腦積水形成主要有三個原因一是腦脊液產(chǎn)生過多，像脈絡(luò)叢乳頭狀瘤會讓腦脊液分泌變多，引發(fā)腦積水。二是腦脊液循環(huán)受阻，比如腦部腫瘤壓迫或者先天性畸形會阻礙腦脊液正常流動。三是腦脊液吸收障礙，像顱內(nèi)感染、出血后會讓蛛網(wǎng)膜下腔粘連，影響腦脊液吸收，從而形成腦積水。

腰大池外引流是將引流管放置到腰大池內(nèi)引流腦脊液，是治療交通性腦積水、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、蛛網(wǎng)膜下腔出血等疾病的一種方法。腰大池引流的適應(yīng)癥：蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室出血、顱內(nèi)感染。腰大池引流的治療作用：降低顱內(nèi)壓、監(jiān)測顱內(nèi)壓、持續(xù)釋放血性或者感染性腦脊液。持續(xù)的腰大池引流的優(yōu)點(diǎn)：創(chuàng)傷小，成功率高；流速緩慢且均勻，可控制流速;帶管時間長；感染率低；經(jīng)鞘內(nèi)送檢腦脊液和治療比較方便。

腦室擴(kuò)大大多數(shù)是由腦積水引起的，出現(xiàn)腦室擴(kuò)大，顱內(nèi)壓增高，會引起頭暈頭痛，頭昏沉感為主的神經(jīng)科癥狀，嚴(yán)重的也可以引起腦疝，有生命危險。當(dāng)然一些老年人、腦梗死后的人也多見腦室擴(kuò)大，他們則不屬于腦積水，而是由于腦細(xì)胞萎縮和腦組織梗死后斑痕化纖維化牽拉所致的腦室擴(kuò)張，與腦積水無關(guān)。

關(guān)于腦積水術(shù)前是否要行腰穿檢查，這兩天有的患者朋友們問，其實(shí)還是要必須做這種檢查的。原因在哪兒呢？就是啊，在大腦在腦積水的影響之下，腦室擴(kuò)張，顱內(nèi)壓增高，我們做這種腰穿的檢查是去測量腦積液的壓力是否過高，還有呢，我們要看一下兒腦積液里是否有炎癥，或者有沒有出血。如果有炎癥，我們這個手術(shù)可能要注意時間，我們可能要先消炎，然后再選擇時間進(jìn)行手術(shù)治療，如果有血性呢，我們要考慮哪個位置還在出。是否需要進(jìn)一步處理。而且腰穿雖然是有創(chuàng)性檢查，但其實(shí)安全性很高，而且恢復(fù)很快，患者和家屬們不用過于擔(dān)心。

????病例一????某位21歲的患者十年前因頭痛（雙額顳和眼眶為主）惡心，到醫(yī)院就診，經(jīng)CT/MR檢查，發(fā)現(xiàn)中腦被蓋區(qū)域有小病變和梗阻性腦積水，室旁滲出明顯，見下【圖1-2】。當(dāng)?shù)蒯t(yī)生建議進(jìn)行腦室腹腔分流術(shù)。由于家長擔(dān)心女孩植入異物分流管所造成的長期影響，經(jīng)過多方咨詢了解到一種不需要植入分流管的微創(chuàng)造瘺手術(shù)，進(jìn)而來我處就診。????經(jīng)過充分準(zhǔn)備之后進(jìn)行了微創(chuàng)內(nèi)鏡下三腦室底造瘺術(shù)。術(shù)后患者出現(xiàn)38度高熱情況，持續(xù)約一周時間。通過對癥處理后癥狀得以好轉(zhuǎn)。????最初進(jìn)行三腦室底造瘺手術(shù)后發(fā)熱較為常見，但無大腦炎癥征象。分析認(rèn)為可能是手術(shù)對下丘腦中樞的干擾所致。隨后，手術(shù)方法得到改進(jìn)，幾乎無再發(fā)熱的病例。幸運(yùn)的是，術(shù)后患者的頭痛和惡心消失，隨后的成長和學(xué)習(xí)均進(jìn)入正常狀態(tài)，定期復(fù)查結(jié)果也顯示良好。目前患者已是大學(xué)三年級學(xué)生，最近的復(fù)查顯示腦室明顯縮小，腦脊液流動良好，見下【圖3-4】，顯示出手術(shù)取得了成功，見下【圖-5】。?????病例二?????另一位23歲患者，14年前因頭痛而發(fā)現(xiàn)由中腦被蓋膠質(zhì)增生所導(dǎo)致的梗阻性腦積水。后經(jīng)過右側(cè)腦室腹腔分流手術(shù)后癥狀有所好轉(zhuǎn)。然而，近三年來，患者自述開始頭痛，但無惡心嘔吐，無視力下降，且自己嘗試壓頭皮下分流泵無法正常下壓和彈起。這說明分流管兩端可能已堵塞。復(fù)查MR顯示腦積水，以三腦室與側(cè)腦室為主，中腦被蓋膠質(zhì)增生，室旁滲出較明顯，見下【圖6-7】，視力無下降，雙顳側(cè)視野有縮小，眼底無視乳頭水腫。因此此病例有手術(shù)的必要。????考慮到分流管已在體內(nèi)長達(dá)14年，可能已發(fā)生老化和變性，且因腦室段可能被脈絡(luò)叢侵襲包裹，腹腔段亦可能大網(wǎng)膜等包裹進(jìn)而難以拔出。而皮下管，因老化和管壁的微小凹陷，肉芽侵入，似細(xì)微小鋸齒樣將管固定，同樣可能不能拔出。?????對于此類病例，推薦的治療方法是首選內(nèi)鏡三腦室底造瘺手術(shù)，并盡可能在鏡下探查并分離包裹分流管的脈絡(luò)叢；其次是進(jìn)行腦室腹腔分流術(shù)，試著拔出分流管，但不宜勉強(qiáng)進(jìn)行。?????經(jīng)過對這兩個病例的治療回顧分析，對于梗阻性腦積水的處理，建議首選微創(chuàng)方法，即內(nèi)鏡下三腦室底造瘺術(shù)。而放置分流管，則實(shí)在所有其他手段窮盡后才考慮的，通常是作為最后無奈的選擇！

腦積水是腦內(nèi)液體異常聚集，通常需要行“腦室腹腔分流術(shù)”，通過一根分流管將腦內(nèi)的水引流到腹腔里。要點(diǎn)：腦積水手術(shù)后需要注意手術(shù)創(chuàng)口護(hù)理、飲食、活動和疼痛等方面。出院后還需注意分流管、強(qiáng)磁場等方面的注意事項(xiàng)。1、手術(shù)創(chuàng)口護(hù)理腦積水患者在術(shù)后要注意手術(shù)創(chuàng)口的護(hù)理，不要讓創(chuàng)口沾水，家屬也不要隨意揭開創(chuàng)口表面的紗布或繃帶查看創(chuàng)口的恢復(fù)情況，以免造成感染。2、飲食腦積水分流手術(shù)采用開腹或者腹腔鏡手術(shù)置入腹腔段管道，所以患者術(shù)后必須有肛門排氣排便之后才能進(jìn)食，在放屁或者解大便之前必須禁食禁水，以避免腹痛、腹脹、嘔吐。開始進(jìn)食后要先進(jìn)流食，如雞湯、米湯、魚湯等，如果經(jīng)過一段時間的觀察，沒有任何不適患者則可以適量的進(jìn)食一些流食，再逐漸轉(zhuǎn)為半流食，如小米粥、藕粉等，然后逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檎ｏ嬍??？梢远喑砸恍└缓瑑?yōu)質(zhì)蛋白和維生素的食物,如牛肉、豆腐、白菜、橙子等。