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區(qū)曉敏副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 放射治療中心 臨床場景若您或者您的家屬是晚期頭頸部鱗癌、鼻咽癌，當?shù)蒯t(yī)院用過好幾線藥物治療后，效果不佳，仍然出現(xiàn)疾病進展，后續(xù)是否有其他辦法？?晚期頭頸部鱗癌的治療現(xiàn)狀與困境頭頸部腫瘤是常見的惡性腫瘤，2020年全球年新發(fā)病例878，000例，有444，000例死亡病例。頭頸部鱗狀細胞癌是最常見的病理亞型，占90%以上病例。在中國最常見的腫瘤原發(fā)部位是口腔和喉部。超過60%的頭頸部鱗癌患者初診時為局部晚期，即使接受了包括手術、放療、化療等多學科綜合治療，局部晚期的頭頸部鱗癌治療效果并不理想，2年內約有50-60%的患者局部復發(fā)，20-30%的患者遠處轉移，5年總生存率＜50%。目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南（NCCN指南）推薦，復發(fā)轉移頭頸部鱗癌的首選的一線治療方案為帕博利珠單抗（PD-1單抗）聯(lián)合化療,而對于PD-L1CPS≥1的患者推薦首選的一線治療為帕博利珠單抗單藥。NCCN專家組推薦的其他一線治療方案包括：1）順鉑或卡鉑聯(lián)合5-FU，與西妥昔單抗（1類）；2）順鉑或卡鉑，聯(lián)合紫杉醇；3）順鉑聯(lián)合西妥昔單抗；4）順鉑聯(lián)合5-FU；5）西妥昔單抗聯(lián)合順鉑和紫杉醇，等。然而，復發(fā)轉移HNSCC一線治療后的后線治療的選擇，特別是一線治療聯(lián)合PD-1單抗進展的后續(xù)治療，仍缺乏高質量的臨床證據(jù)。對于曾使用過PD-1單抗、西妥昔單抗等多線治療的患者，后續(xù)更是缺乏標準治療推薦，常規(guī)藥物治療效果不佳。這是目前晚期頭頸部鱗癌的治療困境。?卡度尼利單抗-新型免疫治療藥物的機制及臨床效果卡度尼利單抗（Cadonilimab）是一種雙特異性抗體，可特異性結合人體內的CTLA-4和PD-1蛋白，是第一個獲批的PD-1/CTLA-4雙抗。2022年6月，卡度尼利單抗被NMPA批準用于鉑類化療失敗后復發(fā)或轉移性宮頸癌患者的治療。該藥物目前正在進行其他類型癌癥的臨床試驗，包括非小細胞肺癌、肝細胞癌、胃癌、食管癌和鼻咽癌。一項II期臨床研究證實（NCT04220307）{{i}}，對于二線化療失敗、未接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療的鼻咽癌，卡度尼利單抗單藥治療具有良好的療效和安全性，客觀有效率達30%，疾病控制率達70%，對于PD-L1陽性的亞組，卡度尼利單藥有效率為50.0%?？ǘ饶崂麊慰乖贗期和劑量擴展研究中，確認的合適劑量為6mg/kgq2w，總體安全性較好{{ii}}。最常見的不良反應（發(fā)生率≥10%）是皮疹（23.1%），貧血（16.4%），甲狀腺功能減退癥（16.2%），AST升高（14.6%），ALT升高（13.8%），瘙癢（10.9%），疲勞（10.3%）和蛋白尿（10.0%）。20.3%的患者出現(xiàn)了3級或更高級別的不良反應，其中包括輸注相關反應（2.2%）和貧血（2.0%）。?低劑量放療對腫瘤免疫微環(huán)境的調節(jié)作用·????????低劑量放療對腫瘤細胞的影響低劑量放療（Low-DoseRadiotherapy,LDRT）是一種利用較低劑量輻射治療腫瘤的方法，根據(jù)不同文獻的定義，通常指短時間內吸收劑量在0.5-2Gy/分次，也有的文獻定義為短時間內吸收劑量≤0.1Gy的。放射生物學研究表明，當放療劑量≤0.3Gy時哺乳動物的細胞對放射劑量更敏感，稱為低劑量超敏性。有研究提示，低劑量放療可增加對腫瘤細胞的殺傷力，可在體外實驗模型提高對紫杉醇、多西他賽和順鉑的敏感性，在多個臨床研究提示低劑量放療聯(lián)合化療的可行性?！????????低劑量放療對免疫微環(huán)境的影響電離輻射除了可以通過DNA損傷介導直接殺死癌細胞外，還有免疫調節(jié)作用。低劑量放療上調免疫相關抗原，激活免疫系統(tǒng)。多項動物模型研究提示，低劑量放療可重塑腫瘤微環(huán)境，逆轉腫瘤免疫荒漠化，激發(fā)免疫反應，增強免疫治療的療效。胰腺癌動物模型的研究提示，低劑量放療可誘導iNOS+M1型巨噬細胞分化，M1巨噬細胞通過分泌Th1趨化因子促進效應性T細胞募集，同時誘導血管正?；瘂{iii}}。Barsoumian等在小鼠肺腫瘤模型中闡明，高劑量放療聯(lián)合低劑量放療，可在免疫檢查點抑制劑基礎上，有效控制原發(fā)病灶和轉移病灶，下調免疫抑制的TGF-β{{iv}}?！????????低劑量放療在多項臨床研究中具有良好的安全性近年來，臨床研究提示，低劑量放療與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合，顯示出顯著的療效和良好的安全性。