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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 NatureNPJ/中大附一/基于圖形學(xué)習(xí)的語音相關(guān)腦電診斷帕金森病的可解釋模型本文摘自：npj?DigitalMedicine《Aninterpretablemodelbasedongraphlearningfordiagnosis?ofParkinson’sdiseasewithvoice-relatedEEG》作者：ShuzhiZhao，GuangyanDai，JingtingLi，XiaoxiaZhu，XiyanHuang，YongxueLi，MingdanTan，LanWang，PengFang，XiChen，NanYan，HanjunLiu單位：中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，中山大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院人機智能協(xié)同系統(tǒng)重點實驗室，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院人機智能協(xié)同系統(tǒng)粵港澳聯(lián)合實驗室，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院功能與疾病重點實驗室影響因子：15.2（2023年）摘要??帕金森病(PD)表現(xiàn)出顯著的臨床異質(zhì)性，給識別可靠的腦電圖(EEG)生物標(biāo)志物方面帶來了挑戰(zhàn)。機器學(xué)習(xí)技術(shù)已與靜息腦電圖相結(jié)合用于帕金森病診斷，但其實用性受到可解釋特征和靜息腦電圖隨機性的限制。?為此，本研究提出了一種新的知識導(dǎo)向框架(見圖1)，通過采用這種創(chuàng)新的方法，我們的GSP-GCNs框架旨在提供說明性信息，以促進深度學(xué)習(xí)模型在PD診斷中與任務(wù)相關(guān)的EEG數(shù)據(jù)的使用。圖1?為PD診斷設(shè)計的GSP-GCNs模型示意圖方法??本研究提出了一種新穎且可解釋的深度學(xué)習(xí)模型--圖信號處理-圖卷積網(wǎng)絡(luò)(GSP-GCNs)，利用從涉及聲調(diào)調(diào)節(jié)的特定任務(wù)中獲得的事件相關(guān)腦電圖數(shù)據(jù)來診斷帕金森病。?通過結(jié)合來自單跳和多跳網(wǎng)絡(luò)的局部和全局信息，我們提出的GSP-GCNs模型實現(xiàn)了90.2%的平均分類準(zhǔn)確率，比其他深度學(xué)習(xí)模型提高了9.5%。腦電圖記錄?我們在一項基于頻率改變反饋(FAF)范式的任務(wù)中獲取了與任務(wù)相關(guān)的腦電圖數(shù)據(jù)。簡而言之，受試者被要求發(fā)出持續(xù)5-6秒的持續(xù)元音(/u/)，同時聽到自己的聲音出乎意料地向下移動了200分(100分=一個半音)，持續(xù)時間為200毫秒。圖為EGI高密度腦電?每次發(fā)聲包括4-5次擾動，以偽隨機方式呈現(xiàn)。參與者連續(xù)發(fā)聲20-25次，共進行100次試驗。當(dāng)參與者進行發(fā)聲實驗時，使用NetStation軟件，以1kHz的采樣頻率，使用連接到NetAmps300放大器(EGI)的64導(dǎo)聯(lián)電極帽來記錄EEG信號。結(jié)果?可解釋性分析揭示了我們的模型學(xué)習(xí)的大規(guī)模EEG網(wǎng)絡(luò)和微狀態(tài)MS5的地形圖的區(qū)別性分布(圖2)，主要位于與PD相關(guān)的言語障礙有關(guān)的左腹前運動皮質(zhì)、顳上回和Broca's區(qū)域，反映了我們的GSP-GCN模型提供可解釋性見解的能力，從大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)中識別獨特的EEG生物標(biāo)志物。圖2PD組和HC組在FAF任務(wù)中平均事件相關(guān)電位對應(yīng)的微觀狀態(tài)類別的分布討論?總之，本研究提出了一種基于GSP-GCN的新型深度學(xué)習(xí)框架，用于利用語音相關(guān)腦電信號診斷PD。我們的模型可以捕捉大規(guī)模腦電圖網(wǎng)絡(luò)之間的全局頻率-空間-時間依賴關(guān)系，分類準(zhǔn)確率達到了90.2%，比其他深度學(xué)習(xí)模型高出9.5%。?此外，我們的模型揭示了大規(guī)模腦電圖網(wǎng)絡(luò)的鑒別性分布和微狀態(tài)MS5的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，可用于帕金森病的診斷。這些發(fā)現(xiàn)證明了可解釋的深度學(xué)習(xí)模型與語音相關(guān)的EEG信號相結(jié)合的潛力，用于準(zhǔn)確區(qū)分PD患者和健康對照組，并闡明潛在的神經(jīng)生物學(xué)機制。2024年01月27日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 PET/CT為您揭秘帕金森病PET/CT為您揭秘帕金森病65歲的張女士，近1年出現(xiàn)了肢體震顫、走路變慢，說話聲音越來越小，并且走路不穩(wěn)，就診后醫(yī)生又充分了解了她的其他情況，建議張女士去完善PET/CT檢查。她很困惑：醫(yī)生，這個PET/CT檢查是什么，費用這么高，一定要做嗎？我去做個CT或者磁共振，您能不能給明確診斷帕金森病?。肯嘈挪粌H張女士有這個疑問，下面我們一起聊聊帕金森病和PET/CT檢查的那些事兒。什么是帕金森??？帕金森?。≒D）是常見的神經(jīng)退行性疾病，主要以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進行性退變和路易小體形成，紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)降低、多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失平衡為顯著特征。發(fā)病率隨著年齡增加而逐漸升高。據(jù)估計，我國目前帕金森病患者人數(shù)近300萬，到2030年我國PD患病上升到500萬人，約占全球患病人數(shù)的50%。近年來，帕金森病并非中老年人的專屬，發(fā)病呈年輕化趨勢。是第二常見的中樞神經(jīng)退行性疾病，著名人物如文學(xué)巨匠巴金、著名數(shù)學(xué)家陳景潤、拳王阿里等都飽受帕金森病的困擾。帕金森病的癥狀PD的主要臨床表現(xiàn)包括靜止震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)異常，常單側(cè)起病，進行性加重。帕金森病也會出現(xiàn)一些非運動癥狀感覺障礙：嗅覺減退、肢體麻木、疼痛；睡眠障礙；自主神經(jīng)功能障礙：便秘、多汗、體位性低血壓；精神障礙：抑郁、焦慮、認(rèn)知減退甚至癡呆等。PD的病情評估采用Hoehn-Yahr分期（H&YⅠ～Ⅴ期）。Ⅰ期：單側(cè)受影響；Ⅱ期：雙側(cè)受影響但無姿勢平衡障礙；Ⅲ期：出現(xiàn)姿勢平衡障礙，常容易跌倒；Ⅳ期：獨立行走有困難，日常生活需要照顧；Ⅴ期：須依賴輪椅，或者無法起身。出現(xiàn)明顯癥狀時，多巴胺能神經(jīng)元毀損已達50%～80%，多為中晚期（H&YⅢ～Ⅴ期），病程已經(jīng)持續(xù)10年以上。PD診斷：主要依據(jù)患者的臨床病史、典型體征、相關(guān)量表以及對左旋多巴制劑治療反應(yīng)等綜合考慮。早發(fā)現(xiàn)，早治療，盡量緩解病情發(fā)展，是現(xiàn)在治療帕金森病的主要手段。如何在臨床癥狀前盡早的發(fā)現(xiàn)帕金森病，對于帕金森病的防治具有重要意義。PET/CT可顯示腦的代謝和結(jié)構(gòu)，作為功能和解剖結(jié)合的影像方法，對于PD的早診斷有重要價值。PD的PET/CT顯像的優(yōu)勢CT、MRI對PD的診斷有一定意義，對發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)異常有一定的幫助，但PD早期并沒有特征性腦結(jié)構(gòu)異常，因此陽性率不高。在疾病的中晚期才可能會出現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)異常，因此對PD的早期診斷價值不高。PET/CT可用于PD的早期診斷，圖像更清晰，靈敏度更高，發(fā)現(xiàn)病灶更細(xì)致，對早期診斷價值更大。葡萄糖代謝顯像18F-FDGPET/CT是帕金森病的主要影像學(xué)診斷方法之一，可以鑒別帕金森病、帕金森綜合征和其他運動障礙，也可以用于治療后（藥物治療和腦深部電極植入等外科治療）療效評價。18F-FDGPET/CT的異常代謝模式包括：帕金森病相關(guān)代謝模式（PDRP）；帕金森病認(rèn)知相關(guān)代謝模式（PDCP）；特發(fā)性快速眼動睡眠障礙(IRBD)相關(guān)模式。PD的典型表現(xiàn)如下圖所示：與正常人群比較，帕金森病18F-FDGPET/CT顯像的特征表現(xiàn)為雙側(cè)紋狀體(以殼核為明顯)、雙側(cè)小腦、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)運動皮質(zhì)的代謝增高，伴雙側(cè)前額葉和雙側(cè)后頂枕葉的代謝輕度降低。這些表現(xiàn)一般在運動癥狀異常前2年就已經(jīng)出現(xiàn)。多巴胺能顯像臨床上比較常見的是DAT-PET。帕金森病的病理特征是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失，造成黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺能遞質(zhì)的減少，使多巴胺含量不可逆地下降。多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）是一種位于多巴胺神經(jīng)元突觸前膜上的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白，其功能保證突觸的正常生理功能?？梢杂糜谠u價紋狀體突觸前的多巴胺能神經(jīng)纖維末梢DAT的功能狀態(tài)。多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白顯像劑(11C-CFT)可以特異性地結(jié)合DAT來反映PD早期的病理改變，為分析PD患者腦內(nèi)DAT分布信息及病情嚴(yán)重程度分級提供了重要參考信息。帕金森病相關(guān)的PET/CT分類其實非常復(fù)雜，示蹤劑的發(fā)展日新月異。比如DAT顯像所屬的多巴胺能神經(jīng)元末梢突觸前膜功能顯像；同樣類屬于此種的還有芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）靶向顯像，II型囊泡轉(zhuǎn)運蛋白（VMAT2）顯像，以及突觸后膜顯像，包括多巴胺D1和D2受體顯像等。PET具有高空間分辨率和圖像質(zhì)量，是一種安全有效的核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)，對PD的早期診斷切實有效、意義重大，具有較高的臨床應(yīng)用價值，且有重要的發(fā)展前景。對于PD的診斷，不僅要選擇適合的影像學(xué)檢測方法，還要根據(jù)臨床表現(xiàn)選擇合適的顯像方法和顯像劑，并結(jié)合其他輔助評測手段，這樣才能合理診斷和評估病情。2023年12月30日2781