避免吃辛辣刺激的食物，如剁椒、尖椒、生蒜、芥末等。需要注意保持大便通暢，防止引起腹壓增高傷口愈合不良。3、活動分流術(shù)后要臥床休息一段時間，后續(xù)可以遵醫(yī)囑開始下床活動。起初可以在床邊緩慢踱步，家屬注意攙扶，避免跌倒。然后慢慢轉(zhuǎn)變?yōu)樵谧呃然驑堑啦叫校S著病情好轉(zhuǎn)，可以逐漸增加運(yùn)動時間。避免劇烈運(yùn)動。4、頭痛因?yàn)轱B內(nèi)高壓做分流手術(shù)的患者，手術(shù)前往往有頭痛，在手術(shù)后會迅速緩解，如果沒有緩解，要考慮分流管的參數(shù)可能不合適。如果手術(shù)后早期頭痛先緩解，幾天之后頭痛又復(fù)發(fā)加重，需要查頭部CT，明確診斷是不是有出血或者過度引流。1、按醫(yī)囑服藥。2、加強(qiáng)營養(yǎng)，進(jìn)食高蛋白高熱量富有營養(yǎng)易消化飲食。3、注意氣溫變化，防止著涼。注意勞逸結(jié)合，保證睡眠。4、積極治療原發(fā)病，肢體活動障礙者，加強(qiáng)功能鍛煉，活動時要有人陪伴，防止發(fā)生意外。5、出院后一個月、三個月、半年、一年到醫(yī)院復(fù)診。注意觀察腹部及腦部癥狀，以防分流管阻塞，如有異常情況，隨時復(fù)診。6、其他特殊注意：①分流管走行的范圍內(nèi)避免進(jìn)行針灸或其他有創(chuàng)的檢查及治療，以免損傷分流管或繼發(fā)感染。②避免接觸強(qiáng)磁場，以免分流泵檔位跳動，影響患者恢復(fù)。

腦積水的遺傳學(xué)基礎(chǔ)：基因，通路，機(jī)制和全球影響腦積水（HC）的特點(diǎn)是腦脊液（CSF）動力學(xué)異常（可能伴有或不伴有腦室擴(kuò)張），這可能導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高。如果不進(jìn)行治療，HC可能致命，并且嚴(yán)重影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。雖然傳統(tǒng)的CSF理論認(rèn)為CSF主要在側(cè)腦室的脈絡(luò)叢中產(chǎn)生，并通過門氏孔、第三腦室、腦導(dǎo)水管和第四腦室流動，最終通過脊髓中央管和蛛網(wǎng)膜下腔擴(kuò)散，由蛛網(wǎng)膜顆粒吸收，但這一模型目前已不再被視為定論。CSF流動和/或CSF脈動的解剖學(xué)中斷可能導(dǎo)致CSF積聚，被歸類為阻塞性或非交通性HC。然而，HC也可以是交通性的（即，沒有明顯的吸收障礙或阻塞），可能是由于對傷害的CSF增加產(chǎn)生、蛛網(wǎng)膜下腔吸收受損或由于皮層發(fā)育缺陷的結(jié)果。這些損傷反過來可能導(dǎo)致腦室擴(kuò)張等其他潛在的、備受爭議的病理生理機(jī)制。值得注意的是，HC的全球疾病負(fù)擔(dān)很高，無論治療與否，其致殘率和死亡率都很高。然而，HC的遺傳和機(jī)制基礎(chǔ)仍然了解不足，這主要是因?yàn)榧膊〉倪z傳復(fù)雜性和表型異質(zhì)性以及大規(guī)模人類遺傳學(xué)研究的成本。HC是多種遺傳綜合癥的組成部分，也是顱腦損傷（腦室內(nèi)出血（IVH）、感染等）的并發(fā)癥，是許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天異常（例如，神經(jīng)管缺陷、Chiari畸形等）的組成部分，伴隨有包括癲癇和自閉癥在內(nèi)的多種并發(fā)癥表型。HC是一種高度多基因性疾病，不同功能和機(jī)制的基因增加了患病風(fēng)險。當(dāng)前治療HC的方法主要是外科手術(shù)，如植入腦室（-腹膜、心房等）分流管或進(jìn)行內(nèi)鏡第三腦室造口術(shù)（ETV），這些手術(shù)可能與脈絡(luò)叢電灼術(shù)（CPC）結(jié)合使用。盡管許多研究評估了這些手術(shù)的有效性和成本，但HC的長期致殘率仍然很高，兩種治療都容易失敗。此外，盡管臨床試驗(yàn)已嘗試藥物策略治療HC，但尚未成功。此外，HC可能以正常壓力腦積水（NPH）的形式出現(xiàn)在成年期。對HC的遺傳結(jié)構(gòu)和分子病理生理的更精細(xì)和詳細(xì)的理解可能導(dǎo)致針對性藥物治療的發(fā)展。盡管眾多研究致力于確定導(dǎo)致腦積水（HC）的致病遺傳機(jī)制，基于個案研究和小鼠模型，但研究成本、患者及家庭的招募難度、較少的患者數(shù)量、個體變異的驗(yàn)證問題（通常是新突變），以及生物模型與人類疾病間顯著的物種差異等，都是研究的關(guān)鍵局限因素。HC的病理生理學(xué)機(jī)制可能包括神經(jīng)干細(xì)胞微環(huán)境的發(fā)育障礙、異常的纖毛室管膜細(xì)胞、腦室區(qū)的破壞，以及腦脊液的吸收和/或分泌異常。然而，對這些機(jī)制的理解多基于不同的模型系統(tǒng)，這些模型并不總能準(zhǔn)確反映人類HC的遺傳和病理生理基礎(chǔ)。越來越多的證據(jù)顯示，種系遺傳變異會增加HC的風(fēng)險；盡管如此，大多數(shù)HC病例在遺傳學(xué)上尚未有確切的解釋，并且很少進(jìn)行臨床基因檢測。揭示HC的共性和病因?qū)W特異性的遺傳構(gòu)造，可能揭開病理生理的機(jī)制，并將遺傳風(fēng)險因素與臨床及手術(shù)結(jié)果聯(lián)系起來，這有望直接影響手術(shù)決策和臨床管理。盡管多個基因已被關(guān)聯(lián)到人類HC的病發(fā)機(jī)制，但識別和驗(yàn)證這些基因發(fā)現(xiàn)的研究設(shè)計(jì)、方法以及證據(jù)水平存在很大差異。揭示HC的遺傳基礎(chǔ)依賴于多個因素，但其中最關(guān)鍵的是涉及的臨床表型，因?yàn)镠C很少獨(dú)立出現(xiàn)。并發(fā)癥表型（如神經(jīng)管缺陷、原發(fā)性腦結(jié)構(gòu)疾病、癲癇、認(rèn)知發(fā)育遲滯等）以及先前的損傷——例如腦室內(nèi)出血或感染（如腦膜炎、顱內(nèi)膿腫或敗血癥）——單獨(dú)或共同作用，使得大多數(shù)傳統(tǒng)的診斷方法變得復(fù)雜。因此，為深化對HC遺傳學(xué)的理解，我們需要考量共現(xiàn)表型的程度及多個分子和遺傳數(shù)據(jù)的綜合。此外，要闡明人類特有的分子機(jī)制，研究代表不同人群的HC影響的人體組織顯得尤為重要。這里，我們綜述了關(guān)于人類HC的遺傳研究，并提出了推進(jìn)這一領(lǐng)域發(fā)展的建議。