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范松主任醫(yī)師 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 口腔頜面-頭頸外科 頭頸鱗癌（HNSCC）是一種人類常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率排名第六，每年新增病例約60萬例，死亡病例達(dá)38萬。目前對于多數(shù)頭頸癌其主要的治療手段是外科手術(shù)切除輔以放化療的綜合治療模式，但其療效仍不理想，許多的患者最終發(fā)生了復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不可治愈或轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)患者的中位生存期較低，患者的長期生存和生活質(zhì)量不盡人意。因此，提高頭頸鱗癌治愈率，優(yōu)化頭頸鱗癌治療手段迫在眉睫。自2013年癌癥免疫治療被《科學(xué)》雜志評為年度十大科學(xué)突破之首后，癌癥免疫治療受到了極大的關(guān)注。作為一種頗具前景的新型療法，它已逐漸被應(yīng)用到包括頭頸鱗癌在內(nèi)的多種腫瘤的臨床治療和基礎(chǔ)研究之中，對復(fù)發(fā)或已擴(kuò)散的晚期頭頸癌可能帶來意想不到的療效，無疑為抗癌治療提供了強(qiáng)有力的支撐。因免疫治療較低的毒性和耐藥性、高度特異性以及持久的療效，正逐漸成為腫瘤的第四大治療手段。免疫治療如何發(fā)揮作用？與直接通過細(xì)胞毒的作用來直接殺滅腫瘤細(xì)胞的化療不同，免疫治療是應(yīng)用各種免疫學(xué)方法，提高免疫效應(yīng)細(xì)胞對腫瘤的靶向識別能力和免疫殺傷作用，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，改善患者自身的免疫系統(tǒng)，從而治療腫瘤。經(jīng)過免疫強(qiáng)化后，體內(nèi)免疫水平處在較高且平穩(wěn)的激活水平，有利于效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮對放療后殘存的腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，提高療效。腫瘤免疫治療主要包括哪些？一、細(xì)胞因子治療細(xì)胞因子是一類由活化的免疫細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等)和相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞(血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等)合成和分泌，可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞激活與增殖，具有介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)活性的物質(zhì)，屬小分子多肽或糖蛋白，目前,應(yīng)用于腫瘤生物治療的細(xì)胞因子基因主要有白細(xì)胞介素IL-2、干擾素IFNα、粒細(xì)胞-集落刺激因子（GM-CSF）等。頭頸鱗癌的腫瘤微環(huán)境經(jīng)常失衡，免疫抑制性的細(xì)胞因子要多于免疫刺激性的細(xì)胞因子，從而促進(jìn)頭頸鱗癌細(xì)胞的免疫逃逸。在頭頸鱗癌的免疫治療之中，由于單一細(xì)胞因子基因治療效果的不確定性以及大量表達(dá)對機(jī)體的毒副作用，人們試將多種基因聯(lián)合應(yīng)用或細(xì)胞因子基因與其他治療手段相聯(lián)合以提高抗腫瘤效應(yīng)，減少毒性。二、腫瘤疫苗治療腫瘤疫苗治療是利用疫苗引發(fā)特異性抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)，從而消滅腫瘤的一種療法。腫瘤疫苗主要包括腫瘤抗原肽段疫苗和人工合成腫瘤抗原肽段，單獨(dú)或者與佐劑一起輸注入患者體內(nèi)，通過這些腫瘤抗原肽段來激發(fā)機(jī)體特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤疫苗療法豐富了免疫治療方式，對特定的患者可能會有奇效，目前包括蛋白/多肽-樹突細(xì)胞疫苗在內(nèi)的多種腫瘤疫苗療法進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究中，通過基因測序找到腫瘤突變位點(diǎn)之后，如何挑選出最具有免疫原性的突變成為腫瘤疫苗開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前臨床試驗(yàn)中腫瘤疫苗也有與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。三、細(xì)胞過繼免疫治療細(xì)胞過繼免疫治療是通過采集人體自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外活化培養(yǎng)，使其數(shù)量擴(kuò)增，靶向性殺傷功能增強(qiáng)，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而來殺滅血液及組織中的病原體、癌細(xì)胞、突變的細(xì)胞，目前被認(rèn)為是最有潛力的免疫治療手段。