性疾病?！境鲈\科室】小兒免疫科【出診時間】周一上午周二下午周三上午（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）?深圳市兒童醫(yī)院楊軍副主任醫(yī)師擅長領(lǐng)域：擅長兒童腎臟及免疫系統(tǒng)疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,急性腎炎,狼瘡性腎炎,小兒腎病綜合癥等.【出診科室】小兒免疫科【出診時間】周一周二下午周三上午周五周日全天（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）相關(guān)組織PID加油寶貝關(guān)愛中心簡介PID加油寶貝關(guān)愛中心成立于2017年2月8日，由熱心公益事業(yè)的患者及家屬組成。網(wǎng)址：http://www.chinapid.org.cn日常1.嚴(yán)格遵循醫(yī)囑用藥，不可以擅自停藥或自行調(diào)整藥量，也不能擅自加用其他藥物或保健品。一旦發(fā)生不適反應(yīng)，要及時就醫(yī)，按醫(yī)生調(diào)整劑量或改變的方案治療。2.避免接種麻疹、風(fēng)疹、水痘等減毒活疫苗或菌苗，以防發(fā)生嚴(yán)重感染。3.要注意室內(nèi)清潔，定期消毒，保持皮膚清潔、干燥，勤洗手、洗澡和更換衣物，養(yǎng)成良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣。4.患者可以適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行體育鍛煉，有助于增強體質(zhì)，提高機體的抗病能力，但要注意勞逸結(jié)合，避免做劇烈運動。5.進(jìn)行針對新生兒篩查的可以改變疾病狀況，做到早發(fā)現(xiàn)早治療。2022年07月15日439
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黃志恒副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 消化科 2017年，我門診上遇到一個非常罕見的嬰兒腹瀉病例，今天分享給大家。1.那天上午，我門診來了一個患兒家長，好像是孩子的奶奶，她拿著厚厚的病歷資料前來咨詢病情。孩子還在當(dāng)?shù)厥和t(yī)院ICU，因為病情危重暫時過不來。這個老太太好不容易得了一個大胖孫子奇奇，一家人視作掌上明珠。但是好景不長，厄運開始降臨了。就在奇奇出生13天的時候無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，排黃色稀水樣便，每天7-8次，量中等。家人就帶他到村衛(wèi)生室，醫(yī)生開了些蒙脫石散和益生菌吃，效果不佳。在奇奇出生26天的時候無明顯誘因大便帶少量血絲，1 ~ 2次/d。家人又帶他到了村衛(wèi)生室，醫(yī)生開了頭孢吃了一個禮拜，沒有什么效果。奇奇出生40天時候，出現(xiàn)發(fā)熱，最高溫度為39.0℃，予以口服布洛芬后體溫能降至正常，但易反復(fù)。家人急壞了，就帶著他去了縣人民醫(yī)院兒科就診，兒科醫(yī)生診斷為“出血性腸炎”，把奇奇收入院，予以頭孢、磺芐西林等抗生素抗感染，炎琥寧抗病毒，酚磺乙胺、維生素K1止血，補液等對癥治療，住院治療了4天癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。奇奇還是不斷的發(fā)熱，大便還是粘液血便，一家人快要急瘋了，帶著奇奇去了省兒童醫(yī)院消化科。兒科醫(yī)生詢問了孩子的病史，發(fā)現(xiàn)除了奇奇出生后8天因"臍部炎癥反應(yīng)"住院治療3 天外，其他出生史、生長發(fā)育史、家族史均無特殊情況。門診醫(yī)生幫奇奇做了入院體格檢查：孩子神志是清楚的，精神欠佳，無皮疹、皮下出血、皮下結(jié)節(jié)、瘢痕，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，口腔黏膜正常，咽部黏膜充血，頸軟，心肺檢查無異常，腹平坦，腹部柔軟，腹部無包塊，肝臟未觸及，脾臟未觸及，腸鳴音活躍，肛周無病變。入院初步診斷“慢性腹瀉”，于是完善檢查，尋找病因。2.我打開孩子厚厚的化驗單一張一張看了起來。血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)：12.13×10^9/L(參考值4.0-10.0×10^9/L)，淋巴細(xì)胞計數(shù)：0.89×10^9/L（參考值4.0-8.4×10^9/L)大便常規(guī)白細(xì)胞2 ~ 4/HP，隱血試驗陽性。肝功能丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶高:116.30 IU/L（參考值：7 ~ 40.0 IU/L）谷草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶高：125.90 IU/L（參考范圍13.0 ~ 35.0 IU/L）其他檢查血電解質(zhì)、腎功能、心肌酶、凝血功能在正常范圍，風(fēng)濕全套、結(jié)核抗體檢查陰性。