2023年，華西醫(yī)院的盧鈾教授在Clinicalcancerresearch上報道了一項多中心I期研究{{v}}，采用低劑量放療聯(lián)合SBRT與信迪利單抗治療晚期非小細胞肺癌，取得良好的臨床療效，并且毒副反應輕微：客觀緩解率為60.7%，中位PFS為8.6月，中位OS未達到。2023年ASCO年會上，劉志剛教授報道了一項低劑量放療聯(lián)合PD-1單抗和TP方案新輔助治療的II期臨床研究{{vi}}，入組局部晚期頭頸部鱗癌患者，新輔助治療后進行手術治療，pCR達57%,pCR+MPR率100%，提示低劑量放療聯(lián)合免疫化療在腫瘤殺傷方面的潛力。?我院應用卡度尼利單抗聯(lián)合低劑量放療取得了良好的效果我院頭頸多學科團隊正開展一項前瞻性臨床研究，采用卡度尼利單抗（PD-1/CTLA-4雙抗）聯(lián)合低劑量放療在一線治療進展的復發(fā)轉移頭頸部鱗狀細胞癌中進行治療。本研究入選一線及以上治療進展的晚期頭頸部鱗癌（包括鼻咽癌）。目前入組8例患者，其中7例為曾接受過PD-1單抗治療后出現(xiàn)進展的患者。目前所有患者至少完成1次療效評價，1例獲完全緩解（CR），3例獲得部分緩解（PR），初步數(shù)據(jù)顯示客觀緩解率高達50%，展現(xiàn)出低劑量放療對免疫微環(huán)境的調節(jié)作用和免疫增敏效果，展現(xiàn)出低劑量放療聯(lián)合卡度尼利單抗可能成為PD-1單抗耐藥者的潛在治療手段。典型病例展示如何參與若您或者您的家屬是晚期頭頸部鱗癌、鼻咽癌，至少用過一線藥物治療后出現(xiàn)疾病進展，則符合本研究的的參加標準?！????????郵件聯(lián)系：可將您的簡要病情和聯(lián)系方式，發(fā)送到郵箱：0456218@fudan.edu.cn·????????好大夫線上問診：可將您的簡要病情發(fā)送到區(qū)曉敏醫(yī)師的好大夫線上問診?！????????門診聯(lián)系：王宇主任、區(qū)曉敏醫(yī)師專家門診咨詢。?參與優(yōu)勢：部分贈藥治療：部分卡度尼利單抗將由康方生物公司免費提供。專業(yè)團隊：由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院頭頸部腫瘤多學科團隊負責，為您或您的親友提供專業(yè)的治療和護理。前沿藥物治療：參與本研究，您將有機會接受最新的免疫治療方案，為未來治療提供重要參考。?感謝您的關注與支持！我們期待您的參與，共同為頭頸部鱗癌的治療貢獻力量！附：區(qū)曉敏復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科副主任醫(yī)師，臨床醫(yī)學博士。擅長頭頸部腫瘤、鼻咽癌、甲狀腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤放化療。致力于局部晚期喉癌、下咽癌的保喉治療。社會任職：中華醫(yī)學會放療第十屆青年學組青年委員。中國抗癌協(xié)會第五屆鼻咽癌專業(yè)委員會青委副主委。中國抗癌協(xié)會第六屆鼻咽癌專業(yè)委員會委員。中國抗癌協(xié)會鼻咽癌整合康復協(xié)會常委。中國臨床腫瘤學會青年專家委員會委員。中國臨床腫瘤學會頭頸腫瘤委員會委員。亞洲放射腫瘤聯(lián)盟FAROETCmember。上海市抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會秘書長。上海市抗癌協(xié)會放射治療分會青年委員。門診時間：徐匯院區(qū)：周三上午，1號樓2樓202室?????????周三下午，1號樓2樓207室?????????浦東院區(qū)：周一下午，門診2樓E區(qū)5室參考文獻[i]MaiHQ,LinSJ,ChenDP,etal.AphaseIIstudyofAK104,abispecificantibodytargetingPD-1andCTLA-4,inpatientswithmetastaticnasopharyngealcarcinoma(NPC)whohadprogressedaftertwoormorelinesofchemotherapy[abstractno.436plusposter].JImmunotherCancer.2021;9(Suppl.2):A466.[ii]AkesoInc.Cadonilimab:Chineseprescribinginformation.Zhongshan:AkesoInc;2022.[iii]KlugF,PrakashH,HuberPE,etal.Low-doseirradiationprogramsmacrophagedifferentiationtoaniNOS(+)/M1phenotypethatorchestrateseffectiveTcellimmunotherapy.CancerCell2013;24:589–602.