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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷癥（X-SCID）是由IL2RG中半合子的致病性變異引起的細胞與體液聯(lián)合免疫缺陷綜合征。在典型的X-SCID中，缺乏IL2RG功能導致幾乎是T細胞和自然殺傷細胞（NK）和非功能性B細胞的完全缺乏。常見癥狀是口腔/尿布念珠菌病，沒有扁桃體和淋巴結反應，反復感染，機遇性生物感染如肺囊蟲，盡管常規(guī)治療仍然存在感染；其他常見特征包括皮疹、腹瀉、咳嗽和充血、發(fā)熱、肺炎、敗血癥和其他嚴重細菌感染。X-SCID在生命的頭兩年，幾乎全都是致命的。在無X-SCID家族史和實施X-SCID新生兒篩查之前，大多數(shù)有典型X-SCID癥狀的男性在3-6個月之間的治療，是沒有成功的。非典型X-SCID的男性可能有免疫失調(diào)和與自身免疫性有關的皮疹、胃腸道吸收不良和身材矮小。在新生兒X-SCID的發(fā)病率為1/5萬至10萬。通過骨髓移植或基因治療實現(xiàn)免疫系統(tǒng)的重建。二、臨床特征?（一）典型的X-SCID出生時受影響的男性表現(xiàn)正常。隨著通過胎盤傳送給胎兒的母體血清抗體濃度下降，患有X-SCID的嬰兒越來越容易感染。大多數(shù)嬰兒在3-6個月之間開始看病;然而，在3個月之前出現(xiàn)威脅生命的感染并不罕見。由于超過75％的州參加了新生兒篩查SCID，現(xiàn)在常見有這種病的個體是無癥狀，貌似健康的孩子。延遲診斷可導致諸如生長遲緩；早期的感染有鵝口瘡、中耳炎、呼吸道病毒感染及導致腹瀉的胃腸疾??；繼而出現(xiàn)口腔/尿布念珠菌病、缺少扁桃體和淋巴結，反復感染，機遇性生物體如肺囊蟲感染和持續(xù)感染等特征；其他常見特征包括皮疹、腹瀉、咳嗽和充血，發(fā)熱、肺炎、敗血癥和其他嚴重細菌感染。（二）非典型X-SCID這類患者比較少見。其致病性基因突變導致產(chǎn)生少量基因產(chǎn)物，或有殘余活性的蛋白質(zhì)。這些個體可能有以T+B+NK-為特征的非典型疾?。ㄅc典型的X-SCID相反，稱T-B+NK-）。如果懷疑非典型X-SCID時，進行功能檢測是至關重要。這些個體可能有與皮疹、脾腫大、胃腸道吸收不良和或身材矮小相關的免疫失調(diào)和自身免疫。（三）基因型-表型相關性導致典型X-SCID的大多數(shù)致病變異是無義突變，而錯義突變或其他潛在非功能喪失性變異的個體，表現(xiàn)的是非典型X-SCID?；蚪Y構?IL2RG基因有8個外顯子。IL2RG編碼不變區(qū)γ(c)，這是白介素2、4、7、9、15和21的受體的重要組成部分?；蛑虏⌒曰蛴性?個外顯子，已超過200個致病性突變位點。主要的是單核苷酸的改變或一些核苷酸的改變有小的插入、缺失和剪切位點缺陷。三、診斷（一）遺傳學檢查在先證者確定X-SCID的診斷，通過分子檢測鑒定IL2RG中半合子的致病性變異。分子檢測方法可以包括單基因檢測，使用表型靶向檢測，以及更全面的基因組測試。1.單基因檢測?首先進行IL2RG的序列分析，如果沒有發(fā)現(xiàn)致病性變異，再進行基因靶向缺失/重復分析。2.表型靶向檢測?包括IL2RG和其他感興趣基因表型靶向檢測。3.全基因檢測?在有X-SCID特征的個體中，如果系列單基因檢測（或用包含IL2RG的表型靶向檢測）未能確定致病變異，則可考慮包括外顯子組測序、基因組測序和線粒體測序在內(nèi)的更全面的基因組測試進行診斷。（二）實驗室和影像學檢查1.新生兒篩查中，T細胞受體低于正常值，顯著的淋巴細胞減少癥（0-3個月<3400個細胞/mm3）或T細胞（CD3+）減少癥（<1500個細胞/mm3），對有絲分裂藥物PHA有嚴重T細胞增殖缺陷。2.胸腺功能明顯下降：CD4+CD45RA+幼稚T細胞或TRECs減少或缺失。3.胸部X光片缺乏胸腺影。4.在功能測試中，IL-21誘導的STAT3磷酸化與健康對照相比有降低，這表明B細胞中的共有γ鏈功能缺陷。陰性HIV病毒荷載測試（RNA/DNA測定）。