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曹陽(yáng)副主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院 血液科 門診上經(jīng)常會(huì)遇到患者朋友們，因?yàn)閾?dān)心自己得了淋巴瘤來(lái)醫(yī)院就診，今天就和大家分享下關(guān)于淋巴瘤的科普小知識(shí)：?jiǎn)?：淋巴瘤的臨床表現(xiàn)有哪些？答：淋巴瘤的臨床表現(xiàn)可分為局部癥狀和全身癥狀。局部癥狀包括淋巴結(jié)腫大以及淋巴結(jié)腫大導(dǎo)致的壓迫癥狀，部分非霍奇金淋巴瘤患者可原發(fā)于結(jié)外淋巴組織或器官。全身癥狀有發(fā)熱、盜汗、體重減輕、乏力、皮膚瘙癢、飲酒后疼痛等。臨床上，我們醫(yī)生經(jīng)常說(shuō)的B癥狀，是指以下3條：1)不明原因發(fā)熱＞38℃，連續(xù)3天以上（排除感染的原因）;(2)夜間盜汗；(3)半年內(nèi)體重下降＞10%。問(wèn)2：淋巴瘤的腫大淋巴結(jié)有什么特點(diǎn)？答：淋巴瘤患者腫大的淋巴結(jié)大多數(shù)是無(wú)痛、進(jìn)行性腫大、表面光滑、質(zhì)韌、飽滿。早期大小不等、孤立、散在，后期可以互相融合、與皮膚粘連、固定或者破潰。問(wèn)3：懷疑淋巴瘤需要做什么檢查呢？答：因?yàn)榱馨土龅脑\斷需要依靠：臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、組織病理學(xué)、分子病理學(xué)檢查。所以，應(yīng)當(dāng)做以下檢查：1.實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)、生化常規(guī)、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、β-微球蛋白、感染篩查、梅毒螺旋體、紅細(xì)胞沉降率、免疫球蛋白、EBV、巨細(xì)胞病毒，若存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵危險(xiǎn)因素需行腰椎穿刺以進(jìn)行腦脊液檢查。對(duì)于一些特殊的淋巴瘤，還需要做相應(yīng)的檢查，例如胃淋巴瘤，需要檢查幽門螺桿菌；NK/T細(xì)胞淋巴瘤和其他EBV相關(guān)淋巴瘤，需要檢查外周血EBV-DNA定量。2.影像學(xué)及其他輔助檢查:影像學(xué)：CT、MRI、PET-CT、超聲等。其他輔助檢查可根據(jù)情況選擇：心電圖、超聲心動(dòng)圖、內(nèi)窺鏡、肺功能等。3.病理和分子基因檢查:病理檢查是淋巴瘤診斷和分型的金標(biāo)準(zhǔn)。需注意：盡量完整切除淋巴結(jié)，也可選擇粗針穿刺（創(chuàng)傷?。瑫r(shí)選擇受炎癥干擾較小部位的淋巴結(jié)，例如：頸部、鎖骨上和腋窩淋巴結(jié)。做病理檢查除了形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)，必要時(shí)進(jìn)行熒光原位雜交、流式細(xì)胞術(shù)、淋巴細(xì)胞抗原受體基因重排、分子病理學(xué)檢測(cè)(如二代測(cè)序）等檢查。朋友們，如果我們發(fā)現(xiàn)自己或者身邊的朋友有相應(yīng)的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)，早發(fā)現(xiàn)早治療，贏得治療的時(shí)機(jī)。2024年04月20日
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易樹華主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 淋巴腫瘤診療中心 淋巴結(jié)有好有壞，那危險(xiǎn)的淋巴結(jié)一般什么手感？摸一摸就知道了！如果腫塊質(zhì)地柔軟，像觸摸嘴唇一樣，而且比較扁平，一般是炎癥導(dǎo)致的。如果腫塊摸起的很圓潤(rùn)，像球形，而且質(zhì)地硬硬的，摸著和鼻子似的，那就要警惕淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤了。如果腫塊很大，硬度很硬，像在摸額頭，要考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，當(dāng)然通過(guò)觸感是無(wú)法判斷腫瘤性質(zhì)的，如果有所懷疑，還是要到醫(yī)院做相關(guān)檢查來(lái)明確病因。2024年04月03日367
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易樹華主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 淋巴腫瘤診療中心 反復(fù)腹痛、腹瀉，對(duì)癥治療后又始終沒(méi)有好轉(zhuǎn)，這時(shí)候就要警惕胃腸道的淋巴瘤了。胃腸道淋巴瘤由于起病時(shí)癥狀隱匿，很容易與消化道疾病混淆，導(dǎo)致誤診、漏診?？梢缘结t(yī)院做這幾項(xiàng)檢查，排除病因，第一，血常規(guī)和糞便常規(guī)。第二，幽門螺旋桿菌檢查。第三，內(nèi)內(nèi)鏡檢查，包括胃鏡、腸鏡，并同時(shí)做病理活檢。如果這幾項(xiàng)基礎(chǔ)檢查發(fā)現(xiàn)了相關(guān)異常，可能就需要做petCT和骨髓活檢來(lái)進(jìn)一步診斷病情，了解病灶。你記住了嗎？2024年03月29日137
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劉曉利副主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)科 PET是一種核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，用于各種惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、以及感染性疾病的診斷和治療效果監(jiān)測(cè)。CT和MRI僅能觀察解剖改變，不能檢測(cè)形態(tài)正常而功能異常的組織。另一方面，PET提供分子水平的功能信息，這對(duì)于惡性腫瘤的分期和評(píng)估治療效果非常重要。PET和CT結(jié)合的影像技術(shù)可以同時(shí)提供功能和解剖細(xì)節(jié)，從而對(duì)于惡性腫瘤患者的治療特別重要。PET/CT對(duì)于淋巴瘤的管理至關(guān)重要。PET/CT對(duì)于淋巴瘤患者管理的作用很大，包括初始分期，監(jiān)測(cè)治療的中期效果，治療結(jié)束的效果，以及檢測(cè)復(fù)發(fā)。F18FDG是最常用的示蹤劑。本文著重于FDGPET/CT對(duì)于淋巴瘤管理的作用。?1、解剖和生理淋巴瘤是一組淋巴增生性疾病，常導(dǎo)致淋巴瘤增大或其他次級(jí)淋巴組織的增生。然而，淋巴瘤可起源于任何組織或器官。淋巴瘤來(lái)自于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞或前體細(xì)胞。淋巴瘤分為兩大組：Hodgkin淋巴瘤（HL）和非Hodgkin淋巴瘤（NHL）。NHL最常見，占80%以上。Hodgkin淋巴瘤進(jìn)一步分為經(jīng)典型和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型淋巴瘤。經(jīng)典型HL分為4個(gè)亞型：結(jié)節(jié)硬化型、淋巴細(xì)胞為主型、混合細(xì)胞型、和淋巴細(xì)胞消減型。Non-Hodgkin淋巴瘤進(jìn)一步分為侵襲性和惰性淋巴瘤。侵襲性NHL中，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤最常見。其次是套細(xì)胞淋巴瘤。濾泡、邊緣區(qū)、和小細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴瘤屬于惰性NHL類型。2017年WHO分型將淋巴瘤分成3種主要類別：NKT細(xì)胞淋巴瘤，B細(xì)胞淋巴瘤，和HL。惰性淋巴瘤可以轉(zhuǎn)化為侵襲類型。