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李軍友副主任醫(yī)師 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 皮膚科 急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acutegeneralizedexanthematouspustulosis，AGEP)是一種少見(jiàn)的皮膚病，發(fā)病率僅為1～5/1000000，于1980年由Beylot等報(bào)道并命名。一?病因及發(fā)病機(jī)制該病可由藥物、感染或其他因素誘發(fā)，約90%的患者發(fā)病前有用藥史，主要是抗生素(β-內(nèi)酰胺類最常見(jiàn))、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥、降壓藥、化療藥物、生物制劑等。甲基強(qiáng)的松龍和地塞米松可用于治療AGEP，但也有誘發(fā)該病的報(bào)道。此外，與AGEP有關(guān)的誘因還包括:感染、紫外線照射、重金屬(如汞、鉈等)、蜘蛛咬傷等。AGEP的發(fā)病機(jī)制涉及幾種途徑，所有這些途徑都導(dǎo)致白細(xì)胞介素（IL）-8分泌增加以及中性粒細(xì)胞遷移和存活。斑貼試驗(yàn)和體外試驗(yàn)表明，AGEP是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)特定藥物或其他觸發(fā)物的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。致病因子(主要為藥物)與機(jī)體接觸后，通過(guò)抗原遞呈細(xì)胞，激活特定的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞。被激活的淋巴細(xì)胞快速增殖并遷移入真皮和表皮。致敏的CD8+T淋巴細(xì)胞隨后釋放穿孔素/顆粒酶B并通過(guò)Fas配體機(jī)制誘導(dǎo)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，致使組織破壞和表皮內(nèi)水皰形成。在AGEP的初期，水皰內(nèi)主要包含CD4+T淋巴細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞。這些細(xì)胞釋放出大量的中性粒細(xì)胞趨化因子CXCL8，趨化中性粒細(xì)胞進(jìn)入水皰，最終形成無(wú)菌性膿皰。CD4+T淋巴細(xì)胞接受抗原刺激后，在不同的條件下可分化成不同亞型的T淋巴細(xì)胞，執(zhí)行不同的功能。通過(guò)對(duì)藥物相關(guān)CD4+T淋巴細(xì)胞的分析發(fā)現(xiàn)，AGEP患者體內(nèi)主要的T淋巴細(xì)胞亞型為T(mén)h1細(xì)胞。Th1細(xì)胞主要分泌IL-2、IFN-γ和GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)等。這些細(xì)胞因子可與CXCL8發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)形成無(wú)菌性膿皰。在一部分AGEP患者中，CXCL8會(huì)誘導(dǎo)CD4+T淋巴細(xì)胞分化成Th2細(xì)胞，分泌Th2類細(xì)胞因子，如IL-4和IL-5。IL-5是一種能刺激嗜酸性粒細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的強(qiáng)效刺激因子，這就可以解釋為何約30%的AGEP病例會(huì)出現(xiàn)外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高。另外，在AGEP的發(fā)病過(guò)程中，Th17細(xì)胞可能也發(fā)揮了一定作用。Th17細(xì)胞釋放IL-17和IL-22。IL-17是一種能夠招募中性粒細(xì)胞的強(qiáng)效前炎性細(xì)胞因子，它也可以與角質(zhì)形成細(xì)胞釋放的CXCL8產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，促進(jìn)膿皰形成。在分子遺傳學(xué)研究方面，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)IL36ＲN基因突變與部分AGEP患者發(fā)病有關(guān)。IL36ＲN負(fù)責(zé)編碼IL-36受體拮抗劑IL-36Ｒa(interleukin-36receptorantagonist)。