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李衛(wèi)國主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 神經(jīng)外科 可能很多的帕金森病患者都會出現(xiàn)運(yùn)動波動，但是卻對其不太了解。帕金森病患者的運(yùn)動波動常見的有劑末現(xiàn)象、延遲現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象、凍結(jié)步態(tài)四種。劑末現(xiàn)象帕金森病患者的運(yùn)動波動中最常見的當(dāng)屬“劑末現(xiàn)象”。劑末現(xiàn)象的患者多表現(xiàn)為左旋多巴胺藥效時間的縮短。帕金森病患者出現(xiàn)劑末現(xiàn)象之后，藥物治療時需要加用長效多巴胺受體激動劑或者直接換用多巴胺激動劑，也可以減少復(fù)方左旋多巴胺單次劑量，增加服用次數(shù)。具體而言，患者可以在總體劑量不變的前提下，減少每次服用的劑量，通過增加美多巴的服用次數(shù)來控制劑末現(xiàn)象。延遲現(xiàn)象延遲現(xiàn)象也叫做無開關(guān)現(xiàn)象。帕金森病患者出現(xiàn)延遲現(xiàn)象表現(xiàn)為服用左旋多巴以后患者癥狀沒有任何改善或療效明顯的延遲。帕金森病患者出現(xiàn)延遲現(xiàn)象之后，藥物治療的話如果患者服用抗膽堿類藥物，需要停用;增加飲食中粗纖維含量;使用輕瀉劑緩解便秘;左旋多巴胺服用一定要在飯前一小時或者飯后一個半小時服用;蛋白質(zhì)會影響美多巴的吸收，因此患者需要采取低蛋白飲食或者推薦只有晚餐食用一些高蛋白的食物。這樣有助于幫助出現(xiàn)延遲現(xiàn)象的患者緩解延遲現(xiàn)象。開關(guān)現(xiàn)象帕金森病患者“開關(guān)現(xiàn)象”表現(xiàn)為可動的“開”的狀態(tài)和不可動的“關(guān)”的狀態(tài)相互切換。開關(guān)現(xiàn)象不可預(yù)測，患者會出現(xiàn)極大的不適應(yīng)和痛苦，同時患者“開”和“關(guān)”之間相互切換和左旋多巴胺的劑量和血藥濃度沒有關(guān)系。帕金森患者出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象后選擇藥物(調(diào)整多巴胺受體激動劑或者直接換用受體激動劑)或手術(shù)治療。由于藥物調(diào)整難以控制，所以手術(shù)治療被認(rèn)為是出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象帕金森病患者唯一有效的治療方式!凍結(jié)步態(tài)帕金森病患者的凍結(jié)步態(tài)表現(xiàn)為起步、轉(zhuǎn)彎或即將到達(dá)目的地時猶豫或突發(fā)的運(yùn)動停滯。帕金森病患者的凍結(jié)步態(tài)分為開“期”凍結(jié)或“關(guān)”期凍結(jié)兩種現(xiàn)象，是晚期帕金森病患者最常見的具有致殘性的病體步態(tài)，也是極為嚴(yán)重的癥狀表現(xiàn)。2023年03月31日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病的跑步機(jī)訓(xùn)練干預(yù)基礎(chǔ)是皮層及皮層下網(wǎng)絡(luò)的區(qū)域間連通性跑步機(jī)訓(xùn)練(TT)已被用于改善帕金森病(PD)患者的步態(tài)和活動能力。TT可以誘發(fā)大腦活動來產(chǎn)生局部或全部的影響，讓區(qū)域間連接發(fā)生有益轉(zhuǎn)變。本研究通過功能性近紅外光譜和功能性磁共振成像研究了TT在行走、休息期間對大腦活動和腦連接的影響。我們研究了TT6周前后的19名PD患者(74.0±6.59歲，13名男性，病程10.45±6.83年)以及對照組(19名同年齡健康被試)，評估了皮層和皮層下區(qū)域間的有效連接(EC)及其與前額葉皮層(PFC)活動的相互關(guān)系。靜息狀態(tài)EC的支持向量回歸(SVR)用于預(yù)測前額連接。分析結(jié)果表明，TT干預(yù)后，PD患者相較于對照組在行走、休息時的EC有變化。SVR揭示了與訓(xùn)練效果相關(guān)的PFC-小腦相關(guān)連接模式。研究表明，改變小腦區(qū)域間連接的代償性調(diào)節(jié)可以促進(jìn)訓(xùn)練對大腦活動的治療效果。1.介紹???帕金森氏病(PD)是一種神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為不同程度的運(yùn)動遲緩、靜止性震顫和肌肉強(qiáng)直、姿勢不穩(wěn)定和步態(tài)異常。步態(tài)障礙通常會隨時間推移而惡化。隨著不穩(wěn)定性的增加，患者步態(tài)速度減慢、步長和節(jié)律性受損，嚴(yán)重影響了獨(dú)立性和生活質(zhì)量。????PD臨床評估，如運(yùn)動障礙疾病協(xié)會帕金森病臨床診斷量表(MDS-UPDRS)或Hoehn和Yahr(H&Y)分期評估，與不同腦區(qū)間連接的改變有關(guān)。靜息態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)越來越多用于量化腦區(qū)間神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的變化。先前研究提出了PD步態(tài)障礙的幾個可能腦區(qū)，包括額葉皮層、基底神經(jīng)節(jié)、小腦和腦干。