推薦切除組織活檢行充分的組織評(píng)估。針吸活檢不能進(jìn)行準(zhǔn)確的組織學(xué)分級(jí)。?2、指征2.1初始分期淋巴瘤準(zhǔn)確的極限分期對(duì)于恰當(dāng)?shù)闹委熀惋L(fēng)險(xiǎn)雨后判斷非常重要。傳統(tǒng)上用解剖影像學(xué)（主要是CT）分期和評(píng)估治療的形態(tài)學(xué)效果。CT分期有局限性，主要依賴淋巴結(jié)的大小。FDGPET/CT的解讀更好地評(píng)估大小正常的小病變。CT對(duì)于結(jié)外病變和骨髓受累的檢出敏感性低。FDGPET/CT對(duì)于結(jié)外病變（包括頭頸部淋巴瘤伴鼻咽部和扁桃體受累）的檢出遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)。PET/CT可以更好顯示骨髓、肺/胸膜、肝臟和脾臟的受累。由于PET/CT是全身顯像，所以它不僅可以檢出更多病變而且可以指導(dǎo)活檢部位的選擇。惰性淋巴瘤是生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，在FDGPET/CT上表現(xiàn)為低至無(wú)代謝活性。因此，PET/CT通常不用于惰性淋巴瘤的分期。有些患者緩慢生長(zhǎng)的惰性腫瘤可以轉(zhuǎn)化具有更高的侵襲性，亦稱為Richter‘s轉(zhuǎn)型。FDGPET/CT對(duì)于檢出轉(zhuǎn)型病變敏感性高。?2.2評(píng)價(jià)治療效果FDGPET/CT對(duì)于評(píng)估治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方法。在治療結(jié)束后，常規(guī)檢查FDGPET/CT檢查殘余活性病變。CT難以判斷殘存的淋巴結(jié)是治療后的纖維化還是存活的殘余淋巴瘤。如果所有代謝異常恢復(fù)，即使CT可見參與病變，也符合完全代謝緩解。治療1或2個(gè)療程后PET陰性高度提示完全緩解。Lugano分型常規(guī)用于淋巴瘤患者的評(píng)估、分期和治療評(píng)價(jià)。這個(gè)分型是基于在瑞士Lugano舉辦的第11屆和第12屆國(guó)際惡性淋巴瘤會(huì)議的推薦，參加者包括頂尖的血液學(xué)家、腫瘤學(xué)家、病理學(xué)家、放射腫瘤學(xué)家、放射學(xué)家和核醫(yī)學(xué)醫(yī)師。Lugano分型：1分，無(wú)FDG攝??；2分，攝取≤縱膈；3分，攝取>縱膈但≤肝臟；4分，與肝臟相比攝取中等增加；5分與肝臟相比攝取顯著增加和/或新發(fā)病灶。1,2,3分符合完全代謝緩解，CT可有或無(wú)參與腫塊。4和5分有部分、穩(wěn)定和進(jìn)展病變。部分緩解是代謝活性減低，沒(méi)有新發(fā)病變。穩(wěn)定病變定義為與基線相比沒(méi)有顯著代謝變化，且沒(méi)有新發(fā)病灶。疾病進(jìn)展為代謝活性較先前檢查增加，或有新發(fā)淋巴結(jié)或結(jié)外病灶。?2.3監(jiān)測(cè)由于假陽(yáng)性率高，在患者緩解后不推薦常規(guī)監(jiān)測(cè)FDGPET/CT。然而，如果患者出現(xiàn)臨床癥狀，F(xiàn)DG對(duì)于評(píng)價(jià)復(fù)查仍然有非常重要的作用。?3、禁忌癥FDGPET/CT無(wú)絕對(duì)禁忌癥。FDG過(guò)敏反應(yīng)非常罕見。多數(shù)PET掃描同時(shí)僅行低劑量CT平掃。然而，如果CT需要碘對(duì)比劑的話，對(duì)于碘過(guò)敏的患者應(yīng)采取合適的預(yù)防方法。如果妊娠患者需要檢查PET/CT，需仔細(xì)分析風(fēng)險(xiǎn)與獲益。?4、準(zhǔn)備FDG是葡萄糖類似物。血糖水平升高可競(jìng)爭(zhēng)性抑制FDG攝取導(dǎo)致掃描結(jié)果不理想。因此患者在注射FDG前應(yīng)空腹4-6小時(shí)。腸外營(yíng)養(yǎng)和含葡萄糖的液體應(yīng)停4-6小時(shí)。在注射FDG前應(yīng)檢查血糖水平。血糖水平超過(guò)11.1必須重新預(yù)約?；颊卟荒芙揽谙闾?，口香糖中可能含有糖，咀嚼可導(dǎo)致咀嚼肌FDG攝取增加。FDG注射前應(yīng)用胰島素可導(dǎo)致肌肉攝取FDG增加，而腫瘤攝取減少，從而降低檢查的敏感性。胰島素依賴的糖尿病患者應(yīng)在FDG給藥前12小時(shí)停用長(zhǎng)效胰島素。短效胰島素應(yīng)停1-2小時(shí)?？赡艿脑?，糖尿病患者盡量安排在上午檢查。檢查前24小時(shí)避免劇烈活動(dòng)，運(yùn)動(dòng)可增加骨骼肌攝取FDG。檢查期間避免暴露在冷的環(huán)境里?？梢陨w毯子避免棕色脂肪組織攝取?；颊邞?yīng)充分水化。對(duì)于育齡期女性，每次檢查前應(yīng)行妊娠試驗(yàn)。?5、技術(shù)或處理靜脈注射FDG后，全身顯像在60-90分鐘的攝取期后進(jìn)行。FDG是葡萄糖類似物，通過(guò)和葡萄糖一樣的膜運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞。?6、并發(fā)癥很多疾病可導(dǎo)致PET/CT假陽(yáng)性。炎癥和感染FDG攝取增加，可能會(huì)類似腫瘤。慢性肉芽腫性疾病是最富挑戰(zhàn)性的假陽(yáng)性病因之一。肉芽腫病可能會(huì)顯示淋巴結(jié)，最常見胸腔內(nèi)，但各處均可見，可能會(huì)類似淋巴瘤。皮下組織的棕色脂肪組織攝取可能會(huì)增加影像解讀難度。棕色脂肪組織可能會(huì)被誤認(rèn)為是淋巴結(jié)而導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。棕色脂肪組織還可以干擾臨近結(jié)構(gòu)的評(píng)估，特別是頸部和胸腔淋巴結(jié)腫大的患者。有些藥物可以抑制棕色脂肪組織攝取，如普萘洛爾等beta阻斷劑、芬太尼、以及地西泮等苯二氮卓類藥物。避免冷的環(huán)境，蓋毯子也可以降低棕色脂肪組織攝取。粒細(xì)胞集落刺激因子可導(dǎo)致骨髓和脾臟一過(guò)性FDG攝取增加。建議在G-CSF停藥2周以后隨訪PET/CT。有些化療藥物可導(dǎo)致骨髓一過(guò)FDG攝取增加。推薦化療結(jié)束4-6周后檢查PET/CT。13歲以下患者良性胸腺增生在FDGPET/CT中顯示胸骨后前縱膈區(qū)域三角雙葉形代謝活性。良性胸腺增生也可以見于13歲以上患者化療導(dǎo)致的敏阿姨反跳現(xiàn)象。兒童和青年人淋巴瘤和黑色素瘤化療后常見胸腺增生。其他惡性腫瘤治療后也有胸腺增生報(bào)道。代謝活性良性胸腺增生不需要進(jìn)一步治療和活檢。?臨床意義淋巴瘤是最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，最常見的亞型是NHL。淋巴瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素有老年（HL也發(fā)生于年輕人），淋巴瘤家族史，自身免疫病，HIV感染，殺蟲劑等化學(xué)物質(zhì)暴露和輻射暴露等職業(yè)暴露。對(duì)于患者的理想管理，準(zhǔn)確的分期和監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。FDGPET/CT已被證實(shí)是侵襲性淋巴瘤的影像學(xué)選擇。FDGPET/CT對(duì)于骨髓、肝臟、脾臟、小腸、肺臟、頭頸等結(jié)外淋巴瘤病灶的檢出遠(yuǎn)優(yōu)于CT。結(jié)外病灶提示預(yù)后不良?；€PET/CT高代謝活性與LDH水平相關(guān)，提示預(yù)后不良。FDGPET/CT對(duì)于監(jiān)測(cè)治療效果也優(yōu)于CT等傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，因?yàn)榇x反應(yīng)早于腫瘤體積減小。治療中期PET/CT檢查反應(yīng)好提示治療結(jié)束后完全緩解率高。FDGPET/CT還可以用標(biāo)化的攝取值、腫瘤體積和總病變糖酵解對(duì)腫瘤符合定量或半定量。???Ref:StatPearls,LastUpdate:August21,20232024年03月20日621
