上周日接診一位遠(yuǎn)道而來(lái)的病人，這位病人的遭遇，刷新了我從醫(yī)四十多年對(duì)帕金森病治療的認(rèn)知。是的，這位病人是一位帕金森病患者，她在很多地方，看了很多醫(yī)生，也服用了不少藥物，一直沒(méi)有見(jiàn)好轉(zhuǎn)，相反，病人自覺(jué)情況越來(lái)越差，經(jīng)人介紹，搶到一個(gè)門(mén)診號(hào)，于上周日來(lái)找我看病。病人和家屬帶來(lái)的門(mén)診手冊(cè)記錄極為簡(jiǎn)單，根本看不出病人的用藥情況，所以，我必須從頭開(kāi)始，慢慢問(wèn)診。當(dāng)我問(wèn)到病人現(xiàn)在的用藥情況時(shí)，病人的女兒告訴我，每天吃美多芭，每次吃一片或一片又四分之一，次數(shù)是根據(jù)病人的感覺(jué)來(lái)的，最多的時(shí)候，一天吃十五次左右。我細(xì)細(xì)算了一下，最多的時(shí)候，病人一天至少吃十六片美多芭，這樣的劑量，著實(shí)嚇了我一大跳，我也不好繼續(xù)問(wèn)下去了。難怪病人坐在我旁邊時(shí)，我看見(jiàn)病人雙手在不規(guī)則的舞動(dòng)，這顯然是美多芭過(guò)量的表現(xiàn)。帕金森病是一種慢性病，發(fā)病年齡大多在50歲以后，有些在30多歲便開(kāi)始發(fā)病。目前，對(duì)于帕金森病的發(fā)病機(jī)制還不是十分清楚，所以，沒(méi)有根治性的辦法，最常用和最有效的，還是替代治療，也就是用美多芭或者息寧，使病人腦內(nèi)的多巴胺濃度提高。這類藥的副作用很大的，如果看過(guò)美多芭的說(shuō)明書(shū)的病人都知道，這種藥，每天服用的最大劑量最好不要超過(guò)1克，也就是4片。而這個(gè)病人每天服用了16片，確實(shí)是我從醫(yī)生涯第一次聽(tīng)說(shuō)，吃驚在所難免。帕金森病的治療，講究的是細(xì)水長(zhǎng)流，病人和醫(yī)生，都必須將治療的期望值降低，最好的用藥方案，是保證病人生活能自理即可，而不是一上來(lái)就用大劑量的藥物，讓病人腦內(nèi)的多巴胺段時(shí)間內(nèi)迅猛增高，效果似乎很好，但是，這樣做，徹底透支了病人使用藥物的額度，使得病人的病情再再度惡化時(shí)，陷入無(wú)藥可用的狀態(tài)。在仔細(xì)進(jìn)行體格檢查后，我也認(rèn)為，這個(gè)病人的診斷是沒(méi)有問(wèn)題的。我將這種疾病的治療原則告訴病人的家屬，在征得他們同意后，我開(kāi)始著手為病人的用藥進(jìn)行“撥亂反正”，從小劑量開(kāi)始進(jìn)行用藥。我還特意告訴病人和她的家屬，如果在討要期間，病人有什么不舒服，可以隨時(shí)聯(lián)系我們，或者前來(lái)醫(yī)院調(diào)整藥物。幾天過(guò)去了，沒(méi)有看到病人回來(lái)復(fù)診，也沒(méi)有看見(jiàn)病人的家屬反映用藥的問(wèn)題，我愿意相信，在調(diào)整藥物后，病人的情況正在改善。在就診期間，病人的家屬還問(wèn)我一個(gè)問(wèn)題，能不能通過(guò)手術(shù)使病人的狀況得到大幅的改善。我告訴他們，在使用藥物有效且能保證生活自理的前提下，盡量不要考慮手術(shù)。手術(shù)，是這種病人的最后一種選擇，不到萬(wàn)不得已，盡量不要?jiǎng)邮中g(shù)。希望我的感覺(jué)是對(duì)的，希望這個(gè)病人的病情正在改善，希望下次收到的信息是好的。

便秘是帕金森病患者常見(jiàn)的癥狀，不僅影響患者的藥效、食欲，還會(huì)因排便困難導(dǎo)致患者焦慮、情緒不佳，甚至誘發(fā)急性心腦血管事件，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，積極處理便秘對(duì)帕金森病患者刻不容緩。以下是幾個(gè)處理方法：1.養(yǎng)成好習(xí)慣：每日排便（清晨或餐后）；增加液體（每日飲水1.5~2L）和纖維（每日20-35g）的攝入量；適量運(yùn)動(dòng)。2.膳食改變：西梅、帶皮梨、豆類、菜花、菠菜、麩皮、燕麥花生含大量纖維素，建議每日進(jìn)食至少一種。搭配有潤(rùn)滑、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)的食物，如蜂蜜、火龍果、車前子、番茄葉、蘆薈、植物油等。?????3.補(bǔ)充腸道益生菌，益生菌作為一種腸道共生菌?？