[iv]BarsoumianHB,RamapriyanR,YounesAI,etal.Low-doseradiationtreatmentenhancessystemicantitumorimmuneresponsesbyovercomingtheinhibitorystroma.JImmunotherCancer2020;8:e000537.[v]ZhouX,ZhouL,YaoZ,etal.SafetyandTolerabilityofLow-DoseRadiationandStereotacticBodyRadiotherapy+SintilimabforTreatment-Na?veStageIVPD-L1+Non-SmallCellLungCancerPatients.ClinCancerRes2023;29(20):4098-4108.[vi]LiuZ,PengY,HuangX,etal.Neoadjuvantlow-doseradiotherapy,tislelizumab,combinedwithalbumin-boundpaclitaxelandcisplatininresectablelocallyadvancedheadandnecksquamouscellcarcinoma(NeoRTPC02):Thefirst-stageresultfromanopenlabel,single-arm,twostage,phaseIIclinicaltrial.JClinOncol.2023;41(16S):6078.02月23日
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張群主治醫(yī)師 中山一院 放射治療科 一、發(fā)病機制cSCC發(fā)病涉及多個基因和通路驅動基因突變。TP53突變是皮膚癌變的早期事件，多達90%的cSCC可發(fā)生此突變，常認為由紫外線照射引起。約80%的cSCC癌變早期可見NOTCH1或NOTCH2突變。約19%的cSCC中存在紫外線相關的KNSTRN基因重復熱點突變。轉移性cSCC中可見TP53、NOTCH-1/2/4和CDKN2A基因突變。表皮生長因子受體基因常在cSCC中發(fā)生突變而過表達。此外，位于6p21的HLA、3p13的FOXP1、3q28的TP63和IRF4的單核苷酸多態(tài)性與cSCC相關。二、臨床表現(xiàn)（一）原位cSCC又稱鮑恩?。˙owendisease），表現(xiàn)為紅色鱗屑性斑片或斑塊，多發(fā)生于曝光部位，也可發(fā)生于軀干、四肢。（二）侵襲性cSCC常表現(xiàn)為紅色角化性斑塊或結節(jié)，可有潰瘍，常發(fā)生于曝光部位，腫瘤呈侵襲性生長。（三）cSCC特殊亞型1.角化棘皮瘤：可分為單發(fā)型、多發(fā)型、巨大型、甲下型、掌跖型、口內型、邊緣離心型和綜合征相關型（Ferguson-Smith綜合征、Grzybowski綜合征、Witten-Zak綜合征）。單發(fā)型角化棘皮瘤最常見，常表現(xiàn)為數(shù)周內快速增大的丘疹、結節(jié)，并演變成有中央角栓的火山口樣破潰，數(shù)月后可緩慢消退，遺留萎縮性瘢痕。2.疣狀癌：最常見于足跖、外陰、口腔黏膜等處。表現(xiàn)為疣狀增生性斑塊、結節(jié)、潰瘍，臨床生長緩慢，常引起局部破壞，但一般不發(fā)生轉移，預后相對較好。三、病理活檢及組織病理判定組織病理學檢查為確診cSCC的金標準。規(guī)范的病理活檢和準確完整的病理報告是cSCC規(guī)范化診斷治療的基礎。病理報告可采用表格報告模式，見表1。對于診斷困難的病例，建議會診。由于cSCC組織細胞的異質性，應根據(jù)腫瘤分化程度最低的區(qū)域及占比綜合判定其組織學分級。高分化腫瘤細胞有細胞間橋，胞體較大，可見角化珠、角化不良細胞及鱗狀渦。低分化腫瘤細胞胞體較小，細胞質少，核深染，常有較多不典型核分裂象，無角化珠及角化不良。未分化或低分化cSCC與多種梭形細胞腫瘤病理表現(xiàn)類似，需免疫組化染色鑒別。不同的cSCC組織病理類型具有不同的風險級別。（一）原位cSCC表皮全層出現(xiàn)不典型角質形成細胞、核異形和凋亡，有絲分裂象常見，腫瘤細胞可累及皮膚附屬器，可有多種病理亞型。其中Paget樣型腫瘤細胞體積較大，細胞質豐富、蒼白淡染，散在分布于整個表皮，類似原位黑素瘤或Paget病，但根據(jù)免疫組化可鑒別。（二）侵襲性cSCC腫瘤細胞浸潤性生長突破表皮基底膜，可侵犯真皮深部、皮膚附屬器、血管及神經(jīng)，有多種組織學亞型。1.促結締組織增生型SCC（desmoplasticsquamouscellcarcinoma）：是極高危型cSCC，組織學特征是腫瘤細胞聚集呈巢狀和索條狀，腫瘤細胞周圍有密集的結締組織增生。細胞多形性和神經(jīng)周圍浸潤也是本型的特征。應與硬化性基底細胞癌、微囊腫性附屬器癌、促結締組織增生性毛發(fā)上皮瘤及促結締組織增生性黑素瘤鑒別。2.棘層松解型SCC（acantholyticsquamouscellcarcinoma）：特征是腫瘤細胞間連接松解，形成間隙，有時形成明顯的腔樣結構，與血管肉瘤易混淆。免疫組化腫瘤細胞pan-CK、p63陽性，而細胞角蛋白7（CK7）、癌胚抗原（CEA）、CD31陰性。