隨著晚婚晚育、高齡生育人數(shù)的增多，女性的卵巢功能受到越來越多人的關注。所謂卵巢功能，一般是指卵巢儲備功能，即卵巢內存留的卵子數(shù)量和質量，代表著女性的生殖潛能。一旦卵巢功能下降，不僅女性會出現(xiàn)皮膚松弛老化、入睡困難、潮熱、盜汗等問題，還會導致月經不規(guī)律、生育力下降。那么，怎么知道卵巢功能好不好呢？除了相關癥狀外，一般可以從這些方面評估卵巢功能。1.年齡對于大部分女性來說，卵巢的衰老基本上符合年齡的增長。通常女性35歲以后卵巢功能加速下降，到了48歲~50歲時卵巢進入衰竭狀態(tài)，女性也逐步進入老年。如果在40歲以前就有月經量越來越少、突然停經或者出現(xiàn)乳房萎縮、潮熱多汗、焦慮煩躁等卵巢功能減退的表現(xiàn)，就要當心了。2.B超通過B超可以清晰觀測到卵巢的體積大小和卵巢內的竇卵泡數(shù)量，從而能明確地反映出卵巢的狀態(tài)。一般如果卵巢體積<3cm3，雙側卵巢里直徑2~9mm的卵泡<5個，需要警惕卵巢功能減退的可能。3.性激素六項包括基礎卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、催乳素（PRL）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、孕酮（P），一般在月經第2-4天抽血進行檢測。其中FSH是評估卵巢功能的重要指標，如果FSH值＞10IU/L，預示卵巢功能不良；FSH＞40IU/L，提示卵巢功能衰竭；FSH/LH≥3，提示卵巢儲備功能及反應性下降。4.抗苗勒管激素(AMH)AMH是一種由早期竇性卵泡分泌的激素，目前認為是反應卵巢儲備功能的可靠指標之一，這項檢查不受月經周期和外源性性激素的影響，可以隨時檢測。AMH值會隨著卵巢功能改變呈起伏變化。AMH濃度高，間接說明卵巢內原始卵泡的庫存量多，AMH降低時，代表卵巢正在老化，女性的生育力可能會衰退。除了上面這幾項外，女性的初潮年齡、生育情況、家族史、既往卵巢疾病和手術史、自身免疫性疾病等，也能為評估卵巢功能提供線索。

年齡用于評估卵巢功能最直接、最常用，但卻較為粗糙，由于個體差異性，實際年齡并不能作為卵巢功能評價和預測的最佳指標，那么一些數(shù)據(jù)化客觀的指標就需要被提取出來，以下是常用的一些指標：一看：月經模式卵巢功能下降最先出現(xiàn)的微小臨床癥狀是月經周期縮短2～3天，但保持規(guī)律。在生殖衰老分期+10（STRAW+10）分期中，連續(xù)的月經周期時長差異≥7天說明女性已進入了絕經過渡早期（-2期），若停經時間超過60天則進入絕經過渡晚期（-1期），同時伴有卵泡刺激素（FSH）≥25U/L。月經模式的改變是評估普通人群生殖健康、生育能力、妊娠結局最直接的指標，具有客觀且無創(chuàng)性，可以直觀地監(jiān)測，但其易受體質量變化、吸煙、宮腔粘連、避孕藥物等多因素的影響。二看：內分泌學指標（1）卵泡刺激素（FSH）：基礎FSH水平隨著年齡的增加逐漸升高：如基礎FSH水平≤10U/L，提示卵巢功能尚正常；若基礎FSH水平＞10～15U/L，預示卵巢儲備功能下降（DOR）；年齡＜40歲時，當間隔4周連續(xù)2次基礎FSH≥25U/L，同時臨床表現(xiàn)為月經稀發(fā)或停經即為早發(fā)性卵巢功能不全（POI），當FSH≥40U/L則可診斷為卵巢早衰（POF）。在卵巢儲備功能下降的初期，基礎FSH比黃體生成素（LH）上升更顯著，一般認為基礎FSH/LH＞3U/L預示卵巢儲備降低、卵巢低反應。同時。近年多項研究表明，在卵泡早期血清抑制素B（InhibinB）水平＜45ng/L時可提示DOR，其能夠比FSH更早、更直接地反映及預測卵巢儲備功能。（2）抗苗勒管激素（AMH）：被認為是目前反映卵巢儲備功能的最佳內分泌學指標。青春期前AMH水平遞增，18～25歲達平均最高值，25～30歲基本恒定于峰值，之后隨著年齡增長逐漸下降，在絕經前5～15年即明顯下降，在絕經前5年降至檢測下限，對IVF結局及絕經年齡的預測均有早期預警價值。從AMH的變化軌跡可以看出，該指標同卵巢衰老的變化基本一致，目前國內標準認為AMH＜1.1ng/ml可提示卵巢儲備功能下降（DOR）。其檢測優(yōu)勢在于AMH在較早時出現(xiàn)變化，月經周期間變化較小、臨床檢測不需要特定的時間，受其他藥物影響較小。三看：影像學檢查?主要包括計算竇狀卵泡數(shù)目（AFC）、卵巢體積（ovarianvolume，OVVOL）及間質血流（stromalbloodflow）評價三方面。研究證實早卵泡期卵巢中的AFC與始基卵泡池成正比，而前者可以通過超聲這種無創(chuàng)的檢測方法獲得，因此得以廣泛運用。以早卵泡期第3天測量直徑2～10mm的竇狀卵泡最為普遍。因其價格低、耗時短，且在預測卵巢反應性及IVF-ET結局方面的優(yōu)勢明顯，在輔助生殖領域應用廣泛，通常認為AFC＜6個，提示卵巢儲備功能下降（DOR）。