然而，由于rs-fMRI測量靜止?fàn)顟B(tài)的被試，因此只能間接反映導(dǎo)致步態(tài)改變的神經(jīng)損傷。功能性近紅外光譜(fNIRS)成像技術(shù)用來捕捉大腦的功能性血流動力學(xué)活動，可以評估實(shí)際行走過程中的皮層激活情況。對PD患者的研究表明，在正常、有規(guī)律的步行任務(wù)下，患者的背外側(cè)前額葉皮層相較于同齡健康老人激活程度更高。以往研究表明，跑步機(jī)訓(xùn)練(TT)可以改善步態(tài)表現(xiàn)，減少簡單步行任務(wù)期間的前額葉激活。一項(xiàng)針對PD患者的研究顯示，TT干預(yù)后患者的認(rèn)知功能和活動能力均有所改善，小腦活動也有所改善。然而，前額葉活動升高的神經(jīng)元活動基礎(chǔ)仍有待確定。研究顯示，PD患者的皮層下區(qū)域和運(yùn)動皮層子區(qū)域間的功能連通性低于健康同齡人。測量腦區(qū)間的時間依賴性可以深入了解腦區(qū)間的關(guān)系。????利用rs-fMRI和fNIRS的獨(dú)特視角和優(yōu)勢，我們使用這兩種技術(shù)進(jìn)行了綜合分析，以更好地了解TT對PD患者大腦活動的影響?；谙惹把芯浚覀儗Ｗ⒂冢呵邦~葉皮層、運(yùn)動皮層、基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦，研究PD患者大腦連接改變的潛在模式。我們利用有效連接(EC)分析觀察一個腦區(qū)對另一個腦區(qū)的有向影響，使用支持向量回歸(SVR)，基于靜息態(tài)EC來預(yù)測行走過程中的前額葉活動。結(jié)合不同的血液動力學(xué)模式(fNIRS、rs-fMRI)，研究發(fā)現(xiàn)了TT后前額葉活動的潛在EC預(yù)測因子，并更好地理解了與PD患者訓(xùn)練效果相關(guān)的皮層及皮層下腦網(wǎng)絡(luò)相互作用(如圖1)。我們假設(shè)腦區(qū)間EC是衡量訓(xùn)練效果的敏感指標(biāo)，揭示了步行期間與前額葉活動相關(guān)的內(nèi)在連接網(wǎng)絡(luò)模式。圖1.研究路線a)PD患者接受6周的跑步機(jī)訓(xùn)練。b)訓(xùn)練前后靜息狀態(tài)下的T1/fMRI采集。c)正常、雙任務(wù)步行任務(wù)期間的fNIRS采集。d)使用TPDC（?時間分辨部分定向相干性）對fMRI進(jìn)行EC分析。e)使用TPDC對fNIRS進(jìn)行EC分析。f)以rs-fMRI連通性為預(yù)測變量的SVM分類。g)SVM回歸預(yù)測fNIRS連通性。h)所有特征組合通過嵌套交叉驗(yàn)證。i)根據(jù)模型性能選擇最優(yōu)SVM模型。2.研究方法2.1.被試????研究招募了來自VTIME項(xiàng)目的19名特發(fā)性PD患者(74.0±6.6歲，13名男性，6名女性；病程10.5±6.8年)，19名同齡健康對照(69.9±5.9歲，9名男性，10女性)，PD患者能獨(dú)立行走至少5分鐘，在過去一個月內(nèi)有服用穩(wěn)定藥物以及抗帕金森病藥物。研究篩除有診斷出精神病合并癥、癡呆癥、其他認(rèn)知障礙、任何可能影響其步態(tài)或身體狀況不穩(wěn)定的骨科問題的被試。研究得到TLVMC機(jī)構(gòu)審查委員會的批準(zhǔn)，所有被試在參與前都簽署書面知情同意書。2.2.臨床與認(rèn)知評估????在研究開始時(基線)進(jìn)行臨床和認(rèn)知評估，評估在服藥約1小時后進(jìn)行。PD的臨床運(yùn)動障礙使用UPDRS-III和UPDRS-總分評估，認(rèn)知評估包含蒙特利爾認(rèn)知評估(MoCA)、步態(tài)測試(TMT)，用以評估運(yùn)動和執(zhí)行功能。2.3.步態(tài)和平衡評估?????在研究開始時(基線)和訓(xùn)練完成后(跟進(jìn))，使用嵌入壓力傳感器的Zeno人行道地毯(ProtoKineticsLLC產(chǎn))測量步態(tài)。要求被試在兩種情況下沿30米的人行道步行1分鐘：正常步行(NW)、雙任務(wù)步行(DT)，DT按順序計(jì)算三位數(shù)減法。研究對兩個條件下的步幅長度、步幅平均時間和節(jié)奏進(jìn)行評估。2.4.培訓(xùn)協(xié)議????所有PD患者都接受了為期6周的跑步機(jī)訓(xùn)練。所有被試每周進(jìn)行3次訓(xùn)練，每次訓(xùn)練約45分鐘，以5分鐘的“熱身”(僅在跑步機(jī)上行走)開始。被試帶著安全帶在跑步機(jī)上行走，安全帶可防止跌倒但不提供體重支撐。健康對照組接受相同的評估方案，但未進(jìn)行任何訓(xùn)練。2.5.fNIRS采集????使用PortaLitefNIRS系統(tǒng)(Artinis近紅外腦功能成像系統(tǒng)介紹)評估前額皮層中的含氧血紅蛋白(HbO)和血紅蛋白(HHb)濃度變化，fNIRS系統(tǒng)配備3個紅外光發(fā)射器、1個接收器，設(shè)備使用無線技術(shù)，允許被試不受電線限制自由移動。光極放置在被試的左右前額，用黑色織物遮擋環(huán)境光，大致針對左右Brodmann10區(qū)，采樣率10Hz，Oxysoft軟件版本為3.0.52。我們評估了跑步機(jī)訓(xùn)練計(jì)劃前后NW（正常步行）和DT（雙任務(wù)步行）任務(wù)期間的前額葉活動，每個任務(wù)5次，每次以20秒的沉默開始，被試不說話、不移動頭部。20秒后，給出指令“開始”/“從數(shù)字開始”(用于DT的減法計(jì)算任務(wù))。沿30米的人行道來回走30秒后，要求被試停下靜立20秒，被試根據(jù)自身需要在實(shí)驗(yàn)期間休息。