研究方法搜索策略：我們根據(jù)MeSH術(shù)語、關(guān)鍵詞及與腦積水(HC)和腦室擴(kuò)張相關(guān)的遺傳描述符，在美國國家醫(yī)學(xué)圖書館PubMed數(shù)據(jù)庫和在線人類孟德爾遺傳(OMIM)數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行了詳盡的英文文獻(xiàn)搜索。OMIM數(shù)據(jù)庫也作為補(bǔ)充資源被查詢。我們確保了對跨多個數(shù)據(jù)庫重復(fù)發(fā)現(xiàn)的條目進(jìn)行了識別。所有搜索過程均嚴(yán)格遵循PRISMA指南。我們的PubMed搜索策略包含以下條件：("HC"[Title/Abstract])OR("腦室擴(kuò)大"[Title/Abstract])；結(jié)合("HC"[MeSHTerms])OR("腦室擴(kuò)張"[MeSHTerms])和多個與遺傳研究相關(guān)的關(guān)鍵詞，如“孟德爾”、“功能基因組學(xué)”、“全外顯子組測序”、“全基因組測序”、“基因分型”、“微陣列”、“全基因組關(guān)聯(lián)研究”、“GWAS”、“轉(zhuǎn)錄組范圍關(guān)聯(lián)研究”、“TWAS”、“基因表達(dá)”、“拷貝數(shù)變異”、“插入”、“缺失”、“鑲嵌現(xiàn)象”、“遺傳變異”、“近親繁殖”、“常染色體隱性遺傳”、“x連鎖隱性”、“x連鎖顯性”、“遺傳”、“繼承”、“非編碼”、“編碼”、“共表達(dá)”、“種系”、“連鎖”、“連鎖不平衡”、“遺傳咨詢”、“綜合癥”、“基因檢測”、“導(dǎo)水管狹窄”、“阻塞性HC”、“獲得性HC”、“先天性HC”、“蛋白質(zhì)組學(xué)”、“代謝組學(xué)”、“甲基化”、“突變”、“遺傳缺陷”、“功能獲得”、“功能喪失”等。在OMIM數(shù)據(jù)庫中使用“HC”或“腦室擴(kuò)大”作為搜索詞，以確定將HC視為其組成部分的遺傳疾病。搜索結(jié)果顯示共計(jì)審閱了671項(xiàng)條目，并排除了OMIM數(shù)據(jù)庫中的95項(xiàng)重復(fù)條目。最終，共識別了3,709項(xiàng)相關(guān)研究。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：我們最初通過摘要對上述搜索到的3,709項(xiàng)記錄進(jìn)行評估，并根據(jù)以下排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選：1)1970年以前發(fā)表的研究；2)缺乏遺傳數(shù)據(jù)的研究；3)未診斷為HC的研究；4)動物研究。經(jīng)篩選，排除了2,652項(xiàng)研究。隨后，對剩余的1,057項(xiàng)研究進(jìn)行了全文審查以進(jìn)一步確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。在執(zhí)行相同的排除標(biāo)準(zhǔn)的同時，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：1)1970年后發(fā)表的研究；2)兒科隊(duì)列研究（0-18歲）；3)初步遺傳分析研究；4)確診為HC的人類研究；5)人類參與者的研究。經(jīng)過評估，排除了2篇缺少英文版的研究。對最終納入的327項(xiàng)研究進(jìn)行了遺傳分析方法和類型的評估，并對包含的研究論文進(jìn)行了二次分析，以評估發(fā)表數(shù)量隨時間的變化、HC的地理和種族關(guān)聯(lián)、研究規(guī)模以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)表型的關(guān)聯(lián)。所有圖表均使用BioRender創(chuàng)建。結(jié)果人類腦積水（HC）可能由多種因素引起或與之關(guān)聯(lián)，包括結(jié)構(gòu)性腦疾病、纖毛功能異常、因腦腫瘤引發(fā)的腦脊液循環(huán)阻塞、神經(jīng)管缺陷、早產(chǎn)及生發(fā)基質(zhì)的脆弱性、新生兒時期全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱內(nèi)出血、進(jìn)化過程中的選擇壓力，以及被傳統(tǒng)視為孟德爾障礙的“遺傳”異常。因此，我們對人類HC的遺傳學(xué)研究進(jìn)行了全面回顧，旨在定量描述和概括不同病因?qū)C遺傳貢獻(xiàn)的當(dāng)前狀態(tài)。同時，遺傳易感性增加了上述所有因素以及HC本身的風(fēng)險。因此，有必要深入理解基因?qū)ξｋU因素及HC發(fā)展的多方面影響，這需要進(jìn)行高度詳細(xì)的表型組學(xué)分析。這里，我們匯總了涵蓋不同年齡段的人類HC遺傳學(xué)研究，包括關(guān)于HC的動物模型研究，后者只是用來證實(shí)在人類中發(fā)現(xiàn)的基因和途徑，尤其是在進(jìn)化上具有一定程度的保守性的部分。我們認(rèn)為這一工作極為重要，因?yàn)槟X脊液和大腦發(fā)育的調(diào)控在進(jìn)化過程中顯示出明顯的差異，因此需要明確遺傳學(xué)如何在人類疾病中起作用。我們根據(jù)表型、分子特性或已知遺傳分類預(yù)先定義了研究類別，雖然許多類型的HC可以合理劃分為多個類別。繼發(fā)于導(dǎo)水管狹窄（AS）的腦積水研究研究已經(jīng)確定了多種基因突變作為導(dǎo)致導(dǎo)水管狹窄（AS）繼發(fā)的腦積水（HC）的潛在原因。這些突變位于11條不同染色體上，以X連鎖和常染色體遺傳模式出現(xiàn)。具體包括原鈣粘蛋白9（PCDH9）、免疫球蛋白超家族成員ISLR2、ATPaseNa+/K+轉(zhuǎn)運(yùn)亞基α3（ATP1A3）、L1細(xì)胞粘附分子（L1CAM）、FA互補(bǔ)組C（FAC）、成纖維細(xì)胞生長因子受體3（FGFR3）、溶質(zhì)載體家族12成員6（SLC12A6）、碎屑細(xì)胞極性復(fù)合體成分2（CRB2）、Bardet-Biedl綜合征基因BBS7、podocin基因NPHS2、MPDZ、層粘連蛋白亞基β1（LAMB1）、α-葡萄糖苷酶（GAA）、ADAMTSL2以及IV型膠原α2鏈（COL4A2）。此外，X染色體p22.33區(qū)域重復(fù)、9號染色體長臂12q22-q23.1區(qū)域缺失、SOX2基因突變以及溶質(zhì)載體家族12成員7（SLC12A7）突變也已被鑒定。