赡芡ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群比例，增強(qiáng)腸道屏障功能，減少炎癥介質(zhì)的釋放，調(diào)節(jié)人體免疫力，對(duì)抗過(guò)敏、緩解便秘、腸絞痛。4.胃腸道動(dòng)力藥：莫沙必利、普盧卡必利、多潘立酮，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，減輕消化不良、腹脹。5.中成藥治療，如麻仁潤(rùn)腸丸，小檗堿，六味能消膠囊等可緩解幫助軟化大便，緩解便秘。6.瀉藥：中成藥治療無(wú)效時(shí)，使用膨脹性瀉藥（如車前子、甲基纖維素、聚卡波非鈣），以上藥物有效增加排便頻率和軟化糞便，不良反應(yīng)少。也可使用滲透性瀉藥（如聚乙二醇、山梨醇、乳果糖），增加腸道水分分泌，軟化大便，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)及排便。必要時(shí)可短期使用刺激性瀉藥（如比沙可啶、番瀉葉和匹可硫酸鈉）。7.新型促排便藥物：利那洛肽、魯比前列素等也可嘗試。????????8.外用栓劑：若有便意，大便到肛周不易排出，可使用栓劑（如開(kāi)塞露），需要擠入后，抬高臀部，保留20分鐘后，再排便。9.理療：可聯(lián)合行為療法（大便習(xí)慣訓(xùn)練）、生物反饋療法、經(jīng)顱磁刺激（骶神經(jīng)）、針刺療法、按摩推拿（如每天按摩腹部半小時(shí)，按順時(shí)針30次和逆時(shí)針30次依次進(jìn)行）等。10.精神心理治療：患者長(zhǎng)期便秘多合并精神心理障礙，需加強(qiáng)心理疏導(dǎo)，必要時(shí)聯(lián)合抗焦慮抑郁藥物和抗精神病藥物。11.患者內(nèi)科治療無(wú)效，有結(jié)腸傳輸障礙或結(jié)腸病變者，評(píng)估后可考慮手術(shù)治療?？傮w原則：盡量食療，不要長(zhǎng)期依賴單一藥物。????

——————————和諧神經(jīng)園·撰寫(xiě)———————————編輯|和諧神經(jīng)園內(nèi)容運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)今年是英國(guó)醫(yī)生JamesParkinson發(fā)表了題為“AnEssayontheShakingPalsy”這篇文章的200周年，這200年期間，從我們最開(kāi)始觀察到帕金森的震顫等癥狀，到路易小體(LB)、色素神經(jīng)元的發(fā)現(xiàn)；左旋多巴的發(fā)明、立體定向技術(shù)、DBS技術(shù)的逐漸普及，我們走過(guò)了一條曲折前進(jìn)的道路。1817年：一位名叫帕金森的英國(guó)外科醫(yī)生首次比較系統(tǒng)的闡述了帕金森的臨床表現(xiàn)，這位外科醫(yī)生同時(shí)還是地質(zhì)學(xué)家、古生物學(xué)家。除了帕金森病，還有3種化石是用他的名字命名的。Parkinson的發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時(shí)并沒(méi)有引起大家更多的關(guān)注，直到19世界70年代，法國(guó)著名的神經(jīng)病學(xué)家、現(xiàn)代神經(jīng)病學(xué)的奠基人Charcot注意到了這篇文章，并對(duì)該病進(jìn)行了系統(tǒng)研究，提出了另一個(gè)核心癥狀“僵直”，至此現(xiàn)代對(duì)帕金森診斷的4個(gè)主要體征：運(yùn)動(dòng)緩慢、強(qiáng)直、震顫、步態(tài)異常已經(jīng)形成。Charcot提議將該病以發(fā)現(xiàn)者Parkinson的名字進(jìn)行命名?，F(xiàn)在我們知道，帕金森病（PD）的主要病理特征是黑質(zhì)密部中出現(xiàn)路易小體(LB)以及色素神經(jīng)元丟失。帕金森病黑質(zhì)細(xì)胞路易小體：黑質(zhì)色素脫失：通過(guò)大腦橋黑質(zhì)切面觀察到黑色素的脫失：對(duì)于帕金森病，從19世紀(jì)60年代開(kāi)始，醫(yī)生主要是采用顛茄提取物（Belladonnaextracts）來(lái)改善患者的癥狀，到了20世界40年代，人工合成的抗膽堿能藥物開(kāi)始應(yīng)用于臨床。立體定向手術(shù)也首次登上了歷史舞臺(tái)。20世界60年代OlehHornykiewicz等人發(fā)現(xiàn)帕金森病是由于大腦中紋狀體多巴胺缺乏，并采用左旋多巴治療帕金森病獲得成功，左旋多巴讓很多患者的癥狀得到了明顯的改善。