研究要求被試在每次測試開始前站立至少一分鐘，以盡量減少站立后的血壓波動。所有任務(wù)都在服藥約一小時后進(jìn)行。2.6.MRI采集????被試全腦成像數(shù)據(jù)通過8通道相控陣頭部線圈的3TSignaExciteMRI掃描儀采集，在6周TT前后測量患者數(shù)據(jù)，對照組僅在基線時接受MRI掃描，三維破壞梯度回波序列參數(shù)見原文。2.7.fNIRS預(yù)處理?????(1)從Artinis軟件(Oxysoftv3.0.52)中提取原始光強(qiáng)數(shù)據(jù)；(2)轉(zhuǎn)換為增量光密度(OD)；(3)將移動標(biāo)準(zhǔn)偏差和樣條插值方法應(yīng)用于時間序列，然后使用Molavi和Dumont推薦的參數(shù)去除運(yùn)動偽跡；(4)使用Beer-Lambert定律計(jì)算HbO和HHb的濃度變化。所有fNIRS預(yù)處理均在MATLAB中使用Homer2工具包完成，分析腦連接前沒有過濾數(shù)據(jù)。2.8.MRI預(yù)處理?????rs-fMRI根據(jù)SPM12軟件的推薦指南進(jìn)行預(yù)處理：(1)移除前五個volume以解決T1弛豫效應(yīng)；(2)使用剛體平移和旋轉(zhuǎn)進(jìn)行頭部運(yùn)動校正；(3)切片時間校正；(4)聯(lián)合配準(zhǔn)到解剖T1圖像；(5)使用CAT12工具包將圖像配準(zhǔn)至標(biāo)準(zhǔn)MNI空間；(6)使用6mm全寬半最大值(FWHM)內(nèi)核進(jìn)行平滑處理；(7)去除噪聲協(xié)變量(包括六個運(yùn)動校正參數(shù)，以及平均WM和CSF信號)。2.9.rs-fMRI興趣區(qū)????基于PD運(yùn)動、非運(yùn)動癥狀相關(guān)的大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)變化選擇五個ROI：前額葉皮層、運(yùn)動皮層、小腦、腦干、皮層下區(qū)域(包括尾狀核、殼核、蒼白球內(nèi)部和外核、黑質(zhì)、丘腦和底丘腦核)。腦地圖和分區(qū)的詳細(xì)信息見表S1。每個腦區(qū)的體素根據(jù)rs-fMRI體積進(jìn)行平均，并提取為時間序列。表s1.興趣區(qū)與隸屬關(guān)系2.10.時間分辨部分定向相干????時間分辨部分定向相干性(TPDC)。采用雙擴(kuò)展卡爾曼濾波器估計(jì)時間序列的自回歸系數(shù)，隨后使用估計(jì)的時間相關(guān)多元自回歸(MVAR)系數(shù)的傅里葉變換計(jì)算部分定向相干性(PDC)。時間點(diǎn)從時間序列xj到xi的PDC計(jì)算公式為：????基于格蘭杰因果關(guān)系原理，PDC在頻域表示連接強(qiáng)度，其中Aij表示傅立葉變換后的MVAR系數(shù)，N表示成對連接的數(shù)量。對PDC值平方后，歸一化值介于0和1之間。在rs-fMRI時間序列中，我們提取了0.009到0.08Hz的感興趣頻帶，并對每個時間點(diǎn)取平均值，以獲得腦區(qū)間的穩(wěn)健連接值。我們將TPDC應(yīng)用于左、右探頭的fNIRS數(shù)據(jù)集，由于所有組的激活不存在左右差異，對前額葉皮層中的雙向EC取平均值。步行任務(wù)的每個試次都單獨(dú)計(jì)算，然后進(jìn)行平均，fNIRS的提取頻率范圍為0.009至0.08Hz。2.11.支持向量機(jī)????支持向量機(jī)(SVM)模型使用rs-fMRI的EC特征預(yù)測步行期間fNIRS時間序列的前額葉連接。我們使用高斯核，也稱徑向基函數(shù)(RBF)：正確選擇核系數(shù)和正則化參數(shù)對SVM分類表現(xiàn)至關(guān)重要，但找最佳超參數(shù)超出了當(dāng)前研究的范圍，本研究的SVM模型通過MATLAB中的統(tǒng)計(jì)和機(jī)器學(xué)習(xí)工具包執(zhí)行，使用默認(rèn)核系數(shù)和正則化參數(shù)。2.12.特征選擇和模型驗(yàn)證????我們使用窮舉特征選擇器(EFS)，每個特征子集都使用SVM進(jìn)行訓(xùn)練。在這項(xiàng)研究中，SVM模型對患者在基線和隨訪時的靜息態(tài)EC(五個ROI間的20個EC)進(jìn)行訓(xùn)練，特征組合總數(shù)為2^20=1.048576106個。每個模型都使用嵌套交叉驗(yàn)證進(jìn)行驗(yàn)證，外、內(nèi)部循環(huán)使用k=5的嵌套交叉驗(yàn)證，模型評估使用回歸模型的R平方以及模型的分類準(zhǔn)確性、靈敏度和特異性，最佳模型根據(jù)最佳平均性能選擇。2.13.特征貢獻(xiàn)????特征貢獻(xiàn)評估使用KernelSHapleyAdditiveexPlanations(SHAP)，Shapley值可以解釋特征對模型預(yù)測的貢獻(xiàn)，在研究中用于確定預(yù)測步行期間前額葉活動EC特征的貢獻(xiàn)。全局解釋由個體觀察中每個特征的平均絕對Shapley值表示，Shapley絕對值大的特征視為重要特征。交叉驗(yàn)證中，對每個折疊的平均絕對Shapley值進(jìn)行平均，Shapley值通過MATLAB中的統(tǒng)計(jì)和機(jī)器學(xué)習(xí)工具包計(jì)算。2.14.統(tǒng)計(jì)分析????若無另外說明，所有統(tǒng)計(jì)分析都使用自定義編寫的R腳本執(zhí)行，圖表使用ggplot2包生成。配對樣本t檢驗(yàn)測量TT前后行為測量的變化，非參數(shù)雙向ANOVA應(yīng)用于分析行走期間的平均前額葉連通性，比較：1.