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王成偉主任醫(yī)師 山東大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 顯微手術(shù)切除是治療床狀腦膜瘤的首選方法，可以治愈。然而，靠近和/或包裹頸內(nèi)動脈以及侵犯視神經(jīng)管和海綿竇會限制床狀腦膜瘤的切除范圍，并增加術(shù)后發(fā)病率的風(fēng)險。與其他部位的其他顱內(nèi)和顱底腦膜瘤相比，手術(shù)切除床狀腦膜瘤可導(dǎo)致顯著的術(shù)后發(fā)病率和死亡率。立體定向放射外科（SRS）是非典型和惡性腦膜瘤在腫瘤切除不完全和疾病復(fù)發(fā)/進展時的一種公認(rèn)的輔助和預(yù)先治療方式。伽瑪?shù)兑苍絹碓蕉嗟赜糜陲B底腦膜瘤的前期治療，尤其是不適合開放手術(shù)的患者，并且證明伽瑪?shù)吨委熌軌蛱峁┏志玫哪[瘤控制，發(fā)病風(fēng)險低。然而，大多數(shù)先前公布的伽瑪?shù)吨委熛盗酗B底腦膜瘤沒有特別考慮的結(jié)果，類腦室腦膜瘤。最近一個單一機構(gòu)系列的61名接受伽瑪?shù)吨委煹那按矤钅X膜瘤患者報告，在伽瑪?shù)吨委熀?5個月的中位隨訪期間，所有患者均實現(xiàn)了腫瘤控制，無新的神經(jīng)功能缺損。然而，需要進行更大規(guī)模的研究，以更好地理解和確定伽瑪?shù)吨委熯@種具有挑戰(zhàn)性的疾病的安全性和有效性。 一個大型多中心研究了伽瑪?shù)吨委煷矤钅X膜瘤的安全性和有效性。證實，伽瑪?shù)吨委熆沙志每刂拼蠖鄶?shù)患者的床狀腦膜瘤并保留視力，伽瑪?shù)吨委熖幏絼┝吭酱?，腫瘤控制越好，伽瑪?shù)吨委煏r視器的輻射劑量≥ 10Gy和伽瑪?shù)吨委熐耙暳κ軗p會增加視力惡化的風(fēng)險。 該研究從十二個參與國際放射外科研究基金會的機構(gòu)中，收集了SRS患者的放射學(xué)懷疑或組織學(xué)證實Ⅰ類類腦膜瘤。共207名患者（中位年齡：56歲）接受伽瑪?shù)吨委煷矤钅X膜瘤。中位治療體積為8.02 cm3，87%的腫瘤緊鄰視器。腫瘤處方的中位劑量為12 Gy，前視器的中位最大劑量為8.5 Gy。在伽瑪?shù)吨委熀?1.1個月的中位隨訪期間，7%的患者出現(xiàn)腫瘤進展。較大邊緣伽瑪?shù)吨委焺┝浚℉R=0.700，p=0.007）和伽瑪?shù)吨委熐胺派渲委煟℉R=0.004，p＜0.001）是更好的腫瘤控制的獨立預(yù)測因子。在48個月的中位視力隨訪中，8%的患者視力下降。伽瑪?shù)吨委熐耙暳θ毕荩℉R=2.938，p=0.048）和對患者視覺通路的最大輻射劑量≥ 10 Gy（HR=11.297，p=0.02）獨立預(yù)測伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后視力下降的風(fēng)險更大。4名患者經(jīng)歷了新的伽瑪?shù)吨委熀蟮赩顱神經(jīng)神經(jīng)病變。（Bunevicius A, Pikis S, Anand RK, Nabeel AM, Reda WA, Tawadros SR, Abdelkarim K, El-Shehaby AMN, Emad RM, Chytka T, Liscak R, Caceres MP, Mathieu D, Lee CC, Yang HC, Picozzi P, Franzini A, Attuati L, Speckter H, Olivo J, Patel S, Cifarelli CP, Cifarelli DT, Hack JD, Strickland BA, Zada G, Chang EL, Fakhoury KR, Rusthoven CG, Warnick RE, Sheehan J. Stereotactic radiosurgery for clinoid meningiomas: a multi-institutional study. Acta Neurochir (Wien). 2021 Oct;163(10):2861-2869. doi: 10.1007/s00701-021-04972-3.） （圖：山東大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外科配置的 Leksell Gamma Knife Perfexion）2022年12月31日