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 JAR︱浙江大學(xué)章京團隊揭示帕金森病關(guān)鍵蛋白α-突觸核蛋白導(dǎo)致紅細(xì)胞形態(tài)異常機制帕金森病是全球第二大神經(jīng)退行性疾病，α-突觸核蛋白（α-syn）是Lewy小體的主要成分之一，在帕金森病的發(fā)病機制中扮演著關(guān)鍵角色。除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，α-syn還在身體的其他部位，尤其是在血液中表達。紅細(xì)胞含有超過99%的血液α-syn，其濃度遠(yuǎn)高于腦脊液中觀察到的濃度[1]。據(jù)報道帕金森病患者的紅細(xì)胞中的寡聚化α-syn較對照組高[2]?。此外，與健康對照組相比，帕金森病患者的紅細(xì)胞膜上總α-syn和聚集形式的α-syn的水平顯著較高[3]?。研究報道α-syn與增強氧化應(yīng)激、破壞軸突運輸、泛素蛋白酶體系統(tǒng)功能障礙、線粒體功能受損以及突觸問題有關(guān)。然而，直到近年來，α-syn仍然缺乏被明確定義的功能。因此，紅細(xì)胞中大量存在的α-syn功能仍然未知。2023年9月13日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院章京教授團隊在JournalofAdvancedResearch（JAR）上發(fā)表了題為“??CalciumInflux:AnEssentialProcessbywhichα-SynucleinRegulatesMorphologyofErythrocytes”的文章，描述了帕金森病患者和帕金森病模型鼠（A53T小鼠）中存在紅細(xì)胞的形態(tài)異常和α-syn聚集的現(xiàn)象。該研究顯示，α-syn在與帕金森病相關(guān)的紅細(xì)胞形態(tài)異常中起關(guān)鍵作用，至少部分是通過細(xì)胞外鈣離子流入介導(dǎo)的過程實現(xiàn)的。（拓展閱讀：章京課題組相關(guān)研究進展，詳見“邏輯神經(jīng)科學(xué)”報道（點擊閱讀）：TranslNeurodegener︱浙江大學(xué)章京團隊發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞來源細(xì)胞外囊泡在帕金森病疾病診斷中的重要價值；J?Neuroinflammation︱章京課題組揭示帕金森病患者單核細(xì)胞免疫超活化新機制：攜帶α-syn紅細(xì)胞來源胞外囊泡）該研究首先采集了來自帕金森病患者、與其年齡和性別相匹配的健康對照組，以及包括原發(fā)性震顫（ET）患者或患有認(rèn)知障礙，如阿爾茨海默?。ˋD）和輕度認(rèn)知障礙（MCI）的神經(jīng)疾病對照組的新鮮紅細(xì)胞樣本。通過掃描電子顯微鏡結(jié)果表明，健康對照組的紅細(xì)胞通常呈雙凹圓盤狀，而帕金森病患者的紅細(xì)胞中有顯著比例的變形，表現(xiàn)為表面突起，即棘細(xì)胞的形成。與健康對照組相比，帕金森病患者中正常形態(tài)的紅細(xì)胞百分比顯著降低（P<0.001）（圖1A-B），而原發(fā)性震顫、阿爾茨海默病或輕度認(rèn)知障礙患者的紅細(xì)胞與健康對照組之間沒有顯著差異（圖1C-F）。這些結(jié)果表明，紅細(xì)胞的形態(tài)可能僅在帕金森病患者中發(fā)生了特定改變，而不是所有神經(jīng)退行性疾病的一般后果。鑒于紅細(xì)胞中α-syn水平較高以及α-syn在帕金森病中的關(guān)鍵作用，該研究隨后深入研探索了α-syn是否與帕金森病相關(guān)的紅細(xì)胞形態(tài)改變有關(guān)。團隊采用MesoScaleDiscovery免疫分析方法分析紅細(xì)胞中α-syn含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：帕金森病患者的紅細(xì)胞膜上總α-syn水平呈上升趨勢，盡管與健康對照組相比沒有達到統(tǒng)計學(xué)顯著差異（P=0.066）（圖1G）；然而，帕金森病患者的紅細(xì)胞膜上聚集形式的α-syn水平顯著高于健康對照組（P<0.001）（圖1H）。圖1：帕金森病患者的紅細(xì)胞出現(xiàn)形態(tài)異常，同時伴隨著細(xì)胞膜上聚集形式的α-syn增加。為了深入研究紅細(xì)胞中α-syn聚集體與紅細(xì)胞形態(tài)之間的關(guān)系，該研究進一步考察了帕金森病模型小鼠（A53T小鼠）和SNCA基因敲除小鼠（SNCA-KO小鼠）中的紅細(xì)胞的形態(tài)及α-syn聚集體的水平。掃描電鏡觀察結(jié)果顯示，1個月大的野生型和A53T小鼠的紅細(xì)胞呈正常形態(tài)；但隨著年齡的增長，正常形態(tài)的紅細(xì)胞逐漸減少，且在每個時間點上，A53T小鼠中正常紅細(xì)胞的比例顯著低于野生型小鼠。與人紅細(xì)胞結(jié)果一致，A53T小鼠的紅細(xì)胞膜上α-syn聚集體水平明顯高于野生型小鼠。此外，該研究還探索了SNCA-KO小鼠的紅細(xì)胞。掃描電鏡結(jié)果顯示，6個月大的SNCA-KO小鼠中正常形態(tài)的紅細(xì)胞比例與野生型小鼠相似，而棘細(xì)胞的比例在SNCA-KO小鼠中顯著低于野生型小鼠。這些結(jié)果表明，在帕金森病中，α-syn水平與紅細(xì)胞形態(tài)的改變，尤其是棘細(xì)胞的形成，可能存在潛在的關(guān)聯(lián)。為了進一步探索α-syn是否能直接導(dǎo)致紅細(xì)胞形態(tài)的變化，該研究使用不同濃度的α-syn單體或聚集體處理野生型、SNCA-KO和A53T的小鼠紅細(xì)胞。結(jié)果顯示：與用PBS處理的野生型小鼠相比，用α-syn單體處理的野生型小鼠的紅細(xì)胞形態(tài)沒有顯著變化。然而，用α-syn聚集體處理的野生型小鼠紅細(xì)胞中棘細(xì)胞的比例呈劑量依賴性增加。而當(dāng)α-syn處理SNCA-KO小鼠的紅細(xì)胞時，其形態(tài)與野生型小鼠紅細(xì)胞相比存在顯著差異：1）即使在α-syn單體處理下，棘細(xì)胞的比例也顯著增加；2）在α-syn聚集體處理下，這種效應(yīng)更加明顯，呈現(xiàn)出劑量依賴性。至于A53T小鼠的紅細(xì)胞形態(tài)，在外源α-syn單體和聚集體時，其效應(yīng)相對較小。此前有研究表明，細(xì)胞內(nèi)鈣增加可能是引發(fā)紅細(xì)胞凋亡的觸發(fā)因素，導(dǎo)致細(xì)胞萎縮、膜混亂和膜膨脹。此外，也有研究表明細(xì)胞內(nèi)鈣水平的改變與帕金森病中的神經(jīng)細(xì)胞死亡有關(guān)。高水平的α-syn可以誘導(dǎo)鈣通道改變導(dǎo)致神經(jīng)損傷。因此，研究團隊推測α-syn聚集體可能參與調(diào)節(jié)了紅細(xì)胞中的鈣平衡，從而導(dǎo)致了紅細(xì)胞形態(tài)的改變。于是，該研究基于鈣依賴性熒光染料fluo-4，探索了α-syn單體或聚集體處理后的紅細(xì)胞中的鈣信號。結(jié)果表明：α-syn單體處理野生型小鼠的紅細(xì)胞，除了在最高濃度的α-syn（4.5μg/ml）下，沒有觀察到鈣信號的變化（圖2A-B）。與α-syn單體相比，α-syn聚集體在幾分鐘內(nèi)迅速地、劑量依賴性地引起了紅細(xì)胞鈣信號增加（圖2C-D）。圖2.α-syn聚集體通過外源性鈣的流入引發(fā)了細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增加。關(guān)于α-syn聚集體引發(fā)紅細(xì)胞中鈣離子內(nèi)流增加的機制，之前的研究已經(jīng)報道，α-syn可以與脂質(zhì)膜相互作用，并且α-syn在膜上的聚集可以破壞膜完整性。此外，F(xiàn)usco等人研究表明α-syn聚集體可以插入脂質(zhì)雙層，擾亂膜完整性并增加SH-SY5Y細(xì)胞中的鈣離子內(nèi)流[4]。此外，也有可能是聚集的α-syn直接與鈣結(jié)合蛋白相互作用以調(diào)節(jié)鈣離子的穩(wěn)態(tài)。然而，關(guān)于α-syn聚集體引發(fā)紅細(xì)胞中鈣離子內(nèi)流增加的確機制，包括膜完整性破壞和與鈣結(jié)合蛋白的直接相互作用，仍需要進一步的研究。文章結(jié)論與討論，啟發(fā)與展望綜上所述，該研究團隊的結(jié)果表明，在帕金森病患者中，紅細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生了變化，主要表現(xiàn)為棘細(xì)胞比例的增加。與患有其他神經(jīng)退行性疾病的患者相比，帕金森病患者的紅細(xì)胞中正常形狀的比例較低，這提示了紅細(xì)胞形態(tài)變化與帕金森病相關(guān)，而非神經(jīng)退行性疾病的一般影響。進一步的研究揭示了在紅細(xì)胞膜上積累的α-syn聚集體可能會誘導(dǎo)細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，導(dǎo)致帕金森病患者紅細(xì)胞形態(tài)的改變。這項研究提出了帕金森病關(guān)鍵蛋白α-syn參與調(diào)節(jié)紅細(xì)胞形態(tài)的機制，為深入探索α-syn的發(fā)病機制提供了一條新思路，同時為尋找基于血液生物標(biāo)志物的帕金森病的早期診斷生物標(biāo)志物提供了理論基礎(chǔ)。2023年10月04日9741