該治療在細(xì)胞回輸之前可對宿主的免疫微環(huán)境等狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整，如對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等進(jìn)行基因改造，使T細(xì)胞能夠識別并附著于腫瘤細(xì)胞上的特定蛋白，從而提高回輸細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。這些細(xì)胞可在體外被激活，可克服體內(nèi)一些限制其抗瘤能力的抑制性因素。但該治療有引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)，即全身性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為大量促炎癥的細(xì)胞因子水平急劇升高。四、免疫檢測點(diǎn)抑制劑治療人體的T細(xì)胞的殺傷力很強(qiáng)，在被激活的同時(shí)會表達(dá)某些有“免疫檢測點(diǎn)”功能的蛋白。正常細(xì)胞的表面有相應(yīng)的蛋白能與之匹配，能夠解除T細(xì)胞的攻擊性，起到免疫逃逸的作用。癌細(xì)胞也這樣表達(dá)相同的“信號”欺騙T細(xì)胞以躲避攻擊。免疫檢測點(diǎn)抑制劑治療就是阻斷檢測到的癌細(xì)胞表面和其配型蛋白的連接（CTLA-4與CD80/CD86，PD-1與PD-L1/PD-L2），揭掉了癌細(xì)胞的偽裝面具。目前針對程序性細(xì)胞死亡1受體(PD-1)的抑制劑得到了廣泛關(guān)注和快速的發(fā)展，相關(guān)的抑制性抗體也已獲批進(jìn)行復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性多種實(shí)體瘤的治療。但PD-1抑制劑應(yīng)用于頭頸癌治療效果尚有待提高，想要獲得良好的預(yù)后還需要更好的腫瘤治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和多種治療手段聯(lián)合。頭頸鱗癌作為一種具有高度免疫缺陷的腫瘤，其主要機(jī)制包括免疫耐受的導(dǎo)入、局部的免疫逃逸。研究發(fā)病機(jī)制、挖掘特異抗原、探索治療靶點(diǎn)將是開展免疫治療的關(guān)鍵，這幾種免疫治療方法應(yīng)根據(jù)患者的具體情況綜合利弊、有機(jī)結(jié)合傳統(tǒng)治療手段，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的精準(zhǔn)醫(yī)療，相信會成為未來腫瘤治療研究的主要方向。雖然腫瘤免疫治療為頭頸鱗癌的臨床治療帶來了新的思路和希望，但同時(shí)也應(yīng)該注意到免疫治療的總體緩解率仍有待提高，治療方案仍需完善，患者體內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞功能缺陷、腫瘤免疫殺傷細(xì)胞作用一過性、腫瘤免疫療效低等都會影響免疫治療效果。目前，單克隆抗體和ＣＡＲ-Ｔ療法是研究的熱門，有成為頭頸鱗癌一線治療的潛力，但ＣＡＲ-Ｔ細(xì)胞如何進(jìn)入實(shí)體瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的影響等瓶頸問題亟待解決，進(jìn)一步的研究值得期待。鑒于癌癥的復(fù)雜性，療效的不確定性及不可預(yù)測性是一直存在的，至今尚無法通過準(zhǔn)確判斷晚期癌癥的疾病狀態(tài)與疾病分型，確?；颊攉@得最佳治療收益，免疫治療同樣如此。所以，免疫治療并非靈丹妙藥，它或許可使部分患者得以長期生存甚至治愈，但仍有相當(dāng)一部分患者最終會走向死亡。同時(shí)，接受免疫治療也需要承擔(dān)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，所以無論是患者還是家屬都要充分考慮自身情況選擇合適的治療方式。對于早期且低復(fù)發(fā)率的癌癥患者，免疫治療的選擇與否需要綜合考慮，可考慮的治療如非特異性細(xì)胞免疫療法及胸腺肽等；對于高復(fù)發(fā)率或晚期的患者可考慮采用特異性T細(xì)胞治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療和免疫細(xì)胞（CAR-T/TCR-T療法）等。溫和安全的非特異性的免疫細(xì)胞和經(jīng)過基因工程改造為“快、準(zhǔn)、穩(wěn)、狠”的特異性免疫細(xì)胞將合理地并存，服務(wù)于不同的腫瘤病患人群。相信對頭頸鱗癌患者做好充分的分子分型以及認(rèn)真評估免疫治療與傳統(tǒng)治療方法的利弊、免疫聯(lián)合或聯(lián)合免疫治療方案的篩選，免疫治療將為提高頭頸癌患者的預(yù)后帶來新的希望。更多醫(yī)學(xué)科普文章，歡迎關(guān)注公眾號和頭條號“范松醫(yī)生”！相關(guān)疾病問題也歡迎進(jìn)行咨詢！個(gè)人擅長：口腔頜面-頭頸良惡性腫瘤，包括舌癌、牙齦癌、頰癌、口咽癌、頜骨腫瘤以及涎腺腫瘤等手術(shù)切除和同期功能性修復(fù)重建（股前外側(cè)瓣、腓骨肌皮瓣、腓骨肌筋膜瓣、前臂瓣、胸大肌瓣等各種游離和帶蒂組織瓣）；頜骨放射性骨壞死修復(fù)重建；頜面頸部內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)；血管瘤和脈管畸形綜合治療；顱頜面外傷救治。2020年03月24日
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