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王成偉主任醫(yī)師 山東大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 由于腦膜瘤生長普遍緩慢，有必要從長期角度分析臨床治療結(jié)果。一項來自瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫(yī)院接受伽瑪?shù)斗派渫饪浦委煹?6例連續(xù)性瑞典腦膜瘤患者（130個腫瘤）的10年的隨訪回顧性分析提示，伽瑪?shù)吨委熀笥谐掷m(xù)的長期的高局部腫瘤控制率。 該研究，中位放射學(xué)隨訪時間為10年（1.8-16.5年），中位臨床隨訪時間為9.4年（2.1-17.4年）。經(jīng)過10年的中位隨訪，87.8%的腦膜瘤（108/123腫瘤）實現(xiàn)了局部腫瘤控制。初始治療和局部（伽瑪?shù)墩丈湟皟?nèi)）復(fù)發(fā)之間的中位潛伏期（n?=?15） 為5.8年（1.9-11.5）。15.1%的患者（13/86）在最初伽瑪?shù)墩丈湟巴飧浇鼜?fù)發(fā)，中位年齡為7.5年（1.3-15.7）。中位數(shù)為5.4年（0.9-10.8年）后，10.5%的患者出現(xiàn)新的腦膜瘤。在72%的患者中，無需進一步治療，17.4%（15/86）接受第二次伽瑪?shù)吨委煟?.7%（4/86）需要隨后的開放手術(shù)，5.8%（5/86）需要兩次治療。86%的患者在神經(jīng)方面沒有變化或有所改善。處方劑量＞13.4Gy 腦膜瘤局部（伽瑪?shù)墩丈湟皟?nèi)）復(fù)發(fā)率顯著降低?（7.1%對24%，p?=?0.02). （Lippitz BE, Bartek J Jr, Mathiesen T, F?rander P. Ten-year follow-up after Gamma Knife radiosurgery of meningioma and review of the literature. Acta Neurochir (Wien). 2020 Sep;162(9):2183-2196. doi: 10.1007/s00701-020-04350-5. ） （圖：山東大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外科配置的 Leksell Gamma Knife Perfexion）2022年12月30日722
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 簡介 在過去的十年里，學(xué)術(shù)界對腦膜瘤分子生物學(xué)機制的研究取得了長足進步。這得益于2013年兩項具有里程碑意義的大規(guī)?；驕y序研究，這些研究指出 NF2 突變是腦膜瘤最常見的分子遺傳學(xué)機制，另外 AKT1 、 SMO 、 TRAF7 和 KLF4 突變與顱底良性腦膜瘤密切相關(guān)。由此之后，研究者開展了大量工作，發(fā)現(xiàn)了更多與腦膜瘤有關(guān)的分子生物學(xué)改變。部分改變與高級別和預(yù)后較差的腦膜瘤相關(guān)，如 TERT 啟動子突變和重排， BAP1 、 PBRM1 、 ARID1A 、 SMARCE1 、 DMD 等基因的失活突變 。某些突變好發(fā)于特定的病理類型，如透明細(xì)胞型腦膜瘤常見SMARCE1突變，乳頭狀腦膜瘤和橫紋肌樣腦膜瘤常見 BAP1 和 PBRM1 突變。 