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楊玲主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 消化內(nèi)科 摘 要 門靜脈血栓是肝硬化常見并發(fā)癥，現(xiàn)結(jié)合近期《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)（2020年，上海）》，分析肝硬化門靜脈血栓領(lǐng)域存在的一系列分歧，指出臨床抗凝治療面臨的困難與挑戰(zhàn)，為臨床進(jìn)一步探索肝硬化門靜脈血栓的規(guī)范管理提供參考。 門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）是肝硬化最常見并發(fā)癥，發(fā)病隱匿，常在體檢或肝癌篩查過程中偶然被發(fā)現(xiàn) [1-2] 。不少研究結(jié)果表明 PVT 可增加肝硬化患者出血率、內(nèi)鏡下急性出血控制失敗率、再出血率及出血后的 6 周病死率，并會(huì)明顯增加肝移植的手術(shù)難度、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率 [1-4] 。因此，不少專家提出肝硬化 PVT 應(yīng)當(dāng)積極治療 [5] 。近年來的研究結(jié)果顯示抗凝、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjuglar intrahepatic portosystem shunt，TIPS）可促進(jìn)門靜脈再通 [1，5-6] 。但由于肝硬化患者出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)并存，且部分肝硬化 PVT 可自行消退 ；同時(shí)對(duì)抗凝導(dǎo)致出血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加的恐懼，常常導(dǎo)致臨床醫(yī)生選擇不治療肝硬化 PVT [7] 。因此對(duì)于肝硬化 PVT 患者究竟哪些人群需要治療、何時(shí)啟動(dòng)治療、選擇何種方式治療缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。近期中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病學(xué)組基于最新的研究證據(jù)，組織國內(nèi)相關(guān)專家制定了《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)（2020 年，上海）》，首次系統(tǒng)闡述了肝硬化 PVT 的流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、影像學(xué)檢查、診斷、病情評(píng)估和治療策略，對(duì)進(jìn)一步規(guī)范肝硬化 PVT 的臨床診療實(shí)踐具有重要指導(dǎo)意義 [1-2] ，但肝硬化 PVT 的抗凝治療仍面臨不少困惑與挑戰(zhàn)。 1、PVT 是否影響肝硬化患者的預(yù)后 盡管不少的回顧性或前瞻性研究、薈萃分析結(jié)果顯示 PVT 可能增加肝硬化患者遠(yuǎn)期死亡、出血、腹水、急性腎損傷和肝移植術(shù)后死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但需要注意的是這些研究存在一定的缺陷 [8] ：（1）研究人群的異質(zhì)性大 ：肝硬化 PVT 的分期、嚴(yán)重程度與范圍對(duì)預(yù)后的影響有顯著差別，但不少研究在評(píng)價(jià) PVT 對(duì)肝硬化預(yù)后的影響時(shí)，沒有根據(jù) PVT 的分期、嚴(yán)重程度與范圍等進(jìn)行評(píng)估，在某些研究中部分或分支 PVT 病例被排除，而某些研究又將部分性和阻塞性 PVT 病例納入 ；（2）回顧性研究為主 ：盡管共識(shí)意見參考并分析樣本量大且有代表性的原創(chuàng)性研究和薈萃分析結(jié)果，但我們需要注意這些發(fā)表的薈萃分析結(jié)果，可能是在沒有隨機(jī)化的情況下，將選擇治療的隊(duì)列數(shù)據(jù)與未選擇治療的隊(duì)列數(shù)據(jù)相結(jié)合，加劇了患者選擇的偏倚風(fēng)險(xiǎn) [9-10] 。近期來自國內(nèi)的研究結(jié)果顯示在急性失代償期肝硬化患者中，PVT 的存在并不增加患者 1 年病死率 [11] 。因此未來仍需要設(shè)計(jì)良好的前瞻性對(duì)照研究進(jìn)一步明確 PVT 對(duì)肝硬化患者預(yù)后的影響?！陡斡不T靜脈血栓管理專家共識(shí)（2020年，上海）》提出了評(píng)估肝硬化 PVT 的分期、嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸的標(biāo)準(zhǔn) [1-2] ，有利于在今后的研究中統(tǒng)一診療標(biāo)準(zhǔn)，克服既往研究中的缺陷，減少偏倚風(fēng)險(xiǎn)。 