但由于測量誤差和極大的個體差異性，OVVOL及卵巢間質的血流灌注參數(shù)對卵巢儲備功能評估及預測臨床價值有限。四看：卵巢年齡、壽命（1）卵巢年齡（ovarianage）評估?目前卵巢衰老的傳統(tǒng)臨床評估（抗苗勒管激素AMH、竇狀卵泡數(shù)目AFC、卵泡刺激素FSH等）可根據(jù)上述卵巢功能相關評價指標進行綜合評估，其中AMH及AFC為目前反映卵巢儲備最佳的指標，但不能獲得滿意的特異度及靈敏度。卵巢功能隨著年齡增加不斷下降，每位女性卵巢衰老的過程可能存在不同的卵巢功能下降軌跡。（2）卵巢壽命（ovarianlifespan）——絕經年齡預測?生育力的喪失和絕經的出現(xiàn)是卵巢衰老的2個重大轉折點，為卵巢壽命的重要代表性事件。隨著生育年齡的推遲，女性卵巢功能下降對生育力的影響日益突出，然而女性的自然生育力可能受年齡、月經周期、體質量指數(shù)（BMI）、行為學因素、心理狀態(tài)、輸卵管宮腔情況等多種因素的影響，作為卵巢衰老的終點，絕經年齡與絕育年齡的時間間隔較固定，亦可間接反映女性的生殖壽命。總結：一般來說，相同年齡前提下，抗苗勒管激素（AMH）越高、竇狀卵泡數(shù)目（AFC）越多、卵泡刺激素（FSH）越低，絕經年齡越晚；AMH越低、AFC越少、FSH越高，絕經年齡越早。若需個體化準確預測絕經年齡，仍需添加更多影響因素指標，請在醫(yī)師指導下完成。

早發(fā)性卵巢功能不全：（prematureovarianinsufficiency,POI）：是指女性在40歲以前出現(xiàn)卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經異常（閉經、月經稀發(fā)或頻發(fā)）、促性腺激素水平升高（FSH＞25U/L）、雌激素水平波動性下降。?卵巢早衰：（prematureovarianfailure,POF）：（FSH＞40U/L），雌激素水平下降。卵巢儲備功能減退：（diminishedovarianreserve,DOR）：卵巢內卵母細胞的數(shù)量減少和（或）質量下降，同時伴有抗苗勒管激素水平降低、竇卵泡（AFC）減少，F(xiàn)SH水平升高。?臨床表現(xiàn)患者可有1種或多種以下表現(xiàn)。1、癥狀:（1）月經改變:原發(fā)性POl表現(xiàn)為原發(fā)性閉經。繼發(fā)性POI隨著卵巢功能逐漸衰退，會先后出現(xiàn)月經周期縮短、經量減少、周期不規(guī)律、月經稀發(fā)、閉經等。從卵巢儲備功能下降至功能衰竭，可有數(shù)年的過渡時期，臨床異質性很高。少數(shù)婦女可出現(xiàn)無明顯誘因的月經突然終止。（2）生育力低減或不孕:生育力顯著下降:在DOR的初期，由于偶發(fā)排卵，仍然有5%~10%的妊娠機會，但自然流產和胎兒染色體畸變的風險增加。（3）雌激素水平降低的表現(xiàn):原發(fā)性POI表現(xiàn)為女性第二性征不發(fā)育或發(fā)育差。繼發(fā)性POI可有潮熱出汗、生殖道干澀灼熱感、性欲減退、骨質疏松、骨痛、骨折、情緒和認知功能改變、心血管癥狀和心律紊亂等。（4）其他伴隨癥狀:其他伴隨癥狀因病因而異，如心血管系統(tǒng)發(fā)育缺陷、智力障礙、性征發(fā)育異常、腎上腺和甲狀腺功能低減、復發(fā)性流產等。?2、病因：??POI的常見病因包括遺傳因素、醫(yī)源性因素、免疫因素、環(huán)境因素等。目前，半數(shù)以上的POI患者病因不明確，稱為特發(fā)性POI。?3、輔助檢查：（1）基礎內分泌:至少2次血清基礎FSH>25U/L(在月經周期的第2~4天，或閉經時檢測，2次檢測間隔4周):同時，血清雌二醇水平因POI早期卵泡的無序生長而升高[>183pmol/L(即?50pg/ml)]，繼而降低。（2）經陰道超聲檢查:雙側卵巢體積較正常小;雙側卵巢直徑2~10mm的AFC之和<5個。（3）血清AMH:血清AMH≤7.85pmol/L(即?1.1ng/ml)。青春期前或青春期女性AMH水平低于同齡女性2倍標準差，提示POI的風險增加。（4）遺傳、免疫相關的檢查:包括染色體核型分析、甲狀腺功能、腎上腺抗體等。?4、診斷（1）診斷標準:年齡<40歲；月經稀發(fā)或停經至少4個月以上；至少2次血清基礎FSH>25U/L(間隔>4周)。亞臨床期POI:FSH水平在15~25U/L，此屬高危人群。（2）病因診斷:結合病史、家族史、既往史、染色體及其他相關檢查的結果進行遺傳性、免疫性、醫(yī)源性、特發(fā)性等病因學診斷。?5、治療（1）激素補充治療原發(fā)性POI:當POI發(fā)生在青春期前時，患者無內源性雌激素，從青春期開始至成年期間必須進行持續(xù)治療，以利于青春期發(fā)育。因大劑量雌激素可加速骨骼成熟，影響身高，應在結合患者意愿的情況下，建議從12~13歲開始，從小劑量開始進行雌激素補充。