WHO Ⅱ級和WHO Ⅲ級腦膜瘤占所有腦膜瘤的25%，預(yù)后不良，容易復(fù)發(fā)和侵襲性生長，造成患者死亡。這些腫瘤的異質(zhì)性強，部分腫瘤初發(fā)時為良性腦膜瘤，多年后出現(xiàn)侵襲型生長的特征（可能仍為Ⅰ級腫瘤，也可能為更高級別的腫瘤）。而部分腫瘤初發(fā)時即為高級別腫瘤。長久以來，研究者試圖尋找能有效預(yù)測腦膜瘤復(fù)發(fā)和惡變的指標(biāo)，以指導(dǎo)臨床診療。盡管近年來發(fā)現(xiàn)了很多與腦膜瘤有關(guān)的基因突變，但在高級別/進展性腦膜瘤中只有35%存在已知的高頻突變。這說明很多腫瘤的遺傳學(xué)改變?nèi)晕幢昏b別?，F(xiàn)有針對高級別腦膜瘤分子生物學(xué)改變的研究在鑒別高頻突變和區(qū)分分子亞型方面存在不足。2020年一項新研究對850例高級別腦膜瘤和臨床表現(xiàn)為進展性生長的WHO Ⅰ級腫瘤進行了完整的基因組分析，以鑒別上述腫瘤中存在的高頻突變，加深對腦膜瘤分子生物學(xué)機制的認(rèn)識，同時為開發(fā)新的靶向治療手段提供參考。 研究結(jié)果 本研究中共納入了850例高級別/進展性腦膜瘤。其中男女比例為1:1.2。患者中位年齡為57歲。共包括441例WHO Ⅱ級腫瘤，176例WHO Ⅲ級腫瘤，另有220例反復(fù)進展的WHO Ⅰ級腫瘤。幕上腫瘤共430例，顱底腫瘤243例，轉(zhuǎn)移至頭部皮膚和其他顱外部位的腫瘤32例，椎管內(nèi)腫瘤30例。另有114例解剖部位不明。 本隊列中，22q缺失（84.1%）和1p缺失（68.8%）是最常見的拷貝數(shù)改變，NF2突變是最常見的基因突變（55.7%）。雖然22q缺失與NF2突變相關(guān)，但有個別存在22q缺失的腫瘤未檢測到NF2突變，提示NF2基因存在隱匿失活的可能性。NF2基因突變的頻率隨腫瘤級別的增高而顯著提高：WHO Ⅰ級腫瘤為36.8%，WHO Ⅱ級腫瘤為60.1%（p=0.0001），WHO Ⅲ級腫瘤為69.3%（p=0.0001）。另外男性患者NF2突變發(fā)生率高于女性患者（64% vs 48.7%）。除NF2突變外，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子通路相關(guān)基因的改變，如CDKN2A/B缺失（123/850,14.4%），CDKN2C突變（16/850,1.9%）,CDK4擴增（17/850,2%）。其他高頻突變包括：TERT啟動子突變（7.1%），ARID1A突變（5.4%），PTEN突變（4.3%），KDM6A突變（3.5%），SUFU突變（2.7%），TP53突變（2.9%），BAP1突變（2.7%）。但研究者未檢測到任何可作為治療靶點的高頻基因重排。綜合以上數(shù)據(jù)，研究者將高級別/進展性腦膜瘤分為三個亞型：NF2突變相關(guān)型腦膜瘤、NF2突變未知型腦膜瘤，非NF2突變型腦膜瘤，并進一步分析。 圖：高級別/進展性腦膜瘤三種分子分型的對比 NF2突變相關(guān)型腦膜瘤 本型腦膜瘤的特征為存在NF2突變，包括426例腦膜瘤，占所有腫瘤的50.1%。NF2基因突變的種類為：錯義突變（93%），拷貝缺失（4.5%），結(jié)構(gòu)重排（2.5%）。絕大多數(shù)腫瘤同時存在22q LOH（99.7%）和1p缺失（76.9%）。另外，相較于NF2野生型腦膜瘤，NF2突變型腦膜瘤中CDKN2A/B，KDM6A、ARID1A、PTEN、FBXW7和SUFU突變的比例較高。 CDKN2A/B基因純合性缺失在NF2突變型腫瘤中的發(fā)生率為19.7%，高于NF2野生型腫瘤的8.0%，且具有統(tǒng)計學(xué)差異（p=0.0001）。CDKN2A/B基因純合性缺失的發(fā)生頻率隨腫瘤級別的提高而升高。在WHO Ⅲ級腫瘤中出現(xiàn)的比例達到42.6%，明顯高于WHO Ⅱ級腫瘤的10.6%，而僅有1例WHO Ⅰ級腫瘤存在該改變（0.4%）（p=0.0001）。另外，CDKN2A/B基因純合性缺失在男性患者中的發(fā)生率明顯高于女性患者。 