在帕金森病治療的歷史上，這是非常濃墨重彩的一筆。20世紀(jì)70-90年代，除了左旋多巴，這個(gè)期間多巴胺受體激動(dòng)劑、B型單胺氧化酶抑制劑(MAO-BInhibitors)、兒茶酚氧位甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTInhibitors）等各種經(jīng)典的帕金森藥物被研制出來(lái)。雖然藥物治療取得了很大的發(fā)展，但是長(zhǎng)期用藥后的副作用，比如“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象、異動(dòng)癥、凍結(jié)癥狀也開(kāi)始凸顯。20世紀(jì)80年代在此期間，腦深部電刺激（DBS）技術(shù)出現(xiàn)了。和之前立體定向神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)相比，DBS最大的優(yōu)勢(shì)在于其可逆性。在DBS手術(shù)中，電極通過(guò)釋放微弱的電脈沖到特定的神經(jīng)核團(tuán)，改善患者的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀。雖然在此之前，人們已經(jīng)觀察到了術(shù)中電刺激丘腦可以終止患者的震顫，Bechtereva卻是第一個(gè)嘗試應(yīng)用DBS進(jìn)行治療的醫(yī)生。通過(guò)植入顱內(nèi)20-40個(gè)電極，他進(jìn)行了數(shù)周的電刺激治療，其中一部分病例獲得了成功。中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為一個(gè)基于電活動(dòng)的器官，通過(guò)電刺激的神經(jīng)調(diào)控療法的有效是必然的，但是由于人腦的復(fù)雜性，很多機(jī)理至今我們?nèi)栽诿髦?。另外一方面，從關(guān)于多巴胺基礎(chǔ)方面的研究也越來(lái)越深入。1997多巴胺的這一假說(shuō)指導(dǎo)近二十年對(duì)藥物成癮、帕金森病、一些精神科疾病的研究。這一理論很好的解釋了大多數(shù)毒品的成癮機(jī)制：服用毒品會(huì)增強(qiáng)多巴胺活動(dòng)，從而使患者獲得持續(xù)的預(yù)測(cè)偏差。另外2016年Nature發(fā)表的一篇文章里也表明，多巴胺可以直接參與運(yùn)動(dòng)控制。還是這一年，Hauser第一次對(duì)帕金森患者進(jìn)行了胚胎干細(xì)胞移植，取得了較好的療效。近幾年國(guó)際上也一直有一些采用干細(xì)胞移植的對(duì)照研究。因?yàn)楦鞣N原因，干細(xì)胞的研究在國(guó)內(nèi)禁止了很多年，從去年開(kāi)始干細(xì)胞在國(guó)內(nèi)重新被批準(zhǔn)進(jìn)入科研階段（部分醫(yī)院），但是到臨床應(yīng)用，估計(jì)還有一段比較長(zhǎng)的路要走。進(jìn)入21世紀(jì)以后隨著老齡化社會(huì)的進(jìn)入，帕金森患者和一些運(yùn)動(dòng)功能障礙的患者越來(lái)越多，比如α-synuclein、各種神經(jīng)環(huán)路....關(guān)于帕金森的基礎(chǔ)和臨床方面有了更加深入的了解?，F(xiàn)在全世界范圍內(nèi)現(xiàn)在每年大約有1萬(wàn)名帕金森病患者接受DBS手術(shù)，而至今為止已經(jīng)有超過(guò)14萬(wàn)例患者植入了DBS電極。今年是JamesParkinson發(fā)表文章200周年，我想用這段話來(lái)作為一個(gè)結(jié)尾：IfJamesParkinsoncouldattendoneoftheParkinsoncongressesthisyear,hewouldcertainlybesurprisedtoseehowfar-reachinghissmallpublicationhadbecome.Quitepossibly,hewouldalsobedisappointedindiscoveringhowverymuchwestilladheretohiscasedescriptionsandhowverylittlewehavelearnedoverthesepast200years.Hedescribedpatientswithmovementdisordersandneverassertedtheclaimthathehaddiscoveredanewnosologicalentity.