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胡鳳山主任醫(yī)師 北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科 淋巴瘤是起源于淋巴節(jié)和淋巴組織的惡性腫瘤，我國(guó)每年新發(fā)淋巴瘤患者約為九萬(wàn)余人，年齡多集中在30-40歲階段。許多患者在發(fā)現(xiàn)淋巴瘤之后，需要經(jīng)過(guò)反復(fù)、多次的檢查才能確診具體類型，淋巴瘤究竟分為幾種類型？為什么需要經(jīng)過(guò)這么多的檢查？總體來(lái)說(shuō)，根據(jù)病理學(xué)的特點(diǎn)，淋巴瘤可以分為兩個(gè)大類，一類是霍奇金淋巴瘤，一類是非霍奇金淋巴瘤。1、霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤的特點(diǎn)是有特征性的R-S細(xì)胞以及其變型的惡性增生，臨床上比較少見，我國(guó)每年發(fā)病人數(shù)大約為八千人?；羝娼鹆馨土鲆部梢栽偌?xì)分為兩種，一種是結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤，一種是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。（1）結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤這個(gè)類型的名字就叫做結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤，名字很長(zhǎng)，它的組織學(xué)特征是淋巴組織呈結(jié)節(jié)性或結(jié)節(jié)性與彌漫性混合增生。這種淋巴瘤是男性多見，好發(fā)年齡是30-50歲。在臨床上的表現(xiàn)是長(zhǎng)期的孤立性淋巴結(jié)腫大，主要發(fā)生的部位是頸部、腋窩以及腹股溝淋巴結(jié)，其他部位比較少見。結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤是一種惰性的淋巴瘤，疾病的發(fā)展比較緩慢，對(duì)治療的反應(yīng)也較好，所以總體的預(yù)后是比較好的。需要注意的是這種淋巴瘤容易復(fù)發(fā)，但即使復(fù)發(fā)仍然比較好控制，生存期是比較長(zhǎng)的。但是有極少部分的患者可以發(fā)展為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，所以說(shuō)即使治療效果比較好，可以長(zhǎng)期穩(wěn)定，也不要掉以輕心。（2）經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤分為四種類型，分別是結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型、富于淋巴細(xì)胞型以及淋巴細(xì)胞減少型。結(jié)節(jié)硬化型：是霍奇金淋巴瘤中最多見的類型，尤其是以年輕女性患者多見，好發(fā)于頸部以及鎖骨上淋巴結(jié)，常同時(shí)伴有縱隔淋巴結(jié)累及。在疾病進(jìn)程中發(fā)生脾、肝、骨髓和其他器官組織累及時(shí)，會(huì)形成類似于淋巴結(jié)病變的結(jié)節(jié)性改變?；旌霞?xì)胞型：霍奇金淋巴瘤中較常見的類型，以男性患者多見，常有系統(tǒng)性癥狀，腹腔淋巴結(jié)以及脾臟病變較為多見。富于淋巴細(xì)胞型：較少見的類型，預(yù)后也比較好，以中年男性多見，約40%的病例伴有EB病毒感染。淋巴細(xì)胞削減型：最少見的亞型，多見于老年人，預(yù)后較差，腫瘤最常侵犯腹腔等深部淋巴結(jié)，并可莫延到脾、肝和骨髓?；羝娼鹆馨土龅目傮w預(yù)后比較好，一般而言，約80%的早期患者以及約60%的晚期患者在接受規(guī)范治療后可被治愈。其中以淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤預(yù)后最好，淋巴細(xì)胞削減型霍奇金淋巴瘤預(yù)后最差。2、非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤分類比較多，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤、血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤等等，分類非常繁雜，預(yù)后也各不相同。（1）惰性非霍奇金淋巴瘤和侵襲性非霍奇金淋巴瘤按照腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散速度可以將非霍奇金淋巴瘤分為惰性非霍奇金淋巴瘤和侵襲性非霍奇金淋巴瘤兩類。惰性非霍奇金淋巴瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散緩慢，幾乎沒(méi)有體征和癥狀，以濾泡性淋巴瘤最為常見，其他還包括淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤等，預(yù)后相對(duì)較好。侵襲性非霍奇金淋巴瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散迅速，并且常有嚴(yán)重的體征和癥狀，以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤最為常見，其他還包括間變性大細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤等，預(yù)后較差。（2）預(yù)后與高危因素不同類型的非霍奇金淋巴瘤的預(yù)后各不相同，一般來(lái)說(shuō)腫瘤的惡性程度越高，預(yù)后越差。除了惡性程度之外，影響淋巴瘤預(yù)后的高危因素還有：年齡超過(guò)60歲，三期或四期腫瘤，淋巴結(jié)外受侵部位超過(guò)1處，需要臥床或別人照顧，血清乳酸脫氫酶顯著升高。根據(jù)患者的高危因素，我們將非霍奇金淋巴瘤分為四個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，分別是低危、低中危、高中危和高危。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)越高，預(yù)后越差，其中高?；颊叩?年生存率約為34%，5年生存率約為26%。3、結(jié)語(yǔ)淋巴瘤種類繁雜，每種類型的治療和預(yù)后都有區(qū)別，想要完全搞清楚比較困難，經(jīng)常需要做多次檢查才能最終確診，包括生化檢查、超聲、ct、核磁、pet-ct、淋巴節(jié)活檢、熒光原位雜交檢查，乃至于骨髓活檢、腦脊液檢查、基因重排檢測(cè)、二代測(cè)序等等。我們不要因?yàn)闄z查太多、太麻煩而放棄，這么多的檢查是為了準(zhǔn)確地判斷疾病類型，為下一步的治療提供依據(jù)，只有查清楚了，才能針對(duì)性治療。2024年03月20日307