這些基因的功能分析有望揭示繼發(fā)于AS的HC發(fā)病機(jī)制和臨床表型。例如，一些強(qiáng)直性脊柱炎患者可能顯示出腦干發(fā)育異常，導(dǎo)致導(dǎo)水管閉塞，而其他患者可能顯示出較為正常的解剖結(jié)構(gòu)，但卻與不清晰的腦脊液流動模式相關(guān)。例如，ATP1A3基因編碼一種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和心室擴(kuò)張相關(guān)的ATP酶離子通道，SLC12A6編碼KCC3離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與AS及其他表型相關(guān)，如小鼠的周圍神經(jīng)病變和胼胝體發(fā)育不全。這些離子通道參與脈絡(luò)叢的發(fā)育，關(guān)鍵于神經(jīng)干細(xì)胞的成長。ADAMTSL2基因編碼的糖蛋白與原纖維蛋白1相互作用，增強(qiáng)了TGFβ和成纖維細(xì)胞的功能，TGFβ又與骨骼發(fā)育不良和發(fā)育功能障礙相關(guān)。因此，多功能不同的基因?qū)е碌腁S以及在相關(guān)患者中觀察到的多種并發(fā)表型都有其特定的生物學(xué)意義。L1CAM相關(guān)腦積水研究回顧L1CAM基因突變與腦積水（HC）緊密相關(guān)，其獨(dú)特的表型已被詳細(xì)描述。早期的X連鎖分析揭示X染色體長臂Xq28區(qū)域內(nèi)的突變與HC有關(guān)。進(jìn)一步的基因組分析確定，這些突變位于DXS52和F8C基因座之間。L1CAM基因變異是X連鎖HC的主要遺傳原因。這些變異涵蓋了L1CAM的3'末端開放閱讀框及外顯子2-10。插入變異涉及外顯子18和L1CAM與AVPR2之間的連接序列，缺失或微缺失包含外顯子2、5-8、10、11、18、19、21-23、26和內(nèi)含子18及整個基因。錯義變異則出現(xiàn)在外顯子1-16、18、20、21、24、27、28和內(nèi)含子2-4、6-8、10-15、18、21、22、24、26中。L1CAM外顯子8的無義突變與HC相關(guān)。L1CAM所有變異的總結(jié)如圖3和表3所示。L1CAM突變還與MASA綜合征（特征為智力低下、失語、步態(tài)拖慢、拇指內(nèi)收）和痙攣性截癱有關(guān)，顯示出L1CAM的多效性作用。丹迪·沃克畸形與HC的關(guān)聯(lián)丹迪·沃克畸形是小腦結(jié)構(gòu)異常，可能阻礙腦脊液流動，且與原發(fā)性大腦發(fā)育改變有關(guān)，這一畸形有助于HC的發(fā)展。錯義變異發(fā)現(xiàn)于叉頭盒C1（FOXC1）、fukutin（FKTN）、層粘連蛋白亞基γ1（LAMC1）、1-磷酸鞘氨醇磷酸酶2（SGPP2）和胞外囊復(fù)合體成分3樣2（EXOC3L2）等基因中。無義變異見于FKTN、巢蛋白1（NID1）和含鉀通道四聚化結(jié)構(gòu)域3（KCTD3）中。SIL1核苷酸交換因子（SIL1）呈現(xiàn)不間斷突變，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶2（CPT2）出現(xiàn)刪除插入變異。其他突變包括Zic家族成員2（ZIC2）和Zic家族成員5（ZIC5）。KMT2D以及位于2號染色體（2q36.1）、3號染色體（3q25.1）、6號染色體（6p24.1,6p25.3）、7號染色體（7p21.3）、8號染色體（8q21）、12號染色體（12q24）、13號染色體（13q32）和16號染色體（16q21）的區(qū)域都發(fā)現(xiàn)有相關(guān)變異。8p21區(qū)域的缺失導(dǎo)致了成纖維細(xì)胞生長因子17（FGF17）的表達(dá)下調(diào)。室管膜細(xì)胞纖毛病與腦積水研究已總結(jié)了多個與腦積水（HC）發(fā)生有關(guān)的參與纖毛功能的基因。原發(fā)性纖毛病是多種孟德爾疾病的分類，其中很多都會導(dǎo)致HC。例如，在Meckel-Gruber綜合征基因MKS3、MKS過渡區(qū)復(fù)合體亞基1（MKS1）、鞭毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)43（IFT43）、WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域35（IFT121）和含有2A型卷曲螺旋以及C2結(jié)構(gòu)域的CC2D2A中，觀察到了錯義突變。跨膜蛋白216（TMEM216）、PKHD1纖毛I(xiàn)PT結(jié)構(gòu)域以及含有纖毛病蛋白/多聚導(dǎo)管蛋白的PKHD1、腸細(xì)胞激酶（ICK）、KIAA0586的第14個外顯子、中心體蛋白83（CEP83）的第4和13個外顯子、SET結(jié)合因子2（SBF2）的第20、23、24、28、29、32和36個外顯子、鋅指E盒結(jié)合同源框1（ZEB1）的第9個外顯子和G蛋白亞基αi2（GNAI2）的第5個外顯子中發(fā)現(xiàn)了錯義突變。在CC2D2A、MKS3、MKS1、動力蛋白軸絲中間鏈2（DNAI2）、IFT121、叉頭框J1（FOXJ1）、KIAA0586的第2個外顯子、中心體蛋白55（CEP55）的第3個外顯子、CEP83的第3、4、7和13個外顯子以及SBF2的第11個外顯子中鑒定出無義突變。在CC2D2A、MKS3、MKS1、DNAI2、IFT121、FOXJ1、CEP83的第5和17個外顯子和ZEB1的第4個外顯子中發(fā)現(xiàn)了移碼突變的缺失和重復(fù)。含有WD重復(fù)序列的蛋白16（WDR16）的第2個外顯子被刪除。在WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域93（WDR93）中發(fā)現(xiàn)了其他突變。MKS3和MKS1的缺失與纖毛縮短和功能障礙相關(guān)，這表明它們在纖毛發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。TMEM216通過參與頂端極化和形成來促進(jìn)纖毛發(fā)育，并可能導(dǎo)致Joubert綜合征、Meckel綜合征以及相關(guān)綜合征。IFT43和IFT121與IFT-A復(fù)合物相互作用，是維持纖毛組織和調(diào)節(jié)鞭毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)不可或缺的。此外，CEP83還與IFT蛋白相互作用，引導(dǎo)囊泡對接纖毛的形成。