IL-36Ｒa在包括皮膚在內(nèi)的上皮組織中高度表達(dá)，屬于IL-1家族。它可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-36受體IL-1ＲL2(interleukin-1receptor-like2)，結(jié)合后IL1ＲL2不能招募IL-1受體輔助蛋白，從而抑制IL-36α、IL-36β、IL-36γ對(duì)下游促炎癥信號(hào)通路(MAPKs/NF-κB)的作用，避免炎癥反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)IL-36ＲN發(fā)生突變時(shí)，其編碼的IL36Ｒa結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，對(duì)IL-1ＲL2的拮抗能力減弱甚至喪失，而IL-36α、IL-36β、IL-36γ與IL-1ＲL2的結(jié)合則相應(yīng)增加，通過(guò)激活下游促炎癥信號(hào)通路，最終引起皮膚的炎癥反應(yīng)。二臨床表現(xiàn)AGEP通常在攝入致病藥物后24-48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，尤其是抗生素的中位時(shí)間為24小時(shí)。然而，一些藥物致病潛伏期長(zhǎng)達(dá)10-22天。前驅(qū)癥狀包括發(fā)熱（>38°C）和全身不適伴白細(xì)胞增多，特別是嗜酸性粒細(xì)胞增多，高達(dá)30%的患者伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多。典型皮損表現(xiàn)為在全身皮膚彌漫性潮紅、腫脹的基礎(chǔ)上出現(xiàn)非毛囊性、淺表性、無(wú)菌性小膿皰。皮疹分布以屈側(cè)為主，最初常發(fā)生于面部或間擦部位，但很快泛發(fā)全身。黏膜及掌跖部位很少受累，少數(shù)患者有黏膜損害，但癥狀表現(xiàn)常輕微且局限。其他不常見(jiàn)的皮損尚有顏面水腫、水皰、紫癜或靶形皮損等。AGEP患者常伴發(fā)熱，體溫一般在38℃以上。膿皰和發(fā)熱一般持續(xù)約1周左右即迅速消退，繼發(fā)廣泛的脫屑。約20%的患者會(huì)出現(xiàn)系統(tǒng)受累，多為肝臟、腎臟及肺功能受損。肝臟受累包括肝細(xì)胞性損害和膽汁淤積性損害，均表現(xiàn)為肝酶升高。腹部超聲檢查顯示肝臟腫大或脂肪變性。腎臟受累時(shí)常表現(xiàn)為急性腎功能不全(少尿、血肌酐升高等)，如伴有血尿、蛋白尿則為器質(zhì)性腎功能不全。肺受累時(shí)可出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液，導(dǎo)致呼吸困難、低氧血癥。嚴(yán)重的AGEP患者可出現(xiàn)多器官功能障礙、彌漫性血管內(nèi)凝血，甚至死亡。三組織病理學(xué)AGEP組織病理學(xué)特征為角層下膿皰或棘層上部的Kogoj海綿狀微膿腫，角質(zhì)形成細(xì)胞壞死;真皮乳頭水腫，白細(xì)胞破碎性血管炎及血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(主要為中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞)。AGEP的HE組織學(xué)顯示（a）角層下嗜酸性膿皰，（b）相鄰表皮中基底角質(zhì)形成細(xì)胞空泡化，伴有（c）上層真皮中由淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和混合嗜酸性粒細(xì)胞組成的混合浸潤(rùn)。放大倍數(shù)：40倍，插圖100倍。四診斷及鑒別診斷診斷依靠臨床及病理表現(xiàn)斑貼試驗(yàn)可能有助于尋找可疑致敏藥物,建議一般在AGEP消退后4周內(nèi)進(jìn)行，但在不良反應(yīng)發(fā)生后1年內(nèi)進(jìn)行。斑貼試驗(yàn)對(duì)AGEP的敏感性估計(jì)為50-58%。EuroSCAＲ評(píng)分對(duì)本病的診斷有一定幫助。AGEP主要需與以下無(wú)菌性膿皰病鑒別:①GPP:該病常反復(fù)發(fā)作，在膿皰出現(xiàn)前可有典型銀屑病的皮損，在原有斑塊或紅皮病皮疹上出現(xiàn)膿皰，膿皰可擴(kuò)大融合形成“膿湖”。部分患者有家族史。組織病理表現(xiàn)為表皮呈銀屑病樣增生伴角化不全，棘層上部可見(jiàn)Kogoj微膿腫，真皮淺層毛細(xì)血管擴(kuò)張、迂曲。以下可能有助于鑒別：（1）膿皰型銀屑病病變通常覆蓋鱗狀斑塊;（2）膿皰型銀屑病患者通常有斑塊型銀屑病的特征性病史;（3）合并癥不同，如銀屑病關(guān)節(jié)炎。