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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 我們知道，絕大多數(shù)腫瘤的發(fā)生都與“細(xì)胞的基因突變”有關(guān)。淋巴瘤當(dāng)然也不例外。淋巴瘤細(xì)胞通常都存在著多種異常的基因突變。每個(gè)人的DNA都不一樣，每個(gè)患者的“淋巴瘤細(xì)胞”也都是獨(dú)一無(wú)二的。為何明明是同樣的淋巴瘤診斷分型，治療結(jié)果卻完全不同？這就需要從基因突變方面尋找答案了。隨著基因研究技術(shù)的不斷進(jìn)步，針對(duì)淋巴瘤的基因檢測(cè)也從實(shí)驗(yàn)室階段走向了實(shí)際應(yīng)用階段。醫(yī)生也終于可以從“淋巴瘤細(xì)胞的基因突變”特征中看清每個(gè)患者的淋巴瘤細(xì)胞具有的特質(zhì)，比如：淋巴瘤的惡性程度淋巴瘤對(duì)藥物治療的敏感性淋巴瘤治療后的能不能達(dá)到充分的緩解預(yù)測(cè)淋巴瘤的長(zhǎng)期生存率等等。。。所以，醫(yī)生希望每個(gè)患者通過(guò)個(gè)體化的淋巴瘤基因檢測(cè)，做到：有備而來(lái)，有的放矢，一擊而中，不留后患但是，面對(duì)比較復(fù)雜又相對(duì)昂貴的基因檢測(cè)，很多患者會(huì)比較困惑：淋巴瘤患者是不是一定要做基因檢測(cè)？什么時(shí)候需要基因檢測(cè)？用什么標(biāo)本做基因檢測(cè)？基因重排，二代基因檢測(cè)，ctDNA檢測(cè)，在用途上有什么區(qū)別？答疑解惑，現(xiàn)在開始目前最常用的三種基因檢測(cè)：一、基因重排檢測(cè)：它分為兩種：1.IgH基因重排陽(yáng)性，提示“B細(xì)胞淋巴瘤”2.TCR基因重排陽(yáng)性，提示“T細(xì)胞淋巴瘤或NK/T細(xì)胞淋巴瘤”所謂基因重排陽(yáng)性，是指發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞。目的：幫助診斷是不是淋巴瘤。所以，這個(gè)檢測(cè)：不能提供淋巴瘤細(xì)胞的各種基因突變特征不能指導(dǎo)用藥不能判斷惡性程度不能判斷“好治或不好治”。二、二代基因測(cè)序：是對(duì)淋巴瘤細(xì)胞的基因突變進(jìn)行有針對(duì)性的檢測(cè)。當(dāng)淋巴瘤科醫(yī)生提到“基因檢測(cè)”或“基因測(cè)序”時(shí)，往往指的就是這種二代基因測(cè)序。目的及優(yōu)點(diǎn)：尋找每個(gè)患者腫瘤對(duì)治療療效不同的內(nèi)在原因幫助篩選有針對(duì)性的靶向藥物，特別是針對(duì)基因突變發(fā)揮作用的藥物幫助判斷腫瘤惡性程度判斷“好治不好治”協(xié)助制定治療策略等。缺點(diǎn)：報(bào)告結(jié)果很復(fù)雜，分析結(jié)果需要經(jīng)驗(yàn)費(fèi)用昂貴，與所檢測(cè)的基因數(shù)量和敏感性相關(guān)由于其高昂的費(fèi)用，在應(yīng)用時(shí)一定要注意其可行性，標(biāo)本選擇的正確性（下節(jié)課會(huì)重點(diǎn)講解），檢測(cè)范圍的恰當(dāng)性，以免造成不必要的浪費(fèi)。三、ctDNA檢測(cè)：ctDNA，又是什么新名詞？的中文含義是在循環(huán)（大部分指血液循環(huán)，有時(shí)指腦脊液循環(huán)）中存在的腫瘤相關(guān)的基因片段。顧名思義，檢測(cè)ctDNA只需要抽血或腦脊液標(biāo)本檢測(cè)即可，不用手術(shù)或穿刺腫瘤活檢，因而又被稱為“液體活檢”。那么，ctDNA是哪里來(lái)的？理論上來(lái)說(shuō)，淋巴瘤細(xì)胞出現(xiàn)的時(shí)候，在生長(zhǎng)代謝的過(guò)程中會(huì)釋放一定量的，其特有的DNA進(jìn)入血液，形成可被檢測(cè)到的ctDNA。甚至在淋巴瘤形成初期，pet尚不能檢查到病灶時(shí)，ctDNA就已經(jīng)出現(xiàn)在血液中了，成為識(shí)別淋巴瘤的蛛絲馬跡，這樣就為監(jiān)測(cè)淋巴瘤早期復(fù)發(fā)提供了一種有力手段。既然是腫瘤的基因片段，每個(gè)都是不一樣的。所以，實(shí)驗(yàn)室需要留存淋巴瘤腫瘤組織的二代測(cè)序的資料作為參考模板，后期才能有針對(duì)性的追蹤相關(guān)的ctDNA進(jìn)行比對(duì)，監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展。比如，腫瘤有這“四朵花”樣的特征性突變，治療后可以定期抽血檢查血液中是否有相應(yīng)形狀的花朵。（每個(gè)腫瘤不一樣，需要應(yīng)用二代測(cè)序的突變信息確定腫瘤的特征性突變）簡(jiǎn)而言之：1.基因重排可以用來(lái)鑒別是或不是淋巴瘤；2.腫瘤組織二代基因測(cè)序能夠提供較全面的淋巴瘤基因特征，對(duì)治療和預(yù)后最具參考價(jià)值；3.ctDNA抽血檢測(cè)方便，規(guī)律監(jiān)測(cè)，可以作為監(jiān)測(cè)淋巴瘤治療后緩解深度以及是否出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)的指標(biāo)。大家明白了嗎?2024年01月15日968
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郭伏平副主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 感染內(nèi)科 病歷摘要患者男，48歲，因“間斷發(fā)熱2年”于2022年1月13日收入院?；颊?020年1月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)午后低熱，體溫最高38℃，伴盜汗、乏力，無(wú)咳嗽咳痰、腹痛腹瀉、尿痛、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛等，2個(gè)月后體溫自行恢復(fù)正常。2021年1月、2021年6月、2021年8月患者反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，性質(zhì)同前，持續(xù)1-2個(gè)月后體溫自行降至正常。2021年6月發(fā)熱期間曾于我院及當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)、肝腎功正常，炎癥指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率（ESR）51mm/1h，超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）39.69mg/L，乳酸脫氫酶（LDH）808U/L?？购丝贵w（ANA）、結(jié)核菌素試驗(yàn)（PPD）、1，3?β?葡聚糖試驗(yàn)（G試驗(yàn)）、半乳甘露聚糖試驗(yàn)（GM試驗(yàn)）、血培養(yǎng)×1套、鸚鵡熱衣原體IgG和IgM、弓形蟲IgG和IgM(-)，胸腹盆CT未見異常。骨髓涂片：可見噬血細(xì)胞，流式未見免疫表型異常。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）活性正常，可溶性CD2512012pg/mL↑。先后予莫西沙星、左氧氟沙星治療無(wú)效。2021-12再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.0℃，伴盜汗、畏寒寒戰(zhàn)、胸悶氣促，活動(dòng)耐力下降，口服洛索洛芬30mgq8h體溫可控制正常，2022年1月就診我院門診，查血常規(guī)：白細(xì)胞3.65×109/L，中性粒細(xì)胞百分比65.5％，單核細(xì)胞百分比13.2％，血紅蛋白118g/L，血小板141×109/L。hsCRP69.40mg/L，鐵蛋白1397ng/mL，LDH1375U/L。細(xì)小病毒B19-IgM(+)1.24，IgG(+)5.38。結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T.SPOT-TB）陰性。起病以來(lái)，體重下降4kg。既往史、個(gè)人史、婚育史、家族史無(wú)特殊。入室體檢：血壓126/75mmHg，心率110次/min，動(dòng)脈血氧飽和度（SpO2）98%。神清語(yǔ)利，雙下肢可見陳舊性暗紅色皮疹，無(wú)脫屑、瘙癢，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及啰音，心律齊，各瓣膜區(qū)無(wú)雜音，腹軟，無(wú)壓痛，肝、脾肋下未觸及，雙下肢無(wú)水腫。入院后查血常規(guī):白細(xì)胞3.05×109/L，血紅蛋白102g/L，血小板104×109/L，肝腎功、尿便常規(guī)正常，LDH1375U/L。hsCRP90.83mg/L,ESR71mm/h。血IL-10210pg/mL，IL-617.6pg/mL。鐵蛋白1397ng/mL，甘油三酯1.84mmol/L，纖維蛋白原3.39g/L。復(fù)查外周血病原體二代基因測(cè)序（NGS）、血培養(yǎng)×2套、骨髓培養(yǎng)、巨細(xì)胞病毒DNA、EB病毒DNA、結(jié)核菌素試驗(yàn)、T.SPOT-TB、布氏桿菌凝集試驗(yàn)均未見異常。