TORCH優(yōu)生優(yōu)育五項檢測正常，血EB病毒、巨細(xì)胞病毒均在正常范圍。大便細(xì)菌培養(yǎng)、血培養(yǎng)普通及高滲培養(yǎng)陰性免疫功能體液免疫：免疫球蛋白IgG2.61g/L（3.20 ~ 7.20 g/L）、IgM0.08g/L（0.23 ~ 0.91 g/L）、IgA0.07g/L（1.60 ~ 2.20 g/L）細(xì)胞免疫：總T淋巴細(xì)胞為1.19%（64% ~ 73%）、輔助/誘導(dǎo)性T淋巴細(xì)胞為0.16%（29% ~ 36%）、抑制性/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞為0.99%（24% ~ 34%）、CD4/CD8比值為0.17（1.60 ~ 2.20）、B淋巴細(xì)胞6.15%（14% ~ 21%）我看這孩子血常規(guī)淋巴細(xì)胞低，免疫功能細(xì)胞免疫和體液免疫都低，可能存在聯(lián)合免疫缺陷的可能，這種免疫缺陷容易引起極早發(fā)型炎癥性腸病。3.什么是極早發(fā)型炎癥性腸病極早發(fā)型炎癥性腸病見于6歲以下兒童，尤其是嬰幼兒。加拿大多倫多大學(xué)sickkids兒童醫(yī)院Muise教授首先命名該病。這個病存在于特定基因缺陷的患兒中，出生后很快出現(xiàn)口腔潰瘍、腹瀉、發(fā)熱，部分還伴有肛周膿腫等，且極易發(fā)展為敗血癥，甚至導(dǎo)致死亡。更不幸的是，由于這類疾病伴有較強家族史，患兒的同胞兄長、姐姐可能已因類似疾病去世，對于一個家庭而言，更是雪上加霜。一般來說，通過腸鏡檢查，會發(fā)現(xiàn)這部分患兒腸道有多發(fā)潰瘍，極早發(fā)型炎癥性腸病患兒發(fā)病年齡早、具有較強家族史，多由單基因缺陷所致，與兒童及青少年炎癥性腸病的發(fā)病機制不同，而且患兒的消化道及全身癥狀更重，具有較高的病死率。我們醫(yī)院診治這個病在國內(nèi)甚至國際上都非常出名。部分患兒通過造血干細(xì)胞移植治愈。奇奇在外地ICU住院，來不了上海，我和他們醫(yī)生聯(lián)系了一下，做了腸鏡檢查。發(fā)現(xiàn)奇奇的橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸黏膜充血、水腫、點狀糜爛出血，乙狀結(jié)腸及直腸多發(fā)大小約0.5 ~ 1.0 cm潰瘍，周邊充血水腫。4.我建議奇奇家長再給孩子做一個基因檢測，明確一下病因。奇奇家長很為難，因為他們來自農(nóng)村，看病已經(jīng)花了好多錢了，現(xiàn)在測基因又需要一筆費用，一下子拿不出來。我當(dāng)時還有一點科研經(jīng)費，就對奇奇家長說，要不血樣郵寄過來，我們出錢幫奇奇免費測一下基因，奇奇家長同意了。很快孩子和父母的血樣郵寄到上海。我叮囑基因檢測的老師一定要抓緊時間，因為一般需要3個月才能出結(jié)果，孩子疾病根本等不起。2周后測序分析發(fā)現(xiàn)了問題。奇奇的病是白細(xì)胞介素2 受體γ（IL2RG）基因突變引起的。媽媽是攜帶者，爸爸是正常的。IL2RG位于性染色體，多個數(shù)據(jù)庫已報道與嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷相關(guān)。男性染色體是XY，女性染色體XX。家系驗證分析結(jié)果顯示，在母親的兩條XX性染色體上有一條X染色染上的IL2RG基因突了，這個有IL1RG基因突變的壞染色體遺傳給了兒子奇奇，然后奇奇有上述臨床表現(xiàn)，該變異為致病性變異。奇奇爸媽結(jié)婚有25%概率生個有病的兒子，25%的概率生個攜帶致病基因但不發(fā)病的女兒，25%的概率生個正常的女兒，25%的概率生個正常的兒子。這樣的媽媽以后再懷孕，可以通過抽羊水測孩子脫落的上皮細(xì)胞或者抽孩子臍帶血可以檢測到孩子是否有問題。奇奇目前診斷為1.嬰兒極早發(fā)型炎癥性腸??；2.重癥聯(lián)合免疫缺陷（IL2RG基因突變）。目前造血干細(xì)胞移植可以治療這個病。這個病例太罕見了，我們科室在2019年《中華炎癥性腸病雜志》首次報道該病，這是后話。我趕緊打電話奇奇所在醫(yī)院的主治醫(yī)師，告訴他基因檢測結(jié)果。那里的兒科醫(yī)生說，奇奇仍有腹瀉、反復(fù)發(fā)熱，后來出現(xiàn)了膿毒癥，多臟器功能衰竭，家屬放棄治療出院了，出院1周后死亡了。我愣在那里，心里非常的難過。參考文獻(xiàn)：1.L2RG基因突變致嬰兒類炎癥性腸病結(jié)腸炎一例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí),中華炎性腸病雜志, 2019,3(2): 149-153.2. X－連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病一家系突變分析及產(chǎn)前診斷研究，中華兒科雜志，2012,50(11): 851-8542021年03月29日3839
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2020年03月17日3718
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