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 【綜述】GBA1基因變異與帕金森病研究進展摘要GBA1基因是帕金森病常見的風(fēng)險基因之一，編碼葡萄糖腦苷脂酶。盡管攜帶GBA1雜合變異的帕金森病（GBA1-PD）患者與原發(fā)性帕金森病患者在臨床上難以區(qū)分，但GBA1-PD傾向于進展更快，病情更重，更易合并認(rèn)知損害和其他非運動癥狀。GBA1雜合變異攜帶者增加患帕金森病風(fēng)險的病理機制可能與自噬-溶酶體功能紊亂、線粒體功能障礙等相關(guān)。針對GBA1的靶向治療有望成為帕金森病精準(zhǔn)治療的新方向。文中將對GBA1-PD的流行病學(xué)、臨床特征、GBA1變異可能的致病機制以及針對GBA1-PD的治療策略進行闡述。帕金森?。≒arkinson′sdisease）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其病理改變主要是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元壞死以及胞內(nèi)α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）異常沉積。盡管帕金森病的發(fā)病機制尚不清楚，但隨著第一個帕金森病致病基因SNCA（alpha-synuclein）的發(fā)現(xiàn)，遺傳因素在帕金森病發(fā)病機制中的作用越來越受到重視。目前LRRK2（leucine-richrepeatkinase2）和GBA1（glucocerebrosidase1）是散發(fā)性帕金森病中最常見的風(fēng)險基因，其中GBA1變異的發(fā)病風(fēng)險最高［?1?,?2?］。GBA1基因變異最初發(fā)現(xiàn)于常染色體隱性遺傳的戈謝?。℅aucherdisease），它是溶酶體貯積癥中最常見的一種。GBA1純合變異可導(dǎo)致其編碼的葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，GCase）活性顯著下降，使其底物葡萄糖神經(jīng)酰胺（glucosylceramide，GlcCer）在巨噬細(xì)胞中蓄積，從而引起戈謝病，有些患者可出現(xiàn)帕金森病樣的表現(xiàn)。GBA1雜合變異是帕金森病的重要風(fēng)險變異，其攜帶者在80歲前患帕金森病的概率約為10%~30%，約為非攜帶者的20倍，不同種族人群中約5%~25%的散發(fā)性帕金森病患者攜帶有GBA1雜合變異［?2?,?3?］。GBA1與帕金森病關(guān)系密切。文中將對伴有GBA1雜合變異的帕金森病（GBA1-PD）的流行病學(xué)、臨床特征、GBA1變異可能的致病機制以及針對GBA1-PD的治療策略進行闡述。一、GBA1基因變異在帕金森病中的分布及致病風(fēng)險不同種族的散發(fā)性帕金森病患者攜帶GBA1變異的比例有所不同，一般是5%~10%，在德系猶太人中比例則可高達10%~30%。而在普通健康人群中攜帶GBA1變異的比例為1%，在德系猶太人中為5%［?3?］。一項針對中國帕金森病患者的薈萃分析結(jié)果顯示，帕金森病患者攜帶GBA1?N370S和L444P等幾個變異的頻率為3.64%，而在正常人群中僅為0.17%［?4?］。目前發(fā)現(xiàn)的GAB1變異有300余種，大多數(shù)是錯義變異，在帕金森病患者中發(fā)現(xiàn)的變異大約有130個［?5?］。已證明N370S、L444P、R120W、IVS2+1G>A、H255Q、D409H、E326K、T369M等與帕金森病發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)，以N370S和L444P最為常見［?6?］。不同變異在不同種族帕金森病患者中的分布有所不同，N370S變異在德系猶太人群中最為常見，占GBA1變異的71.89%，非德系猶太人群中則以L444P變異為主（33.33%）；在歐洲人群中N370S變異的比例（22.46%）略高于L444P（16.43%），而L444P變異在亞洲人群中更為普遍［?4?，?7?］，在中國GBA1-PD中有62.14%為L444P變異［?4?］。不同變異對不同種族患帕金森病的風(fēng)險的影響不同，N370S和L444P在除非洲人群外均顯著增加帕金森病發(fā)病風(fēng)險；N370S增加德系和非德系猶太人患帕金森病的風(fēng)險，而L444P僅影響非德系猶太人患帕金森病的風(fēng)險，且這一影響在亞洲人群中更為顯著，中國人群中攜帶L444P變異者患帕金森病的OR值為11.68［?4?］；另外，如84GG、R496H僅增加德系猶太人群患帕金森病的風(fēng)險，H255Q、D409H、E326K僅增加歐洲及西亞人群的風(fēng)險，而R120W與東亞人群相關(guān)［?6?］。GBA1變異根據(jù)其所引起戈謝病的臨床表型分為重度和輕度變異。伴神經(jīng)系統(tǒng)病變的變異通常被稱為重度變異，其中表現(xiàn)為急性神經(jīng)病變的稱為戈謝病-Ⅱ型，表現(xiàn)為慢性神經(jīng)病變的稱為戈謝病-Ⅲ型，該類變異包括IVS2+1、84GG、V394L、D409H、L444P等；輕度變異如N370S和R496H，一般不引起神經(jīng)系統(tǒng)損害，稱為戈謝病-Ⅰ型［?1?，?8?］；這些變異均屬于致病性變異。另外有些GBA1變異并不導(dǎo)致戈謝病，但可增加帕金森病的發(fā)病風(fēng)險，常見的有E326K、T369M、K7E和D443N?［?9?］，這類變異被稱為良性變異。攜帶重度變異者患帕金森病的風(fēng)險是攜帶輕度變異者的4倍［?10?］，而良性變異如E326K和T369M僅稍增加帕金森病的發(fā)病風(fēng)險。不同GBA1變異類型的殘余GCase活性存在差異，重度變異殘余活性為13%~24%，輕度變異為32%~38%，良性變異為54%~64%［?1?，?11?］，殘余酶活性的高低可影響GBA1的致病性。二、GBA1-PD的臨床特征盡管GBA1-PD在個體水平臨床表現(xiàn)與原發(fā)性帕金森?。╥diopathicParkinson′sdisease，iPD）差異不大，但在群體水平GBA1-PD傾向于有以下幾個特點：（1）發(fā)病年齡相對較早［?12?,?13?］；（2）治療上所需的左旋多巴等效日劑量相對較高［?9?，?12?］；（3）運動癥狀更嚴(yán)重、進展更快［?9?，?12?,?13?,?14?,?15?］；（4）易出現(xiàn)運動并發(fā)癥［?13?］；（5）出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、癡呆的風(fēng)險增加，認(rèn)知功能下降也較快，主要在工作記憶、執(zhí)行功能及視覺空間能力方面損害明顯［?9?，?12?,?13?，?15?］；（6）出現(xiàn)精神癥狀（妄想、幻覺、抑郁、焦慮等）、自主神經(jīng)功能障礙、沖動控制障礙的風(fēng)險增加、程度更重［?13?，?16?,?17?］；（7）死亡風(fēng)險增加，生存率下降［?9?，?12?］。在一些前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)這種臨床差異在帕金森病早期并不明顯，而在病程超過7年時逐漸顯著，可能是在患病初期存在某種代償機制，當(dāng)超過其代償能力時疾病加速進展［?12?，?14?］。也有研究結(jié)果表明GBA1-PD與iPD在某些臨床表現(xiàn)如運動并發(fā)癥方面并無顯著差異［?16?］。這種研究結(jié)論上的差異考慮可能與帕金森病患者的種族、病程時期、所攜帶GBA1變異類型等有關(guān)。因GBA1變異在帕金森病人群中總體變異頻率并不高，所以目前的研究很少有針對某種變異的單獨研究，多是根據(jù)GBA1變異的致病性分為良性、輕度、重度變異進行研究。攜帶重度變異者相較于輕度變異和良性變異具有更高的帕金森病發(fā)病風(fēng)險，臨床表現(xiàn)也更為嚴(yán)重［?10?，?14?，?16?］。目前輕度變異和良性變異對帕金森病臨床表現(xiàn)的影響仍存在爭議，部分研究結(jié)果表明攜帶輕度變異或良性變異者相較于iPD具有更明顯的運動癥狀及認(rèn)知障礙［?9?，?14?］，也有研究結(jié)果表明輕度變異或良性變異在運動癥狀、除認(rèn)知功能以外的非運動癥狀及死亡風(fēng)險方面與iPD差異較?。?9?，?16?,?17?］。有研究發(fā)現(xiàn)良性變異E326K對認(rèn)知功能障礙的影響程度近乎甚至高于致病性GBA1變異［?18?］，其原因尚不清楚，由此可見不同變異可能在病理機制及臨床表現(xiàn)上存在差異，這種差異可能會影響臨床上治療策略的選擇。三、GBA1變異增加帕金森病風(fēng)險的相關(guān)機制（一）自噬和溶酶體功能紊亂GBA1純合或雜合變異的致病機制尚不完全清楚，可能是通過功能喪失或毒性功能獲得致病，目前較多的證據(jù)支持功能喪失的假說。在戈謝病患者的血液和GBA1-PD患者的血液、腦脊液中均發(fā)現(xiàn)有GCase活性下降，提示GBA1變異可導(dǎo)致GCase功能喪失。GCase在溶酶體中發(fā)揮作用，酶活性的下降可引起其代謝底物的異常堆積，影響自噬溶酶體通路，降低α-syn的處理能力。溶酶體在帕金森病發(fā)病機制中的作用越來越受到重視。近來的研究結(jié)果表明，大約56%的帕金森病患者存在至少一種溶酶體貯積癥致病基因的變異，約21%有兩個或以上，提示多個變異的聯(lián)合可能導(dǎo)致溶酶體功能的異常，增加帕金森病患病風(fēng)險［?19?］。