3.梭形細胞SCC（spindlecellsquamouscellcarcinoma）：主要由梭形腫瘤細胞組成，其鱗狀細胞分化特征基本喪失。需借助免疫組化染色與梭形細胞黑素瘤、非典型性纖維黃瘤、平滑肌肉瘤等鑒別。本型cSCC腫瘤細胞p63、p40、pan-CK陽性，CD68、S100、SOX-10、平滑肌肌動蛋白陰性。4.腺鱗癌（adenosquamouscarcinoma）：腫瘤細胞向鱗狀細胞和腺細胞混合分化。腺鱗癌由小至大的間變性鱗狀細胞巢組成，細胞質角質化，腺分化成分可占腫瘤成分的5%~80%，包括導管和腺體。本型腫瘤細胞常表現(xiàn)出嚴重的核異型性、高有絲分裂比例和侵襲性，常累及神經(jīng)、皮下組織及肌肉和骨骼。免疫組化染色顯示腺分化細胞CEA和CK7陽性。5.肉瘤樣分化型SCC（squamouscellcarcinomawithsarcomatoiddifferentiation）：具有SCC成分和肉瘤樣成分，包括成軟骨樣細胞、成骨樣細胞、橫紋肌肉瘤和肌樣分化成分，需通過免疫組化染色與肉瘤鑒別。6.其他：①透明細胞SCC（clearcellsquamouscellcarcinoma）：25%以上的腫瘤細胞胞質透明，腫瘤可能是侵襲性癌或原位癌，應注意與其他透明細胞腫瘤鑒別；②淋巴上皮瘤樣癌（lymphoepithelioma-likecarcinoma）：特征是低分化的腫瘤細胞島被淋巴細胞和數(shù)目不一的漿細胞包圍和浸潤，建議檢測Epstein-Barr病毒編碼RNA排除轉移性未分化鼻咽癌；③伴破骨細胞樣巨細胞SCC（squamouscellcarcinomawithosteoclast-likegiantcells）：分化程度中至低，包含多核腫瘤性巨細胞，類似破骨細胞。（三）cSCC特殊亞型1.角化棘皮瘤：典型改變?yōu)楸砥こ驶鹕娇跇釉錾?，中央為角質物質，周邊表皮細胞增生，腫瘤團塊內常見異形細胞、壞死及中性粒細胞微膿瘍，基底部有密集的混合炎癥細胞浸潤和真皮瘢痕樣纖維化。2.疣狀癌：表現(xiàn)為復合的外生和內生結構，伴有突出的角化過度，表皮呈特征性舌狀增生伸向皮下，腫瘤細胞體積大，胞質蒼白，呈毛玻璃樣，細胞異型性小，真皮可有炎癥細胞浸潤。需與巨大病毒疣鑒別。四、鑒別診斷臨床上，cSCC需與其他良性、惡性皮膚腫瘤和伴假上皮瘤樣增生的感染性、炎癥性疾病鑒別。病理上，高分化cSCC需與各種原因所致假上皮瘤樣增生及附屬器來源或分化的腫瘤等鑒別。低分化cSCC必須與黑素瘤、纖維肉瘤、淋巴瘤等鑒別。腫瘤組織的結構模式、異形細胞識別對診斷最為重要，免疫組化染色技術有助于鑒別某些特殊類型及低分化cSCC。五、風險等級評估總結近年來循證醫(yī)學的證據(jù)，風險因素主要包括臨床特征（腫瘤直徑、位置、神經(jīng)受累癥狀）、病理學特征（腫瘤厚度或浸潤深度、分化程度、組織學亞型以及是否有血管、淋巴管及神經(jīng)浸潤）以及放射治療病史、免疫抑制狀態(tài)等。根據(jù)這些因素可將cSCC分為極高危型、高危型和低危型。（一）極高危型特征1.臨床特征：皮損直徑≥4cm（任何部位）。2.病理學特征：組織學低分化，促結締組織增生型，腫瘤浸潤深度≥6mm或超過皮下脂肪，真皮深部或直徑≥0.1mm的神經(jīng)鞘內腫瘤細胞，有血管或淋巴管受累。具備上述任一極高危型臨床或病理學特征即為極高危型cSCC，具備的危險特征越多，復發(fā)的風險越高。（二）高危型特征1.臨床特征：原發(fā)皮損位于軀干和四肢，直徑2~＜4cm，或位于頭、頸、手、足、脛前、肛門生殖器（任何大?。?；邊界不清；復發(fā)性腫瘤；有免疫抑制狀態(tài)、局部放射治療史或慢性炎癥病史、腫瘤快速生長、神經(jīng)受累癥狀。2.病理學特征：高風險組織學亞型（棘層松解型、腺鱗癌、肉瘤樣分化型、梭形細胞型）；有神經(jīng)周圍浸潤。具備上述任一高危型臨床或病理學特征即為高危型cSCC，具備的危險特征越多，復發(fā)或轉移的風險越高。（三）低危型特征1.臨床特征：原發(fā)皮損位于軀干或四肢，皮損直徑＜2cm，邊界清楚；原發(fā)性腫瘤；無免疫抑制狀態(tài)、局部放射治療史或慢性炎癥病史、腫瘤快速生長、神經(jīng)受累癥狀。2.病理學特征：高分化或中分化腫瘤，非高風險組織學亞型；腫瘤厚度≤6mm且浸潤未超過皮下脂肪層，無神經(jīng)周圍浸潤；無血管或淋巴管浸潤。六、分級分期目前，布萊根婦女醫(yī)院（BWH）腫瘤T分期系統(tǒng)以4個臨床和病理危險因素為基礎進行分級，簡便易操作。但BWH系統(tǒng)對有淋巴結或遠處轉移的cSCC患者不適用，此類患者仍建議參考美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）關于cSCC的TNM分期系統(tǒng)（第8版）。因此，本共識建議以上2個分期系統(tǒng)相互補充使用。七、治療（一）手術治療1.標準切除加術后切緣評估：為cSCC的常規(guī)治療方法。建議對直徑≤2cm的原發(fā)性低危型cSCC擴大4mm切除，直徑＞2cm者擴大6mm切除。