被試間(基線患者vs對照組，基線患者vs隨訪患者)，2.被試內(nèi)(正常步行vs雙重任務(wù)步行)。統(tǒng)計(jì)顯著性水平設(shè)置為p<0.05(雙尾，F(xiàn)DR校正)。單樣本W(wǎng)ilcoxon符號秩檢驗(yàn)用于評估患者組在基線、隨訪時的靜息態(tài)EC變化，曼-惠特尼U檢驗(yàn)評估對照組和患者的靜息態(tài)EC的差異。2.15.相關(guān)分析????為檢查患者組在基線、隨訪時靜息態(tài)EC的關(guān)系，研究對具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的靜息態(tài)EC進(jìn)行相關(guān)分析，正態(tài)性通過Shapiro-Wilk檢驗(yàn)評估。我們使用以下公式計(jì)算患者基線和隨訪間EC變化的Spearman相關(guān)系數(shù)：????為進(jìn)一步探索內(nèi)在大腦連通性和PD特異性疾病嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)，我們計(jì)算了基線時患者UPDRS評分與靜息態(tài)EC的相關(guān)系數(shù)。非正態(tài)分布的EC進(jìn)行冪變換，相關(guān)分析使用Pearson相關(guān)，多重比較使用FDR校正。3.結(jié)果3.1.患者特征????如表1，組間未觀察到年齡差異。與健康老年人相比，PD患者的蒙特利爾認(rèn)知評估(MoCA)得分較低，TMT測試的完成時間較長，步態(tài)速度和步幅較低。表1.被試情況3.2.跑步機(jī)訓(xùn)練對臨床評估和步態(tài)表現(xiàn)的影響???如表2，TT訓(xùn)練后，PD患者的認(rèn)知和步態(tài)表現(xiàn)更好，TMTa和TMTb等認(rèn)知評估完成時間縮短，正常步行(NW)和雙任務(wù)步行(DT)的步態(tài)速度增加。TT后患者在DT步行任務(wù)中的步幅、步幅時間更長，步頻更低。表2.TT前后PD組的步態(tài)和認(rèn)知表現(xiàn)評分3.3.跑步機(jī)訓(xùn)練后行走時前額葉活動降低???圖2顯示了控制組以及患者在基線、隨訪時的兩個步行任務(wù)的前額葉連接?；€時，患者和對照組間的主效應(yīng)顯著，但NW（正常步行）和DT（雙任務(wù)步行）未發(fā)現(xiàn)顯著差異與相互作用?；颊叩幕€、隨訪表現(xiàn)存在顯著差異，隨訪時，NW期間患者前額葉連通性顯著低于DT。圖2.步行任務(wù)期間前額葉皮層的有效連接3.4.訓(xùn)練對靜息態(tài)大腦活動的影響???如圖3，我們對患者基線時和對照組的每個EC進(jìn)行了曼-惠特尼U檢驗(yàn)，結(jié)果顯示小腦?皮層下區(qū)域、運(yùn)動皮層?皮層下區(qū)域的連接水平顯著較低(基線患者<對照組)。TT訓(xùn)練后，患者的這些連接水平增加，患者隨訪時和對照組沒有顯著差異(詳見表S2)。隨訪患者的腦干?運(yùn)動皮層、皮層下區(qū)域?運(yùn)動皮層連接水平顯著低于基線，其他EC未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。???EC變化的相關(guān)性如圖4，兩個皮層下ΔEC(小腦?皮層下區(qū)域，運(yùn)動皮層?皮層下區(qū)域)呈正相關(guān)，他們的連通性變化低于對照組，兩個運(yùn)動相關(guān)ΔEC(腦干?運(yùn)動皮層，皮層下區(qū)域?運(yùn)動皮層)呈正相關(guān)，連通性變化更高。表S2.靜息態(tài)有效連通性和組間比較圖3.訓(xùn)練對帕金森病患者靜息態(tài)有效連接的影響(BS-腦干、CB-小腦、MC-運(yùn)動皮層、SC皮層下區(qū)域)圖4.PD患者ΔEC的相關(guān)性3.5.內(nèi)在大腦連接與運(yùn)動表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)????基線時患者組的靜息態(tài)大腦連通性和臨床參數(shù)(UPDRS-III、UPDRS-總分)的相關(guān)性如圖5，UPDRS-III與前額葉皮層?運(yùn)動皮層連接呈負(fù)相關(guān)，表明更好的運(yùn)動性能關(guān)聯(lián)更高的前額葉皮層-運(yùn)動皮層連接(圖5a)，而UPDRS總分和腦干?皮層下區(qū)域連通性呈正相關(guān)(圖5b)。沒有發(fā)現(xiàn)UPDRS與其他EC的統(tǒng)計(jì)顯著性，詳細(xì)結(jié)果見表S3。圖5.PD患者靜息態(tài)EC和UPDRS評分的相關(guān)性表s3.UPDRS與靜息態(tài)有效連接的相關(guān)分析3.6.步行期間前額葉活動的靜息態(tài)EC????我們進(jìn)一步研究了哪些靜息態(tài)EC與前額葉皮層變化相關(guān)，比較了患者TT前后靜息態(tài)EC訓(xùn)練的最佳SVR模型。圖6顯示了性能優(yōu)于其他特征組合的基線和隨訪模型，R方的預(yù)測精度相似，基線患者的最佳模型使用6個EC特征進(jìn)行訓(xùn)練，隨訪模型使用8個。隨訪時，患者表現(xiàn)出與基線相似的EC模式，皮層下區(qū)域?腦干(圖6a)切換到皮層下區(qū)域?前額葉皮層、腦干?前額葉皮層和小腦?腦干(圖6b)。根據(jù)特征貢獻(xiàn)，小腦相關(guān)腦連接仍與前額葉活動密切相關(guān)，但基線時貢獻(xiàn)很大的小腦?前額葉皮層在隨訪中提供信息較少。圖6.