溶酶體貯積癥致病基因變異在帕金森病患者中的廣泛存在，提示溶酶體功能可能是帕金森病發(fā)病機制中的關(guān)鍵因素。（二）線粒體功能障礙帕金森病的發(fā)病機制涉及線粒體功能障礙，如線粒體動力學(xué)異常、生物能缺陷、電子傳遞鏈功能受損和活性氧增加等。在動物模型及體外培養(yǎng)神經(jīng)元中，抑制GCase將導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，包括三磷酸腺苷合成受限、氧化應(yīng)激增加等，使受損線粒體增加，并增加α-syn水平［?20?］。GBA1變異也可能影響受損線粒體自噬，GCase活性下降阻礙溶酶體清除自噬體，變異的GCase抑制自噬誘導(dǎo)和受損線粒體凋亡。在GBA1-PD患者的腦組織中發(fā)現(xiàn)有線粒體自噬缺陷［?21?］。另外，線粒體穩(wěn)態(tài)受損可能與α-syn累積相互作用，α-syn累積可增加線粒體膜通透性和線粒體活性氧生成，進一步促進α-syn的錯誤折疊和累積［?22?］。（三）GCase與α-syn的相互作用GBA1變異導(dǎo)致GCase活性下降，通過影響自噬、溶酶體、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間多種調(diào)控通路導(dǎo)致α-syn的累積。在GBA1-PD患者的血液、腦脊液、腦組織中檢測到GCase活性減低，并與α-syn累積相關(guān)。另一方面，α-syn的累積也會導(dǎo)致GCase活性減低。體外模型研究結(jié)果表明，在低pH值時α-syn會以α-螺旋形式選擇性地與GCase相互作用，并抑制GCase活性［?23?］。另外，在帕金森病狀態(tài)下過表達的α-syn還可能通過阻斷GCase從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到溶酶體的轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致溶酶體中GCase活性降低［?24?］。在帕金森病患者的腦組織和培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)α-syn水平升高將明顯抑制GCase活性，并且寡聚α-syn比單體作用更強［?25?］。GCase與α-syn之間的雙向作用所形成的惡性循環(huán)被認(rèn)為是影響帕金森病發(fā)病的關(guān)鍵因素，這種正反饋過程持續(xù)進行，直到超過致病閾值，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變的發(fā)生［?24?］。四、GBA1-PD的治療策略目前針對戈謝病的藥物治療主要是酶替代療法和底物替代療法，以此來維持GCase的功能。這些療法已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，可有效改善戈謝病患者內(nèi)臟癥狀，但由于無法通過血腦屏障，并不能改善戈謝病的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［?26?］。目前對GBA1-PD的藥物治療與iPD無明顯差異，但考慮到GBA1-PD的臨床特點，如病情進展更快、更易出現(xiàn)認(rèn)知損害和其他非運動癥狀，在藥物選擇上應(yīng)更重視個體化治療，對于進展較快或合并認(rèn)知損害的患者可相對較早啟動左旋多巴治療。針對GBA1-PD的靶向治療藥物基本尚處于臨床前試驗階段，包括分子伴侶、自噬增強劑、GCase激活劑和葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶（glucosylceramidesynthase，GCS）拮抗劑等。分子伴侶包括氨溴索、阿瑞洛莫和NCGC607等；氨溴索作為一種神經(jīng)保護化合物，其可能通過影響轉(zhuǎn)錄因子、刺激溶酶體胞吐作用上調(diào)GCase的表達，并糾正GCase翻譯后的錯誤折疊，以此調(diào)節(jié)α-syn水平［?27?］；阿瑞洛莫是一種能有效地通過血腦屏障的具有細(xì)胞保護性作用的熱休克蛋白，可以增強戈謝病患者神經(jīng)元中GCase的折疊及活性［?28?］；NCGC607是GCase的小分子伴侶蛋白，可以恢復(fù)GCase的活性和含量，降低帕金森病患者多巴胺能神經(jīng)元中糖脂和α-syn水平［?29?］。自噬增強劑如雷帕霉素，通過改善自噬缺陷逆轉(zhuǎn)α-syn的蓄積，改善戈謝病動物模型的壽命及運動癥狀［?30?］。GCS拮抗劑可以降低GBA1-PD動物模型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中糖脂和α-syn的水平，并改善認(rèn)知缺陷［?31?］。上述藥物通過不同機制影響GCase和α-syn水平，改善攜帶GBA1變異的患者或動物模型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這些研究有可能向臨床試驗推進，成為GBA1-PD治療的新策略。GBA1變異是散發(fā)性帕金森病最常見的風(fēng)險基因，且在α-syn與GCase的相互作用下，未攜帶GBA1變異的帕金森病患者的血液、腦脊液、腦組織中也檢測到GCase活性減低，推測GBA1靶向藥物對于散發(fā)性帕金森病也存在潛在治療作用。GCS拮抗劑可減少攜帶和未攜帶帕金森病變異的帕金森病動物模型中α-syn聚集，并改善其認(rèn)知缺陷［?31?］。氨溴索已進入探索性的臨床研究，通過口服氨溴索對8例GBA1-PD患者和10例iPD患者進行治療，結(jié)果顯示18例患者的腦脊液中氨溴索和GCase含量上升，國際運動障礙學(xué)會統(tǒng)一帕金森病評定量表第三部分的平均得分均下降，運動癥狀均得到改善［?27?］。由此針對GBA1的靶向治療有可能成為治療散發(fā)性帕金森病的新途徑。除藥物治療手段外，腦深部電刺激術(shù)（deepbrainstimulation，DBS）也是治療帕金森病的有效方法。關(guān)于GAB1-PD接受DBS治療的報道不多，但已有的研究結(jié)果表明DBS治療對于GAB1-PD的運動癥狀是有改善的，且與iPD相比療效無顯著差異，但術(shù)后抗帕金森病藥物劑量的減少不如iPD明顯［?32?］；GBA1-PD患者在術(shù)后更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙，且認(rèn)知損害程度更為嚴(yán)重，認(rèn)知以外的非運動癥狀表現(xiàn)也更嚴(yán)重，生活質(zhì)量明顯下降［?33?,?34?］。是否攜帶GBA1變異是DBS術(shù)后預(yù)測非運動癥狀進展的重要評估因素，基因篩查或應(yīng)成為術(shù)前決策的一部分，GBA1-PD是否采用DBS治療，應(yīng)評估患者術(shù)前的包含認(rèn)知功能在內(nèi)的非運動癥狀，并告知患者潛在風(fēng)險。五、結(jié)論GBA1變異是散發(fā)性帕金森病最常見的風(fēng)險基因，大約有5%~25%的帕金森病患者攜帶有此變異，以N370S和L444P最為常見，后者在亞洲人群中更為普遍。GBA1-PD相較于非攜帶者發(fā)病年齡更早、運動癥狀更重，更易出現(xiàn)認(rèn)知損害和精神癥狀。目前發(fā)現(xiàn)GBA1變異可以通過影響自噬、溶酶體、線粒體等之間的調(diào)控通路引起帕金森病相關(guān)病理改變。針對GBA1的靶向治療藥物正在從臨床前試驗階段逐步向臨床試驗推進，并有可能成為治療散發(fā)性帕金森病的新途徑。參考文獻略2023年08月31日9116
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張建斌副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 神經(jīng)外科 如果懷疑得了這個帕金森病，該做什么檢查??？后臺經(jīng)常受到一些朋友的留言，說懷疑我自己得了帕金森病了，問我該做什么檢查能夠確診，那么在這里啊，就給大家集中說一下，帕金森病的臨床診斷主要是看癥狀，其次是看我們的藥物反應(yīng)，最后呢才是我們大家所說的各種各樣的檢查呀，化驗呀，那么這意味著什么呢？就是說如果想要明確診斷我們是不是帕金森病，一定要找正規(guī)的醫(yī)院，找經(jīng)驗豐富的神經(jīng)科的醫(yī)生，雖然我們怕人，性病，雖然不是什么這個致命性的疾病，但是呢，一旦發(fā)生了漏診、誤診，那么對患者的生存質(zhì)量也會產(chǎn)生比較大的影響，如果出現(xiàn)了這個疑似帕金森的癥狀，比如說像這個震顫呀，像行動遲緩，像肌肉僵硬啊等等，這些不建議我們自己自行診斷和用藥，及時的線下就醫(yī)準(zhǔn)沒錯啊，我是神經(jīng)外科的張建民醫(yī)生，每天分享一點健康知識，感謝大家的關(guān)注。2023年07月27日57