有患者因DNAI2突變被鑒定出來，該基因是外動力蛋白臂復(fù)合物（ODA）的一個組成部分，直接關(guān)聯(lián)纖毛運(yùn)動。ZEB1、SBF2和GNAI2則參與了以往確認(rèn)的與HC相關(guān)的其他信號通路。PI3K-Akt-mTOR信號通路與腦積水研究總結(jié)了參與HC發(fā)病機(jī)制的PI3K-Akt-mTOR細(xì)胞信號通路相關(guān)基因。這包括環(huán)指蛋白125（RNF125）、含有E3泛素蛋白連接酶家族成員1的HECT和RLD結(jié)構(gòu)域（HERC1）、AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶3（AKT3）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）、細(xì)胞周期蛋白D2（CCND2）、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亞基α（PIK3CA）、磷脂酰肌醇3-激酶調(diào)節(jié)亞基2（PIK3R2）和血小板衍生生長因子受體β（PDGFRB）。在PIK3CA中觀察到缺失，在PTEN中觀察到無義突變。1號染色體區(qū)域（1q42.3-q44）的缺失導(dǎo)致AKT3喪失。此外，還發(fā)現(xiàn)了其他基因的變異，如TRIM71、SWI/SNF相關(guān)的染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子SMARCC1、叉頭盒J1（FOXJ1）、formin2（FMN2）、修補(bǔ)基因1（PTCH1）以及含有FXYD結(jié)構(gòu)域的FXYD2。PI3K-Akt-mTOR通路的多個基因凸顯了導(dǎo)致HC的共同分子機(jī)制。小鼠模型已經(jīng)證實(shí)HERC1（編碼E3泛素連接酶）對浦肯野細(xì)胞生理學(xué)和mTOR活性的影響。TRIM71和SMARCC1在小鼠腦室和上皮表達(dá)，表明這些基因位點(diǎn)的突變可能影響相應(yīng)區(qū)域，從而導(dǎo)致HC的發(fā)生。FOXJ1和FMN2的突變也被發(fā)現(xiàn)可以改變小鼠的神經(jīng)上皮完整性，并可能導(dǎo)致HC。攜帶PTCH1突變的小鼠顯示出室管膜細(xì)胞的完整性缺失。因此，多個基因的突變集中在PI3K-Akt-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑上，這與HC的發(fā)病生理過程密切相關(guān)。囊泡調(diào)節(jié)和細(xì)胞粘附在腦積水中的作用研究還詳細(xì)介紹了涉及囊泡調(diào)節(jié)和細(xì)胞粘附過程的基因突變，這對HC的發(fā)展起到了重要作用。在神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）中發(fā)現(xiàn)了錯義突變，而分選蛋白SNX10則表現(xiàn)出無義突變。網(wǎng)格蛋白重鏈（CLTC）發(fā)生了移碼突變。其他基因，如帶有FG重復(fù)序列的RAB、含有多個PDZ結(jié)構(gòu)域的碎屑細(xì)胞極性復(fù)合物成分（MPDZ）、β1,3-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（B3GALTL）、SEC24同源物D和COPII外殼復(fù)合物成分（SEC24D）以及肌動蛋白β（ACTB）中也發(fā)現(xiàn)了突變。GFAP對于白質(zhì)結(jié)構(gòu)的發(fā)育和髓鞘形成至關(guān)重要，這可能解釋了HC患者中常見的神經(jīng)發(fā)育相關(guān)并發(fā)癥。SNX10中磷脂酰肌醇結(jié)合域的突變暗示了內(nèi)體完整性受損和囊泡運(yùn)輸?shù)臐撛诓±頇C(jī)制。CLTC對于囊泡形成至關(guān)重要，其內(nèi)的突變可能會影響囊泡的穩(wěn)定性。RAB27A與Griscelli綜合征相關(guān)，該綜合征特征為白化、血液學(xué)異常和器官畸形，這可能與HC的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。SEC24通過與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的輸出信號相互作用并調(diào)節(jié)貨物運(yùn)輸參與細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。此外，MPDZ在緊密連接中高度表達(dá)，其內(nèi)的突變可能會破壞組織屏障的通透性。B3GALTL與血小板反應(yīng)蛋白1型重復(fù)序列（TSR）蛋白家族互動，其作用于調(diào)控和維持細(xì)胞間粘附的多功能性表明了其在HC發(fā)病中的潛在角色。糖基化缺陷與腦積水表中匯總了與HC相關(guān)的糖基化缺陷基因。在蛋白O-甘露糖激酶（POMK）和蛋白O-甘露糖基轉(zhuǎn)移酶1（POMT1）中發(fā)現(xiàn)了無義突變，而在肌營養(yǎng)不良聚糖1（DAG1）和含有類異戊二烯合酶結(jié)構(gòu)域的基因（ISPD）中發(fā)現(xiàn)了功能喪失突變。其他突變還包括凝血因子Va和VIIIa失活劑（PROC）、fukutin相關(guān)蛋白（FKRP）、蛋白O-甘露糖基轉(zhuǎn)移酶2（POMT2）、蛋白O-連接甘露糖N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶1（β1,2-）（POMGNT1）、大木糖基和葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1（LARGE1）以及5號和6號染色體之間的易位。DAG1編碼的肌營養(yǎng)不良聚糖與細(xì)胞外基質(zhì)的完整性以及許多神經(jīng)系統(tǒng)綜合征的遺傳原因密切相關(guān)。已知DAG1突變可能導(dǎo)致Walker-Warburg綜合征以及其他可能與HC相關(guān)的肌營養(yǎng)不良癥。糖基化模式缺陷可能對肌營養(yǎng)不良聚糖產(chǎn)生影響。例如，POMK的突變已被發(fā)現(xiàn)會損害α-肌營養(yǎng)不良聚糖的糖基化，影響細(xì)胞骨架穩(wěn)定性。其他與糖基化錯誤相關(guān)導(dǎo)致營養(yǎng)不良癥的基因還包括POMT1、POMT2、POMGNT1、FKRP、ISPD和LARGE1。