患者TT前后的最佳SVR模型3.7.有效連接區(qū)分帕金森病患者與對照組????最佳的支持向量機(jī)(SVM)模型能區(qū)分帕金森病患者和對照組，平均準(zhǔn)確度91.05%±2，平均靈敏度93.68%±3.9，平均特異性88.42%±7。圖7展示了最佳模型和EC特征，及EC對模型預(yù)測的貢獻(xiàn)(Shapley值)。分類器對8個EC(運(yùn)動皮層?前額葉皮層、運(yùn)動皮層?腦干、皮層下區(qū)?運(yùn)動皮層、皮層下區(qū)?前額葉皮層、皮層下區(qū)?小腦、前額葉皮層?小腦、腦干?運(yùn)動皮層、小腦?前額葉皮層)進(jìn)行訓(xùn)練。皮層下區(qū)域?運(yùn)動皮層的EC分類貢獻(xiàn)最大，第二(運(yùn)動皮層?前額葉皮層)到第六(皮層下區(qū)域?小腦)具有相似的尺度范圍并且在分類中提供更多信息，其中運(yùn)動皮層?前額葉皮層預(yù)測對照組的貢獻(xiàn)大于患者組。腦干?運(yùn)動皮層和小腦?前額葉皮層在所有特征中貢獻(xiàn)最少。圖7.最佳SVM與對應(yīng)的Shapley值4.討論???本研究是一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究，結(jié)合了fNIRS和fMRI的方法研究PD患者在行走期間的前額葉活動EC。我們研究了PD患者的EC變化，并與年齡匹配健康對照組進(jìn)行比較。我們發(fā)現(xiàn)TT后PD患者行走期間前額葉皮層的EC減少，靜息態(tài)下腦干?運(yùn)動皮層、皮層下區(qū)域?運(yùn)動皮層的有向EC也降低，這些變化顯示，干預(yù)后PD患者的神經(jīng)變化模式趨向?qū)φ战M。此外，小腦及其與腦干、皮層下區(qū)域的內(nèi)在聯(lián)系是預(yù)測患者組行走期間前額葉皮層EC的主要特征。TT后，主要特征增加了前額葉和腦干的定向連接(腦干?前額葉皮層和皮層下區(qū)?前額葉皮層，小腦?腦干和皮層下區(qū)?腦干)，反映了TT訓(xùn)練后前額葉活動的減少?；谶@些結(jié)果，我們通過機(jī)器學(xué)習(xí)測試了大規(guī)模腦區(qū)EC估計(jì)的靈敏度，獲得了91.05%的平均準(zhǔn)確度。???在PD患者中，黑質(zhì)致密部神經(jīng)元變性，紋狀體的多巴胺能輸入減少，因此難以產(chǎn)生對蒼白球的短暫抑制。這增加了蒼白球內(nèi)部段到丘腦的強(qiáng)直抑制，導(dǎo)致運(yùn)動皮層的丘腦更少被激活。這種皮層-基底神經(jīng)節(jié)回路損傷意味著神經(jīng)活動需要補(bǔ)償，近期研究發(fā)現(xiàn)PD患者行走期間前額葉活動增加。地面行走涉及執(zhí)行和認(rèn)知功能，一項(xiàng)研究表明，前額葉活動增加與較差的認(rèn)知表現(xiàn)有關(guān)。本研究中，隨訪時患者組NW的前額葉皮層連接顯著低于DT，更接近對照組的模式。即TT訓(xùn)練在一定程度上減少了前額葉活動，更復(fù)雜的任務(wù)(如DT)中的認(rèn)知處理需要更多的認(rèn)知資源?？梢酝茰y，NW期間減少的前額葉活動可能為更復(fù)雜的并發(fā)任務(wù)留下更多認(rèn)知資源，提高了效率。我們通過連通性分析發(fā)現(xiàn)了行走期間雙側(cè)前額葉活動的神經(jīng)耦合，為該領(lǐng)域提供了一個新的維度。????近期研究表明，小腦在PD中起代償作用，且與運(yùn)動、認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)，TT后運(yùn)動和認(rèn)知通路(小腦?皮層下區(qū)域和運(yùn)動皮層?皮層下區(qū)域)的EC增強(qiáng)(如圖3)。皮層下區(qū)?運(yùn)動皮層、腦干?運(yùn)動皮層EC的減少，運(yùn)動皮層?皮層下區(qū)EC的增加表明，其他腦區(qū)所需的調(diào)節(jié)作用較小，信息更多從運(yùn)動皮層流向皮層下區(qū)域。????盡管FDR校正后沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但MDS-UPDRS-III評分和前額葉皮層?運(yùn)動皮層連通性間發(fā)現(xiàn)了負(fù)相關(guān)趨勢(如圖5a)，這表明更多的前額葉皮層?運(yùn)動皮層信息流動與更好的PD患者運(yùn)動表現(xiàn)相關(guān)。前額葉皮層在執(zhí)行功能中起關(guān)鍵作用，包括規(guī)劃、工作記憶和認(rèn)知靈活性等認(rèn)知功能管理，研究已發(fā)現(xiàn)了各種PD患者步態(tài)障礙的補(bǔ)償策略，包括外部提示、運(yùn)動想象，盡管針對運(yùn)動障礙的補(bǔ)償策略可能因患者而異，但我們的結(jié)果表明，前額葉皮層向運(yùn)動皮層的大范圍腦區(qū)內(nèi)在連接可能存在補(bǔ)償性調(diào)制(如圖5a)。?????研究還發(fā)現(xiàn)了腦干?皮層下區(qū)域連通性和UPDRS-總分間的正相關(guān)趨勢(如圖5b)。最近一項(xiàng)研究顯示，神經(jīng)調(diào)節(jié)腦干系統(tǒng)可能通過各種途徑直接或間接地改變皮層群體活動。多巴胺是腦干到皮層下區(qū)域的主要神經(jīng)調(diào)節(jié)劑之一，在PD患者中，中腦黑質(zhì)中的多巴胺缺失不僅可能導(dǎo)致神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)異常，還可能導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)-腦干通路功能障礙，改變皮層活動。