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陳偉主任醫(yī)師 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 65歲的張女士，近1年出現(xiàn)了肢體震顫、走路變慢，說話聲音越來越小，并且走路不穩(wěn)，就診后教授又充分了解了他的其他情況，建議張女士去完善PET檢查。她很困惑：醫(yī)生，這個PET檢查是什么，費用這么高，一定要做嗎？我去做個CT或者磁共振，您能不能給明確診斷帕金森病??？相信不僅張女士有這個疑問。下面我們一起簡單聊聊帕金森病和PET檢查的那些事兒。首先，我們先一起了解下什么是PET。PET指的是正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PositronEmissionComputedTomography，簡稱PET）。其大致方法是，將某種物質(zhì)，一般是生物生命代謝中必須的物質(zhì)，如：葡萄糖、蛋白質(zhì)、核酸、脂肪酸，標(biāo)記上放射性核素（如氟18，碳11等），注入人體后，通過對于該物質(zhì)在代謝中的聚集，來反映生命代謝活動的情況，從而達到診斷的目的。??接下來，我們從“帕金森病”的概念開始說起。帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其病理特征是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失，造成黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺能遞質(zhì)的減少，使多巴胺含量不可逆地下降。主要臨床表現(xiàn)為運動遲緩、靜止性震顫及肌強直。但這些臨床癥狀不僅可以出現(xiàn)在“帕金森病”中，也可以出現(xiàn)在“帕金森綜合征”中。也就是說，“帕金森綜合征”披上了“帕金森病”的偽裝，而并不是一回事。廣義而言，帕金森綜合征包括了原發(fā)性帕金森?。次覀兂Ｕf的帕金森?。?、帕金森疊加綜合征（又稱非典型帕金森?。?、繼發(fā)性帕金森綜合征以及遺傳性相關(guān)疾病。在臨床中，多使用狹義的帕金森綜合征概念，僅指后三種。也就是說，帕金森綜合征其實并不是一種病，而是至少包括了數(shù)十種疾病。有研究表明，帕金森病的臨床表現(xiàn)與各種帕金森綜合征表現(xiàn)類似,臨床診斷的正確率為75%,而早期診斷準(zhǔn)確率僅為53%。眾所周知，不同的疾病，往往會有不同的治療方案；這就意味著疾病的早期識別和鑒別診斷有著不言而喻的重要性。僅憑臨床經(jīng)驗下結(jié)論顯然是過于主觀不夠可靠的，所以必要時，我們常常需要影像學(xué)等輔助檢查去為診斷提供客觀依據(jù)。腦CT、腦磁共振是結(jié)構(gòu)顯像，但帕金森病早期并沒有特征性腦結(jié)構(gòu)異常，因此陽性率不高。CT和核磁共振主要是幫助排除繼發(fā)性帕金森綜合征及其它疾病，對帕金森病的早期診斷價值不大。但PET-CT是功能顯像，對帕金森病的早期診斷有重要意義。?第一種是葡萄糖代謝顯像。18F-FDG顯像18F-FDG（18F-脫氧葡萄糖）是目前最常用的、最成熟的顯像方法。腦以葡萄糖作為最主要能源，因此葡萄糖代謝可反映腦內(nèi)神經(jīng)元的活性。帕金森病患者18F-FDG顯像的原理是患者多巴胺能神經(jīng)元變性缺失、神經(jīng)元數(shù)量減少導(dǎo)致能量需求減低，對葡萄糖攝取減少，因此葡萄糖代謝減低，而部分區(qū)域會出現(xiàn)代償性增高。已有18F-FDG顯像等很多研究成功復(fù)制和驗證了帕金森病相關(guān)代謝模式（PD-relatedmotorpattern，PDRP）：早期蒼白球、殼核、丘腦、腦橋、腦干、小腦、感覺運動區(qū)的高代謝，中晚期上述區(qū)域代謝進一步升高、范圍進一步擴大，并出現(xiàn)運動前皮質(zhì)、頂枕葉皮質(zhì)代謝減弱，程度逐漸加重。這種代謝模式為帕金森病特有，在帕金森綜合征，如多系統(tǒng)萎縮（MSA）、進行性核上麻痹（PSP）、皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBD）患者中不存在，因此有利于鑒別診斷。第二種是多巴胺能顯像。臨床上比較常見的是DAT-PET。上文中我們提到，帕金森病的病理特征是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失，造成黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺能遞質(zhì)的減少，使多巴胺含量不可逆地下降。多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）是一種位于多巴胺神經(jīng)元突觸前膜上的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白，其功能保證突觸的正常生理功能?？梢杂糜谠u價紋狀體突觸前的多巴胺能神經(jīng)纖維末梢DAT的功能狀態(tài)。DAT-PET顯像被認(rèn)為是目前最敏感的帕金森病分子影像標(biāo)記物。DAT-PET被認(rèn)為是PD的早期診斷指標(biāo)，也可用于帕金森病與帕金森綜合征的鑒別診斷。當(dāng)然，與帕金森病相關(guān)的PET分類其實非常復(fù)雜，示蹤劑的發(fā)展日新月異。比如上文中的DAT顯像所屬的多巴胺能神經(jīng)元末梢突觸前膜功能顯像；同樣類屬于此種的還有芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）靶向顯像，II型囊泡轉(zhuǎn)運蛋白（VMAT2）顯像，以及突觸后膜顯像，包括多巴胺D1和D2受體顯像等。特別需要說明的是，除了多巴胺相關(guān)的示蹤劑，tau-PET顯像和神經(jīng)炎性PET顯像也在不斷發(fā)展，可以使診斷的證據(jù)鏈更加完整。在此，由于篇幅限制，不做贅述?？偨Y(jié)來說，PET具有高空間分辨率和圖像質(zhì)量，是一種安全有效的核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)，對帕金森病的早期診斷切實有效、意義重大，具有較高的臨床應(yīng)用價值，且有重要的發(fā)展前景。診斷帕金森病時，醫(yī)生不僅要選擇適合的影像學(xué)檢測方法，還要根據(jù)臨床表現(xiàn)選擇合適的顯像方法和顯像劑，并結(jié)合其他輔助評測手段。?2023年07月24日344
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 代謝組學(xué)在帕金森病中的研究進展摘要帕金森病是一種與年齡相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理表現(xiàn)為黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元變性或減少和路易小體積聚。其發(fā)病機制復(fù)雜，臨床起病隱匿，難以及時正確診斷。隨著代謝組學(xué)技術(shù)出現(xiàn)，通過對生物樣本中小分子代謝物的系統(tǒng)研究分析，尋找生物標(biāo)志物，為疾病的早期診斷、發(fā)病機制的探索等提供新途徑。本文就目前代謝組學(xué)在帕金森病中的研究進展作一綜述，以期為帕金森病的診斷研究提供新的依據(jù)。帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是世界上第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默?。ˋD），在全人群中患病率約為0.3%，隨年齡增長逐年增加[1-2]。PD發(fā)病機制尚不明確，多認(rèn)為與氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、蛋白穩(wěn)態(tài)紊亂等因素有關(guān)[3]。現(xiàn)階段PD診斷面臨挑戰(zhàn)，尤其在鑒別診斷與早期檢測方面[4-5]。一項薈萃分析報道，非專家的錯誤率為26.2%，專家的錯誤率從16.1%(初始診斷)到20.4%(隨訪診斷)，臨床準(zhǔn)確診斷率較低[6]。因此，在有可能進行預(yù)防的早期階段，利用包括影像學(xué)、腦脊液（Cerebrospinalfluid,CSF）、氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)等生物標(biāo)志物，單獨或聯(lián)合應(yīng)用，來檢測疾病尤為重要[7]。近年來，代謝組學(xué)（metabonomics）的出現(xiàn)與發(fā)展，在探索PD發(fā)病機制與尋找PD相關(guān)生物標(biāo)志物方面提供了技術(shù)支持，使PD早期診斷成為可能[8-9]。本研究將著重論述代謝組學(xué)技術(shù)在PD中的研究進展，表明代謝組學(xué)在臨床應(yīng)用中的廣闊前景。1代謝組學(xué)概述?代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)之后的“組學(xué)”領(lǐng)域中的最新科學(xué)之一，其通過對代謝產(chǎn)物的定量和定性評估處理分析，尋找代謝物與生理或者病理變化之間的聯(lián)系。目前代謝組學(xué)尋找生物標(biāo)記物是其最廣泛的應(yīng)用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的早期診斷、識別新的治療靶點等領(lǐng)域取得一定進展[10-11]。因此，基于代謝組學(xué)技術(shù)采用相對容易獲得的生物體液（如CSF、血漿等）來獲取可用于中樞神經(jīng)類疾病早期診斷的生物標(biāo)志物具有重要而深遠(yuǎn)的意義[12]。2代謝組學(xué)在PD研究中的臨床應(yīng)用?2.1PD的血漿代謝?Saiki等[13]運用CE-TOFMS/LC-TOFMS分析了PD患者和對照組血漿代謝組學(xué)特征，鑒定了18種PD特異性代謝物：?；鈮A的同質(zhì)異構(gòu)體。該研究通過建立12-14種長鏈?；鈮A（LCACs）受試者工作特征曲線（ROC曲線），發(fā)現(xiàn)7種LCACs具有高曲線下面積、高特異性和中度敏感性，表明這7種代謝水平顯著下降的LCACs是PD診斷中很有前途的代謝物生物標(biāo)志物。有研究利用LC-MS對PD患者和健康對照者(HCs）血漿和CSF樣本中的腎嘌呤（KYN）代謝物水平進行分析，結(jié)果顯示L-DOPA誘導(dǎo)運動障礙的PD患者血漿中3-羥基尿嘌呤與腎酸（KA）的比例約上升4倍，血漿和CSF樣本中鄰氨基苯甲酸水平顯著下降，所有接受L-DOPA治療的PD患者（伴有或不伴有運動障礙）5-羥色氨酸水平增加了兩倍[14]。根據(jù)Saiki等人研究成果，該研究認(rèn)為血漿中較高的3-羥基尿酸與KA的比值可作為診斷L-DOPA誘導(dǎo)運動障礙的生物標(biāo)志物。Chang等[15]利用靶向代謝組學(xué)對PD患者和正常對照者（NCs）血漿中184個代謝物水平檢測，發(fā)現(xiàn)兩個上調(diào)（多巴胺、腐胺/鳥氨酸）和四個下調(diào)（十八二烯肉堿C18：2、不對稱二甲基精氨酸、色氨酸和腎嘌呤（KYN））。通過檢測和驗證隊列發(fā)現(xiàn)PD患者血漿中KA和KA/KYN水平顯著低于NCs。同時與早期PD患者(Hoehn-Yahr≤2期)和NCs相比，晚期PD患者(Hoehn-Yahr>2期)的KA和KA/KYN更低，喹啉酸（QA）和QA/KA更高，具有顯著的代謝物特征，可以作為PD患者血漿中的生物標(biāo)志物。