ANA、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）、血清蛋白電泳、腫瘤指標(biāo)均陰性，外周血NK細(xì)胞活性15.26%（正常），可溶性CD2531212ng/L（增高）。骨髓涂片未見噬血現(xiàn)象。骨髓活檢病理、淋巴瘤免疫分型未見異常。超聲心動(dòng)圖、頸動(dòng)脈超聲未見異常。胸腹增強(qiáng)CT：脾臟增大（約11個(gè)肋單元），不均勻強(qiáng)化，肝大。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）：脾大，代謝未見異常，未見明確代謝異常增高病灶。第一次臨床討論患者中年男性，以不明原因發(fā)熱（FUO）為主要表現(xiàn)。患者長(zhǎng)期間斷發(fā)熱2年，病程中伴盜汗、乏力，有明顯體重下降。查體未見淺表淋巴結(jié)腫大和肝脾大。炎癥指標(biāo)升高，鐵蛋白明顯增高，LDH808-1397u/L。NK細(xì)胞活性正常，可溶性CD25增高。免疫指標(biāo)及感染指標(biāo)均未見明顯異常。我院骨髓涂片及活檢未見異常。胸腹增強(qiáng)CT：脾臟增大（約11個(gè)肋單元），不均勻強(qiáng)化，肝大。PET-CT：脾大，代謝未見異常。綜上考慮如下：1、淋巴瘤：患者為中年男性，間斷長(zhǎng)期發(fā)熱，LDH明顯升高，伴肝脾大，外院骨穿結(jié)果曾可見噬血細(xì)胞，需高度警惕淋巴瘤。但我院骨髓穿刺+活檢+流式細(xì)胞免疫分型結(jié)果均未見異常，胸腹盆增強(qiáng)CT及PET-CT見肝脾大，但未見代謝異常增高病灶，目前支持淋巴瘤的證據(jù)不足。多次留取便潛血，需警惕腸道淋巴瘤，必要時(shí)可完善小腸CT重建。2、感染性疾?。?）患者反復(fù)發(fā)熱，病程1-2月，病程自限趨勢(shì)，需警惕反復(fù)病毒感染。我院查巨細(xì)胞病毒DNA、EB病毒DNA未見異常，暫不考慮EB病毒及巨細(xì)胞病毒感染?；颊呶⑿〔《綛19IgM陽(yáng)性，但無(wú)傳染性紅斑、關(guān)節(jié)痛、再生障礙性貧血等表現(xiàn)，暫不考慮微小病毒B19感染。2）患者目前無(wú)典型的感染病灶表現(xiàn)，多次血培養(yǎng)陰性，超聲心動(dòng)圖及胸腹盆CT、PET-CT未見感染病灶，考慮化膿性細(xì)菌感染可能性小。3）患者病程中伴盜汗、體重下降，需警惕結(jié)核感染，但患者PPD、T.SPOT-TB陰性，胸部CT未見異常，考慮結(jié)核感染可能性小。3、結(jié)締組織?。夯颊邽槟行裕瑹o(wú)皮疹、關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)、口腔潰瘍、口干眼干等，ANA及ANCA陰性，目前考慮結(jié)締組織病可能性小。入院后予樂(lè)松對(duì)癥治療，患者仍有間斷高熱，高度懷疑淋巴瘤，但無(wú)臨床證據(jù)，臨床診斷遇到瓶頸?？紤]高炎癥狀態(tài)，2022年1月25日加用甲潑尼龍24mgbid，患者體溫恢復(fù)正常，炎癥指標(biāo)下降。但2月4日患者開始出現(xiàn)血小板下降，最低下降至33109/L。重復(fù)骨髓涂片、活檢病理、淋巴瘤免疫分型結(jié)果未見異常。腹壁皮膚盲檢病理未見淋巴瘤證據(jù)。2月13日出現(xiàn)患者活動(dòng)耐量下降，伴活動(dòng)后心悸、胸悶、憋氣，新發(fā)前胸、腹壁彌漫性斑疹，復(fù)查乳酸升高4.0mmo/L，完善胸腹盆CT新見雙下肺纖維條索影，未見明確感染病灶。患者無(wú)神志異常、少尿、低血壓等循環(huán)灌注不足表現(xiàn)，考慮B型乳酸升高。患者病情進(jìn)一步加重，出現(xiàn)血小板降低、活動(dòng)后胸悶憋氣、乳酸明顯增高，臨床高度懷疑淋巴瘤，但無(wú)法明確診斷淋巴瘤，只能密切監(jiān)測(cè)病情。第二次臨床討論2月20日凌晨0：30am患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹部陣發(fā)性絞痛，臍周為著，伴排氣排便減少，查體：心率110增快至130次/分，呼吸25次/分，血壓130/105mmHg，SpO298%。神志清楚，腹部膨隆，左上腹壓痛，無(wú)反跳痛及肌緊張，腸鳴音減弱，2次/分。急查血常規(guī)：白細(xì)胞2.97×109/L，血紅蛋白122g/L，血小板26×109/L；乳酸4.5mmol/L；凝血：凝血酶原時(shí)間（PT）20.2s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.84，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）44.7s。便常規(guī)潛血陰性。02:45am急查胸腹盆CT：膈下未見游離氣體，腸道未見明顯腸梗阻表現(xiàn)，腹腔可見少量積液，肝周、脾周可見少量積液，積液密度較高，需警惕出血可能；脾臟密度不均勻?；颊咄獬鯟T檢查返回病房后，病情加重，腹痛較前彌漫，伴四肢皮膚濕冷，心電監(jiān)護(hù)示BP130/100降低至110/80mmHg，HR130增快至150次/分，精神萎靡，四肢末梢可見花斑，左上腹壓痛明顯，拒按，有肌緊張，無(wú)反跳痛。診斷性腹腔穿刺發(fā)現(xiàn)不凝血；考慮腹腔出血、失血性休克，予佳樂(lè)施全速補(bǔ)液、去甲腎上腺素0.2μg/kg/min泵入及輸血治療?；颊吒雇床课粸樽笊细?，為脾區(qū)，既往脾大，原發(fā)病高度懷疑淋巴瘤，需警惕脾自發(fā)破裂出血，有外科手術(shù)指征。經(jīng)多科會(huì)診后，基本外科急診團(tuán)隊(duì)在全麻下行“腹腔鏡探查，粘連松解，中轉(zhuǎn)開腹脾臟切除術(shù)”，術(shù)中出血約3600mL。第三次臨床討論術(shù)后脾臟病理：高侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，形態(tài)學(xué)符合彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（Hans分型：非生發(fā)中心B細(xì)胞亞型）。免疫組化：腫瘤細(xì)胞：Bcl-2(90%+)，Bcl-6(-)，CD3(-)，CD5(-)，CD10(-)，CD20(+)，CD30(Ki-1)(3%+)，C-MYC(30%+)，Ki-67(index90%)，Mum-1(70%+)，P53(野生型，10%+)，CD19(+)，CD21(-)，CD56(-)，CD2(-)，CD4(-)，CyclinD1(-)，CD7(-)，CD8(-)。原位雜交結(jié)果：EBERISH(-)，原位雜交(陽(yáng)性對(duì)照)(+)，原位雜交(陰性對(duì)照)(-)。表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱的患者發(fā)生非創(chuàng)傷性脾破裂罕見，但可能危及生命，臨床醫(yī)師需要引起重視。非創(chuàng)傷性脾破裂由1861年Rokitansky和1874年Atkinson首次描述[1]。一薈萃分析發(fā)現(xiàn)[2]，613例非創(chuàng)傷性脾破裂患者中，病因如下：感染性疾病（主要為瘧疾和傳染性單核細(xì)胞增多癥）（143例，23%），手術(shù)操作相關(guān)（主要是結(jié)腸鏡）（112例，18%），血液系統(tǒng)疾?。ㄖ饕獮榉腔羝娼鹆馨土龊图毙粤馨图?xì)胞白血?。?4例，18%），非血液系統(tǒng)腫瘤（48例，8%），藥物相關(guān)（抗凝和溶栓藥物）（47例，8%），妊娠相關(guān)（38例,14%）和其他原因。血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴脾腫大是脾破裂的常見病因之一。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者發(fā)生脾破裂的可能機(jī)制為：當(dāng)腫瘤細(xì)胞遷移到脾臟，腫瘤細(xì)胞的體積超過(guò)脾包膜，導(dǎo)致包膜下出血和脾臟破裂；脾梗死、脾實(shí)質(zhì)脆性增加、血管阻力改變和血小板減少，也會(huì)增加脾破裂的風(fēng)險(xiǎn)[3]。