起始劑量可為成人劑量的1/8~1/4，模擬正常的青春期發(fā)育過程。必要時可聯(lián)合使用生長激素，促進身高的生長。根據(jù)骨齡和身高的變化，在2~4年內逐漸增加雌激素劑量;有子宮并出現(xiàn)陰道流血者應開始加用孕激素以保護子宮內膜，無子宮者單用雌激素即可。當身高不再增長時，有子宮的POl患者轉為標準劑量雌孕激素序貫治療(參照后文的"繼發(fā)性POI")。治療期間應監(jiān)測骨齡和身高的變化，對于骨骺一直未閉合的患者，在達到理想身高后，應增加雌激素劑量，促進骨骺愈合而使身高增長停止繼發(fā)性POI:治療原則、適應證、禁忌證和慎用情況參考《絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南(2012版)》。POI患者絕經早，長期缺乏性激素的保護，需長期用藥;年輕、并發(fā)癥少、風險低，是與自然絕經女性的最大區(qū)別。應遵循以下原則:①時機:在無禁忌證、評估慎用情況的基礎上，盡早開始HRT。②持續(xù)性:鼓勵持續(xù)治療至平均的自然絕經年齡，之后可參考絕經后的HRT方案繼續(xù)進行。③劑量:使用標準劑量，不強調小劑量，根據(jù)需求適當調整。國內常用的雌激素劑量是口服雌二醇2mg/d、結合雌激素0.625mg/d或經皮雌二醇50ug/d。④方案:有子宮的POl患者雌激素治療時應添加孕激素，推薦雌孕激素序貫療法，配伍孕激素的劑量建議為每周期口服地屈孕酮10mg/d，服用12~14d;或微粒化天然黃體酮200mg/d(口服或陰道置藥)，12~14d。通?；颊邔头街苿┑囊缽男詢?yōu)于單方制劑配伍，雌二醇-雌二醇地屈孕酮(2/10)片有-定的優(yōu)勢。無子宮或已切除子宮者可單用雌激素。如僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀時，可經陰道局部補充雌激素。⑤藥物:POl患者需要HRT的時間較長，建議選用天然或接近天然的雌激素(17-B雌二醇、戊酸雌二醇、結合雌激素等)及孕激素(微?；S體酮膠丸或膠囊、地屈孕酮)，以減少對乳腺、代謝及心血管等方面的不利影響?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，地屈孕酮相對于其他合成孕激素，不增加乳腺癌的發(fā)生風險。⑥隨訪:治療期間需每年定期隨訪，以了解患者用藥的依從性、滿意度、不良反應，必要時調整用藥方案、藥物種類、劑量、劑型。（2）非激素治療:①對于存在HRT禁忌證、暫時不愿意或者暫時不宜接受HRT的POI患者，可選擇其他非激素制劑來緩解低雌激素癥狀。植物類藥物:包括黑升麻異丙醇茭取物、升麻乙醇萃取物，作用機制尚未完全明確。②植物雌激素:指植物中存在的非甾體雌激素類物質，主要為雜環(huán)多酚類，其雌激素作用較弱，長期持續(xù)服用可能降低心血管疾病風險、改善血脂水平、改進認知能力。③中醫(yī)藥:包括中成藥、針灸、耳穴貼壓、按摩、理療等其輔助治療作用仍有待臨床證據(jù)證實。目前，POI非激素治療的臨床證據(jù)非常有限，尚不能作為HRT的替代方案，僅作為輔助治療或暫時性的替代治療。（3）新治療方法:卵泡體外激活，有臨床妊娠的報道，但激活效率低，臨床難以普及。免疫、干細胞、基因編輯等前沿治療方法尚處于研究階段。

作者：張高岳，方廣虹近數(shù)十年來，女性生殖衰老與抗衰老成為醫(yī)學界以及我們女性同胞普遍關注的一個熱點！很多高齡女性遇到這樣的困境：以前能生不想生，想盡方法做好安全措施；現(xiàn)在想生，年紀大了，各種條件都不好。那么如果調整高齡女性現(xiàn)有不利生育條件，我們從以下幾點出發(fā)：一、高齡女性面臨的生育困境1.1目前的困境：女性生殖衰老與妊娠率女性生殖衰老，顧名思義應該是指卵巢生育功能的衰退，即生殖能力的下降，大約從30歲開始，35歲后加速。臨床上討論生育力和不孕時，常采用一個概念——受精力，指在1個月經周期中獲得1次妊娠的可能性，健康的年輕夫婦大約為0.25。“受精力”是從人群角度來估計1個月經周期獲得妊娠的可能性，可作為生育潛力定量分析的工具。女方年齡是臨床妊娠率（受精力）的重要決定因素，女方年齡在30歲以下，每周期的臨床妊娠率在0.25左右；從近30歲起，每周期臨床妊娠率逐步下降，其明顯下降則從近40歲起，與卵巢內卵泡數(shù)減少速度的加快（拐點）相平行；40歲以上，每周期臨床妊娠率則在0.12左右，與＜30歲時比較，下降了50%以上。1.2目前的困境：女性生殖衰老與卵泡數(shù)量婦女生殖衰老從成熟狀態(tài)到衰退，最直接的原因是卵巢中卵母細胞的加速減少至耗盡，它是隨著通過募集、選擇至排卵或閉鎖，卵母細胞減少加快的過程而進展的，是一個與生育期階段內年齡增長有聯(lián)系的演變過程。女性生殖衰老有一個明顯加速的階段。多個研究顯示，37～38歲時是始基卵泡數(shù)減少速度加快的拐點，構成了所謂的“折棍”現(xiàn)象，在拐點年齡卵泡數(shù)約為25000個，絕經時減至1000個左右，從絕經前十余年起卵泡減少的速度加快，這時的加速與生殖衰老速度從此加快的進程顯然相聯(lián)系。