對于原發(fā)性高危型以上cSCC，對直徑＜1cm的皮損至少擴大4mm切除，1~1.9cm者至少擴大6mm，≥2cm者至少擴大9mm，切除后需進行切緣組織病理學檢查以確定腫瘤組織學清除。2.Mohs顯微描記手術：為局灶性高危型、極高危型以及特殊功能部位cSCC的首選手術方式。通過術中冰凍切片，檢查所有手術切緣情況，以最大限度保存正常組織，滿足功能和美觀需求。3.慢Mohs顯微描記手術：適合高危型及極高危型cSCC的手術治療。手術切口延遲縫合，切除組織經(jīng)石蠟包埋切片后進行全面的切緣評估，以確保腫瘤組織完全清除，之后再處理切口。4.前哨淋巴結活檢及清掃：建議AJCC分期系統(tǒng)（第8版）T3期及以上或BWH分期系統(tǒng)T2b/T3期cSCC患者行前哨淋巴結活檢。手術的可行性及范圍應該由有區(qū)域淋巴結清掃經(jīng)驗的臨床醫(yī)生評估。（二）非手術治療1.局部藥物：原位cSCC可選用局部藥物治療，對侵襲性cSCC應謹慎使用。氟尿嘧啶和咪喹莫特乳膏可聯(lián)合外用。2.冷凍療法和電干燥刮除術：主要用于局灶性低危型cSCC，特別是原位cSCC以及直徑＜2cm、界限清楚的皮損。3.光動力療法（PDT）：可用于原位cSCC的局部治療，對侵襲性cSCC應謹慎使用。4.放射治療：通常用于不能手術治療的患者，或者聯(lián)合手術及其他輔助方案進行綜合治療。5.系統(tǒng)治療：針對晚期或轉移cSCC患者，主要包括化療、維A酸類藥物、免疫治療、靶向治療等。（三）治療流程cSCC治療目標是確保原發(fā)腫瘤的完全切除，防止轉移并兼顧美觀。如治療對外觀或功能會產生較大影響，治療方法的選擇應權衡利弊，應由皮膚科、外科、放射科及腫瘤科醫(yī)師共同討論。八、隨訪對于局灶性低危型cSCC患者，一般1年隨訪1次，隨訪5年。對于局灶性高危型和極高危型cSCC患者，可在治療后前2年每3~6個月隨訪1次，第3~5年每6個月隨訪1次，此后每6~12個月隨訪1次，終生隨訪。?轉載自中華醫(yī)學會皮膚性病學分會皮膚腫瘤研究中心，中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會皮膚腫瘤學組.皮膚鱗狀細胞癌診療專家共識（2021）[J]．中華皮膚科雜志，2021,54（8）:653-664.2023年02月07日887
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薛麗瓊副主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 總體來講腫瘤是分為不同的惡性程度的。頭頸鱗癌當然也不例外。我們通常會把它分為高分化中分化或者低分化，相對應的也就是說惡性程度比較低、中、高這三種類型。如果分化比較差，它的惡性程度相對來說就高，它的預后也就會不太理想。當然這跟部位有關系，頭頸癌里面的口腔的腫瘤，絕大部分都是一個高分化的鱗癌。其他可能在口咽或者鼻咽，因為它是由病毒導致的，有的時候分化是比較差。在頭頸鱗癌里，雖然我們會去看分化，但總體來講，它的治療原則還是按照部位，并不完全是按照這個分化來進行的。因此，這跟某些如乳腺癌類型的腫瘤是有一定的差別的。他們會單獨把低分化的腫瘤作為一個高危因素來對待，但對于頭頸腫瘤這種做法，相對比較少。整體來講，雖然頭頸鱗癌會有分化的區(qū)別，但整體的治療原則往往是按照部位和分期來進行的。原文轉載自【微信公眾號：腫瘤科郭曄醫(yī)生】2023年01月06日348
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陳健主任醫(yī)師 湖北省腫瘤醫(yī)院 頭頸外科 與常見肺癌、乳腺癌等相比，大家對頭頸部鱗癌相對比較陌生，而一談到這類腫瘤，又常認為這類患者尤其是中晚期患者預后極差，而且治療后導致生活質量急劇下降，從而影響患者治療意愿，導致病情持續(xù)進展并最終影響患者生存及生活質量。事實上，經(jīng)過積極規(guī)范的治療，絕大多數(shù)的早期頭頸部鱗癌或相當部分的中晚期患者治療效果是相當好，生存10年甚至20年以上的喉癌、口腔癌等患者并不鮮見，而且隨著保喉功能手術、口腔癌等術后缺損修復重建手術和鼻內鏡等手術方式的普及，大多數(shù)患者的生活質量是可以得到保障的。1什么是頭頸部鱗癌？主要的發(fā)病因素是什么？顧名思義，頭頸部鱗癌是指位于頭頸部皮膚和粘膜的鱗狀細胞癌，常見部位包括口腔（如舌、頰粘膜、口底、牙齦等）、口咽（如扁桃體、軟腭）、喉、下咽、鼻腔、鼻竇等，還有少部分發(fā)生于外耳和中耳、頸段食道和頭面部皮膚、眼瞼等部位；在腫瘤?？漆t(yī)院一般在頭頸外科或放療科就診，而在綜合性醫(yī)院，主要在耳鼻咽喉科和口腔頜面外科就診，少部分在眼科、皮膚科和整形外科等進行診治。這類疾病雖然部位不同，但腫瘤的病因、浸潤、轉移方式、預后和治療方法相似，且部位相互鄰近，因此常統(tǒng)稱為頭頸部鱗癌。雖然頭頸部各個部位的發(fā)病率不高，但綜合起來，發(fā)病和死亡常位于所有惡性腫瘤的第六、七位，并不罕見。