復(fù)習(xí)6篇中文文獻(xiàn)[4-9]，共報(bào)道8例淋巴瘤患者發(fā)生脾破裂，其中男性為主（7例），年齡在18-78歲，淋巴瘤病理類型包括：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（2例）、脾臟T細(xì)胞淋巴瘤（4例）、膜細(xì)胞淋巴瘤（1例）、邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤（1例）等。其中1例患者死亡。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤首發(fā)臨床表現(xiàn)可以為脾破裂[10,11]。此例患者發(fā)病初期查體脾肋下未觸及，僅影像學(xué)顯示脾腫大，PET-CT顯示脾臟無(wú)代謝異常增高，臨床醫(yī)生并未考慮到脾淋巴瘤。之后患者發(fā)生自發(fā)性脾破裂，因此能夠明確診斷并得到及時(shí)的救治。此例患者提示臨床醫(yī)師，需警惕PET-CT檢查陰性的淋巴瘤。PET-CT診斷淋巴瘤的準(zhǔn)確性高（90%）[12]，因而廣泛用于淋巴瘤的診斷、臨床分期、中期療效和預(yù)后的評(píng)估。不同類型淋巴瘤PET-CT敏感性有所不同：霍奇金淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤患者表現(xiàn)為PET-CT高攝取，但是少數(shù)非霍奇金淋巴瘤如粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤PET-CT低攝取。本例患者為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，但其PET-CT結(jié)果為陰性，干擾了臨床判斷。文獻(xiàn)報(bào)道[13]，3%（6/222）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者PET-CT表現(xiàn)為陰性，因此臨床醫(yī)生亦需警惕PET-CT檢查陰性淋巴瘤患者的診斷和治療。對(duì)本患者進(jìn)行復(fù)盤分析時(shí)，患者發(fā)生自發(fā)性脾破裂之前，無(wú)法做出脾切除的臨床決策，因此推斷患者自發(fā)性脾破裂為“自救”行為。患者最終診斷為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，轉(zhuǎn)血液科進(jìn)一步接受化療，最后一次化療日期為2022年8月，目前血液科門診規(guī)律隨診，澤布替尼維持治療中，病情穩(wěn)定。文章已錄用，完整稿件參考《中華內(nèi)科雜志》2023年12月11日221
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徐衛(wèi)主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 淋巴瘤患者評(píng)估病情是做pet CT還是做增強(qiáng)CT pet CT全稱正電子發(fā)射斷層成像，將一種具有放射性的葡萄糖注射入人體內(nèi)，由于癌組織對(duì)糖分的需求量更大，這些放射性的葡萄糖就會(huì)在癌組織當(dāng)中聚集，我們使用這一特殊的成像技術(shù)就能夠檢測(cè)放射性，并產(chǎn)生相應(yīng)的功能代謝影像。CT檢查雖然能夠顯示病灶的部位和大小，但是難以判斷這些病灶是否具有活性。我們講pet和CT2種影像技術(shù)有機(jī)的結(jié)合在一起，就能夠彌補(bǔ)兩種成像技術(shù)的不足，形成新的分子影像診斷設(shè)備呢？被稱為正電子發(fā)射斷層掃描計(jì)算機(jī)斷層掃描，也就是。 Pet CT pet CT實(shí)現(xiàn)了人體解剖形態(tài)成像與功能代謝成像的融合，可以顯示傳統(tǒng)解剖影像不能反應(yīng)的代謝變化信息。pet CT是大多數(shù)淋巴瘤分期與再分期、療效評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)的最佳檢測(cè)方法。一般建議淋巴瘤患者治療前、治療中期、治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行全身的pet CT檢查。在疾病緩解的長(zhǎng)期隨訪過(guò)程當(dāng)中，則不建議采用pet CT來(lái)進(jìn)行隨訪。在沒(méi)有條件進(jìn)行pet CT檢查的患者，CT仍然是非常常用的檢測(cè)方法。一般推薦進(jìn)行CT的增強(qiáng)掃描。什么是增強(qiáng)CT呢？也就是往靜脈注射碘對(duì)比劑，由于碘能夠吸收部分的X射線，使得正常2023年11月19日490
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 套細(xì)胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma,MCL）是一種起源于成熟B細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤亞類，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%~8%[1]。自《套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2016年版）》發(fā)布以來(lái)[2]，極大地促進(jìn)了我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，并規(guī)范了臨床診療。近年來(lái)，MCL的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究與臨床治療均取得重大進(jìn)展。為進(jìn)一步提高我國(guó)醫(yī)藥工作者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，推廣規(guī)范診療，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)與中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)淋巴瘤專家委員會(huì)共同組織國(guó)內(nèi)相關(guān)專家經(jīng)過(guò)多次討論，制訂本版指南。一、定義MCL是一種具有特定免疫表型和重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的小至中等大小、單形性成熟B細(xì)胞腫瘤，通常表達(dá)CD5和SOX11，95%以上患者伴有CCND1基因重排并導(dǎo)致CyclinD1蛋白細(xì)胞核內(nèi)高表達(dá)；患者以老年男性為主，常侵犯結(jié)外部位，兼具侵襲性淋巴瘤疾病進(jìn)展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特點(diǎn)[1]。二、診斷、鑒別診斷、分期和預(yù)后（一）診斷1．臨床特點(diǎn)：中位發(fā)病年齡約60歲，男女比例為2~4∶1。診斷時(shí)80%以上患者處于疾病晚期（AnnArborⅢ~Ⅳ期），表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大、脾腫大及骨髓或外周血受累，其他常見的結(jié)外受累部位為胃腸道和韋氏環(huán)[3]。2．組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：MCL多呈彌漫性、結(jié)節(jié)狀或套區(qū)型生長(zhǎng)。典型的MCL常由形態(tài)單一、小到中等大小淋巴細(xì)胞構(gòu)成，核輕度不規(guī)則，染色質(zhì)濃聚、核仁不明顯，細(xì)胞質(zhì)較少。部分病例可出現(xiàn)單核樣B細(xì)胞或漿細(xì)胞性分化。病灶微環(huán)境中多有濾泡樹突細(xì)胞增生及T細(xì)胞浸潤(rùn)，玻璃樣變性小血管增生和上皮樣組織細(xì)胞增生也很常見。不同病例的核分裂數(shù)差異較大。10%~15%的MCL細(xì)胞形態(tài)呈"侵襲性變型"，侵襲性變型又可分為母細(xì)胞變型和多形性變型，瘤細(xì)胞體積大，且通常具有較高的增殖活性。