除了與年齡相關，眾多研究還表明，生殖衰老進程還受民族、種族、文化、地域、生活方式和社會經濟狀況等因素所影響。除遺傳因素及與種族相關的因基因組不同的影響外，女性早期暴露于內外不良因素，如生活習慣、飲食、疾病等，也可能成為生殖衰老在不同時間啟動的觸發(fā)因素。二、生育力的評估：卵巢儲備卵巢儲備的多寡是指卵巢皮質區(qū)卵泡生長，發(fā)育成熟，排出可受精卵母細胞能力的高低，與卵巢貯存始基卵泡的數(shù)量和質量相關。真實的卵巢貯備是由卵巢內始基卵泡數(shù)及其質量所決定，但受很多因素所影響。所以卵巢貯備的評估可以通過很多抽血化驗、B超等方式評估檢測。2.1神經內分泌評估女性生殖衰老過程中重要的神經內分泌改變生殖衰老是一個過程，絕非一個事件。與臨床以月經改變和隨后以絕經為標志的事件相比，神經內分泌改變更早，呈現(xiàn)為一個更為明顯的漸進性的動態(tài)進程。2.1.1抑制素B（InhibinB）、卵泡刺激素（FSH）卵巢衰老表現(xiàn)：InhibinB減少和FSH升高InhibinB主要由小竇狀卵泡的顆粒細胞分泌，在黃體-卵泡期轉換時，F(xiàn)SH水平升高，募集一組卵泡進入生長池，因其顆粒細胞數(shù)增速明顯，InhibinB升高，在中卵泡期達峰值，協(xié)助對FSH敏感的卵泡被選擇。抑制素B是針對FSH的一個最主要的負反饋調控物質。抑制素B下降與FSH升高呈負相關，既反映了卵泡數(shù)正在減少，也反映生殖衰老中卵泡功能活性正在降低。因此，抑制素B是反映真實卵巢卵泡儲備的一個敏感指標。當卵巢內卵泡所剩無幾（1000個左右），并對FSH的刺激無反應，子宮內膜也無反應時，婦女絕經，隨即進入絕經后期。在此期，抑制素水平低至難以檢測到。2.1.2雌二醇（E2）卵巢衰老表現(xiàn)：E2濃度變化大在生育期晚期，即生殖衰老的早期階段，早、中卵泡期InhibinB下降，F(xiàn)SH升高時，E2水平并未改變，或者更高，這種升高的雌激素水平，除了下丘腦-垂體對負反饋敏感性可能有所降低的影響外，還可能與較高FSH水平刺激卵泡分泌了更多的雌激素有關。在更年長的排卵規(guī)律的婦女，與其自身生育期峰期比較，其卵泡期將會縮短。對于卵巢功能的指向意義：（1）卵巢早衰隱匿期：基礎E2升高，F(xiàn)SH正常，是介于卵巢功能衰竭和正常之間的中間階段，即卵巢早衰隱匿期。這是因為卵巢功能降低時，F(xiàn)SH逐漸升高，在一定程度上FSH刺激卵巢產生較多的E2，E2負反饋作用于垂體，又使FSH分泌降低，出現(xiàn)FSH正常而E2升高。隨著年齡增加和卵巢功能衰竭，就會出現(xiàn)高FSH、LH，低E2狀態(tài)。（2）卵巢功能衰竭：基礎E2降低（＜20pg/ml），而FSH、LH升高，尤其是FSH＞40IU/L時，提示卵巢功能衰竭。2.1.3抗苗勒管激素（AMH）卵巢衰老表現(xiàn)：AMH產量逐漸降低AMH是轉化生長因子（TGF）-β超家族的一個成員，為糖蛋白激素，影響組織生長和分化。妊娠8周時，男性胎兒睪丸開始分泌AMH，誘導苗勒管退化；女性胎兒36周之后卵巢才表達AMH；隨著女性年齡的增大，AMH表達也在逐漸減少，35歲左右AMH均值為1.89ng/mL，40歲后僅為0.12ng/mL（1ng/mL=4.148pmol/L）；卵巢內的小竇卵泡數(shù)量越多，AMH的濃度便越高；反之，當卵泡隨著年齡及各種因素逐漸消耗，AMH濃度也會隨之降低，當AMH值低于1.2ng/ml時，表示卵子庫存量不足建議盡早受孕；接近絕經期時，AMH便漸趨于0，可作為預測卵巢儲備的標志物。（1）AMH的功能：可能通過抑制卵母細胞的減數(shù)分裂，參與卵母細胞成熟和調節(jié)卵泡發(fā)育；限制始基卵泡被募集；通過調控卵泡對FSH的敏感性，來控制卵泡的生長，促進優(yōu)勢卵泡的被選擇和繼續(xù)發(fā)育。（2）AMH數(shù)值變化的意義：有利于保障發(fā)育卵泡的質量，并防止卵泡過快過早地被消耗，以保存卵巢的儲備功能；若缺乏AMH，卵泡的損耗會加速。因此，在女性，AMH僅由卵巢內進入生長狀態(tài)的竇前卵泡和小竇狀卵泡（≤4mm）的顆粒細胞分泌；AMH分泌的特點為非周期性，分泌的模式和數(shù)量不受促性腺激素調控，非FSH依賴的，只與進入生長狀態(tài)的小卵泡數(shù)有關，AMH是一個可能只源于卵巢的激素，當卵泡（＞4mm）繼續(xù)增大，其表達量漸下降；當卵泡達到8mm以上，竇卵泡中AMH表達漸消失；在閉鎖卵泡中無表達。