染色質(zhì)調(diào)節(jié)基因ARID1A突變在NF2突變型腦膜瘤中的發(fā)生率為7%，高于NF2野生型腫瘤的3.2%（p=0.013）。ARID1A在WHO Ⅲ級腫瘤中出現(xiàn)的比例最高，達14.8%，高于WHO Ⅱ級腫瘤的4.1%和WHO Ⅰ級腫瘤的0.4%。另外，該突變可與其他基因突變?nèi)鏑DKN2A/B、KDM6A、PTEN、FBXW7、SUFU共存。PTEN突變在NF2突變型腦膜瘤中的發(fā)生率為5.9%，高于NF2野生型腫瘤的2.6%（p=0.028）。該突變在WHO Ⅲ級腫瘤中出現(xiàn)的比例最高。該突變可與CDKN2A/B、KDM6A、SUFU突變共存。KDM6A突變在NF2突變型腦膜瘤中的發(fā)生率為4.9%，高于NF2野生型腫瘤的1.9%（p=0.023）。另外SUFU、FBXW7突變在NF2突變型腦膜瘤中的發(fā)生率分別為3.7%和4.9%。FBXW7突變與PTEN、KDM6A突變是互斥的。 圖：NF2突變相關(guān)型腦膜瘤中高頻突變的共存情況 NF2突變未知型腦膜瘤 本型腦膜瘤的特征為存在 TERT 啟動子（ TERT p ）突變和 TP53 突變，包括 79 例腫瘤，占所有腫瘤的 9.3% 。有 35 例 NF2 突變型腫瘤存在 TERT p 突變， 21 例 NF2 野生型腫瘤存在該突變，無統(tǒng)計學(xué)差異。 TERT p 突變在 WHO Ⅲ 級腫瘤中出現(xiàn)的比例較高，達 14.5% ，高于 WHO Ⅱ 級腫瘤的 6.7% 和 WHO Ⅰ 級腫瘤的 2.5% （ p=0.0001 ）。有 9 例 NF2 突變型腫瘤存在 TP53 突變，而 16 例 NF2 野生型腫瘤存在該突變，無統(tǒng)計學(xué)差異。 TP53 突變在 WHO Ⅲ 級腫瘤中出現(xiàn)的比例最高，達 6.8% ，高于 WHO Ⅱ 級腫瘤的 2.2% 和 WHO Ⅰ 級腫瘤的 0.9% （ p=0.0018 ）。本組中有 2 例腫瘤同時存在 TERT p 突變和 TP53 突變。該型常見的其他遺傳學(xué)改變包括 CDKN2A/B 缺失（ 36.7% ）， 22q 缺失（ 91.2% ）和 1p 缺失（ 82.5% ）。 非NF2突變型腦膜瘤 本型腦膜瘤可進一步分為三個亞型： 第一亞型：共33例，特征是存在BAP1（n=22）和PBRM1（n=16）突變，二者同時存在5例。該亞型以高級別腦膜瘤為主，存在BAP1突變的腦膜瘤中，高級別腦膜瘤占81%。而存在PBRM1突變的腦膜瘤中高級別腦膜瘤占87.5%。該亞型存在NF2突變（4/33）、22q缺失（45%）和1p缺失（40%）的比例較低。該型的一大特點是橫紋肌樣型和乳頭型腦膜瘤的比例較高，而且部分腫瘤同時存在上述兩種病理學(xué)特征。既往研究也顯示，乳頭型腦膜瘤常見PBRM1突變。 第二亞型：共46例，特征是存在AKT1（n=26）、PIK3CA（n=14）和SMO（n=6）突變。該亞型女性患者比例較高（37/46），良性腦膜瘤占70.4%（31/46），且好發(fā)于顱底。另有14例腫瘤為WHO Ⅱ級腦膜瘤，部分腫瘤存在TERTp、TP53、PTEN、CDKN2A/B的突變，提示此型腦膜瘤并非全部為良性腫瘤，在進展的過程中可能產(chǎn)生其他遺傳學(xué)改變，出現(xiàn)更具侵襲性的行為。 第三亞型：共237例，該型腫瘤不存在前文所述各亞型的特征性基因改變（NF2、TERTp、TP53、BAP1、PBRM1、AKT1、SMO和PIK3CA）。本型中有47.2%的腫瘤存在22q缺失。可能需要進一步研究該型腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)機制并進行歸類。 播散型腦膜瘤 本研究共納入了 35 例出現(xiàn)播散轉(zhuǎn)移的腦膜瘤（ 4% ）。其中 3 例出現(xiàn)椎管內(nèi)播散轉(zhuǎn)移， 32 例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)外轉(zhuǎn)移。 