α-突觸核蛋白及其顯像技術(shù)的應(yīng)用：探索致病蛋白清除的未來(lái)突觸核蛋白病包括帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)、多系統(tǒng)萎縮(multiplesystematrophy,MSA)和路易體癡呆(dementiawithLewybodies,DLB)等，這些疾病的共同特征是腦內(nèi)存在α-突觸核蛋白的異常積聚。圖1：MSA患者腦組織α-syn纖維冷凍電鏡結(jié)構(gòu)MSA患者腦組織提取來(lái)源α-syn纖維有上圖所示的兩種構(gòu)象：typeI和typeII。正是由于α-syn的錯(cuò)誤折疊和異常沉積，使得MSA患者患者病情進(jìn)展迅速。圖片來(lái)（自DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）PD是最常見(jiàn)的突觸核蛋白病，以運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫和僵硬為主要癥狀，此外還有一系列非運(yùn)動(dòng)癥狀，如快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙(rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)、便秘、抑郁、焦慮、嗅覺(jué)減退、認(rèn)知障礙等。DLB表現(xiàn)為波動(dòng)性認(rèn)知障礙、帕金森綜合征和以視幻覺(jué)為突出表現(xiàn)的精神癥狀。帕金森病癡呆(Parkinson’sdiseasedementia，PDD)多見(jiàn)于PD的晚期，與DLB的區(qū)別依賴于臨床運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的時(shí)間。MSA是一種罕見(jiàn)但進(jìn)展迅速的神經(jīng)退行性疾病，其特征是α-突觸核蛋白包涵體在少突膠質(zhì)細(xì)胞中病理積累并伴有神經(jīng)元細(xì)胞損失，MSA的帕金森亞型(MSA-P型)在早期可能會(huì)被誤認(rèn)為PD。很遺憾，目前尚無(wú)有效減緩或阻止疾病進(jìn)展的治療方法，但相關(guān)的致病蛋白清除藥物正在研發(fā)中，我們希望未來(lái)能夠在疾病早期使用這些藥物，以維持神經(jīng)元的功能和存活。因此，早期準(zhǔn)確診斷疾病顯得尤為重要。在此，我們將與各位一起探討α-突觸核蛋白的作用、相關(guān)顯像技術(shù)的應(yīng)用，以及未來(lái)在清除致病蛋白方面的展望，幫助患者和家屬更好地理解這種復(fù)雜的疾病發(fā)病機(jī)制和新的臨床治療思路。一、什么是α-突觸核蛋白？正常生理狀態(tài)下，α-突觸核蛋白是一種14?kDa多肽，主要在神經(jīng)細(xì)胞的突觸末端存在，參與神經(jīng)信號(hào)的傳遞和多巴胺的釋放。然而，當(dāng)α-突觸核蛋白在腦中異常折疊并過(guò)度積累時(shí)，它會(huì)形成路易體，這些都是α-突觸核蛋白病的標(biāo)志。異常的α-突觸核蛋白會(huì)對(duì)多巴胺能神經(jīng)元造成損傷，進(jìn)而影響細(xì)胞功能，促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。這些病理狀態(tài)的α-突觸核蛋白甚至可以通過(guò)腸神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官擴(kuò)散到黑質(zhì)，從而引發(fā)帕金森病。圖2：α-突觸核蛋白在病理生理中的作用及與PD的關(guān)系圖片來(lái)自（DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）二、顯像技術(shù)在α-突觸核蛋白研究中的應(yīng)用近年來(lái)，研究人員在開(kāi)發(fā)α-突觸核蛋白放射性示蹤劑方面取得了進(jìn)展，這有助于醫(yī)生直接觀察患者腦內(nèi)這種蛋白質(zhì)的積累，從而實(shí)現(xiàn)早期診斷。以下是幾種國(guó)際上新研發(fā)的已經(jīng)開(kāi)始在患者中實(shí)踐和應(yīng)用的示蹤劑：1.?[18F]-C05-05這種示蹤劑在PD和DLB患者的PET掃描中可以增強(qiáng)信號(hào)，首次證明了這些疾病中α-突觸核蛋白病理的可視化。?圖3：[18]F-C05-05實(shí)現(xiàn)了α-突觸核蛋白的可視化注射后100-120min，以深部白質(zhì)為參照區(qū)(SUVRdwm)在中腦水平軸位的SUVRs代表性參數(shù)圖像。