頭頸部鱗癌的病因相對比較明確，大多與不良的生活方式和特定病毒感染等相關，如吸煙、酗酒和HPV感染等相關，但不同部位又有一定差異。如口腔癌多與煙酒刺激、咀嚼檳榔及其制品、未處理的斷牙殘牙及不合格的假牙制品引起反復炎癥和機械損傷、反復發(fā)作的口腔潰瘍有關；喉下咽癌多與煙酒不良嗜好、特定粉塵如石棉刺激有關；口咽癌除煙酒外，還可以與人乳頭長瘤病毒HPV感染相關；鼻腔鼻竇癌可能與反復鼻腔鼻竇慢性炎癥、有害氣體和粉塵污染等關系密切。因此針對病因進行預防，可以有效降低頭頸部鱗癌發(fā)生率。2口腔癌術后或導致顏面部畸形、進食、吞咽等功能障礙嗎？口腔癌手術常需要切除腫瘤受累的舌、上下頜骨、口底、頰部粘膜等組織，術后可能導致骨和軟組織缺損，進而影響外形、進食、吞咽甚至言語等功能。目前，隨著修復技術的進步，尤其數(shù)字化外科技術的發(fā)展，精準手術切除及術后應用自體皮瓣或贗復體進行修復重建可以很好修補術后軟組織及骨組織缺損，部分還可在手術同期或二期行種牙手術，基本可以滿足日常生活需要，部分甚至可以改善患者相應功能。3喉、下咽癌等手術后患者就不能說話了？喉、下咽癌位于喉及鄰近的下咽部，以往尤其是中晚期患者常需要行全喉切除術，術后失去喉也就失去了說話能力?，F(xiàn)在，隨著喉癌、下咽癌早期篩查和診斷的越來越多，以及對喉、下咽癌浸潤等生物學行為的認識和喉功能重建手術水平（部分甚至用到皮瓣、植入物等方式），幾乎所有的T1、T2期病人，相當部分的T3甚至T4的病人有望保留部分喉組織，通過合適的修復重建手段，有望保留部分甚至絕大多數(shù)的喉功能。當然，相當部分喉部分切除術及修補后聲音功能常常并不能完全滿意，且常伴有嗆咳、誤咽等，還可進行吞咽功能訓練和發(fā)音訓練，以改善發(fā)音和進食功能。此外，對于部分侵及范圍較廣的病變需要行全喉切除手術的病人，術后還可以通過電子喉、安裝發(fā)音管和食管發(fā)音等方法恢復部分發(fā)音功能，其中電子喉使用最為廣泛，而發(fā)音管技術在國外已非常成熟，國內部分機構正進行上市前臨床研究，有望近年在國內上市。而食管發(fā)音通過訓練后，絕大多數(shù)患者可以恢復部分發(fā)音功能，甚至可以唱歌、打電話，且無需任何輔助裝置，免去電子喉聲音單調、發(fā)音管需反復更換等問題，無疑是一種最為經(jīng)濟便捷的方式，但是其需要較長時間的訓練，且聲音質量與個人也存在較大差異，我院每年免費開辦食管發(fā)音學習班，該公益活動已培訓學員近百人，得到了社會的全面認可。4鼻腔鼻竇癌也可以行鼻內鏡手術？會不會切除不徹底？鼻內鏡外科在國內發(fā)展已有近30年的歷史，為廣大鼻腔鼻竇炎和良性腫瘤等患者帶來福音，在滿足治療疾病的同時，避免了面部等切口，受到廣大患者的認可。而以往認為，鼻腔鼻竇惡性腫瘤存在手術切除不徹底且存在腫瘤種植的風險。事實上，近10年來，隨著鼻內鏡下鼻腔鼻竇及顱底解剖的快速發(fā)展，以及高清鼻內鏡甚至3D鼻內鏡、等離子刀系統(tǒng)、鼻顱底動力系統(tǒng)、導航技術以及經(jīng)口內鏡的發(fā)展，在有經(jīng)驗的機構和中心，采用鼻內鏡下行鼻腔鼻竇及鼻顱底手術，不僅可以在更好的視野下安全徹底切除腫瘤，且可不得擴充手術適應癥，亦可完成復雜的鼻顱底修復重建手術，在保證更好治療效果的同時，避免表面切口，部分可以更為直接到達腫瘤部位，減少周圍組織的副損傷。5局部晚期頭頸部鱗癌患者如何選擇治療模式？先開刀還是先放療？局部晚期患者常表現(xiàn)為局部腫瘤侵及范圍廣，常侵及鄰近多個部位，且常伴有頸部淋巴結轉移，先開刀還是先行其他治療常是大家比較糾結的問題？手術治療的結果常伴有多個器官缺損，需要復雜的修復重建，而放射等治療常常并不能殺滅腫瘤，在手術和放療后又往往面臨治療后短期復發(fā)和/或轉移等問題，產生了我們標題所說的治療效果不好，生活質量差等問題。隨著多學科聯(lián)合診療在局部晚期腫瘤包括頭頸部癌治療中的普及，大家逐步認識到由頭頸外科醫(yī)生、頭頸放療醫(yī)生、腫瘤內科醫(yī)生、影像學醫(yī)師、病理科醫(yī)師、麻醉師、?？谱o士和營養(yǎng)師等組成的多學科團隊有助于制定更為周全的治療方法，通過合理選擇外科、內科和放療等治療方法，優(yōu)化流程，加強護理及康復教育，選擇合適的營養(yǎng)治療等，大大改善了治療效果，并改善了患者的生活質量。因此單一由外科醫(yī)師先手術、放療醫(yī)師先放療等一刀切的治療模式已被臨床摒棄。近些年來，隨著免疫治療、靶向治療的進展，尤其是在聯(lián)合免疫治療、靶向治療和化學治療在局部晚期頭頸部鱗癌手術前后輔助治療中的臨床研究證實，可以大大提高腫瘤的緩解率、局部控制率和遠期效果。目前我中心定期開展多學科聯(lián)合討論會，優(yōu)化現(xiàn)有治療流程，療效已大幅得以提升，其中經(jīng)過免疫為基礎聯(lián)合新輔助治療并達到滿意效果的患者，復發(fā)和轉移的比例已大幅降低，造福了相當部分被疾病困擾的患者?？傮w來說，絕大多數(shù)的早期患者可以被治愈，相當部分的局部晚期患者可以通過多學科聯(lián)合診療模式改善治療效果，而且通過治療方式的優(yōu)化、手術技術的改進和患者教育康復手段的普及推廣，有望達到長期生存和高質量生存。2022年11月13日529