相應(yīng)的，研究發(fā)現(xiàn)腦干到皮層下區(qū)域的有向連接與反映認(rèn)知、運(yùn)動、自主功能的UPDRS總分相關(guān)。由于PD患者腦干?皮層下區(qū)域的連接水平低于健康對照(見表S2)，與UPDRS總分的正相關(guān)可能意味著PD患者基底神經(jīng)節(jié)-腦干通路的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制不同。此外，與對照組相比，PD患者在基線時的腦干?運(yùn)動皮層連通性也顯著提高，靜息態(tài)的腦干EC升高可能顯示了源自腦干的廣泛調(diào)節(jié)作用，這也可能是運(yùn)動表現(xiàn)受損的原因。???關(guān)于SVM模型分類，幾個EC特征在基線、隨訪的步行任務(wù)中都有貢獻(xiàn)。我們發(fā)現(xiàn)患者組的特定EC模式可以很大程度解釋NW期間的前額葉皮層連接?；€時，皮層下和小腦在網(wǎng)絡(luò)中起主要作用，連接的區(qū)域負(fù)責(zé)運(yùn)動、認(rèn)知功能。由于小腦到前額葉皮層的EC是信息量最大的特征，因此小腦也可能影響運(yùn)動和運(yùn)動學(xué)習(xí)的可變性，使前額葉皮層調(diào)節(jié)運(yùn)動、步行時的認(rèn)知規(guī)劃或計(jì)算。隨訪時，數(shù)據(jù)驅(qū)動方法顯示了與基線模式相似的最佳SVR模型EC特征，但具有兩個額外特征，分類準(zhǔn)確性更高。附加特征增加了特征空間的維數(shù)，在預(yù)測方面提供了更多信息，這表明更多的區(qū)域或網(wǎng)絡(luò)參與了運(yùn)動表現(xiàn)，特別是前額葉皮層相關(guān)EC。????EC可以以91.05%的平均準(zhǔn)確度區(qū)分患者和對照組(見圖7)，每個EC特征都包含有助于分離兩個被試組的信息。EC的主要特征與大腦皮層、皮層下區(qū)域相關(guān)，與皮層-基底神經(jīng)節(jié)通路一致。腦干?運(yùn)動皮層和小腦?前額葉皮層的相互有向連接也可能表明PD患者這些腦區(qū)的通路雙向損傷。???運(yùn)動皮層?腦干的運(yùn)動通路通常通過皮層脊髓通路傳播，近期研究表明PD患者的皮層脊髓束受損。根據(jù)運(yùn)動皮層?腦干的Shapley值(如圖7)，該連接在區(qū)分患者、健康組方面的作用更大，反映了PD患者的連接改變。同樣，小腦?前額葉皮層連接也是預(yù)測特征，意味著PD的雙向連接可能發(fā)生病理改變。由于帕金森病中的額-小腦關(guān)聯(lián)仍不明確，本研究的結(jié)果提供了一個新的視角來了解其在PD患者運(yùn)動訓(xùn)練后代償過程的潛在作用。????研究的局限性：1.受試者數(shù)量相對較少，但所有受試者的研究設(shè)計(jì)和血液動力學(xué)測量(fNIRS和fMRI)都提供了TT后功能變化的綜合評估。2.EC估計(jì)和機(jī)器學(xué)習(xí)回歸方法可能無法以線性方式相互映射，我們通過大規(guī)模腦區(qū)和基于嵌套交叉驗(yàn)證的機(jī)器學(xué)習(xí)模型評估，增強(qiáng)了結(jié)果的穩(wěn)健性和普遍性。3.較低的Shapley值無法提供有關(guān)特征的冗余信息，由于它僅考慮給定模型對模型預(yù)測的分布式貢獻(xiàn)，因此最小貢獻(xiàn)也可能對預(yù)測至關(guān)重要。????總之，本研究證明了TT后PD患者不同腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)改變。當(dāng)患者在跑步機(jī)上行走時，跑步機(jī)帶可以作為外部提示來調(diào)整步態(tài)，前額葉皮層認(rèn)知處理任務(wù)相關(guān)的工作量減少。研究結(jié)果還表明，TT訓(xùn)練可能導(dǎo)致其他腦區(qū)到運(yùn)動皮層的補(bǔ)償效應(yīng)聚集。步行的靜息態(tài)連接方面，小腦及其與腦干和皮層下區(qū)域的內(nèi)在連接與步行期間前額葉活動有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)。此外，前額葉定向連接(來自腦干和皮層下區(qū)域)可能反映了跑步機(jī)訓(xùn)練后的大腦重組。2023年03月02日8207
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李衛(wèi)國主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病患者由于肌張力增高，平衡功能差，行走步態(tài)常表現(xiàn)為身體前傾前屈、重心前移，碎步、全腳掌著地，步頻越來越快，雙上臂無擺動，似乎在追逐自己重心的“慌張步態(tài)”。由于重心不穩(wěn)和碎步前沖，加之無上臂的協(xié)調(diào)和平衡動作，患者常常容易跌倒，或前沖到有障礙的地方才能被動地因被阻礙而停步。這種碎步的步態(tài)在通過較狹窄的地方或有障礙物的房間時尤其明顯。很多患者為改善步行狀況，每天練習(xí)走路和跑步，希望借此提高行動能力并延長可以生活自理的時間，但許多患者往往因?yàn)椴坏靡I(lǐng)而事倍功半，甚至加重“慌張”的情形。綜合分析帕金森病患者步態(tài)的根本問題，主要是“碎步、前沖、無擺臂”，這里，專家介紹幾個簡單的可以家庭操作的訓(xùn)練方法，幫助帕金森病病友克服“慌張步態(tài)”。視覺提示克服碎步帕金森病患者的步距較正?？