研究采用LC-HRMS的代謝組學(xué)方法識別PD的關(guān)鍵代謝紊亂，收集3個獨立組（PD患者、HCs、與PD無關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者〔NDCs〕）血漿樣本，鑒定出了氨基酸、酰基肉堿、有機酸、類固醇、酰胺和脂質(zhì)[16]。與HC相比，研究者觀察到非藥物性PD患者脂肪酸(FFAs)和咖啡因代謝物顯著減少，膽汁酸和微生物衍生的有害代謝物顯著升高，以及類固醇激素的改變，并且發(fā)現(xiàn)L-DOPA治療可影響參與苯丙氨酸和酪氨酸代謝的血漿代謝組，緩解PD中膽汁酸（BA）的升高。最終研究人員確定了4種候選生物標(biāo)志物的代謝物（FFA10：0、FFA12：0、吲哚乳酸和苯乙酰谷氨酰胺），強調(diào)了多不飽和脂肪酸（PUFA）代謝、BA和類固醇激素生物合成、咖啡因和氨基酸的代謝紊亂是PD的關(guān)鍵代謝問題，積累的微生物衍生的有害代謝物包括對甲酚硫酸鹽、對甲酚葡萄糖醛酸酯和苯乙酰-l-谷氨酰胺，表明了腸道穩(wěn)態(tài)在下游神經(jīng)退行性過程中發(fā)揮重要作用。以上研究內(nèi)容可能有助于提高我們對PD發(fā)病機制的認(rèn)識，為未來PD的臨床診斷提供新的途徑，并促進治療的靶向篩查。Pathan等[17]首次聯(lián)合NMR和MS，研究了4個血漿代謝組（PD、MSA、PSP患者組和對照組）。與對照組比，PD患者血漿中甲酸、賴氨酸濃度下降和琥珀酸、精氨酸濃度升高，其中甲酸和琥珀酸的濃度在三個疾病組中均有相似變化，其中甲酸水平的降低表明對丙酮酸代謝、甲烷代謝和/或KYN途徑有影響，琥珀酸水平的增加可能影響檸檬酸循環(huán)和線粒體功能障礙。以上結(jié)論對PD血漿生物標(biāo)志物的確定以及與其他疾病鑒別具有一定幫助。在另一項研究中，研究者通過非靶向LC-MS檢測，臨床數(shù)據(jù)和ROC曲線分析，表明PD相關(guān)焦慮障礙（PDA）患者血漿脂蛋白、14種脂質(zhì)代謝物水平明顯降低，可作為診斷PDA患者的臨床生物標(biāo)志物[18]。此外研究人員發(fā)現(xiàn)長期太極訓(xùn)練可以改善早期PD患者的運動功能，血液生物標(biāo)志物證據(jù)表明，其機制可能與改善氨基酸代謝(戊醛酸、L-聚糖和精氨酸生物合成)、能量代謝(L-蘋果酸、3-磷酸甘油酸、尿素循環(huán)、三羧酸循環(huán)和極長鏈脂肪酸的β-氧化)和神經(jīng)遞質(zhì)代謝（腺苷）有關(guān)[19]。2.2PD的血清代謝?研究者基于SO-CovSel的分析策略，使用UPLC-MS技術(shù)識別和評估了一組潛在的老年P(guān)D患者生物標(biāo)志物及其分類性能，發(fā)現(xiàn)老年P(guān)D患者的生物標(biāo)志物譜包括：較高的循環(huán)水平的IL8、MIP-1β、磷酸乙醇胺和脯氨酸，較低濃度的IL9、MIP-1α和瓜氨酸[20]、[21]。IL8、MIP-1β、IL9和MIP-1α水平反應(yīng)了PD患者的炎性特征，這種外周性炎性表型可能代表了PD患者中炎性老化的一種特征。研究表明，在散發(fā)性和家族性PD中都存在特異性的炎性擾動[22]。三種氨基酸在調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量、神經(jīng)保護受損等有關(guān)方面發(fā)揮著顯著作用。在未來研究中這些代謝物或許可以作為PD的生物標(biāo)志物，并揭示干預(yù)的新靶點。為了評價氨基酸濃度對疾病進展的影響，F(xiàn)igura等[23]采用UPLC-熒光法檢測了3個PD患者組的血清氨基酸含量，包括早期PD組、晚期PD伴運動障礙組和晚期無運動障礙組。觀察到各組間丙氨酸、精氨酸、苯丙氨酸和蘇氨酸的濃度有顯著差異，而在有和無運動障礙的晚期PD患者之間未觀察到顯著差異。該研究認(rèn)為這種特定的氨基酸配置模式可以作為PD進展的生物標(biāo)記。Klatt等[24]通過靶向質(zhì)譜方法來量化血清中提取的38種代謝物，鑒定出特發(fā)性PD患者和對照組參與者之間有6種代謝物(3-羥基尿嘌呤、天冬氨酸、β-丙氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和酪氨酸)發(fā)生了顯著改變，而嘌呤、氨基酸代謝異常會產(chǎn)生神經(jīng)毒性，引發(fā)炎性反應(yīng)，損傷多巴胺能神經(jīng)元，這與PD的發(fā)病機制一致。因此這組代謝物可以作為一種潛在的預(yù)后或診斷試驗，用于臨床試驗的預(yù)篩選，或幫助在臨床診斷病理疾病。在最新一項研究中，研究人員基于非靶向GC-MS和LC-MS技術(shù)，使用SVM-RFE算法選擇了139種在PD組和對照組之間具有預(yù)測性的血清代謝物特征，這些代謝物途徑富集分析顯示PD患者血清代謝組的差異在20多種途徑上具有功能意義，包括肉毒堿穿梭、維生素E代謝、甘油磷脂、鞘脂、脂肪酸和氨酰tRNA生物合成等方面，提示PD的改變與能量和脂質(zhì)代謝有關(guān)[25]。同時表明幾種腸道細(xì)菌屬(例如普雷沃氏菌屬、雙歧桿菌屬、阿克曼氏菌屬、乳酸桿菌屬、羅斯伯里菌屬)與這些代謝物特征的豐度相關(guān)，提示一些細(xì)菌類群與PD患者脂質(zhì)和能量代謝的改變有關(guān)，這對于探討影響PD發(fā)病的代謝物因素及代謝途徑提供了幫助。另有研究者基于NMR1H譜使用PCA和OPLS-DA分析發(fā)現(xiàn)，與AD患者相比，PD患者血清中脂質(zhì)、乳酸和谷氨酰胺含量明顯升高，異亮氨酸、丙氨酸和葡萄糖的含量明顯降低，這些代謝物有可能作為潛在血清代謝標(biāo)志物，為臨床區(qū)分AD和PD提供參考[26]。在L-DOPA聯(lián)合普拉克索治療PD時療效顯著，血清代謝組學(xué)指標(biāo)乳酸、葡萄糖、谷氨酰胺有明顯變化，能夠改善糖酵解及氨基酸代謝紊亂[27]。秦劭晨等[28]利用1H-NMR研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)柴胡加龍骨牡蠣湯治療后，PD抑郁患者血清中谷氨酰胺、谷氨酸和胍基乙酸含量減少顯著，推測柴胡加龍骨牡蠣湯可以針對氨基酸代謝中谷氨酰胺循環(huán)和能量代謝進行調(diào)節(jié)。這些實驗為進一步研究中藥治療PD作用靶點，確認(rèn)療效的生物標(biāo)志物提供前期基礎(chǔ)，為中藥治療疾病提供實驗室依據(jù)。2.3PD的腦脊液代謝?臨床試驗指出PD患者CSF中亮氨酸、異亮氨酸和酮亮氨酸含量均升高[29]。有研究團隊為了對早期PD患者CSF代謝組進行分析，采用了GC-MS檢測，結(jié)果顯示PD患者CSF中脫氫抗壞血酸、尿素和甘油酸水平顯著降低，果糖、甘露糖和三酸（蘇氨酸、羥基丁酸和月桂酸）水平顯著升高[30]。在PD的全血代謝組學(xué)研究中存在果糖濃度以及果糖和甘露糖代謝受損[31]?；诖?，該團隊提出果糖和甘露糖是主要的能量來源，與糖酵解密切相關(guān)，可能是一種降低氧化應(yīng)激發(fā)生的機制。雖然果糖和甘露糖的增加似乎顯著降低了神經(jīng)元的氧化應(yīng)激，但這種ROS清除背后的確切生化機制尚不清楚，還需要進一步研究?？偟膩碚f該研究闡明了與早期PD相關(guān)的代謝組變化，所檢測到的生物標(biāo)志物有助于了解PD的發(fā)病機制，可作為早期PD的生物標(biāo)志物用于提高臨床診斷準(zhǔn)確性和患者護理。Lucio等[32]報道了PD患者CSF中的兩個變量（金屬和代謝物）與PD密切相關(guān)，研究表明，氧化還原金屬鐵(Fe)、銅(Cu)以及脂肪酸與PD相關(guān)。此外，對甲酚硫酸鹽和微量元素鎳(Ni)也可能參與其中。2.4PD的尿液代謝?Luan等[33-34]采用GC-MS/LC-MS對臨床尿液代謝物分析，與HC相比PD患者在類固醇生成、脂肪酸β-氧化、組氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、核苷酸和酪氨酸代謝方面出現(xiàn)了相關(guān)代謝通路異常；在黑腹果蠅模型中，色氨酸代謝中KYN通路的改變與PD患者代謝結(jié)果一致。在動物實驗中已驗證上述此類皮質(zhì)激素的上調(diào)與炎性介導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元損傷和運動障礙有關(guān)，因此可成為反映PD進展情況的有效指標(biāo)。脂肪酸β-氧化受干擾，造成線粒體功能障礙使得氧化應(yīng)激加劇，神經(jīng)元受損退化[35]。以上研究內(nèi)容說明，基于尿液代謝組學(xué)技術(shù)可以揭示PD病理特征的代謝途徑的代謝物特點和相關(guān)變化，跨物種PD相關(guān)的相對應(yīng)變化可能為理解PD在分子水平上的代謝調(diào)控提供基礎(chǔ)。研究人員運用UPLC-MS/MS結(jié)合原位選擇性衍生的方法對尿液中20種神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)進行了廣泛分析，并成功應(yīng)用于測定PD患者和對照組尿液中酪氨酸、色氨酸和谷氨酸的代謝途徑[36]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PNMT)和乙醇脫氫酶(ADH)活性有顯著差異。因而該方法為人類尿液中廣泛的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)提供了可靠的定量，并將有助于尋找與特定神經(jīng)疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物。2.5PD的其他生物樣本代謝?目前，多種生物樣本應(yīng)用于代謝組學(xué)在PD中的研究，除以上流行的生物樣本外，研究人員對其他生物組織或體液也有初步探索。Kumari等[37]采用NMR研究PD患者和HC組唾液代謝譜，PD患者唾液中苯丙氨酸、酪氨酸、組氨酸、甘氨酸、乙酰乙酸乙酯、?；撬帷MAO、GABA、N-乙酰谷氨酸、乙酰丙酮、乙酸乙酯、丙氨酸、巖藻糖、丙酸、異亮氨酸和纈氨酸濃度均高于HC組，PD早期組的代謝產(chǎn)物濃度較PD晚期組和HC組升高，揭示了潛在的生物標(biāo)志物及其在氨基酸代謝、能量代謝、神經(jīng)遞質(zhì)代謝和微生物系統(tǒng)中的作用。