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薛麗瓊副主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 免疫治療會對哪些頭頸部鱗癌患者產生比較重要的影響呢？我們都知道，并不是所有的患者對PD-1免疫檢查點抑制劑都會產生很好的應答。有些患者可以長時間的治療能夠達到無病生存甚至治愈的一個目的。這些患者無疑是非常幸運的。但是還是有很多患者在接受了免疫治療以后，很快就出現(xiàn)了疾病進展。所以免疫治療對很多患者實際上是無效的。如何來預測免疫治療的療效，讓更多合適的患者來接受免疫治療，而避免化學治療或者靶向治療所帶來的副作用呢？一直都是臨床醫(yī)生和患者非常關心的問題。目前對于免疫治療療效的生物標記物，比較公認的是腫瘤PD-L1的表達。其中兩個非常重要的術語，叫TPS和CPS。頭頸部鱗癌比較常用的是CPS，也就是說它會計算所有的PD-L1表達的細胞數(shù)包括腫瘤細胞、免疫細胞，再除以整個的腫瘤細胞數(shù)，得到的比例數(shù)值即為CPS。原文轉載自【微信公眾號：腫瘤科郭曄醫(yī)生】2022年10月28日239
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王蘊珺副主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 頭頸外科 術后康復，讓患者回歸生活。 我是王玉君。 頭頸部鱗癌是一大類疾病，根據(jù)腫瘤的生長位置可分為鼻咽癌、舌癌、口咽癌、喉癌、下咽癌等等。 除了鼻咽癌等一些對放化療敏感的類型，大多數(shù)需要采取手術為主的多學科模式進行治療。 由于手術后會破壞口、咽、喉等重要結構，因而會對外貌、發(fā)音、呼吸、吞咽等重要功能產生影響。 而術后盡早康復則與治療成功與否密切相關。那么今天我們就來聊聊在這種頭面部大手術后，該采取哪些措施促進患者的早期康復呢？ 手術后的患者通常不能進口進食，所以我們建議術后第二天開始鼻飼低脂、高蛋白、高熱量、高維生素但是易消化的流質食物。 這樣也能減少淋巴度的發(fā)生，避免傷口積液。到術后兩周時可以嘗試少量喝水。 如果沒有腌漏、嗆咳等情況，就可改為半流質食物了。 由于術后進食時間比較長，唾液分泌減少，口腔的自凈功能也會變差，所以建議每天要做兩到三次的口腔護理，比如用漱口水清潔或遠水棉球擦拭等，可以有效減少口腔感染的發(fā)生。 而對做了氣管切開或燥熱的患者，由于痰液分泌物的刺激，容易引起氣切口感染，所以要注意氣切口周圍皮膚的及時消毒，并用無菌紗布墊在皮膚和氣管套管2022年07月15日312
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郭曄主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 腫瘤科 “我為什么會得腫瘤？”我想這個問題很多癌癥患者都曾經(jīng)問過自己，雖然迄今為止大部分腫瘤的病因并不清楚，但免疫功能的缺陷無疑是其中之一。簡單來說，在正常狀態(tài)下機體的免疫細胞會攻擊或清除細菌、病毒和腫瘤細胞在內的外來入侵者，但腫瘤通過一系列狡猾的調節(jié)手段促使機體發(fā)生了“免疫逃逸”，使得原本有效的免疫細胞失去了活力并且無法識別和攻擊腫瘤細胞，從而導致了癌癥的發(fā)生和發(fā)展。近年來，一種名為PD-1的免疫治療風靡全球，代表藥物是美國默沙東公司的帕博利珠單抗（俗稱“K藥”）和百時美施貴寶公司的納武利尤單抗（俗稱“O”藥），這2種PD-1單抗在全球范圍內對于超過15種腫瘤類型證明有效并且獲得批準，而發(fā)現(xiàn)這一機制的科學家也因此獲得了諾貝爾獎。這一免疫治療的根本就是重塑免疫功能，重新激活和調動原本失活的免疫細胞攻擊腫瘤細胞。與傳統(tǒng)的化療和靶向藥物不同，免疫治療具有高效低毒的優(yōu)點，并且在部分患者中可以達到長期控制腫瘤甚至治愈的效果。在諸多腫瘤類型中，頭頸部鱗癌恰好是PD-1免疫治療效果較好的種類，O和K在美國分別在2016年和2018年獲得二線和一線治療的適應證。由于這2個藥物相較于傳統(tǒng)治療顯著的優(yōu)勢，雖然沒有在國內開展臨床研究，中國藥監(jiān)部門分別于2019年10月和2020年12月批準了納武利尤單抗和帕博利珠單抗的適應證。在一線治療領域，KEYNOTE-048研究證明，與傳統(tǒng)化療聯(lián)合抗EGFR靶向治療相比較，帕博利珠單抗的免疫治療在PD-L1表達陽性（CPS≥1）的患者中顯著延長了總生存，并且4年的生存率超過20%，是傳統(tǒng)治療的5倍之多。由于頭頸部鱗癌PD-L1表達陽性的患者占了絕大多數(shù)（超過85%），因此帕博利珠單抗一舉改變了復發(fā)轉移頭頸部鱗癌的一線治療標準。當然，對于少部分PD-L1陰性的患者，免疫治療聯(lián)合化療仍然是合理的選擇。