四、治療原則治療目標是在癥狀出現(xiàn)之前對感染的預防和骨髓移植。臨時治療感染和使用免疫球蛋白輸注和抗生素。1.骨髓移植（BMT）?對于X-SCID患兒的生存需及時的免疫重建，是免疫重建的標準手段。基因型的HLA相同的骨髓移植，超過90％的SCID個體可以重建T細胞免疫。2.注射免疫球蛋白?移植后未能發(fā)展同種異體功能性B淋巴細胞的患者，可能需要長期定期給予免疫球蛋白。3.基因治療?基因治療主要是BMT失敗后的個體。五、遺傳咨詢???1.遺傳方式?X-SCID以X連鎖（X-linked）的方式遺傳。超過一半的受累男性沒有母親家族中男性患兒早期死亡的家族史。如果先證者的母親是雜合子(攜帶者)，每次懷孕致病性基因遺傳男孩的概率是50％;致病性基因遺傳給女性是雜合體（攜帶者），一般不發(fā)病。X-SCID的男性患者傳遞給所有的女兒，不會遺傳給其兒子。如果家族性致病變異是已知的，產(chǎn)前檢測可用于這些高危妊娠。2.雜合子（攜帶者）檢測?如果在先證者確定了致病性變異，對高危家族中女性親屬進行分子基因檢測，以確定其遺傳狀態(tài)，是最有價值的。這種X連鎖的疾?。╔-linked）來說，雜合的（攜帶者）女性不會發(fā)病。鑒定女性雜合子需要兩個條件：（1）先前確定了家族中患者IL2RG致病性變異；（2）如果沒有受累的男性可以做檢測，則首先做序列分析；如果未檢測出致病性變異，則通過基因-靶向缺失/重復分析。3.產(chǎn)前檢查和基因診斷?受累的家庭成員中確定了IL2RG致病性變異，要對有風險的妊娠進行產(chǎn)前檢測和植入前遺傳診斷。妊娠臍帶血采樣（PUBS）因為母親的血液污染會產(chǎn)生誤診為正常結果。建議經(jīng)驗豐富的高危圍產(chǎn)期醫(yī)師，遺傳學專家和免疫學家共同參與處理。2022年10月14日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病01全世界有超過600萬人受到原發(fā)性免疫缺陷病(primaryimmunodeficieneydiseases,PID)影響，其中70%至90%仍未得到確診。目前已知超過430種不同類型的PID，可分為十大類疾病，原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病是其中一類。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病(Primarycombinedimmunodeficiency,CID)是一組以T細胞和B細胞缺陷為主，同時可伴有不同程度其他細胞缺陷，由多個不同的遺傳物質(zhì)改變所引起疾病。其中最為嚴重的類型稱為嚴重聯(lián)合免疫缺陷病(severecombinedimmunodefiency,SCID)，臨床通常表現(xiàn)為出生后2～5個月內(nèi)出現(xiàn)生長發(fā)育停滯、持續(xù)性腹瀉、鵝口瘡、細菌感染、肺囊蟲肺炎、和播散性卡介苗感染等。CID總患病率為1/10萬～1/7.5萬，美國發(fā)病率為1/5.8萬。由于多數(shù)致病基因為常染色體隱性遺傳模式，中東地區(qū)近親結婚現(xiàn)象高發(fā)，因此發(fā)病率較高，約為1/1萬。目前亞洲人群和國內(nèi)尚缺乏大樣本流行病學數(shù)據(jù)。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病病因02CID由T細胞發(fā)育和(或)功能相關基因缺陷所致，由于B細胞的成熟依賴于T細胞的輔助，所以CID尤其是SCID患者B細胞即使數(shù)目正常也常常存在功能缺陷，造成IgG、IgA和IgM產(chǎn)生低下或親和力降低或體液免疫記憶功能缺陷。SCID患者根據(jù)是否存在B淋巴細胞和NK細胞缺陷，目前發(fā)現(xiàn)的能引起SCID的突變基因主要有17個。其中X連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病最常見，占所有SCID患者總數(shù)的50％左右，其次為ADA缺陷，約占SCID患者總數(shù)的20％，其他常染色體隱性遺傳SCID占40％左右。