（3）AMH對以下幾種情況有提示及警示意義1）多囊卵巢綜合癥（PCOS）患者擁有較正常婦女更多的生長狀態(tài)竇卵泡及其顆粒細胞分泌AMH的能力增強，AMH為其診斷提供新的參考指標，其AMH血濃度可比正常婦女高2～3倍，若AMH值大于6.8ng/ml時，可考慮有多囊性卵巢癥候群；2）AMH對卵巢早衰，卵巢顆粒細胞瘤，兒童性別發(fā)育異常的診斷有重要的意義；3）AMH在輔助生殖技術（ART）前能準確地預測卵巢反應，制定個體化刺激方案，一定程度提高妊娠率，降低并發(fā)癥風險；4）當FSH、InhibinB水平、竇卵泡數(shù)（AFC）尚未改變時，AMH就已降低，在評估生殖衰老進展中，它是較抑制素B出現(xiàn)更早的標志物；此外AMH還可用作預測距離絕經的時間和絕經年齡的標志物。2.2竇卵泡數(shù)（AFC）的變化評估在現(xiàn)階段，談到真實的卵巢儲備仍只考慮始基卵泡的數(shù)量。年齡和超聲下AFC解釋卵巢始基卵泡數(shù)變化的程度達74%。因此，AFC（直徑＞1mm）可以反映真實的卵巢儲備。2.3月經周期女性一生中月經周期長度的變化有規(guī)律可循，月經周期長度可變性增強反映生殖衰老加速。研究發(fā)現(xiàn)，月經初潮后5年內和絕經前7年內，人群中月經周期長度的變異大，與這2個階段內HPO軸周期性功能的不穩(wěn)定改變一致；35歲以后月經周期長度的縮短加快，此后增大，這與35歲以后與生殖衰老有關的神經內分泌的改變趨于明顯，及之后卵泡數(shù)減少速度加快相一致。只有月經頻率（實際反映的是月經周期的長度）的改變才與生殖衰老的階段性有關，可以用于估測生殖衰老的過程；停經3～11個月將在4年內進入絕經后（無生殖能力期）?？偨Y針對群體女性首次生育年齡推后的社會趨勢，使評估其生育潛力（卵巢貯備）種種手段（標志物）技術日益發(fā)展，女性生育力高峰出現(xiàn)在20～30歲的中、晚階段，此后生育力逐漸降低直到絕經。生育力下降發(fā)生在FSH水平上升，抑制素B下降和月經周期長度改變之前，AMH是較抑制素B出現(xiàn)更早的標志物。內分泌激素水平的變化總體趨勢可以反映生殖衰老進程，但在個體間和個體的不同時間可變性大，數(shù)值重疊明顯。生殖衰老過程是在人群存在一個普遍適用的規(guī)律；但就個體而言，發(fā)生的時間可早或晚，進程也可快或慢。面對卵巢儲備功能下降、高齡女性的生育需求，隨著輔助生殖技術的發(fā)展，滿足了較年長婦女（生育期晚期）的生育要求，但胚胎移植或卵母細胞移植并不能夠提高妊娠率及改善妊娠結局；卵子凍存技術由于倫理、法律及技術的限制，其臨床應用不能得到普遍的推廣；自體細胞治療（自體富血小板血漿PRP，自體骨髓、脂肪干細胞治療等）提供了一個新的治療參考。

作者：張高岳，方廣虹卵巢功能隨著年齡不斷下降，因存在個體差異性，每位女性卵巢衰老的過程可能存在不同的下降軌跡，個體化的卵巢衰老精準評估預測及診療為今后卵巢衰老評估的發(fā)展方向。卵巢衰老的實時評估參考指標：目前卵巢衰老的實時評估可根據(jù)卵巢功能相關評價指標進行綜合評估，需了解女性年齡、月經情況、月經第2～5天基礎內分泌水平，包括FSH、LH、E2、AMH及竇卵泡數(shù)目（AFC）。在排除妊娠、甲狀腺疾病及高催乳素血癥的情況下，根據(jù)年齡是否大于40歲，月經是否規(guī)律，F(xiàn)SH、AMH的水平及AFC的數(shù)量，按照上述卵巢衰老的各個診斷標準進行實時評估，可表現(xiàn)為以下幾種類型：（一）卵巢早衰（POF）指女性40歲之前出現(xiàn)閉經時間≥4～6個月，兩次間隔4周以上卵泡刺激素（FSH）＞40U/L，伴有雌激素降低及絕經癥狀。（二）早發(fā)性卵巢功能不全（POI）女性40歲前由于卵泡耗竭而喪失卵巢功能。臨床表現(xiàn)為持續(xù)4個月閉經或月經稀發(fā)，間隔超過4周兩次檢測FSH均超過25U/L，伴或不伴低雌激素癥狀。（三）卵巢儲備功能下降（DOR）卵巢內卵母細胞的數(shù)量和（或）質量下降，及（或）伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低（＜1.1ng/ml）及（或）基礎竇狀卵泡數(shù)（AFC）減少（＜6個）及（或）基礎FSH水平升高（＞10U/L）。（四）早絕經（earlymenopause）早于正常年齡絕經（45~55歲），于40～45歲進入絕經狀態(tài)。還有值得注意的是，上述卵巢衰老實時評估所涉及的POF、POI、DOR、早絕經狀態(tài)亦可能存在交叉重疊。