研究發(fā)現(xiàn)早期PD患者代謝產(chǎn)物濃度高于晚期PD組，可能與多巴胺能治療有關(guān)。PD患者唾液情況可能受到胃腸道吸收不良、神經(jīng)退行性改變和線粒體功能障礙的影響，PD患者可能存在腸道菌群系統(tǒng)、能量代謝產(chǎn)物、神經(jīng)遞質(zhì)等代謝失衡，可能與PD發(fā)病機制有關(guān)[38]。根據(jù)現(xiàn)有研究，唾液已成為檢測疾病生物標(biāo)志物的良好樣本來源，有望聯(lián)合使用唾液中α-突觸核蛋白、DJ-1等蛋白分子作為臨床診斷生物標(biāo)志物以協(xié)助診斷PD[39]。研究人員通過LC-MS分析了參與者的皮脂（無創(chuàng)生物流體）樣本，檢測到可以預(yù)測PD表型的代謝物，通路富集分析顯示有與肉堿代謝、鞘脂代謝、花生四烯酸代謝和脂肪酸生物合成相關(guān)的改變，同時在早期未用藥和后期用藥的PD患者皮脂代謝組也發(fā)生了改變，說明在疾病進展過程中代謝途徑有不同[40]。這項研究為皮脂可以用來識別PD的潛在生物標(biāo)志物提供了可能。糞便是各種代謝物的一個復(fù)雜混合物，因此其代謝組可能也是一個豐富的代謝物信息來源，目前糞便已被認(rèn)為是腸道微生物群的一個指標(biāo)，許多研究表明了腦-腸道微生物群軸PD中的作用，當(dāng)然糞便代謝組學(xué)研究還處于一個初步試驗階段[41-42]。一項薈萃分析調(diào)查了PD患者和對照組之間腸道微生物群組成的差異，發(fā)現(xiàn)乳酸菌屬、阿克曼菌屬和雙歧桿菌屬的富集，以及毛螺旋菌科和糞桿菌屬細(xì)菌的減少，是PD患者最一致的腸道微生物組改變，而這種腸道生態(tài)失調(diào)可能導(dǎo)致促炎狀態(tài)，這可能與PD患者經(jīng)常觀察到的胃腸道癥狀有關(guān)[43]。同時鑒定出PD中以前被忽視的豐富菌群，如甲烷短桿菌和丁酸球菌科，并確定了一些潛在的新的代謝途徑，通過這些途徑，腸道微生物群可能影響PD。以上研究結(jié)果與越來越多的證據(jù)一致，表明PD存在腸道和全身炎性反應(yīng)，提示微生物群可能影響宿主免疫功能，并與PD患者的胃腸道癥狀關(guān)聯(lián)。Hertel等[44]通過整合縱向代謝組學(xué)和腸道微生物組系的計算建模，證明了PD中人類和微生物硫代謝的復(fù)雜改變，繼發(fā)性?；撬崤悸?lián)膽汁酸被證明與疾病的嚴(yán)重程度和PD的發(fā)病率相關(guān)，這對于分析PD的特異性軌跡，更好地理解和預(yù)測PD的表型變異開辟了新的研究途徑。3回顧與展望?PD作為一種異質(zhì)性疾病，其神經(jīng)退行性機制尚不清楚，若在早期階段診斷PD，盡早進行神經(jīng)保護治療可以減緩神經(jīng)變性，并潛在地防止臨床PD癥狀的出現(xiàn)[45]。以上文獻檢索發(fā)現(xiàn)，在目前研究的PD患者生物樣本中，精氨酸、賴氨酸、色氨酸、甲酸等氨基酸濃度存在顯著變化，?；鈮A、脂肪酸、膽汁酸、葡萄糖、乳酸等代謝物含量異常，乳酸菌屬、阿克曼菌屬、雙歧桿菌屬等腸道菌群種類和豐度具有明顯差異，這些差異代謝物參與PD患者體內(nèi)氨基酸、脂質(zhì)、能量以及腸道穩(wěn)態(tài)等多途徑代謝與調(diào)控，與PD發(fā)病密切相關(guān)，可作為PD診斷的生物標(biāo)志物，對于臨床PD早期診斷具有重要的參考和研究價值?？梢钥闯?，代謝組學(xué)有關(guān)PD的科學(xué)研究主要集中在疾病生物標(biāo)志物的識別上，以便進行正確和及時的早期診斷，從而滿足目前臨床尚未滿足的需求[46]。其便捷、靈敏、高效、非侵襲性等特點成為識別早期疾病檢測、用于監(jiān)測疾病進展和治療反應(yīng)的有力工具，在關(guān)于PD早期診斷和發(fā)病機制方面的生物標(biāo)志物的開發(fā)已經(jīng)取得了實質(zhì)性進展，展示了豐富的特異性代謝產(chǎn)物及多條代謝通路的改變，PD診斷正從依賴臨床發(fā)展為生物標(biāo)志物支持的診斷實體，使早期診斷成為可能[47-48]。PD雖有大量指標(biāo)和數(shù)據(jù)，但尚未發(fā)現(xiàn)某種指標(biāo)是診斷某證型的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在中醫(yī)學(xué)中，證候反映了疾病發(fā)展過程中某一階段病理變化的本質(zhì)，通過對證候本質(zhì)進行客觀量化，尋找PD演變的生物學(xué)基礎(chǔ)，有助于PD的早期診斷。代謝組學(xué)可以判斷出生物體的病理生理狀態(tài)，并有可能找出與之相關(guān)的生物標(biāo)志物，為疾病的早期診斷提供一個預(yù)知平臺。目前代謝組學(xué)技術(shù)在中醫(yī)證候物質(zhì)基礎(chǔ)、證候代謝途徑等方面有著重要應(yīng)用[49]。研究表明PD陰虛動風(fēng)證的證候生物學(xué)基礎(chǔ)與氧化應(yīng)激、神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體等指標(biāo)高度關(guān)聯(lián)[50-51]。因此采用代謝組學(xué)技術(shù)，從代謝產(chǎn)物的表達以及代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的角度出發(fā)，有助于使證候得到定量、定性化的描述，為PD研究提供新的思路，實現(xiàn)證候本質(zhì)的現(xiàn)代科學(xué)詮釋，促進中醫(yī)理論的現(xiàn)代化進程。但代謝組學(xué)也有其不足之處：（1）目前得到的大量生物標(biāo)志物，種類繁多，無法歸類，我們需要大樣本、高層次臨床研究，將幾層代謝組數(shù)據(jù)（血漿、血清、CSF和尿液等）與同一個體內(nèi)的宏基因組學(xué)數(shù)據(jù)相結(jié)合，進行縱向分析，以證實和擴展我們的研究結(jié)果。（2）代謝物易受到多種因素影響，在現(xiàn)有的研究中，共病、藥物治療和飲食等混雜因素不能準(zhǔn)確排除解釋，使PD準(zhǔn)確診斷具有挑戰(zhàn)性，這可能也是以上眾多研究最終并沒有確定一種或一組完整可靠的差異代謝物的原因。因此我們希望有像非靶向代謝組學(xué)一樣更廣泛的假設(shè)生成方法，為下一步靶向代謝組學(xué)研究提供基礎(chǔ)，更好地處理潛在的變異來源，以支持相關(guān)代謝物與PD診斷和發(fā)病相關(guān)，并確定可能的生物標(biāo)志物。綜上，暫時的研究結(jié)果還不能完全揭示PD的代謝組學(xué)特征。最新研究發(fā)現(xiàn)，機器學(xué)習(xí)技術(shù)已經(jīng)越來越多應(yīng)用于PD診斷[52]。因此隨著代謝組學(xué)技術(shù)的蓬勃發(fā)展，新的技術(shù)平臺層出不窮，多組學(xué)領(lǐng)域、多技術(shù)平臺的交互驗證，更周密完整的研究方案等將會使代謝組學(xué)的發(fā)展更深刻，對于PD等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在早期診斷標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用中極具前景。?本文引用來源：董海玉;梁建慶;何建成;韓政陽;王佳華;許晨璐;李斐.代謝組學(xué)在帕金森病中的研究進展[J/OL].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志.???-?END?-???2023年06月24日6403
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 誤診率高達23.5%？帕金森早期識別注意這些要點隨著中國人口結(jié)構(gòu)不斷邁向老齡化，帕金森病（PD）的增長患病率也在不斷提高。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，PD的誤診率高達23.5%?，F(xiàn)有的PD診斷主要依靠有經(jīng)驗的醫(yī)師憑借患者臨床表現(xiàn)進行診斷，但由于PD起病隱匿，發(fā)病機制復(fù)雜，缺乏特異性生物學(xué)診斷指標(biāo)，明確診斷通常需要3~5年時間。而大量研究證明，在PD患者出現(xiàn)典型癥狀之前，已經(jīng)發(fā)生了一系列的病理改變，這表明了PD是一個長期且進行性加重的疾病，所以在PD早期通過相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)病理改變，是阻止疾病的進展重要步驟。除了關(guān)注到患者的病理變化，避免誤診也是提高帕金森病診斷效率中重要的一環(huán)。帕金森病表現(xiàn)復(fù)雜，病程動態(tài)演變，早期常與代謝性疾病震顫、小腦病變性震顫、肝豆?fàn)詈俗冃约膊?、甚至是抑郁癥等癥狀相似，易產(chǎn)生誤診。以代謝性疾病震顫、小腦病變性震顫為例，簡單為大家介紹其鑒別診斷。▌代謝性疾病震顫共性：震顫區(qū)別：代謝性病變多為姿勢性，有相關(guān)代謝疾病史▌小腦病變性震顫共性：震顫區(qū)別：主要為上肢和下肢的意向性震顫，常伴有如眼球震顫、構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)等近年來，分子影像技術(shù)的迅速發(fā)展同樣為PD的診斷提供了許多幫助，其中多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）被認(rèn)為是現(xiàn)有最敏感的PD診斷技術(shù)，但因其檢查費用較高，尚無法成為常規(guī)診斷技術(shù)之一。因此，從現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)技術(shù)中找出一種方便高效、特異性高的PD早期診斷方法就顯得尤為重要。2023年05月11日11196