此外，Shalom等人發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病和血脂異常與膿皰性銀屑病和藥物誘導(dǎo)銀屑病的相關(guān)性顯著高于AGEP。其他差異包括（4）AGEP的組織病理學(xué)更可能顯示中性和嗜酸性浸潤(rùn)和壞死角質(zhì)形成細(xì)胞，而不是膿皰性銀屑病中的單純中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，在膿皰型銀屑病中，海綿形成更為突出，膿皰在表皮的水平高于AGEP。最后，膿皰型銀屑病通常有乳頭瘤狀增生和棘層肥厚，以及微膿腫，這在AGEP中是不存在的。然而，即使有這些報(bào)道的差異，組織學(xué)分化仍具有挑戰(zhàn)性。Vyas等人發(fā)現(xiàn)，在真皮炎癥浸潤(rùn)中存在漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞標(biāo)記物CD123和MxA蛋白有助于區(qū)分膿皰性銀屑病和AGEP。CD161陽(yáng)性也支持膿皰性銀屑病的診斷。②角層下膿皰病:該病是一種慢性良性復(fù)發(fā)性膿皰性皮膚病，中年婦女多見(jiàn)，臨床表現(xiàn)為環(huán)狀或匐形性群集、片狀分布的淺表松弛性膿皰，如波紋狀，有時(shí)可見(jiàn)到液平面。好發(fā)于身體皺褶處，如腋窩、腹股溝、乳房下及腹壁。黏膜、面部、頭部及肢端很少累及。組織病理改變?yōu)槲挥诒砥\層的角層下膿皰，膿皰內(nèi)主要為中性粒細(xì)胞，偶有嗜酸性粒細(xì)胞。膿皰下方表皮幾乎無(wú)改變，僅見(jiàn)浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞、輕微的細(xì)胞間水腫。③區(qū)分AGEP和SJS/TEN的決定性方法是通過(guò)皮膚活檢。AGEP的組織學(xué)將顯示角層下或表皮內(nèi)嗜中性膿皰，而SJS/TEN將顯示全層角質(zhì)形成細(xì)胞壞死。此外還需要與IgA天皰瘡、嗜酸性膿皰性毛囊炎（Ofuji?。┑冗M(jìn)行鑒別。五治療及預(yù)后AGEP的主要治療方法是停用可疑致敏藥物。在由感染或其他誘因而不是藥物引起的病例中，病因治療是重要部分。其他情況下,主要是對(duì)癥/支持，因?yàn)锳GEP通常是自限性的。支持性治療包括外用類固醇、退熱藥和抗組胺藥。在嚴(yán)重的病例中，可使用口服皮質(zhì)類固醇，據(jù)報(bào)道可減少住院時(shí)間和發(fā)病率。在極少數(shù)情況下，據(jù)報(bào)告AGEP由口服皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)。環(huán)孢霉素是重度AGEP的另一種選擇，其療效與口服皮質(zhì)類固醇相似，可用于類固醇難治性病例或有類固醇治療禁忌癥的患者。司庫(kù)奇尤單抗和英夫利昔單抗也被報(bào)道用于治療AGEP。Spesolimab是一種人源化IgG1單抗,以高親和力特異性結(jié)合IL-36R,并抑制IL-36激動(dòng)劑的信號(hào)傳導(dǎo),可能對(duì)伴有IL-36RN基因突變的AGEP患者有效。在停用致敏藥物后，癥狀（包括皮膚特征）通常在幾天至2周內(nèi)迅速消退。當(dāng)AGEP消退時(shí)，受累皮膚通常會(huì)出現(xiàn)脫屑。AGEP的死亡率低于5%，在發(fā)生死亡的病例中，通常是由于多器官功能障礙、彌散性血管內(nèi)凝血或院內(nèi)感染。AGEP很少出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥和后遺癥，偶有合并可逆性急性腎功能衰竭的報(bào)道。參考文獻(xiàn):[1]何永萍,汪盛.急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病研究進(jìn)展[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志,2018,32(12):1464-1468.[2]ParisiR,ShahH,NavariniAA,MuehleisenB,ZivM,ShearNH,Dodiuk-GadRP.AcuteGeneralizedExanthematousPustulosis:ClinicalFeatures,DifferentialDiagnosis,andManagement.AmJClinDermatol.2023Jul;24(4):557-575.2024年04月07日