作者：張高岳，方廣虹早發(fā)型卵巢衰老和功能不全（POI）或卵巢早衰（POF）是指女性40歲以前卵巢功能喪失，臨床表現(xiàn)為月經紊亂（閉經或月經稀發(fā)）伴有促性腺素升高和雌激素降低，其定義為月經稀發(fā)或閉經至少4月，兩次隨機（間隔＞4周）促卵泡生成素（FSH）＞25IU/L。其中有幾個關鍵詞：l女性年齡：小于40歲；l有特殊表現(xiàn)：主要臨床表現(xiàn)月經紊亂（閉經或月經稀發(fā)至少4月）、伴有促性腺素升高和雌激素波動性下降，因雌激素缺乏引起的失眠、潮熱等更年期癥狀以及隨之而來的心腦血管疾病，骨密度下降、衰老和以排卵功能障礙為主的生育健康問題；l抽血檢查性激素提示：兩次隨機（間隔＞4周）促卵泡生成素（FSH）＞25IU/L；一、問題1：POI對女性有什么危害？早發(fā)性卵巢功能不全給女性的身心健康及生育健康造成了很大的威脅：（1）卵巢功能不全導致的排卵功能障礙為女性不孕的主要病因之一，嚴重威脅到女性的生育健康；（2）長期雌二醇低水平狀態(tài)可導致女性骨密度下降，誘發(fā)心腦血管事件；（3）雌激素缺乏引起的失眠、潮熱等更年期癥狀，嚴重影響生活質量；（4）患有卵巢功能不全的女性存在值得注意的心理健康問題，相比于正常女性，她們的自尊水平更低，更容易發(fā)展出社交焦慮及精神緊張的心理狀態(tài)，其心理疾病及抑郁癥的發(fā)病率也相對較高。二、問題2：什么是醫(yī)源性早發(fā)性卵巢功能不全（POI）？手術損傷、腫瘤相關放療化療等導致的早發(fā)性卵巢功能不全（POI）我們稱之為醫(yī)源性POI，患者既往有明確醫(yī)源性因素，并存在POI表現(xiàn)。三、問題3：哪些因素可能導致醫(yī)源性POI？常見如藥物、手術損傷、放療、產科因素等可能導致醫(yī)源性POI，詳情如下：3.1藥物導致的醫(yī)源性POI使用化療藥物是醫(yī)源性卵巢功能不全的主要原因，除此之外，用于各種自身免疫性疾?。ɡ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡或類風濕性關節(jié)炎）的藥物，或用于預防器官移植排斥反應的藥物，也可能導致性腺損害。嚴重損害卵巢功能的藥物包括環(huán)磷酰胺、氮芥、白消安、美法侖、丙卡巴肼及鉑類藥物等。3.2手術導致的醫(yī)源性POI婦科手術也會引起術后的卵巢功能不全。一項研究隨訪了126例腹腔鏡下雙側卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術后的患者，發(fā)現(xiàn)手術所致卵巢功能不全的發(fā)生率為2.4%。雖然觀察到的發(fā)生率很低，卻和手術有直接的關系?？赡軐е侣殉矒p傷的因素包括：術中使用電凝止血器械，剝除囊腫過程中意外去除正常的卵巢組織以及發(fā)生嚴重的炎癥反應對正常的殘存卵巢組織出現(xiàn)自身免疫性的損傷。3.3放療導致的醫(yī)源性POI電離輻射是另一個被公認導致卵巢損傷及不孕癥的原因。即使放療部位不是定位在盆腔，卵巢也會受到放射線的影響而出現(xiàn)損傷，并且放射線對于卵巢中卵泡的損傷呈現(xiàn)劑量相關性。一般認為，4Gy的射線足以使卵母細胞的數(shù)量減半，大于6Gy的放射線即可對卵巢造成不可逆的損傷。患者接受放療時的年齡以及放療的范圍也都影響其對卵巢損傷的程度。3.4產科因素所導致的醫(yī)源性POI針對產科出血的一項緊急搶救措施為子宮動脈栓塞術，它可以有效減少出血量，避免切除子宮，挽救產婦生命。但有報道稱，子宮動脈栓塞術后的患者發(fā)生了卵巢功能衰竭，這可能與產后出血時患者血流動力學發(fā)生改變影響卵巢血供有關，或系產后出血造成了垂體功能障礙，從而發(fā)生席漢綜合征而導致。醫(yī)源性POI的發(fā)生通常是不可預料的，或由于腫瘤、出血、免疫疾病等治療時間的緊迫性無法在卵巢功能受損之前完成生育，這為患者、家庭及社會都帶來了不可預估的損失和負擔。四、問題4：醫(yī)源性POI該如何治療？目前針對POI的治療已有明確的行業(yè)規(guī)范，但各個治療均有缺陷，我們建議是科學系統(tǒng)評估下的個性化綜合治療：（1）經典治療方法是激素替代治療（HRT），能夠有效緩解因性激素缺乏引起的癥狀，提高生活質量，預防骨質疏松及心腦血管意外，但HRT不能解決因卵巢功能下降導致的不孕問題；（2）因醫(yī)源性導致的POI患者普遍年輕，甚至存在很多青春期女性，這部分女性對生育的渴望強烈，而輔助生殖技術，如胚胎移植或卵母細胞移植并不能夠提高妊娠率及改善妊娠結局，但卵子凍存技術為POI患者帶來了福音，但由于倫理、法律及技術的限制，其臨床應用不能得到普遍的推廣；（3）新型治療：自體細胞治療為POI患者提供了一個新的治療參考。詳細方案如下：4.1激素替代治療針對POI最經典的治療方案是激素替代治療（HRT）。HRT的理論基礎為：雌激素和（或）孕激素的治療方案可以避免卵泡過早黃體化，并且在促性腺激素的作用下，發(fā)育為成熟卵泡并且排卵。但激素替代治療雖能有效緩解POI患者的雌激素缺乏癥狀，但對于促進卵泡成熟以及誘發(fā)排卵的效果并不理想，并且對于高危人群，激素替代治療可能會增加乳腺癌及靜脈血栓形成的相應風險。4.2輔助生殖技術4.2.1胚胎/卵細胞凍存目前應用最廣泛的保存女性生育能力的技術是胚胎或卵母細胞凍存技術。但由于倫理及相關法律的限制，在一些國家冷凍胚胎只適用于已婚或者有性伴侶的女性，而卵母細胞凍存不存在這種限制。但無論是胚胎凍存或卵母細胞凍存都不適用于應盡早接受化療的惡性腫瘤患者，因為至少需要10～15天進行促排卵以及選擇卵泡等一系列操作。