為了進一步增進一線免疫治療的效果，目前全球包括中國正在開展2項關鍵性的臨床研究，分別聯(lián)合抗血管靶向藥物（侖伐替尼）和另一種免疫增強藥物（ICOS激動劑），研究結果值得期待。在二線或挽救治療領域，免疫治療也發(fā)揮出很大的價值。在CheckMate-141的研究中，與傳統(tǒng)的化療藥物相比較，納武利尤單抗顯著延長了總生存，并且2年的生存率超過15%，是傳統(tǒng)治療的2倍之多。目前國內已經(jīng)上市了多款PD-1的藥物，但尚無一款產品批準用于治療頭頸部鱗癌，而且也缺乏足以和國外產品相比較的研究數(shù)據(jù)。但遺憾的是，無論是K藥還是O藥都沒有進入國家醫(yī)保目錄，如果自費使用，每年的治療費用超過60萬。雖然復發(fā)轉移頭頸部鱗癌的治療已經(jīng)進入了免疫治療時代，但靶向治療仍然具有重要的治療價值。最新的研究發(fā)現(xiàn)，頭頸部鱗癌公認的抗EGFR靶向藥物（西妥昔單抗）聯(lián)合PD-1免疫具有良好的協(xié)同性和安全性，國內首個上市的PD-1單抗（特瑞普利單抗）將要聯(lián)合西妥昔單抗進行關鍵性的驗證試驗。近年來，抗體藥物偶聯(lián)物（簡稱ADC藥物）在很多腫瘤中獲得了突破，其主要通過抗體連接一個化療藥物，通過抗體與腫瘤細胞的特異性結合，將化療藥物內陷入腫瘤細胞內部發(fā)揮作用，因此這是一種新型的靶向化療。對于頭頸部鱗癌，針對EGFR的ADC藥物也即將開展關鍵性的驗證試驗。在分子靶向藥物方面，PI3K抑制劑在頭頸部鱗癌中顯示出聯(lián)合化療的協(xié)同和克服耐藥的作用，其關鍵性3期隨機對照臨床研究（聯(lián)合紫杉醇）也即將在全球包括中國展開。綜上所述，復發(fā)轉移頭頸部鱗癌的治療已經(jīng)進入一個全新的階段，對于經(jīng)濟上無法承受國外原研PD-1藥物（K藥和O藥）高昂治療費用的患者，參加免費的藥物臨床試驗是很好的選擇。此外，還有可能接受其他藥物的聯(lián)合從而改善療效。即便對于免疫治療無效的患者，也不要喪失希望，還有很多新型的靶向藥物值得你去嘗試。上海市東方醫(yī)院作為全國抗腫瘤新藥研發(fā)的重要機構，對于復發(fā)轉移頭頸部鱗癌中重點加以關注，本文介紹的臨床試驗均在本中心正在或即將開展（見下圖）。如果你是復發(fā)轉移頭頸部鱗癌患者或其家屬，不管你之前接受過和何種治療，不要遲疑，打個電話，或許迎接你的是全新的人生。2020年12月26日3285
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汪旸主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 皮膚性病科 最近，接到有些患者的問題，提到“皮膚的鱗狀細胞癌明明非常容易手術切除，為什么還會全身轉移？”，在這里把大家疑惑的問題進行一些科普。影響皮膚鱗狀細胞癌（SCC）轉移能力的因素包括解剖部位，大小，腫瘤厚度，侵襲程度，生長速度，病因，組織學分化程度和宿主免疫抑制情況等。具體因素包括：A. 發(fā)病部位腫瘤位置影響預后：下面按轉移潛力增加的順序列出發(fā)病部位，越靠下的部位轉移可能性越大：SCC發(fā)生在受陽光照射的地方（嘴唇和耳朵除外）。嘴唇的SCC。耳朵的SCC。腫瘤發(fā)生在非陽光照射的部位（例如會陰、足底）。SCC發(fā)生在以下情況：放射線輻射或熱損傷，慢性引流竇道，慢性潰瘍，慢性炎癥或鮑溫病B. 腫瘤大小：直徑直徑大于2厘米的腫瘤在局部復發(fā)的可能性是較小腫瘤的兩倍（15.2％對7.4％），并且轉移的可能性是較小腫瘤的三倍（30.3％比9.1％）。C. 腫瘤大小：浸潤深度深度大于4毫米（不包括角質層）或延伸至皮下組織或皮下組織以外（Clark分級V級）更容易復發(fā)和轉移（轉移比率為45.7％），而腫瘤較薄、厚度小于2毫米的腫瘤很少轉移。局限于真皮上半部分、深度小于4毫米的腫瘤較少發(fā)生復發(fā)和轉移（轉移率6.7％）。D. 組織學分化和亞型分化較差的腫瘤（即Broders3級和4級）的預后較差，局部復發(fā)率高出一倍以上，轉移率與分化好的腫瘤相比高出三倍。棘層松解型，梭形和促結締組織增生亞型的預后較差，而疣狀癌亞型預后較好。腫瘤有神經(jīng)侵犯，或出現(xiàn)淋巴或血管的侵襲更容易復發(fā)和轉移。E. 宿主免疫抑制狀態(tài)免疫抑制患者（如，腎移植后長期服用免疫抑制劑、因自身免疫病長期服用免疫抑制劑的患者）中出現(xiàn)的腫瘤預后較差。 宿主細胞免疫應答SCC的局部侵襲和轉移方面均很重要。F. 既往治療和治療方式局部復發(fā)的風險取決于治療方式。 腫瘤的局部復發(fā)本身是轉移性的危險因素。因此，初次手術切除干凈、避免局部復發(fā)是降低轉移率的關鍵！研究表明，Mohs顯微外科手術的局部復發(fā)率與傳統(tǒng)手術相比要低得多?？傊?，皮膚鱗狀細胞癌是一個侵襲性的惡性腫瘤，早診斷、早治療、選擇合理的治療方案是降低轉移、提高預后的關鍵！2020年01月17日6666
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