生長因子相關(guān)信號傳導(dǎo)與腦積水表中也總結(jié)了與生長因子相關(guān)信號傳導(dǎo)功能障礙相關(guān)的基因突變。在成纖維細(xì)胞生長因子受體1（FGFR1）、成纖維細(xì)胞生長因子受體2（FGFR2）、成纖維細(xì)胞生長因子受體3（FGFR3）、ZPR1鋅指（ZPR1）和原纖維蛋白1（FBN1）中觀察到了突變。特別地，F(xiàn)GFR2的外顯子7發(fā)現(xiàn)有錯義突變，而FBN1的外顯子64出現(xiàn)了突變。FGFR突變在許多綜合征中表現(xiàn)出多效性作用，包括克魯宗綜合征、杰克遜-韋斯綜合征、阿佩爾綜合征和菲弗綜合征。這些顱縫早閉綜合征與引起骨骼異常的HC以及FGFR突變有關(guān)，可能揭示了導(dǎo)致該表型的靜脈和腦脊液流出阻塞的機(jī)制。已知的FGFR突變主要是影響配體結(jié)合和酪氨酸激酶活性的功能突變。此外，ZPR1助于細(xì)胞增殖，F(xiàn)BN1與TGF-β信號傳導(dǎo)相關(guān)，這表明它們可能對HC患者中觀察到的相關(guān)表型的發(fā)生機(jī)制有所貢獻(xiàn)。細(xì)胞外基質(zhì)缺陷與腦積水細(xì)胞外基質(zhì)缺陷在HC的形成中扮演了重要角色。fukutin（FKTN）、軟骨相關(guān)蛋白（CRTAP）、不同類型膠原蛋白的基因如VIII型α2鏈（COL8A2）、III型α1鏈（COL3A1）以及IV型α1鏈（COL4A1）等，都發(fā)現(xiàn)了突變。這些蛋白質(zhì)在細(xì)胞外基質(zhì)中起著至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)和功能作用。特別是，CRTAP基因突變與Cole-Carpenter綜合征相關(guān)，這種綜合征與HC密切相關(guān)。VCAM1、PTPRF等編碼的其他基底膜蛋白的變異，可能通過影響細(xì)胞外基質(zhì)的信號傳導(dǎo)而導(dǎo)致HC。例如，COL3A1的突變會損害其三螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，導(dǎo)致基底膜破壞并引起進(jìn)一步缺陷。在斑馬魚中，LAMB1的缺失已被發(fā)現(xiàn)破壞層粘連蛋白的完整性，這表明了其在致病機(jī)制中的可能作用。神經(jīng)發(fā)生與神經(jīng)干細(xì)胞生物學(xué)的影響神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)干細(xì)胞的調(diào)控同樣是HC形成的關(guān)鍵因素。SOX9、SLC29A3、ADGRG1、KIAA0556、GPSM2、TRIM71、SMARCC1、PTCH1等基因中發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)發(fā)生密切相關(guān)的變異。這些基因在大腦皮層發(fā)育和神經(jīng)元遷移過程中有著重要作用。例如，SOX9在小鼠神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)育和室管膜細(xì)胞維持中的缺失表明，它在HC的發(fā)生中可能扮演了致病角色。ADGRG1的突變可能通過干擾RhoA通路來影響大腦皮層的發(fā)育。GPSM2的變異可能通過改變細(xì)胞的方向性和平面性來導(dǎo)致神經(jīng)上皮功能異常，進(jìn)而影響大腦的正常發(fā)育。遺傳性癌癥綜合征與腦積水遺傳性癌癥綜合征的基因變異也被認(rèn)為是HC發(fā)展的一個重要因素。在NRAS、VHL、PTCH1、FANCC等基因中發(fā)現(xiàn)了突變，這些基因變異可能導(dǎo)致細(xì)胞增殖異常和信號通路的失調(diào)，最終影響大腦的發(fā)育。VHL相關(guān)的臨床突變可能影響蛋白質(zhì)的表達(dá)和降解，與或有或無腫瘤形成（如血管母細(xì)胞瘤）的患者HC的發(fā)展相關(guān)。Gorlin綜合征表現(xiàn)為多種中樞和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險增加，而9號染色體的缺失可能與該綜合征的形成有關(guān)。此外，SUFU突變也與Gorlin綜合征相關(guān)，可能涉及刺猬信號傳導(dǎo)通路的異常。WNT信號傳導(dǎo)WNT信號通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能和發(fā)育中起著多方面的作用。表13總結(jié)了在具有WNT通路缺陷的腦積水（HC）患者中發(fā)現(xiàn)的基因變異。研究發(fā)現(xiàn)，含有CC2D2A基因的2A型卷曲螺旋和C2結(jié)構(gòu)域以及含有CCDC88C基因的88C型卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域發(fā)生了突變。COACH綜合征，以小腦蚓部發(fā)育不全、認(rèn)知障礙、協(xié)調(diào)障礙、眼睛和肝臟問題為特征，其相關(guān)基因與WNT信號通路相互作用，并與中心體穩(wěn)定性有關(guān)。此外，CCDC88C基因通過與Disheveled蛋白的互作而與WNT信號通路有關(guān)。這些Disheveled蛋白包含一個特定的結(jié)合域，可以與由CCDC88C基因座轉(zhuǎn)錄的鉤子相關(guān)蛋白互作。WNT信號通路在細(xì)胞間通信和胚胎發(fā)育中扮演多種角色，這暗示了可能的腦積水（HC）形成機(jī)制。轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和表觀遺傳調(diào)控在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后以及表觀遺傳調(diào)控方面，基因突變的調(diào)查揭示了HC發(fā)展的潛在機(jī)制。THO復(fù)合體亞基6（THOC6）和HYLS1中發(fā)現(xiàn)的錯義突變，以及FANCL發(fā)現(xiàn)的功能缺失突變都影響到了這些過程。其他包括IRF6、SNORD118、NFIA、SETBP1、SMARCB1、MAEL以及特定染色體區(qū)域的缺失，例如5號染色體的5q35.3和20q13.3的三體性，都指向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)在HC形成中的作用。