2. 如何早期識(shí)別肝硬化 PVT 人群 肝硬化 PVT 的風(fēng)險(xiǎn)因素除了與門靜脈血流速度降低、局部血管損傷、易栓癥有關(guān)外 [1-2] ，更主要與肝硬化患者的凝血功能處于不穩(wěn)定、不安全的平衡有關(guān)。一方面肝硬化患者由于肝功能減退，凝血譜紊亂，表現(xiàn)為血小板及凝血因子減少，易于出血 ；但另一方面又存在抗凝蛋白（如抗凝血酶 III、蛋白 S 或蛋白 C）的減少，以及促凝因子（如凝血因子 VIII 或 von Willebrand 因子）的增加，尤其是 FVIII/PC 比值增高可反映肝硬化高凝狀態(tài) [12-13]；同時(shí)肝硬化患者對(duì)血栓調(diào)節(jié)蛋白的抗凝作用存在抵抗性，也可增加肝硬化血栓形成風(fēng)險(xiǎn) [14] ，再加上感染、腎功能不全等因素則進(jìn)一步增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。因此凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、血小板計(jì)數(shù)等傳統(tǒng)的監(jiān)測凝血功能的參數(shù)，對(duì)于預(yù)測肝硬化患者出血與血栓形成方面的價(jià)值非常有限 [15] 。目前尚缺乏精準(zhǔn)預(yù)測肝硬化 PVT 風(fēng)險(xiǎn)的模型。有研究結(jié)果顯示旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測定、血栓彈力圖和凝血酶生成測定等可全面監(jiān)測凝血功能 [16-17] ，但其在預(yù)測肝硬化 PVT 風(fēng)險(xiǎn)方面的價(jià)值還需進(jìn)一步研究。肝硬化患者來自門靜脈、腹腔及腸道的炎癥也是增加門靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的重要因素 [1-2] 。一方面肝硬化患者常伴有高水平的腸源性內(nèi)毒素，可增加門靜脈系統(tǒng)的凝血酶生成能力與血小板的高活性，促進(jìn)血栓形成 [18] ；另一方面炎癥區(qū)域激活的中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)可直接增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)?！吧虾９沧R(shí)意見”首次明確提出門靜脈、腹腔及腸道炎癥可能是肝硬化門靜脈血栓形成的重要危險(xiǎn)因素 [1] 。近期 Huang 等 [19] 、Nery 等 [20] 先后發(fā)現(xiàn)肝硬化 PVT 患者白細(xì)胞介素 -6 水平明顯升高，并在矯正非選擇性 β- 受體阻滯劑的應(yīng)用、飲酒史、門體側(cè)支循環(huán)建立、食管靜脈曲張≥ 2 級(jí)、腹水、終末期肝病模型評(píng)分≥ 13 和脾大等混雜因素后，多因素 Cox 回歸分析結(jié)果顯示白細(xì)胞介素 -6 水平高于 5.5 pg/ml 和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于 1.2×10? /L是門靜脈血栓形成的獨(dú)立預(yù)測因素 [20] 。上述研究對(duì)于早期如何識(shí)別肝硬化 PVT 風(fēng)險(xiǎn)人群有重要指導(dǎo)意義，未來仍需要更多的前瞻性研究以探討肝硬化 PVT 的早期識(shí)別標(biāo)志物。 3. 失代償期肝硬化 PVT 患者是否應(yīng)進(jìn)行抗凝 失代償期肝硬化患者 PVT 患病率為 8% ～ 25%，顯著高于代償期肝硬化患者（< 1%)。代償期肝硬化 PVT 患者，促凝因子和抗凝因子之間的平衡相對(duì)穩(wěn)定，而失代償期肝硬化 PVT 患者，促凝與抗凝之間的平衡非常脆弱，是否應(yīng)該進(jìn)行抗凝治療目前爭議較大。贊成抗凝治療的專家認(rèn)為 ：（1）失代償期肝硬化患者體內(nèi)合成的抗凝因子如蛋白 C 和 S 減少，促凝因子如 VIII 因子、凝血酶、組織因子和血管性血友病因子增加，總體導(dǎo)致血栓前狀態(tài) ；（2）尤其是在靜脈曲張出血患者中，PVT 的存在是 5 d 治療失?。ǘx為再出血、無法控制的出血或死亡）的重要獨(dú)立預(yù)測因素 ；（3）盡管移植前肝硬化 PVT 不影響等待移植患者的病死率，但顯著增加移植后病死率 ；（4）現(xiàn)有證據(jù)顯示抗凝治療不增加肝硬化患者的不良后果 ：失代償期肝硬化 PVT 患者進(jìn)行抗凝治療不僅僅促進(jìn)門靜脈再通，還可降低進(jìn)一步失代償率和病死率，并可能帶來潛在的額外益處，如降低腸道細(xì)菌移位及促炎細(xì)胞因子水平等 [7] 。