（圖片來(lái)自DOI:10.1016/j.neuron.2024.05.006）2.?[18F]ACI-12589這種示蹤劑在MSA患者的小腦白質(zhì)和小腦中腳中顯示出明顯的結(jié)合，這些區(qū)域受α-突觸核蛋白病理影響很大，而在PD中的結(jié)合則有限。圖4：[18F]ACI-12589可顯示MSA患者的α-突觸核蛋白在HC、DLB、MSA-C和PD患者小腦中部腳水平的橫斷面圖像。（圖片來(lái)自DOI:10.1038/s41467-023-42305-3）綜上，國(guó)際上研發(fā)的這兩種α-突觸核蛋白示蹤劑取得了令人振奮的進(jìn)展，但它們各自仍有一些不足和局限性。未來(lái)，我們期望能出現(xiàn)更具鑒別力和更佳顯影效果的新型示蹤劑，這將有助于在臨床上更早地發(fā)現(xiàn)疾病，并監(jiān)測(cè)新型靶向療法的效果。三、清除致病蛋白的未來(lái)展望隨著對(duì)α-突觸核蛋白的研究深入，科學(xué)家們正探索有效清除這種致病蛋白的方法，以減緩或逆轉(zhuǎn)帕金森病的進(jìn)程。以下是一些前沿的治療方向和展望：1.免疫治療干預(yù)：由于聚集的α-突觸核蛋白具有毒性并與PD病理有關(guān)，它可能成為免疫治療的靶點(diǎn)。通過(guò)免疫療法減少α-突觸核蛋白的聚集，抑制其擴(kuò)散，或促進(jìn)其清除，有望成為治療帕金森病的一種新方法。2.針對(duì)SNCA基因的治療干預(yù)：SNCA基因編碼α-突觸核蛋白，通過(guò)基因沉默機(jī)制減少這種蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和積聚，可能是一種有效的治療選擇。雖然這項(xiàng)技術(shù)仍在實(shí)驗(yàn)階段，但未來(lái)具有很大的潛力。3.針對(duì)減少α-突觸核蛋白聚集體的干預(yù)措施：抑制α-突觸核蛋白聚集是治療α-突觸核蛋白誘發(fā)的突觸核蛋白病的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)，一些新型小分子藥物正在研發(fā)中，它們可以與α-突觸核蛋白結(jié)合，防止其聚集或促進(jìn)其清除。這些藥物有望在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的療效。結(jié)語(yǔ)對(duì)α-突觸核蛋白的研究極大地豐富了我們對(duì)帕金森病機(jī)制的理解。隨著顯像技術(shù)的進(jìn)步，我們現(xiàn)在能夠更早、更準(zhǔn)確地診斷這一疾病。未來(lái)，隨著科技的不斷發(fā)展，我們有望找到更有效的方法來(lái)清除這些致病蛋白，從而改善患者的生活質(zhì)量。希望本文能幫助患者和家屬更好地了解α-突觸核蛋白病的最新研究進(jìn)展，并為未來(lái)的治療帶來(lái)更多希望。

帕金森病手術(shù)治療，即神經(jīng)調(diào)控的方法，可以改善因?yàn)榕两鹕∫鸬膹?qiáng)直性癥狀，如行走緩慢的癥狀。通常情況下，在帕金森病進(jìn)入中晚期，患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，包括異動(dòng)癥和靜坐不能等。肌張力障礙時(shí)可以用手術(shù)的方法來(lái)改善癥狀，主要是改善肌張力障礙，如肌強(qiáng)直和行走緩慢的癥狀。做了手術(shù)之后，病人用藥劑量有可能大幅的減少，可以調(diào)到一個(gè)比較好的狀態(tài)，恢復(fù)一定的社會(huì)功能以及生活能力，但是要恢復(fù)到像正常人一樣，是不可能的。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，腦起搏器治療對(duì)帕金森的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀都有96%的改善率，治療效果是非常好的。但是這并不是老百姓眼里那種治愈，因?yàn)榕两鹕瓫](méi)法通過(guò)手術(shù)治愈的。手術(shù)治療之前一定要經(jīng)過(guò)仔細(xì)的評(píng)估：第一點(diǎn)，必須是原發(fā)性帕金森病的患者。第二點(diǎn)，患者服用左旋多巴類的藥物，效果非常的好。第三點(diǎn)，沒(méi)有認(rèn)知障礙，術(shù)后可以配合醫(yī)生進(jìn)行程控、康復(fù)訓(xùn)練。帕金森病手術(shù)以后，患者癥狀是能減輕的，但是并不是治愈這種疾病，還是需要長(zhǎng)期口服藥物，并配合手術(shù)調(diào)節(jié)電刺激的頻率的。因次帕金森病的手術(shù)可以進(jìn)行，但是一定要經(jīng)過(guò)非常嚴(yán)格的評(píng)估。