特別地，THOC6被認(rèn)為與mRNA輸出相關(guān)，其與Beaulieu-Boycott-Innes綜合征有關(guān)，這表明mRNA輸出調(diào)節(jié)可能與HC表型有關(guān)聯(lián)。此外，HYLS1基因與Hydrolethalus綜合征相關(guān)，表現(xiàn)為HC和顱面畸形。SNORD118在核糖體生物學(xué)中發(fā)揮作用，并且與Labrune綜合征的腦積水表型有關(guān)，其特點(diǎn)是白質(zhì)腦病、顱內(nèi)囊腫和鈣化。盡管SETBP1的功能不完全清楚，但與Schinzel-Giedion綜合征相關(guān)的基因突變可能與HC發(fā)展有關(guān)。SMARCB1在染色質(zhì)重塑中起作用，進(jìn)一步影響轉(zhuǎn)錄活動。而Maelstrom(MAEL)被多組學(xué)研究鑒定為HC的潛在預(yù)測因子。離子傳輸和調(diào)節(jié)至于離子轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)方面，水通道蛋白4（AQP4）和FLVCR血紅素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（FLVCR2）的突變可能會影響到HC的發(fā)展。在17號染色體（17p13）上的突變影響到了TRPV3，這是一種陽離子通道。AQP4在調(diào)節(jié)室管膜細(xì)胞上的水運(yùn)輸中發(fā)揮作用，其在小鼠中的基因敲除會導(dǎo)致間隙連接的破壞，改變腦脊液流動，可能促使HC的形成。FLVCR2的突變與福勒綜合征相關(guān)，這種綜合征以HC和積水腦畸形為特征，表明溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和化學(xué)滲透調(diào)節(jié)的缺陷可能有助于HC的形成。正常壓力腦積水正常壓力腦積水（NPH）是一種交通性腦積水，在此情況下，腦脊液的逐步壓力增高被認(rèn)為會導(dǎo)致心室擴(kuò)張及腦脊液的進(jìn)一步積聚。表16匯總了在人類NPH研究中涉及的基因。Scm樣具有四個mbt結(jié)構(gòu)域1（SFMBT1）的基因中發(fā)現(xiàn)了內(nèi)含子2的缺失。纖毛和鞭毛相關(guān)蛋白43（CFAP43）發(fā)現(xiàn)有無義突變。導(dǎo)致ETINPH（特發(fā)性震顫和NPH）的基因位點(diǎn)在19號染色體的19q12-13.31區(qū)域。SFMBT1高度表達(dá)在室管膜細(xì)胞和大腦上皮細(xì)胞中，暗示基因座的突變可能導(dǎo)致腦脊液循環(huán)功能障礙。另外，在SFMBT1基因位點(diǎn)的內(nèi)含子2中發(fā)現(xiàn)了一個結(jié)合位點(diǎn)，暗示內(nèi)含子的缺失會影響功能。CWH43（人類細(xì)胞壁生物發(fā)生43）的缺失也與NPH有關(guān)。代謝在代謝方面，表17展示了參與代謝途徑的基因變異。細(xì)胞色素c氧化酶亞基6B1（COX6B1）、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）和硫酸酯酶修飾因子1（SUMF1）中都發(fā)現(xiàn)了突變。COX6B1的變異破壞了電子傳遞鏈，顯示出細(xì)胞能量學(xué)的改變可能促進(jìn)HC的形成。SUMF1編碼了甲酰甘氨酸生成酶（FGE），參與半胱氨酸殘基在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的修飾。MTHFR調(diào)節(jié)葉酸代謝，在先天性HC患者中該基因位點(diǎn)內(nèi)的突變?yōu)樘剿鞔x基因及其與疾病相關(guān)性提供了線索。細(xì)胞周期和細(xì)胞結(jié)構(gòu)細(xì)胞周期和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的基因在HC發(fā)展中也可能起到了作用。表18展示了相關(guān)基因突變。紡錘體卷曲螺旋蛋白1（SPDL1）、微管蛋白α3e（TUBA3E）、巢蛋白1（NID1）、tRNA剪接核酸內(nèi)切酶亞基15（TSEN15）等基因突變影響到了細(xì)胞的分裂和結(jié)構(gòu)。特別地，SPDL1被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)控有絲分裂檢查點(diǎn)，而其突變可能導(dǎo)致受影響細(xì)胞在中期停滯。TUBA3E通過編碼α微管蛋白保持微管的完整性，而TSEN15助于形成tRNA剪接相關(guān)的核酸內(nèi)切酶復(fù)合物，突變可能引起細(xì)胞分裂缺陷。P4HB編碼了參與膠原蛋白形成的酶亞基，其突變可能與細(xì)胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的降低相關(guān)。脂質(zhì)結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)在HC的形成中發(fā)揮作用。表19總結(jié)了與HC相關(guān)的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)相關(guān)基因中的突變。例如，在橋樣脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員1（KIAA1109）以及葡萄糖基神經(jīng)酰胺酶β1（GBA）中發(fā)現(xiàn)了突變。果蠅中的KIAA1109直系同源物調(diào)控了磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2），從而影響神經(jīng)肌肉接頭的突觸生長。GBA編碼的溶酶體酶負(fù)責(zé)糖脂的代謝。功能未知的基因功能未知的基因也可能與HC相關(guān)。表20收集了可能與HC病理學(xué)相關(guān)但功能尚不明確的基因變異。這些變異涉及特定染色體的三體性、四體性，以及染色體的缺失和微重復(fù)。這強(qiáng)調(diào)了探索和理解遺傳風(fēng)險因素的重要性，以便提高診斷和預(yù)后的效率。這些遺傳發(fā)現(xiàn)的常染色體和性染色體位置在圖1和圖2中有所展示。遺傳性腦積水的全球負(fù)擔(dān)在全球范圍內(nèi)，遺傳性腦積水的研究存在明顯的地區(qū)差異。對于HC患病率較高的地區(qū)，如非洲和東亞，HC遺傳學(xué)研究嚴(yán)重不足。特別是撒哈拉以南非洲，沒有進(jìn)行或包含該地區(qū)人群的HC遺傳學(xué)研究。