這些患者臨床侵襲性較高，預(yù)后差。3．免疫表型特點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞應(yīng)為單克隆性成熟B淋巴細(xì)胞，典型的免疫表型為CD5、CD19、CD20陽(yáng)性，CD23和CD200陰性或弱陽(yáng)性[4]，BCL2、CD43常陽(yáng)性，強(qiáng)表達(dá)sIgM或IgD，CD10和BCL6偶有陽(yáng)性。免疫組化CyclinD1核內(nèi)強(qiáng)陽(yáng)性是MCL相對(duì)特異性的免疫標(biāo)志，經(jīng)典型MCL常伴有SOX11陽(yáng)性。4．細(xì)胞分子遺傳學(xué)特點(diǎn)：染色體t（11;14）（q13;q32）導(dǎo)致CCND1基因與免疫球蛋白重鏈（IGH）基因易位是MCL的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，見于95%以上的MCL患者。約5%的MCL患者可無(wú)t（11;14）[5]，這些患者中約55%可伴有CCND2基因重排，主要與免疫球蛋白輕鏈基因發(fā)生易位[6]。90%以上的MCL繼發(fā)其他遺傳學(xué)異常，包括染色體拷貝數(shù)異常和基因突變[7,8,9]。5．診斷與分型：（1）診斷：主要依據(jù)典型的組織形態(tài)學(xué)特征聯(lián)合成熟B細(xì)胞免疫特征，加免疫組化CD5和CyclinD1核內(nèi)陽(yáng)性。對(duì)于白血病性非淋巴結(jié)型MCL，如腫瘤細(xì)胞免疫表型符合典型MCL、常規(guī)染色體核型分析或熒光原位雜交（FISH）檢出t（11;14）亦可診斷MCL。如果組織形態(tài)學(xué)特征和免疫表型符合典型MCL，但CyclinD1和t（11;14）均陰性，則免疫組化檢測(cè)SOX11，如果SOX11陽(yáng)性，亦可診斷MCL，有條件單位可以加做FISH檢測(cè)CCND2或CCND3重排。（2）分型：MCL診斷后應(yīng)進(jìn)行分型：①經(jīng)典型MCL，占MCL的絕大部分，生物學(xué)行為多樣；②白血病性非淋巴結(jié)型MCL，多數(shù)臨床呈惰性表現(xiàn)，評(píng)判可參考如下標(biāo)準(zhǔn)：a.臨床上惰性起病，白血病性表現(xiàn)，脾大而無(wú)淋巴結(jié)明顯腫大；b.生物學(xué)特點(diǎn)：不伴有復(fù)雜核型，免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IGHV）基因突變型，不表達(dá)或低表達(dá)SOX11，Ki-67%通常<10%。需要注意，少數(shù)白血病型非淋巴結(jié)性MCL侵襲性較高、容易出現(xiàn)迅速進(jìn)展[10,11,12]。原位套細(xì)胞腫瘤（insitemantlecellneoplasm,ISMCN）：指CyclinD1陽(yáng)性（常伴CCND1基因重排）的B細(xì)胞局限分布于淋巴濾泡套區(qū)，但未破壞淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，并未達(dá)到MCL診斷標(biāo)準(zhǔn)。ISMCN常偶然被發(fā)現(xiàn)，很少出現(xiàn)進(jìn)展，有時(shí)與其他淋巴瘤共存，可呈播散性表現(xiàn)。（二）鑒別診斷主要與其他B細(xì)胞淋巴增殖性疾病進(jìn)行鑒別，尤其是慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL），具體請(qǐng)參考《B細(xì)胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國(guó)專家共識(shí)（2018年版）》[13]。（三）分期經(jīng)典型MCL按照Lugano修訂的AnnArbor分期系統(tǒng)[14]分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅱ期伴大腫塊和Ⅲ期、Ⅳ期。白血病性非淋巴結(jié)型MCL尚無(wú)統(tǒng)一分期標(biāo)準(zhǔn)，可參考CLL相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（見《中國(guó)慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南》2018年版）[15]。（四）預(yù)后目前臨床上普遍采用簡(jiǎn)易套細(xì)胞淋巴瘤國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（MIPI）和MIPI-c進(jìn)行預(yù)后分層（表1、表2）[16,17]。其他生物學(xué)預(yù)后指標(biāo)包括：細(xì)胞遺傳學(xué)異常如del（17p）或TP53突變、MYC擴(kuò)增/易位、CDKN2A（9p）缺失等，Ki-67增殖指數(shù)，母細(xì)胞變型等[18]。有研究顯示TP53突變、CDKN2A和TP53同時(shí)缺失的患者中位生存期不足2年[8,?19,20,21]，需要積極探索新的治療方案。以上均為BTK抑制劑等新藥時(shí)代前的預(yù)后因素，新藥時(shí)代其預(yù)后意義不明。三、治療（一）治療指征局限的ISMCN多不需要治療，臨床定期隨診。白血病性非淋巴結(jié)型MCL臨床多表現(xiàn)為惰性病程，治療指征可參考CLL，無(wú)癥狀且無(wú)治療指征的患者可以先采取觀察等待的策略，但應(yīng)密切隨訪，中位至治療時(shí)間2~3年。經(jīng)典型MCL僅極少早期局限型患者可觀察等待，絕大多數(shù)應(yīng)在診斷后即開始治療[22]。（二）治療前評(píng)估治療前（包括復(fù)發(fā)患者治療前）應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，應(yīng)至少包括：1．病史和體格檢查（特別是淺表淋巴結(jié)和肝脾大?。?。2．體能狀態(tài)評(píng)分：ECOG評(píng)分。3．B癥狀：發(fā)熱、盜汗、體重減輕等。4．實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)，肝腎功能，血LDH、β2-微球蛋白。5．HBV、HIV等病毒相關(guān)檢測(cè)。6．病理檢查：①淋巴結(jié)病理+免疫組化；②骨髓活檢+免疫組化+流式細(xì)胞術(shù)分析免疫表型；③染色體核型分析和FISH技術(shù)檢測(cè)t（11;14）。7．影像學(xué)檢查：①推薦全身PET-CT檢查或頸、胸、全腹部增強(qiáng)CT檢查；②懷疑胃腸道受累時(shí)進(jìn)行胃腸內(nèi)鏡檢測(cè)，Ⅰ~Ⅱ期患者建議常規(guī)進(jìn)行胃腸內(nèi)鏡檢查；③母細(xì)胞型或考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)進(jìn)行腰椎穿刺及磁共振成像（MRI）檢查；④心臟彩超（左室射血分?jǐn)?shù)）或多門控探測(cè)（MUGA）掃描：考慮應(yīng)用蒽環(huán)類方案化療時(shí)。推薦進(jìn)行IGHV突變檢測(cè)以及FISH檢測(cè)TP53缺失、CDNK2A缺失和MYC異常，有條件者可進(jìn)行淋巴瘤相關(guān)的二代基因測(cè)序，包括TP53、ATM、CCND1、KMT2D、SP140、BIRC3、WHSC1、NOTCH1/2、SMARCA4、CARD11和UBR5等。（三）一線治療1．AnnArborⅠ~Ⅱ期：對(duì)于少部分不伴高危因素的Ⅰ或連續(xù)型Ⅱ期（可放一個(gè)靶區(qū)放療）患者，可采取類似于濾泡淋巴瘤的治療策略，單純受累野放療（IRST）、免疫化療聯(lián)合或不聯(lián)合IRST，放療劑量30~36Gy。而對(duì)于非連續(xù)型Ⅱ期且不伴高危因素患者，推薦進(jìn)行常規(guī)免疫化療（非強(qiáng)化方案）。治療流程如圖1。對(duì)于伴有高危因素的Ⅰ~Ⅱ期患者，建議按照晚期（Ⅲ~Ⅳ期）進(jìn)行治療。高危因素包括：大腫塊病變（≥5cm）、Ki-67>30%、TP53突變/缺失、細(xì)胞形態(tài)為侵襲性變型等。