并且前文所述，手術所導致的醫(yī)源性卵巢功能不全通常在術前不可預知，術后發(fā)生卵巢功能不全時再難適用此方法。目前，全球共有6例使用卵巢凍存技術后成功妊娠并且順利分娩的個案報道。但進一步的相關研究表明，由于諸如缺氧損傷等原因，凍存解凍的這一過程會使得卵巢組織中的大量原始卵泡受損。腫瘤患者組織或器官的自身移植也有引起腫瘤復發(fā)的可能。4.2.2卵巢組織凍存卵巢組織凍存是一種新興的保護女性生育力的技術，它的優(yōu)勢在于不僅可以保存健康的卵巢組織，還可以保留其正常的內分泌功能，為接受卵巢組織原位移植后的女性自然受孕提供了可能。最早在2005年就有相關的案例報道：對于化療后卵巢功能受損的患者，卵巢組織凍存后自體移植可以使其卵泡生長恢復，并且恢復其正常的內分泌功能。2016年，我國學者開展了一項前瞻性的觀察研究，對于入組的卵巢功能不全患者進行一側卵巢體外激活后再次移植入患者體內，其中有兩名受試者順利分娩健康嬰兒。這項實驗中，首先通過腹腔鏡手術將患者的一側卵巢取出，之后將卵巢組織在培養(yǎng)基中進行體外激活后再將其原位移植入腹腔。這是第一例使用體外激活技術后進行自體卵巢移植，成功妊娠后順利分娩的臨床研究。卵巢組織凍存為保護卵巢早衰患者生育力提供了新的思路，但由于很多醫(yī)源性卵巢早衰本身患有惡性腫瘤，這種自體移植的方式會增加惡性腫瘤復發(fā)及轉移的風險，但這為再生醫(yī)學應用于卵巢早衰的治療提供了啟示，詳細可以看下文。4.3再生醫(yī)學4.3.1自體富血小板血漿（PRP）PRP是再生醫(yī)學領域應用廣泛的一種富有多種生長因子的血液制品，并且具有很好的促血管生成的作用。有動物實驗表明，使用富血小板血漿對POI大鼠的卵巢進行原位注射，觀察到其可以減少POI大鼠模型中閉鎖卵泡的數(shù)目，并且減少炎癥反應的發(fā)生。這是再生醫(yī)學修復卵巢損傷的一個很好證明。由于PRP通常由自身血液提取而成，再進行原位注射，所以對于一些腫瘤以及血液系統(tǒng)疾病患者而言其應用方面非常有限，難以進行臨床推廣。4.3.2干細胞治療干細胞由于其自我更新及多向分化潛能，在再生醫(yī)學領域有非常廣泛的應用。間充質干細胞治療卵巢損傷的機制在于分泌關鍵的細胞因子，這些因子有助于抗凋亡、抗纖維化、抗炎和改善卵巢功能的免疫調節(jié)。同時，近年來，一系列的研究從分子生物學、細胞生物學及體內實驗等多方面證實了干細胞用于修復卵巢功能的有效性。臨床實踐中，Ding等報道了使用臍帶間充質干細胞治療卵巢早衰患者，結果順利分娩健康嬰兒的研究；也有將自體的骨髓間充質干細胞通過腹腔鏡注射入卵巢，是首次報道干細胞應用于卵巢早衰治療并且成功妊娠并且分娩的研究。4.3.3生物材料治療生物材料可以模擬細胞及細胞外的理化環(huán)境，在再生醫(yī)學領域發(fā)揮著重要的作用。生物材料可以幫助恢復受損組織的形態(tài)和功能并且可以被修飾來承載并局部釋放生長因子或藥物。生物材料可以提高干細胞的存活率并且誘導干細胞的多向分化。因此，我們可以應用生物材料來負載干細胞進行衰竭臟器的功能修復及逆轉。舉例來說，若生物材料為模擬大腦環(huán)境的柔軟機制，則可誘導干細胞向神經細胞方向分化，若生物材料韌性良好，則可誘導其向肌肉分化。4.3.4再生醫(yī)學在治療POI的我們目前存在的問題雖然再生醫(yī)學在卵巢早衰治療領域取得了令人欣喜的成就，但目前有兩個問題困擾著學者：第一是間充質干細胞的潛在致瘤性的問題，所以治療前的系統(tǒng)評估非常關鍵；第二是干細胞移植的有效率的問題，如何將干細胞錨定在受損傷的卵巢區(qū)域而不向其他組織擴散。但是值得欣喜的是目前已有學者通過提取干細胞分泌的外泌體修復受損和衰老卵巢的成功報道，這也為我們患者提供了一個新的選擇。

很多早衰的患者擔心不吃激素，卵巢和子宮會變?。〗裉煳揖鸵嬖V大家正確的認知！持續(xù)激素治療后的出血是內膜脫落，不是卵巢排卵后發(fā)生的，所以無法實現(xiàn)生孩子！治療的核心是排卵！有了排卵，自然卵巢和子宮也會維持一定的大小！

作者：張高岳，方廣虹關注卵巢衰老，女人就像關注減肥一樣積極熱情，但延緩卵巢衰老比減肥還要難1000倍。對于成熟女性，特別是備孕階段或者來我們這里看卵巢衰老，醫(yī)生都會先開檢查單讓去抽血，其中最重要的就是性激素六項（女性）和抗繆勒管激素（AMH），我們需要通過對這兩項指標的分析進行評估，那么今天就帶大家了解一下這兩項重要的指標。一、了解一下什么是女性性激素六項性激素六項檢查指標包括卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）、雌激素（E2）、孕激素（P）、雄激素（T）。1.1問題1：性激素六項來源于哪里？性激素六項包括垂體分泌的促性腺激素—卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL），卵巢分泌的性激素—雌激素（E2）、孕激素（P）、雄激素（T）。