鑒于非洲基因組的多樣性和復(fù)雜性，以及多代人的環(huán)境壓力如新出現(xiàn)的病原體對基因組的塑造，了解該地區(qū)人群的遺傳風(fēng)險至關(guān)重要。雖然目前還不能對HC遺傳相關(guān)形式的貢獻(xiàn)進(jìn)行流行病學(xué)估計(jì)，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)開始突顯出在不同人群中進(jìn)行大規(guī)模遺傳學(xué)研究的必要性，并提供了對遺傳因素對HC潛在負(fù)擔(dān)的合理估計(jì)。希望本綜述能強(qiáng)調(diào)不同的HC機(jī)制、可能的病因復(fù)雜分子途徑，以及擴(kuò)大HC遺傳學(xué)研究在不同人群中的代表性的必要性。討論腦積水（HC）是一種復(fù)雜且多樣的疾病，它可能是多種遺傳性疾病的一部分，或者是由多種先前的環(huán)境因素引起的。由于HC是許多具有多樣性伴隨表型的綜合征組成部分，了解這些貢獻(xiàn)基因的遺傳多效性對于描繪該疾病的病理生理基礎(chǔ)至關(guān)重要。本綜述廣泛概述了HC的遺傳機(jī)制之間的聯(lián)系，包括表型的變異性、用于揭示遺傳信息的方法和對遺傳發(fā)現(xiàn)的廣泛驗(yàn)證，突出了這一領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)。盡管大多數(shù)研究是描述性的，但基于相關(guān)基因和潛在機(jī)制的廣泛假設(shè)已經(jīng)被提出。特別是，許多研究表明可能是神經(jīng)發(fā)生和初級大腦發(fā)育的改變，而不是腦脊液調(diào)節(jié)的直接改變，是潛在的病理生理機(jī)制。總體而言，隨著基因組技術(shù)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用越來越廣泛，以及越來越多的患者接受遺傳檢測，對HC的理解有望得到提高。然而，隨著該領(lǐng)域的發(fā)展，存在一些限制和需要考慮的問題。人類遺傳學(xué)中持續(xù)存在的挑戰(zhàn)之一是確定相關(guān)遺傳發(fā)現(xiàn)的因果關(guān)系。傳統(tǒng)的驗(yàn)證技術(shù)，如使用模型生物（例如小鼠或大鼠）來重現(xiàn)相關(guān)的突變，尤其是在進(jìn)化上保守的情況下。然而，腦脊液的生理調(diào)節(jié)和大腦發(fā)育的機(jī)制在這些模型生物中與人類顯著不同，通常不能完全代表人類的疾病。HC的許多相關(guān)基因與其他表型相關(guān)，這可能掩蓋了揭示致病遺傳因素的次要特征。由于這種方法依賴于進(jìn)化上保守的基因產(chǎn)物，識別人類特異性疾病機(jī)制可能會受到限制。確定基因變異與HC表型之間關(guān)系的替代方法包括預(yù)測有害突變的結(jié)構(gòu)生物學(xué)模型；然而，這種方法沒有考慮到生理和表型異質(zhì)性。另外，這些方法通常依賴于原核系統(tǒng)中的蛋白質(zhì)表達(dá)，限制了對翻譯后修飾和蛋白質(zhì)功能的全面理解。影響其他器官系統(tǒng)的性狀顯著共存，與HC相關(guān)的基因很可能表現(xiàn)出明顯的多效性。簡單的單基因HC貢獻(xiàn)模型不太可能捕獲大多數(shù)病例的遺傳原因。即使在已知對HC有單基因貢獻(xiàn)的情況下，如L1CAM，也存在顯著的表型和遺傳變異。隨著定量遺傳學(xué)方法的改進(jìn)，我們懷疑更大比例的病例將具有多基因因素。由于HC是一種異質(zhì)性疾病，因此需要累積大量“同質(zhì)”病例來準(zhǔn)確量化可重復(fù)的遺傳關(guān)聯(lián)。用于確定HC的潛在遺傳貢獻(xiàn)的基因組技術(shù)差異很大。已經(jīng)使用了全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）、全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)研究（TWAS）、全外顯子測序（WES）和全基因組測序（WGS）等非靶向方法，但受到成本、樣本量以及技術(shù)專長的限制。相比之下，靶向測序方法依賴于對相關(guān)基因位點(diǎn)的預(yù)先假設(shè)，引入了顯著的實(shí)驗(yàn)偏差。當(dāng)前的審查強(qiáng)調(diào)，HC的大多數(shù)遺傳研究都集中在疾病負(fù)擔(dān)較低的國家進(jìn)行。這反映了低收入和中等收入國家在遺傳學(xué)研究資源上的短缺。特別是撒哈拉以南非洲，盡管HC的負(fù)擔(dān)最重，但目前還沒有對這些人群進(jìn)行任何類型的HC遺傳學(xué)研究。考慮到接觸傳染性病原體、群體隔離和祖先地理變化等環(huán)境壓力的影響，了解這些人群的遺傳風(fēng)險對于改善預(yù)防和治療策略至關(guān)重要。基因技術(shù)的進(jìn)步和成本的降低預(yù)示著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新時代的到來。目前還未充分實(shí)現(xiàn)遺傳信息在指導(dǎo)HC治療方面的潛力。但隨著更多患者采用補(bǔ)充和趨同的基因組方法，并進(jìn)行長期的臨床結(jié)果研究，我們可能將遺傳信息納入臨床護(hù)理?？紤]到本文和其他研究中強(qiáng)調(diào)的HC的遺傳結(jié)構(gòu)，我們預(yù)計(jì)創(chuàng)建多基因風(fēng)險評分（PRS）對于疾病預(yù)測和理解共病風(fēng)險將是非常有臨床意義和實(shí)用性的。結(jié)論腦積水（HC）是一種遺傳上復(fù)雜且表型多樣的疾病。盡管有大量文獻(xiàn)描述HC的遺傳原因，但這篇綜合性的綜述強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步機(jī)制性研究的機(jī)會以及祖先代表性的差異。進(jìn)行遺傳學(xué)研究的嚴(yán)格程度不一，這凸顯了確定相關(guān)基因組改變的因果關(guān)系所面臨的挑戰(zhàn)、當(dāng)前模型系統(tǒng)的不足以及需要進(jìn)行人類特異性分子驗(yàn)證研究的需求。顯而易見，我們對HC的遺傳學(xué)理解還不完整，對HC相關(guān)基因的多效性的理解需要更深入。這項(xiàng)研究代表了對人類HC遺傳基礎(chǔ)的首次大規(guī)模系統(tǒng)性綜述，并指出了多個成熟領(lǐng)域供未來研究探索。