WHO Ⅱ 級腫瘤 16 例， WHO Ⅲ 級腫瘤 11 例。在三個分子亞型中均存在此類腫瘤，主要的遺傳學(xué)改變?yōu)椋?NF2 （ 54.3% ）、 CDKN2A/B （ 22.9% ）、 BAP1 （ 11 . 4% ）、 ARID1A （ 11.4% ）、 TERT p （ 9.4% ）、 TP53 （ 5.7% ）。未觀察到上述改變與腫瘤播散之間的相關(guān)性。 討論 本研究是迄今為止針對高級別/進展性腦膜瘤開展的分子生物學(xué)研究中規(guī)模最大的。研究者設(shè)計的二代測序Panel覆蓋300余個基因，可檢測與惡性腦膜瘤進展相關(guān)的關(guān)鍵基因及信號傳導(dǎo)通路。通過以上研究，將高級別/進展性腦膜瘤分為三個分子亞型。 與NF2突變相關(guān)的腦膜瘤被稱為“經(jīng)典型（canonical）”腦膜瘤。其中20%存在CDKN2A/B基因的純合缺失。對于上述患者，CDK4/CDK6抑制劑可作為潛在的靶向藥物并正在開展臨床研究（NCT02523014）。另外，抑癌基因KDM6A突變在此型腫瘤中出現(xiàn)的頻率高于NF2野生型腦膜瘤，既往研究發(fā)現(xiàn)，H3K27me3水平升高和PRC2高甲基化是NF2突變型高級別腦膜瘤的特征之一。而KDM6A可拮抗PRC2，并促進H3K27的去甲基化。本研究可部分印證在NF2突變型高級別腦膜瘤中KDM6A突變導(dǎo)致PRC2的高甲基化。 NF2突變未知型腦膜瘤中既包含NF2突變型腫瘤，亦包含NF2野生型腫瘤，由此得名。該型腦膜瘤存在TERTp或TP53突變，預(yù)后差。本研究中WHO Ⅲ級腫瘤出現(xiàn)TERTp突變的頻率分別為14%，明顯高于較低級別的腫瘤。由于腦膜瘤的異質(zhì)性，以及TERTp突變作為腫瘤進展過程中的“晚期事件”或其他TERT改變（如基因重排）的存在，高級別腦膜瘤中TERTp突變的頻率可能被低估。NF2突變未知型腦膜瘤預(yù)后較差，但可能難以采取靶向治療。非NF2突變型腦膜瘤可進一步分為3個亞型。其中第一亞型的特征是BAP1和/或PBRM1突變。該型腫瘤預(yù)后較差。值得注意的是，PBRM1、ARID1A、KDM6A、BAP1以及FBXW7等基因均與表觀遺傳學(xué)相關(guān)，這說明染色質(zhì)重塑的異常是所有高級別腦膜瘤的共同特征。 值得注意的是，本研究中未發(fā)現(xiàn)任何可作為治療靶點的高頻基因重排，提示高級別/進展性腦膜瘤的發(fā)生較少與基因重排有關(guān)，針對融合基因（如NTRK、ALK）的靶向治療可能對其無效。另外本研究中未發(fā)現(xiàn)IDH1或IDH2突變，這與既往研究形成了鮮明對比。 本研究對高級別/進展性腦膜瘤的分子分型有助于對腫瘤的分類和診斷，并為臨床研究的設(shè)計產(chǎn)生深遠影響。未來的研究可采取外顯子組測序以發(fā)現(xiàn)如DMD缺失或TERT基因易位等與腦膜瘤不良預(yù)后相關(guān)的改變。另外，利用DNA甲基化圖譜對腦膜瘤進行分型也可能對腦膜瘤的分子機制研究產(chǎn)生重要意義。 敬請注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。 參考資料： Williams EA et al. Distinct genomic subclasses of high-grade/progressive meningiomas: NF2-associated, NF2-exclusive, and NF2-agnostic. Acta neuropathologia Communications. (2020) 8:171 編譯：趙 赤 審校：張俊平 溫馨提示： 了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp 出診時間：周二上午、周四上午 門診預(yù)約電話：010-62856916 010-628567882021年10月16日956
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