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病癥狀03感染癥狀CID患者均有不同程度的感染。典型SCID患兒出生時一般沒有特別表現(xiàn)，由于患兒存在細胞免疫異常，感染部位及病原多種多樣，包括反復肺炎，反復鵝口瘡，持續(xù)腹瀉，反復中耳炎，持續(xù)病毒感染（如呼吸道合胞病毒、EBV、CMV等），卡氏肺囊蟲等條件致病菌感染也較常見。SCID患者多在2歲內(nèi)出現(xiàn)致死性感染，危及生命。一般CID感染頻率及嚴重度較SCID輕。疫苗病癥狀SCID免疫功能極度低下，可發(fā)生減毒活疫苗感染和播散。我國計劃免疫均需接種卡介苗，且接種往往在患者出現(xiàn)臨床癥狀前按計劃接種卡介苗，可能造成SCID患兒發(fā)生嚴重播散性卡介苗病，造成移植困難。減毒脊髓灰質(zhì)炎疫苗接種后可發(fā)生小兒麻痹癥，且長期排毒，可能造成病毒變異而復毒，危害公共衛(wèi)生安全。SCID患兒接種減毒輪狀病毒疫苗也可發(fā)生嚴重腹瀉。發(fā)育癥狀CID顯著特征是生長發(fā)育落后或停滯。尤其SCID患者表現(xiàn)更突出。均與患兒反復感染、腹瀉和相應基因缺陷有關。極少患兒于生后1歲才出現(xiàn)生長發(fā)育落后的報道。其它癥狀SCID患兒還可伴有皮疹、肝脾淋巴結腫大類似紅皮病表現(xiàn)，另一部分患兒可出現(xiàn)類似紅皮病、肝脾腫大、脂溢性皮炎、血細胞減少癥，硬化性膽管炎。部分CID也可有自身免疫性表現(xiàn)、血管炎、壞疽性膿皮病、炎癥、過敏、特殊面容、畸形及腫瘤等。CID患兒癥狀一般比SCID稍輕，存活時間較長。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病檢查04CID一般會通過血常規(guī)、免疫蛋白、基因測定等分析診斷。血常規(guī)檢測SCID患者淋巴細胞絕對計數(shù)可明顯降低，而其他CID患者淋巴細胞比例可無明顯差別，對診斷具有提示意義。淋巴細胞分類根據(jù)不同的基因突變可呈現(xiàn)不同的淋巴細胞表型分析，可以初步對CID患者的類型進行判斷。免疫球蛋白測定SCID免疫球蛋白常全面低下，由于母源性免疫球蛋白的存在，出生時IgG可正常，3月齡后逐漸下降。需注意進行血清IgG水平評估時須除外丙種球蛋白輸注的影響。部分CID患兒免疫球蛋白水平可正常。免疫功能檢測通過分析特異性抗體反應結果及T細胞增殖反應是否存在異常，判斷患者的細胞/體液免疫功能，對診斷具有重要意義。T細胞受體檢測通過定量PCR的方法進行TREC檢測，可早期發(fā)現(xiàn)SCID患兒。該手段可用于新生兒篩查，敏感性高，可早期發(fā)現(xiàn)SCID。母源性細胞植入測定幾乎所有X連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病均存在母源性淋巴細胞植入，因此，通過HLA分型、DNA多態(tài)性標記檢測等方法，可以確定患者體內(nèi)是否存在母源性細胞植入，對診斷具有重要提示意義?；蚍治霰硇兔鞔_的患者可采用Sanger測序，表型不明患者可采用高通量測序。鑒別：需要排除繼發(fā)性免疫缺陷病，尤其是繼發(fā)性免疫缺陷綜合征(AIDS)，和其它類似CID臨床表現(xiàn)的免疫缺陷病相鑒別。原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷病治療05對于SCID患者一旦確診，應積極防治感染和并發(fā)癥。造血干細胞移植是有望根治本病的最有效治療方法。另外，基因新療法也已經(jīng)進入臨床試驗階段。對癥治療SCID為兒科急診，一旦確診，應迅速完成對患兒的評估，包括詳細病史、生長發(fā)育狀況、感染情況等。同時患者宜嚴格保護性隔離、限制不必要外出，防止交叉感染，積極支持治療，1月齡以上宜以復方新諾明預防卡氏肺囊蟲，發(fā)生感染時，需注意SCID患者感染往往嚴重、遷延、難治，宜早期經(jīng)驗性強有力聯(lián)合殺菌劑清除感染。