而反對(duì)抗凝治療的專家認(rèn)為 [8] ：（1）目前還沒有充分的證據(jù)表明抗凝治療可導(dǎo)致更高的 PVT 完全再通率 ：一方面肝硬化 PVT 尤其是部分阻塞患者存在較高的自發(fā)性再通率，另一方面已發(fā)表的支持抗凝治療提高 PVT 再通率的研究存在納入證據(jù)質(zhì)量低及發(fā)表偏差的影響 ；（2）肝硬化 PVT 增加病死率和降低移植率可能只是歷史上供體選擇和手術(shù)技術(shù)的問題，而目前隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步已得到改善 ；（3）失代償期肝硬化 PVT 患者抗凝治療的額外風(fēng)險(xiǎn)不清楚 ：現(xiàn)有的支持抗凝的證據(jù)主要來自代償期肝硬化 PVT 患者，這類人群應(yīng)用抗凝治療未見出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但在失代償期肝硬化 PVT 患者中的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確；（4）目前缺乏可靠的方法來評(píng)估抗凝治療對(duì)失代償期肝硬化患者是否有效：研究結(jié)果顯示國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、抗 Xa7 對(duì)于監(jiān)測維生素 K 拮抗劑及低分子肝素的抗凝效果不可靠 , 尤其是在失代償期肝硬化 PVT 患者中如何監(jiān)測尚無可靠方法 ；同時(shí)一旦啟動(dòng)抗凝治療何時(shí)停止更不清楚，有報(bào)道認(rèn)為部分患者停藥可能導(dǎo)致血栓快速再形成。因此在失代償期肝硬化 PVT 患者中是否進(jìn)行抗凝治療，還需要更多的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！吧虾９沧R(shí)意見”強(qiáng)調(diào)抗凝治療的主要適應(yīng)證為急性癥狀性肝硬化 PVT、等待肝移植、合并腸系膜靜脈血栓形成的肝硬化 PVT 患者，尤其是對(duì)于有肝移植需求的肝硬化 PVT 患者，抗凝治療的目標(biāo)在于保持門靜脈通暢，阻止血栓進(jìn)展或延伸至腸系膜靜脈 [1-2] 。非急性癥狀性 PVT 是否抗凝應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，可根據(jù) PVT 的嚴(yán)重程度、范圍和動(dòng)態(tài)演變，酌情考慮是否采取抗凝藥物治療 ；而對(duì)于伴有近期出血史、重度胃食管靜脈曲張、嚴(yán)重血小板減少癥的肝硬化 PVT 患者應(yīng)暫緩抗凝 [1] 。 4. 如何選擇肝硬化 PVT 抗凝治療藥物 目前肝硬化 PVT 常用的抗凝藥物包括維生素 K 拮抗劑、肝素及新型直接口服抗凝藥物 [1] 。選擇何種藥物抗凝，需要根據(jù)患者的疾病階段、嚴(yán)重程度、藥物的經(jīng)濟(jì)效益比來確定。代償期肝硬化 PVT 患者使用華法林、低分子肝素和直接口服抗凝藥物通常安全有效，但失代償期肝硬化 PVT 患者存在凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值延長，血小板減少，如何監(jiān)測藥物的安全性是臨床面臨的困境，同時(shí)失代償期 Child-Pugh C 級(jí)肝硬化患者應(yīng)用直接口服抗凝藥物的安全性和療效尚需進(jìn)一步評(píng)估 [1] 。因此未來仍需加強(qiáng)如何早期預(yù)測、有效監(jiān)測肝硬化 PVT 抗凝治療中的出血風(fēng)險(xiǎn) , 旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測定、血栓彈力圖和凝血酶生成測定能否作為有效的監(jiān)測與評(píng)估手段尚需更多的證據(jù)。 5. 如何確定肝硬化 PVT 抗凝治療的療程 關(guān)于肝硬化 PVT 抗凝治療的療程仍存在爭議，比較一致的共識(shí)是腸系膜靜脈血栓或既往有腸缺血或腸壞死、等待肝移植、存在遺傳性血栓形成傾向的肝硬化 PVT 患者，需要長期抗凝治療 [1-2] 。但對(duì)于上述情況以外的非癥狀性肝硬化 PVT，啟動(dòng)抗凝治療獲得門靜脈再通后需要繼續(xù)抗凝治療多長時(shí)間、停藥的指征是什么，尚未達(dá)成共識(shí) ；對(duì)于抗凝治療后門靜脈未再通的患者，抗凝治療多長時(shí)間可確定為抗凝無應(yīng)答，亦缺乏相應(yīng)的證據(jù) ；對(duì)于抗凝治療成功后的病例停藥后是否會(huì)復(fù)發(fā)也需要定期監(jiān)測。因此進(jìn)一步探索抗凝治療的療程，明確停藥指征，亦是臨床肝硬化 PVT 抗凝治療過程中亟待解決的問題。 參考文獻(xiàn) [1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病學(xué)組 .《肝硬化門靜脈血栓管 理專家共識(shí)（2020 年 , 上海）》[J]. 中華消化雜志 , 2020, 40(11): 721-730. 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