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王芳主治醫(yī)師 今日門(mén)診，一老年女性，雙手背、腳腕紅腫膿皰脫皮結(jié)痂伴瘙癢，反復(fù)發(fā)作兩年遷延不愈，自行涂抹達(dá)克寧等藥膏無(wú)效。查體:已沒(méi)有明顯膿皰，以皮膚增厚裂口為主。查真菌陰性。問(wèn)病史，是否有假牙？答有，兩年前裝的。讓其回憶假牙在前還是皮膚病在前？仔細(xì)回憶后承認(rèn)先安假牙，后發(fā)病。遂病因診斷明確——假牙導(dǎo)致的掌跖膿皰病。????告訴其治療分三步，1不行再2，2不行再3:????1.外用涂抹曲安奈德尿素膏。????2.口服四環(huán)素。????3.摘掉假牙。????提醒廣大已經(jīng)安裝假牙或鋼板等金屬植入物的患者:如果安裝異物后手腳紅斑膿皰結(jié)痂脫皮伴嚴(yán)重瘙癢的皮疹反復(fù)發(fā)作，則高度懷疑此病。不是濕疹，不是皮炎，不是癬，是掌跖膿皰病！最根本的治療就是去除異物。2023年10月13日299
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張海龍副主任醫(yī)師 西京醫(yī)院 皮膚科 長(zhǎng)跖膿皰病治療怎么治療比較好？長(zhǎng)膿皰病就是一個(gè)膿皰性銀屑病嘛。 呃，是相對(duì)特殊的，比較頑固的一個(gè)傳統(tǒng)治療就是用一些維甲酸類的藥啊，吃的抹的。 呃，再加上一些鈣，那個(gè)阿爾法第三的一些一些衍生物啊，就像我們阿布三醇之類的外用。 中藥泡洗啊，包藥包藥，其中就包括有黑藥膏啊，膠油這一類的。 呃，這都效果還不錯(cuò)，那么目前呢，還有一些生物制劑啊，就包括早期的阿達(dá)木單抗。 還有現(xiàn)在的啊，事故汽油。 啊，就是抗白介時(shí)期的，還有抗白介。 呃，23的啊這類的。 都不錯(cuò)。 啊，這效果都不錯(cuò)啊，所以具體的要看你的情況了啊，到時(shí)候你可以過(guò)來(lái)找我們，或者在網(wǎng)上找我都可以。2023年04月20日20
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劉麗娟副主任醫(yī)師 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 皮膚科 有一個(gè)患者問(wèn)到了關(guān)于銀屑病的一個(gè)問(wèn)題，他說(shuō)長(zhǎng)殖膿皰病為什么不去根？怎么才能治療？能有什么辦法長(zhǎng)指膿皰病呢？其實(shí)它就是銀屑病。 啊，它是等于是發(fā)生在特殊位置的銀屑病，就是說(shuō)你說(shuō)長(zhǎng)腫膿化病，它其實(shí)就是屬于牛皮癬啊，它屬于發(fā)生在長(zhǎng)跖位置的一個(gè)特殊類型的銀屑病，那么剛才咱們說(shuō)到了牛皮癬銀屑病它是不能除根兒的，對(duì)吧，它是個(gè)終身的疾病，那么長(zhǎng)跖膿發(fā)病也一樣，它也不能出根兒，也是個(gè)終身疾病啊，目前來(lái)說(shuō)呢，既往的一些藥物，比如說(shuō)你可能原來(lái)用個(gè)強(qiáng)效激素，盧米松啊等等這些藥膏涂抹，比如說(shuō)涂個(gè)呃卡布三醇，它對(duì)長(zhǎng)指膿皰性一些病效果都不是很好。 外涂，單端外涂往往是不能控制疾病的，而且我們都知道長(zhǎng)著膿皰性疾病往往是非常瘙癢的，而且呢，有時(shí)候會(huì)出現(xiàn)這種皸裂的情況，尤其是如果發(fā)生在腳底板兒啊，這些位置走路可能會(huì)都會(huì)受到影響，你發(fā)生在手部的位置的話啊，你做一些工作呀，對(duì)你的生活呢啊，就屬于我們用手，這個(gè)手的功能都會(huì)受到影響，嗯，這個(gè)病呢，目前來(lái)說(shuō)呢，效果比較好的藥物就是說(shuō)，嗯，一個(gè)呢，就是我們可以用啊，啊比如說(shuō)雷公藤啊，這個(gè)中成藥也可以用到，比如說(shuō)用到rva。 但是雷公藤RV的效果呢，也不是特別特別好，嗯2023年02月10日113
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蔡寶祥副主任醫(yī)師 李惠利東部院區(qū) 皮膚科 最后一個(gè)問(wèn)題。 嗯，長(zhǎng)子膿皰病，長(zhǎng)子膿皰病也是比較頑固的一個(gè)疾病啊。 呃，我們也要看他的嚴(yán)重程度的，呃，如果你手掌阻止這個(gè)，這些地方啊，都是有的話啊，因?yàn)楸容^嚴(yán)重的話呢，還是考慮建議短期吃一些藥，呃，比如說(shuō)吃內(nèi)宮藤沙利杜胺啊，以幫助控制。 那么如果你皮損面積不是很大啊，有些長(zhǎng)疹的毛病，可能就腳底一塊一兩塊面積不是很大的話，就是以外用藥為主，外用藥呢，建議強(qiáng)效的激素。 我們醫(yī)院有那個(gè)復(fù)方丙酸氯貝他素軟膏，是一個(gè)超強(qiáng)效的激素，那可以用于這種比較厚的地方啊，呃，一般封包治療效果還是可以的。 嗯。2022年08月16日216