另外，特別注意真菌、結核、EBV、CMV、卡氏肺囊蟲、原蟲的篩查和治療。禁止接種一切減毒活疫苗，輸注血液制品應經(jīng)過輻照清除具有增殖能力的細胞。盡量延長患者壽命，保護臟器功能，盡可能為移植準備。替代治療積極規(guī)律靜注人免疫球蛋白（IVIG）替代治療。注意免疫球蛋白代謝個體差異較大，宜根據(jù)患者輸注前的谷濃度調(diào)整免疫球蛋白替代劑量及間隔時間。干細胞移植異基因造血干細胞移植是目前可根治各型SCID的唯一方法，已廣泛應用于臨床，目的在于實現(xiàn)T、B、NK細胞免疫功能的長期重建。移植的預后可能受多種因素的影響。研究顯示B+SCID患者移植后具有更好的免疫重建質(zhì)量，存活率高于B-患者?；蛑委熌壳癝CID的基因治療主要針對IL2RG缺乏(X1-SCID)的患者，并已取得了一定成效。盡管該領域仍然存在未解決的問題和許多挑戰(zhàn)，但是基因編輯在原發(fā)性免疫缺陷病根治中具有巨大的潛力毋庸置疑。相關藥物人免疫球蛋白部分診療機構06重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院趙曉東?主任醫(yī)師、教授擅長：小兒免疫缺陷、風濕性疾病、過敏性疾病和腎炎、腎病診治?！境鲈\科室】腎病免疫科【出診時間】周一上午（出診時間變動以科室公布為準）復旦大學附屬兒科醫(yī)院王曉川?主任醫(yī)師、教授擅長領域：小兒臨床免疫，包括各種原發(fā)性免疫缺陷病、免疫低下、過敏性疾病診治?！境鲈\科室】小兒免疫科【出診時間】周三上午周五下午（出診時間變動以科室公布為準）首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院毛華偉主任醫(yī)師擅長：幼年特發(fā)性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年皮肌炎、硬皮病、白塞病、川崎病、過敏性紫癜、系統(tǒng)性血管炎等兒童風濕免疫性疾病;原發(fā)性免疫缺陷病(PID);自身免疫、自身炎癥性疾病;反復感染、反復發(fā)熱、周期性發(fā)熱等疾病;免疫性疾病患者疫苗接種咨詢等?！境鲈\科室】風濕免疫科【出診時間】周一上午周二下午周三上午（出診時間變動以科室公布為準）北京協(xié)和醫(yī)院宋紅梅主任醫(yī)師、博士生導師擅長：兒童疑難病的診治，包括風濕免疫病特別是不明原因發(fā)熱和自身炎癥性疾病、腎臟病、感染性疾病以及部分遺傳性疾病。【出診科室】小兒免疫科【出診時間】周一上午周二下午周三上午（出診時間變動以科室公布為準）?深圳市兒童醫(yī)院楊軍副主任醫(yī)師擅長領域：擅長兒童腎臟及免疫系統(tǒng)疾病，如風濕性關節(jié)炎,急性腎炎,狼瘡性腎炎,小兒腎病綜合癥等.【出診科室】小兒免疫科【出診時間】周一周二下午周三上午周五周日全天（出診時間變動以科室公布為準）相關組織PID加油寶貝關愛中心簡介PID加油寶貝關愛中心成立于2017年2月8日，由熱心公益事業(yè)的患者及家屬組成。網(wǎng)址：http://www.chinapid.org.cn日常1.嚴格遵循醫(yī)囑用藥，不可以擅自停藥或自行調(diào)整藥量，也不能擅自加用其他藥物或保健品。一旦發(fā)生不適反應，要及時就醫(yī)，按醫(yī)生調(diào)整劑量或改變的方案治療。2.避免接種麻疹、風疹、水痘等減毒活疫苗或菌苗，以防發(fā)生嚴重感染。3.要注意室內(nèi)清潔，定期消毒，保持皮膚清潔、干燥，勤洗手、洗澡和更換衣物，養(yǎng)成良好的個人衛(wèi)生習慣。4.患者可以適當?shù)倪M行體育鍛煉，有助于增強體質(zhì)，提高機體的抗病能力，但要注意勞逸結合，避免做劇烈運動。5.進行針對新生兒篩查的可以改變疾病狀況，做到早發(fā)現(xiàn)早治療。2022年07月15日437
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