2．AnnArborⅢ~Ⅳ期或伴高危因素的Ⅰ~Ⅱ期：晚期MCL患者或有治療指征的白血病性非淋巴結(jié)型MCL患者的治療需要依據(jù)患者的年齡、一般狀況和TP53等遺傳學(xué)異常情況進(jìn)行分層治療，治療選擇流程如圖2和表3。對(duì)于年齡≤65歲且一般狀況較好、適合自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）的患者，應(yīng)選擇利妥昔單抗聯(lián)合含中大劑量阿糖胞苷的方案誘導(dǎo)治療，緩解后進(jìn)行ASCT鞏固。表3中的5個(gè)方案推薦等級(jí)相同，利妥昔單抗（R）-CHOP/R-DHAP序貫ASCT治療方案是近年來(lái)臨床研究采用較多的方案。鉑類藥物選擇：LyMA研究顯示，R-DHA+順鉑或卡鉑療效相當(dāng)，而R-DHA+奧沙利鉑無(wú)論是4年無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率（86.5%對(duì)65%，P=0.02）還是總生存（OS）率（92%對(duì)74.9%，P=0.03）均優(yōu)于前兩種鉑類藥物[23]。對(duì)于年齡>65歲或一般狀況較差、不適合ASCT的患者，則應(yīng)選擇不良反應(yīng)較小、耐受性較好的方案進(jìn)行聯(lián)合化療，聯(lián)合利妥昔單抗化療可提高患者的長(zhǎng)期生存率。其中B-R、VR-CAP、R-CHOP和R2是優(yōu)選方案（表3）。伊布替尼聯(lián)合利妥昔單抗方案治療初治老年非高增殖（Ki-67<50%）、腫瘤最大直徑<10cm和非母細(xì)胞變型MCL的有效率為96%[完全緩解（CR）率為71%]，3年P(guān)FS率為87%，OS率為94%[31]。有研究表明B-R方案較R-CHOP方案可顯著延長(zhǎng)PFS時(shí)間，且不良反應(yīng)較小，但OS改善不顯著[24]。高危組包括TP53突變、TP53和CDNK2A缺失、侵襲性變型、MIPI-c高危組[18]。高危組患者常規(guī)治療療效差，目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，利妥昔單抗聯(lián)合中大劑量阿糖胞苷方案序貫ASCT雖然可在一定程度上延長(zhǎng)患者的生存期，但總體預(yù)后較差，可積極探索以新藥（如BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、來(lái)那度胺）為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療、CAR-T細(xì)胞治療和（或）異基因造血干細(xì)胞移植等。3．維持治療：對(duì)于年輕患者，ASCT后予利妥昔單抗維持治療（375mg/m2，每2~3個(gè)月1次，共2~3年）可顯著延長(zhǎng)PFS時(shí)間和OS時(shí)間[34,35]。ASCT后予來(lái)那度胺10~15mg/d，第1~21天，每周期28d，維持治療24個(gè)月，較不維持治療者可顯著延長(zhǎng)PFS時(shí)間[36]。對(duì)于年齡≥65歲的患者，R-CHOP方案治療緩解后推薦予利妥昔單抗維持治療（375mg/m2，每2~3個(gè)月1次，維持2年或至疾病進(jìn)展），可進(jìn)一步改善OS[37]（1類）。對(duì)于接受B-R方案誘導(dǎo)化療的老年初治患者，若達(dá)到CR，可不予利妥昔單抗維持，若僅達(dá)到部分緩解，利妥昔單抗維持可顯著延長(zhǎng)OS時(shí)間[38]。（四）挽救治療挽救性治療藥物/方案見表4。一線治療后復(fù)發(fā)患者首選參加設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)，無(wú)臨床試驗(yàn)時(shí)依據(jù)患者是否具有高危因素進(jìn)行選擇，高危因素包括：TP53突變/缺失、CDKN2A缺失、侵襲性變型、Ki-67%>50%。非高危患者首選BTK抑制劑[39,40,41,42]或來(lái)那度胺+利妥昔單抗治療，特別是24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)患者，24個(gè)月后復(fù)發(fā)患者可首選以苯達(dá)莫司汀為主的聯(lián)合化療，如R-BAC或B-R方案[43]，或其他既往未使用的方案。誘導(dǎo)緩解后年輕、有條件患者行減低劑量預(yù)處理的異基因造血干細(xì)胞移植[44]，ASCT在復(fù)發(fā)/難治MCL患者中療效欠佳，初診治療未應(yīng)用ASCT，且二線治療獲得CR的患者可考慮。對(duì)于前期未應(yīng)用利妥昔單抗維持治療的患者，可在利妥昔單抗聯(lián)合治療有效后予利妥昔單抗維持治療[45]。BTK抑制劑治療后復(fù)發(fā)的患者，R-BAC方案有效率高達(dá)83%（CR率60%）[46]，是優(yōu)選方案。一線復(fù)發(fā)后伴高危因素或二線治療未達(dá)CR或BTK抑制劑治療失敗患者應(yīng)盡早考慮靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療或異基因造血干細(xì)胞移植[47]。ZUMA-2試驗(yàn)[48]和TRANSCEND-NHL-001試驗(yàn)[49]表明，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療高危難治性MCL的有效率為84%~93%，CR率為59%~67%。其他在MCL中有效的新藥包括新一代非共價(jià)結(jié)合的BTK抑制劑如LOXO-305、PI3K抑制劑、BCL-2抑制劑、ROR1偶聯(lián)單克隆抗體、抗CD20/CD3雙克隆抗體等[47]，均處于臨床研究階段。四、療效評(píng)價(jià)MCL的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照Lugano2014標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[14,?50]。有條件的患者首先考慮進(jìn)行含PET-CT的療效評(píng)價(jià)。治療期間每2個(gè)療程進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)，每4個(gè)療程進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，包括PET-CT，直至CR。PET-CT陰性后不再進(jìn)行此項(xiàng)檢查，除非考慮疾病進(jìn)展。由于MCL常侵犯外周血或骨髓，有條件單位可考慮進(jìn)行微小殘留病監(jiān)測(cè)[51]。五、隨訪完成治療后的前2年應(yīng)每3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，包括病史、查體、血細(xì)胞計(jì)數(shù)及生化檢查，每6個(gè)月進(jìn)行一次CT檢查（包括頸部、胸部及全腹部）。完成治療后第3~5年每半年進(jìn)行一次隨訪，每12個(gè)月進(jìn)行一次CT檢查。5年后每年進(jìn)行一次隨訪或有癥狀時(shí)進(jìn)行檢查，如有異?；蚩紤]疾病進(jìn)展，則進(jìn)行增強(qiáng)CT檢查等。注：參照NCCN對(duì)證據(jù)和共識(shí)分類：1類：基于高水平證據(jù)，NCCN一致認(rèn)為此項(xiàng)治療合理；2A類：基于低水平證據(jù)，NCCN一致認(rèn)為此項(xiàng)治療合理；2B類：基于低水平證據(jù)，NCCN基本認(rèn)為此項(xiàng)治療合理；3類：基于任何水平證據(jù)，NCCN對(duì)此項(xiàng)治療是否合理存在重大分歧。除非特殊說(shuō)明，所有證據(jù)和共識(shí)均為2A類。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(7)?:529-536.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.07.0012023年11月12日588
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