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邢衛(wèi)斌主任醫(yī)師 天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院 皮膚科 看圖識(shí)?。赫契拍摪挷????一中年男性，手掌、足底起紅斑、水泡、鱗屑6個(gè)月，時(shí)好時(shí)快，很痛苦，來(lái)醫(yī)院咨詢快速治療的方法。????診斷：掌跖膿皰病。????掌跖膿皰病，表現(xiàn)為為手掌和（或）腳底出現(xiàn)無(wú)菌性膿皰，膿皰消退后周圍可有紅斑、角化過(guò)度和皮膚脫屑。????本病病因不明，可能和金屬致敏、病毒感染、精神緊張、吸煙、遺傳等因素有關(guān)系。????本病治療相對(duì)困難，可以選擇口服阿維A膠囊、外用他扎羅汀貝他米松乳膏等治療。要想快速起效，可以考慮使用生物制劑，如司庫(kù)奇尤單抗注射液，具體方案請(qǐng)咨詢皮膚科醫(yī)生。2022年03月04日1296
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劉軍連主任醫(yī)師 垂楊柳醫(yī)院 皮膚科 這長(zhǎng)角長(zhǎng)子?xùn)|方病一年多了，角化角質(zhì)化了，就皮膚增厚了。 嗯，像這個(gè)情況的話，我覺(jué)得。 這個(gè)療效還是非常不錯(cuò)的，這個(gè)這個(gè)水泡沒(méi)了，角質(zhì)化了，嗯。 這情況下。 嗯，怎么辦呢，我覺(jué)得可以。 像涂抹點(diǎn)尿酸膏呀，抹點(diǎn)保濕，保濕劑呀。 嗯，護(hù)手霜之類的保濕，皮膚濕潤(rùn)就行。 好，下一個(gè)他說(shuō)。 主任您好，多運(yùn)動(dòng)健身鍛煉身體，可以改善濕疹過(guò)敏嗎？2022年01月11日406
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杜娟副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 皮膚科 防止膿皰病打生物制劑有用嗎？嗯，這個(gè)的話呢，是這樣的，我們目前的生物制劑它通過(guò)的啊，就是適應(yīng)癥的話呢，主要是中重度斑塊性的一個(gè)銀屑病是比較多的啊，那么長(zhǎng)指膿皰病其實(shí)也屬于銀屑病里面的一個(gè)特殊部位的一個(gè)特殊類型啊，也基本屬于膿皰性銀屑病里面的一個(gè)類型，那么膿皰性銀屑病接下來(lái)我們會(huì)有一些新的生物制劑的一個(gè)上市，那么這些生物制劑目前還沒(méi)有進(jìn)入臨床，所以這里就不與大家一一介紹了啊，但是目前我們現(xiàn)有的一些啊，生物制劑里面，其實(shí)雖然它的適應(yīng)者沒(méi)有寫(xiě)張智膿泡病，但是呢，在日本啊，一些國(guó)家，它其實(shí)都使用過(guò)這樣的一類生物制劑啊，就是可以治療長(zhǎng)齒膿皰病啊，它也有一些文獻(xiàn)有相應(yīng)的一個(gè)報(bào)道，但是這些數(shù)據(jù)的話呢，可能只有都只有100多例的一個(gè)報(bào)道啊，也是可能目前還缺少一個(gè)比較系統(tǒng)的一個(gè)規(guī)范的一個(gè)統(tǒng)計(jì)啊，但是呢，有報(bào)道股塞汽油單抗其實(shí)是可以治療這脂膿皰病的。2021年08月31日772
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膿皰瘡相關(guān)科普號(hào)
劉麗娟醫(yī)生的科普號(hào)
劉麗娟 副主任醫(yī)師
河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院
皮膚科
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李軍友醫(yī)生的科普號(hào)
李軍友 副主任醫(yī)師
蘭州大學(xué)第二醫(yī)院
皮膚科
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劉軍連醫(yī)生的科普號(hào)
劉軍連 主任醫(yī)師
北京市垂楊柳醫(yī)院
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