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森患者腦脊液中LRRK2的定量分析及其與認(rèn)知障礙相關(guān)性的研究研究背景富亮氨酸重復(fù)激酶2（LRRK2）基因突變是常染色體顯性帕金森?。≒D）的誘因，是散發(fā)性帕金森病發(fā)病的危險因素。大多數(shù)PD連鎖的LRRK2突變增強其激酶結(jié)構(gòu)域的活性，這反映在Ser1292（pS1292）LRRK2的自磷酸化率的增加上。因此，pS1292LRRK2的數(shù)量被認(rèn)為是LRRK2激酶活性的指標(biāo)。LRRK2激酶活性的改變影響膜囊泡運輸、微管動力學(xué)、線粒體和膠質(zhì)細(xì)胞激活，在轉(zhuǎn)基因模型中進行的研究表明，LRRK2突變可能不利于突觸功能，導(dǎo)致運動、行為和認(rèn)知障礙。LRRK2的藥理抑制可能是一種很有用的帕金森病治療策略，目前已經(jīng)研究了特異性抑制劑。然而，進一步的研究還需要反映LRRK2水平和活性的生物標(biāo)志物作為靶點參與的衡量標(biāo)準(zhǔn)，并識別那些將從激酶抑制中獲益最大的患者。本研究初步調(diào)查了生物液體中LRRK2的水平和狀態(tài)，表明LRRK2水平可能在PD中發(fā)生改變，特別是在認(rèn)知障礙患者中。研究方法檢測認(rèn)知未受損帕金森病（n=55）、輕度認(rèn)知障礙帕金森病（n=49）、帕金森病癡呆（n=18）、路易體癡呆（n=12）、非典型帕金森綜合征（n=35）和其他神經(jīng)疾病對照（n=30）腦脊液中的總LRRK2和磷酸化（pS1292）LRRK2水平。檢測上述樣本阿爾茨海默病（AD）相關(guān)的生物標(biāo)志物（Aβ42/40，磷酸化和總tau蛋白[p-tau和t-tau]），神經(jīng)膠質(zhì)激活的生物標(biāo)志物（可溶性觸發(fā)受體表達在骨髓細(xì)胞2[sTREM2]和幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1[YKL-40]），PD/PD-MCI/PDD患者的腦脊液中神經(jīng)元和突觸損傷的生物標(biāo)志物（神經(jīng)絲輕鏈[NfL]和神經(jīng)粒蛋白[Ng]）以探討LRRK2與帕金森病相關(guān)的其他病理生理通路的關(guān)系。1、樣本選擇標(biāo)準(zhǔn)：(1)?臨床確診的PD；年齡在50-80歲之間;疾病早期至中度（Hoehn&Yahr分期量表評分，<3）；根據(jù)現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇DLB（n=12）患者和APSs患者[包括皮質(zhì)基礎(chǔ)綜合征（n=8）、多系統(tǒng)萎縮（n=7）和進行性核上麻痹（n=20）]。(2)?進行了全面的臨床評估的PD、DLB和APSs患者，包括全面的神經(jīng)心理評估和腦成像?；颊叻譃檎J(rèn)知未受損PD（n=55）、PD-mci（n=49）和PDD（n=18）。(3)?對照組為認(rèn)知未受損的ONDs患者（n=30）。表1每個診斷組的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征2、腦脊液總LRRK2及pS1292LRRK2檢測檢測機構(gòu)：ADx神經(jīng)科學(xué)實驗室(Gent,Belgium)儀器：SimoaHDX（Quanterix）試劑盒：ADx神經(jīng)科學(xué)實驗室開發(fā)自制①總LRRK2檢測抗體對：單抗捕獲抗體：8G10(Cat#844401;表位aa390-396;BioLegend)檢測抗體：MJFF2(Cat#ab172378;epitopeaa1039-1047;Abcam)②pS1292LRRK2檢測抗體對：特異性單抗捕獲抗體：MJFR-19-7-8(Cat#ab206035;Abcam)檢測抗體（同總LRRK2）：MJFF2(Cat#ab172378;epitopeaa1039-1047;Abcam)3、腦脊液Aβ40、Aβ42、t-tau和p-tau檢測：儀器：LumipulseG600-II全自動化學(xué)發(fā)光酶免疫分析系統(tǒng)(FujirebioEurope,Gent,Belgium)4、腦脊液NfL、Ng、sTREM2、YKL-40檢測：試劑盒：分析采用同一批試劑，分析內(nèi)變異系數(shù)（CV）<10%NfL(UmanDiagnostics,Ume?,Sweden)Ng(Euroimmun,Lubeck,Germany)sTREM2(Abcam,Cambridge,UnitedKingdom)YKL-40(R&DSystems,Minneapolis,MN)5、腦脊液血紅蛋白（Hb）檢測：血紅蛋白ELISA研究結(jié)果1、腦脊液總LRRK2水平和pS1292LRRK2水平所有組的腦脊液總LRRK2水平和pS1292LRRK2水平見圖1A、B。PD/PD-MCI/PDD隊列、APSs和ONDs的總LRRK2水平和pS1292LRRK2水平無顯著差異。相反，PDD患者的腦脊液總LRRK2水平和pS1292LRRK2水平顯著高于PD患者（總：P=0.03：PS1292：P=0.04）和PDMCI患者（總：P=0.0046；pS1292：P=0.00045）。在整個PD/PD-MCI/PDD隊列中，PD患者和PD-MCI患者中，總LRRK2與pS1292LRRK2的相關(guān)性分別為中等（ρ=分別為0.59、0.48、0.48和0.47），在PDD患者中較高（ρ=0.88）。進一步的分析顯示，當(dāng)DLB患者與PD、PD-MCI或PDD組相比，總LRRK2水平和pS1292LRRK2水平?jīng)]有顯著差異。通過根據(jù)潛在的致病性親和關(guān)系將PDD和DLB組合并為一個更大的路易體疾病合并癡呆組，我們發(fā)現(xiàn)路易體疾病合并癡呆組患者的腦脊液總LRRK2水平和pS1292LRRK2的水平顯著高于PD組(total:P=0.03;pS1292:P=0.04)和PD-MCI組(total:P=0.005;pS1292:P=0.0005)。圖1帕金森患者腦脊液中LRRK2的定量分析及其與認(rèn)知障礙相關(guān)性?2、總LRRK2和pS1292LRRK2與PD/PD-MCI/PDD臨床特征的相關(guān)性在整個PD/PD-MCI/PDD隊列(ρ=0.23,P<0.05andρ=0.25,P<0.05）中，總LRRK2水平與蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）和小型精神狀態(tài)檢查（MMSE）得分呈負(fù)相關(guān)，在認(rèn)知障礙患者（PD-MCI/PDD，(ρ=0.33,P<0.01andρ=0.37,P<0.01)）中的相關(guān)性更強。在PD-MCI/PDD(ρ=0.31,P<0.05andρ=0.38,P<0.01)患者中，pS1292LRRK2與MoCA和MMSE評分也存在類似的顯著相關(guān)性（ρ=0.31，P<0.05和ρ=0.38，P<0.01），但僅限于MMSE評分?？侺RRK2和pS1292LRRK2水平與性別、年齡、病程、UPDRS-III、Hoehn&Yahr分期量表評分、樣本存儲時間和腦脊液Hb水平無相關(guān)性。3、PD/PD-MCI/PDD中總LRRK2和pS1292LRRK2與其他腦脊液生物標(biāo)志物的相關(guān)性在整個PD/PD-MCI/PDD隊列中，總LRRK2和pS1292LRRK2與淀粉樣變蛋白（Aβ42或Aβ42/Aβ40比值）、肌萎縮病（p-tau）、神經(jīng)退行性變（t-tau、NfL）、突觸損傷（Ng）和膠質(zhì)細(xì)胞激活（YKL-40和sTREM2）沒有顯著相關(guān)性。在4例PD、7例PD-MCI、6例PDD和3例DLB患者中發(fā)現(xiàn)了類似AD（AD-like）的腦脊液譜的存在。當(dāng)比較有或沒有AD-like腦脊液譜的PD/PD-MCI/PDD患者時，總LRRK2和pS1292LRRK2水平?jīng)]有顯著差異。將DLB患者納入分析也得到了類似的結(jié)果。綜上，PD合并癡呆患者的TotalLRRK2和pS1292LRRK2水平明顯高于輕度認(rèn)知障礙和PD，且與認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)。結(jié)論免疫分析法可能是評估腦脊液LRRK2水平的可靠方法。研究結(jié)果似乎證實了LRRK2改變與帕金森病認(rèn)知障礙存在關(guān)聯(lián)。參考文獻ManciniA,StoopsE,DemeyerL,BellomoG,PaoliniPaolettiF,GaetaniL,DiFilippoM,ParnettiL.LRRK2QuantificationinCerebrospinalFluidofPatientswithParkinson'sDiseaseandAtypicalParkinsonianSyndromes.MovDisord.2023Feb18.doi:10.1002/mds.29336.Epubaheadofprint.PMID:36808643.2023年04月24日4079
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張建斌副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 神經(jīng)外科 由于帕金森病是由于中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性引起的，此外一些其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如腫瘤、血管性疾病)會出現(xiàn)類似帕金森病的癥狀，因此臨床應(yīng)用于診斷和鑒別診斷帕金森病的影像學(xué)檢查包括:腦部的CT檢查和磁共振成像(MRI)、經(jīng)顱超聲檢查;除此之外，神經(jīng)功能影像學(xué)檢查也是診斷帕金森病的輔助檢查方法之一，主要有神經(jīng)遞質(zhì)顯像、多巴胺受體顯像和多巴胺蛋白顯像。其中單光子發(fā)射計算機斷層成像(SPECT)和正電子發(fā)射計算機斷層成像(PET)均可用于多巴胺受體和多巴胺蛋白的檢測，神經(jīng)遞質(zhì)顯像只能由正電子發(fā)射計算機斷層成像完成。具體選用何種檢查，需要醫(yī)生根據(jù)患:者的疾病特點和經(jīng)濟條件綜合決定。2023年04月21日101
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