1.2問題2：性激素六項該在什么時候檢測？我們女性的激素水平在月經周期內存在波動（見上圖），因此我們性激素的檢測時間有要求：請在月經周期2~5天測定，第2~3天最佳；至少1個月內未使用過性激素類藥物。1.3問題3：性激素六項數(shù)值高低變化有什么參考意義呢？以下我們會針對各個激素指標進行個別分析：3.1雌激素（E2）參考值：25~45pg/ml（pg/ml×3.67=pmol/ml）臨床意義：（1）卵巢早衰隱匿期：基礎E2升高，F(xiàn)SH正常，是介于卵巢功能衰竭和正常之間的中間階段，即卵巢早衰隱匿期。這是因為卵巢功能降低時，F(xiàn)SH逐漸升高，在一定程度上FSH刺激卵巢產生較多的E2，E2負反饋作用于垂體，又使FSH分泌降低，出現(xiàn)FSH正常而E2升高。隨著年齡增加和卵巢功能衰竭，就會出現(xiàn)高FSH、LH，低E2狀態(tài)。（2）卵巢功能衰竭：基礎E2降低（＜20pg/ml），而FSH、LH升高，尤其是FSH＞40IU/L時，提示卵巢功能衰竭。3.2卵泡刺激素（FSH）參考值：5~10IU/L3.3黃體生成素（LH）參考值：5~10IU/L臨床意義：FSH、LH＞25U/L，提示卵巢功能減退；FSH＞40IU/L、LH升高或＞40IU/L，提示卵巢功能衰竭；如發(fā)生于40歲以前，稱為早發(fā)性卵巢功能不全（POI）?；AFSH和LH均＜5IU/L，提示低促性腺激素閉經。3.4孕酮（P）參考值：＜10nmol/L臨床意義：（1）判斷排卵：黃體期P＞5.0ng/mL，提示排卵。（2）診斷黃體功能不全（LPD）：黃體期血孕酮水平低于生理值，提示黃體功能不足、排卵型子宮功能失調性出血。（3）鑒別異位妊娠：異位妊娠血P水平偏低。（4）輔助診斷先兆流產：孕12周內，孕酮水平低，早期流產風險高。3.5睪酮（T）參考值：0.3~2.4nmol/L臨床意義：T升高多提示以下情形：1）多囊卵巢綜合征；2）卵巢或腎上腺有分泌雄激素的腫瘤；3）兩性畸形；4）女性多毛癥等。3.6泌乳素（PRL）非妊娠期PRL參考值：111~550uIU/ml臨床意義：PRL升高可見于高泌乳素血癥、原發(fā)性甲減、下丘腦腫瘤、顱咽管瘤、閉經泌乳綜合征、子宮內膜異位；二、了解一下什么是抗繆勒管激素（AMH）？AMH是由睪丸未成熟的Sertoli細胞及卵巢竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細胞所分泌的一種糖蛋白。卵巢內的小竇卵泡數(shù)量越多，AMH的濃度便越高；反之，當卵泡隨著年齡及各種因素逐漸消耗，AMH濃度也會隨之降低，接近絕經期時，AMH便漸趨于0，可作為預測卵巢儲備的標志物。2.1問題4：AMH該在什么時候檢測？AMH不受月經周期影響，隨時可檢查！2.2問題5：做AMH檢測有什么用嗎？正常值：2-6.8ng/mlAMH對以下幾種情況有提示及警示意義：（1）AMH是評價卵巢儲備功能的良好指標，且檢查較方便，不限時抽血化驗即可，在一定范圍內，AMH數(shù)值越高，代表卵子存量越多，AMH值越低則卵巢功能越差，當AMH值低于1.2ng/ml時，表示卵子庫存量不足建議盡早受孕；（2）AMH可預測絕經年齡，如果數(shù)值趨于0，那么就離絕經不遠了；（3）AMH為多囊卵巢綜合癥（PCOS）的診斷提供新的參考指標，若AMH值大于6.8ng/ml時，可考慮有多囊性卵巢癥候群；（4）AMH對卵巢早衰，卵巢顆粒細胞瘤，兒童性別發(fā)育異常的診斷有重要的意義；（5）AMH在輔助生殖技術（ART）前能準確地預測卵巢反應，制定個體化刺激方案，一定程度提高妊娠率，降低并發(fā)癥風險；總結FSH、LH、E2是依據(jù)激素調節(jié)機制來間接評估卵巢功能，而AMH由卵泡顆粒細胞分泌，監(jiān)測其血清水平可直接反應卵巢狀態(tài)。我們評估卵巢衰老非常需要性激素六項（女性）和抗繆勒管激素（AMH）提供數(shù)據(jù)支持。因此，對于女性卵巢健康防治中，我們建議定期體檢，如果發(fā)現(xiàn)卵巢功能異常，及時就診，防止卵巢早衰。

治療前患者36歲，卵巢早衰，閉經狀態(tài)，2022.2.25AMH：0.01ng/ml，基礎FSH:119.89mIu/ml。24歲開始月經紊亂，2021.9開始間斷服激素藥物維持每月出血，前后共5個月。治療中2022.3.1求診于我處：囑停服激素，中藥調理+卵泡監(jiān)測。第一卵泡周期：口服中藥第135天開始出現(xiàn)卵泡，但未實現(xiàn)排卵。第二卵泡周期：繼續(xù)口服中藥第124天，出現(xiàn)卵泡，自然周期發(fā)生排卵，未孕。第三卵泡周期：繼續(xù)口服中藥第56天，出現(xiàn)卵泡，自然周期發(fā)生排卵，未孕。第四卵泡周期：繼續(xù)口服中藥14天出現(xiàn)卵泡（末次月經2023.3.6），3.21自然周期發(fā)生排卵，排卵期指導同房后成功好孕治療后治療后即刻于2023年12月2日順產生一女寶寶