s短，這是導(dǎo)致步態(tài)不穩(wěn)的一個重要因素，所以在進(jìn)行訓(xùn)練時首先要患者將步子邁大?？梢岳靡曈X提示的方法，在地上每間隔50-60厘米畫一條鮮明的橫線，讓患者每一步都踩在一條橫線上，以此為提示使患者加大步距，多次的反復(fù)訓(xùn)練后可以形成不自覺的習(xí)慣，即便不再有橫線的提醒也能夠“邁大步”行走。這樣的訓(xùn)練可以選擇在家庭中寬敞的客廳，也可以選擇在公園、操場，如果有60cm60cm地磚的地方，就利用地磚的長度作為視覺提示的線，讓患者一步跨過一個地磚即可。聽覺提示加足跟落地克服前沖前沖步態(tài)的形成主要是兩方面因素所致，第一步行節(jié)奏控制不好，越來越快；第二行走中重心靠前，進(jìn)而導(dǎo)致“追逐重心”。所以患者首先要控制好行走的節(jié)奏，可以由訓(xùn)練者在旁喊口令“一、二、一”或“左、右、左”，患者嚴(yán)格按照此節(jié)律行走，這樣就可以避免越走越快的前沖步態(tài)；待患者有所長進(jìn)后，可以改為自己控制喊口令或跟隨節(jié)拍明確的進(jìn)行曲進(jìn)行訓(xùn)練，并在長期的鍛煉中將其變?yōu)榱?xí)慣。第二個要領(lǐng)就是，行走時一定記住我們正常的步態(tài)是足跟落地開始，過渡到足外側(cè)緣，再到足掌內(nèi)側(cè)，所以患者一定要足跟落地，克服全腳掌甚至是前腳掌著地引起的重心前移，這樣可以在前足跟落地時保持重心還在后足，以后足支撐為主，避免“追逐重心”。擺臂練習(xí)擺臂動作是我們步行當(dāng)中一個很自然的協(xié)調(diào)性動作，它有利于維持平衡。對于輕癥的患者可以以語言督促，提醒擺臂。對于較重的患者需進(jìn)行擺臂訓(xùn)練，首先以一腳前一腳后擺出一個邁步的姿勢，就在原地練習(xí)擺臂動作，要求達(dá)到正常的幅度和節(jié)律；當(dāng)患者原地?cái)[臂可以很好完成后，改為原地踏步，同樣要求達(dá)到正常的擺臂幅度，并手腳動作協(xié)調(diào)；最后過渡到步行擺臂。對于更重的病人不能完成上述訓(xùn)練者，由治療者站在患者后方輔助擺臂訓(xùn)練，患者在前方握住一對羽毛球拍的手柄，治療者在后方握住球拍的網(wǎng)格部分，二者先進(jìn)行原地的擺臂聯(lián)系，通過球拍的連帶讓治療者帶動患者擺臂，繼而逐漸過渡到原地踏步，再到行走練習(xí)，具體的要求同前。行走時同樣要求患者邁大步，并以口令控制步行節(jié)律，強(qiáng)調(diào)足跟著地避免前沖。當(dāng)患者完成較好后撤掉球拍改為語言提示，逐步過渡。以上訓(xùn)練應(yīng)每日2次，每次20分鐘，形成習(xí)慣后也要間斷練習(xí)進(jìn)行鞏固。訓(xùn)練中一定要患者明白每一個動作的要領(lǐng)和目的，并主動參與才能夠取得效果；另帕金森病患者耐力差，適當(dāng)訓(xùn)練后要給與充分休息時間，避免疲勞訓(xùn)練影響療效和患者的主動性。再者，訓(xùn)練時一定要穿運(yùn)動鞋，不可以穿拖鞋或不合腳的鞋，避免因鞋不跟腳引起的拖步和步行注意力分散。2023年02月27日71
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李紅星副主任醫(yī)師 勝利油田中心醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病在初期起病隱匿,進(jìn)展緩慢,患者只需要服用少量的美多芭，就可以很好的維持身體正?；顒?，這一階段被稱為藥物蜜月期，但好景總是不長。對于大多數(shù)的帕金森病患者而言，這個蜜月期僅僅3到5年后，就會逐漸消失，病情進(jìn)展加快，患者抖動、僵硬、遲緩等癥狀加重。疾病的加重一方面是帕金森病本身的自然進(jìn)展過程所導(dǎo)致，此時腦內(nèi)殘存的多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性減少，對于左旋多巴的轉(zhuǎn)化和多巴胺的儲存、釋放都進(jìn)行性減退。另一個重要的原因是長期大量口服外源性的多巴胺，即美多芭所產(chǎn)生的副作用，在臨床上經(jīng)常能夠感受到患者服用多巴胺的量越大，進(jìn)入到晚期的時間就會越快，因而不求全效、細(xì)水長流，緩慢增加患者多巴胺的劑量，是臨床的治療原則。帕金森會突然加重的原因：服藥不規(guī)律：這個是帕金森病加重的最主要的原因之一，帕金森病一旦確診,需要長期服藥治療,很多輕癥患者服藥后震顫減輕或是肢體活動靈活就自行減藥。生活不自律、不規(guī)律：經(jīng)常勞累、熬夜，對身體和精神都有影響,建議帕金森病患者盡量避免勞累、熬夜,保持作息規(guī)律。服藥與飲食的互相影響：蛋白和脂肪等食物是人體營養(yǎng)所需,但是對左旋多巴類藥物療效有影響,所以應(yīng)將飲食與服藥的時間隔開,既不影響身體所需營養(yǎng),也不影響藥物療效。不良的情緒和心境：情緒對病情也有一定的影響作用,樂觀的情緒,利于疾病的治療,不良情緒可加重疾病的治療,建議患者調(diào)整好心態(tài),積極面對病情;家屬也多關(guān)心、多理解,多多開導(dǎo)患者,家庭支持是治療帕金森病堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。適度的有氧運(yùn)動和康復(fù)鍛煉，可減輕帕金森病患者的癥狀，延緩疾病的進(jìn)展，目前認(rèn)為是一種可以有效緩解病情進(jìn)展的方法。1、面部的鍛煉：主要通過表情肌的鍛煉，通過皺眉、皺紋、鼓腮、吹口哨等方法，可以鍛煉面部的肌肉，改善面具臉的癥狀，延緩病情進(jìn)展；2、四肢的鍛煉：以自己的關(guān)節(jié)肌肉活動為主，日常生活的活動，包括吃飯、喝水，盡可能自己去做，并可進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕顒?，可以進(jìn)行散步，通過關(guān)節(jié)的活動、散步等保持肌肉的活動度，使肌肉不至于萎縮、關(guān)節(jié)不至于僵硬；3、軀干的鍛煉：通過腹肌和背肌的鍛煉，改善因?yàn)榧埩φ系K或肌張力升高引起的酸痛、僵硬癥狀；4、關(guān)節(jié)的活動：主要包括經(jīng)關(guān)節(jié)的活動、旋轉(zhuǎn)運(yùn)動或日常生活中有意識地進(jìn)行活動；5、言語功能的鍛煉：有效改善因?yàn)榧埩ι叱霈F(xiàn)的言語功能障礙。通過各方面，包括面部肌肉、關(guān)節(jié)活動、軀干肢體活動和言語功能的鍛煉，可以延緩帕金森病程進(jìn)展的過程。2023年01月14日179
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李衛(wèi)國主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病患者常出現(xiàn)跌倒現(xiàn)象，預(yù)防患者跌倒常需要進(jìn)行平衡鍛煉，帕金森病患者的姿勢異常、平衡障礙、凍結(jié)步態(tài)等問題，都是導(dǎo)致患者常跌倒的原因。帕金森病患者行走記住十個注意事項(xiàng)：(1)行走時先確定要去的目標(biāo)，穩(wěn)定情緒，集中注意力；(2)目視前方，邁步向前走，第一步可以略抬高；(3)行走時先腳跟著地，再腳尖著地，重心移到一側(cè)腳上之后再邁下一步。同時，雙臂盡量隨之?dāng)[動；(4)等人少后再行走，遇到障礙物需提前變向以免臨近時變向?qū)е碌梗?5)發(fā)生“凍結(jié)步態(tài)”時，不要讓身體本能的前傾，而是靜止站立，待情緒放松后再行走；(6)有“凍結(jié)步態(tài)”時可以想象前面地面上有一條橫線，將腳從線上邁過去；(7)可以在家中按照日常的步伐長度，在地面上劃格子或者劃線來訓(xùn)練起步及步伐；(8)在行走時可以聽有節(jié)奏的音樂或者喊口令，隨音樂或口令節(jié)拍走路，可以給自己鼓勵和信心，克服緊張情緒；(9)步態(tài)不穩(wěn)的患者可以采用下列拐杖或者助行器輔助行走，避免跌倒，保證安全；(10)轉(zhuǎn)身時請避免軸向大步原地轉(zhuǎn)身。建議繞大彎，達(dá)到轉(zhuǎn)身的目的。步態(tài)鍛煉時要求患者雙眼直視前方，保持身體直立，上身一定不要前傾。起步時腳要盡量抬高，跨步要盡量慢而大，腳著地的順序是先足跟再足尖，兩臂在行走時自然的前后擺動，關(guān)鍵是要“高抬腿，大跨步”，練習(xí)時最好有人在場，可以隨時提醒和改正異常的姿勢。2022年12月20日58
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李衛(wèi)國主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 神經(jīng)外科 疫情期間，帕友們的戶外運(yùn)動受到很大限制，推薦幾個帕金森病患者可以在家完成的運(yùn)動項(xiàng)目。鍛煉1唱歌：大聲的歌唱訓(xùn)練對于提高患者的肺活量、呼吸控制和講話能力都有很好的作用；鍛煉2手部練習(xí)：可以用手握兩個核桃，在手掌里轉(zhuǎn)動，順時針旋轉(zhuǎn)、逆時針旋轉(zhuǎn)交替進(jìn)行；鍛煉3平衡訓(xùn)練：比如單足站立，前后腳的直線站立，這些對提高患者的平衡能力都很有幫助；鍛煉4原地踏步練習(xí)：原地踏步動作對于平衡和手腳協(xié)調(diào)都是很好的訓(xùn)練，踏步時需要抬高腳、擺高手。鍛煉5原地高抬腿練習(xí)：站在原地，依次高抬腿，每側(cè)抬起后維持3秒，再更換另一側(cè)；鍛煉65米范圍內(nèi)前后走：可以在房間或客廳里選擇5米的范圍進(jìn)行前后走練習(xí)，向前走的時候大步，用腳后跟落地，向后退的時候需要小步，用腳尖落地，反復(fù)地這樣前后行，對于改善患者步態(tài)是有很大幫助的，如果患者同時還有起步困難或碎步的情況，建議在地上貼一些與地面顏色反差較大的彩色膠布，形成一些相隔大約60-70cm的線條，作為視覺的提示，幫助患者可以向前邁大步；鍛煉7側(cè)方行走：在5米的范圍內(nèi)練習(xí)向側(cè)方行走，雙眼正視前方，腳尖向前，向側(cè)方大步行走；鍛煉8其他鍛煉：除以上的訓(xùn)練之外，太極拳、八段錦這些運(yùn)動也可以在家庭中開展，簡單、方便，利于患者訓(xùn)練體能，提高平衡協(xié)調(diào)能力。2022年11月28日101
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李衛(wèi)國主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森有哪些并發(fā)癥？異動癥異動癥又稱運(yùn)動障礙，表現(xiàn)為頭面部、四肢或軀干的不自主舞蹈樣、投擲樣運(yùn)動以及肌張力障礙樣動作，異動癥一般是在用藥5年后出現(xiàn)，與藥物的劑量有關(guān)，常常是美多芭或息寧用藥的劑量達(dá)到3片以上容易出現(xiàn)，出現(xiàn)該并發(fā)癥的約占20%，以年輕人為多，通常自患者受累最嚴(yán)重的一側(cè)足部開始，如果只是輕度的不自主運(yùn)動，并且減少藥物后病情又加重，則可以維持原治療不變，因?yàn)檩p度的異動，相對僵直或持續(xù)震顫狀態(tài)而言，病人要感到舒服許多，同時對身體不會有什么損害，反而因?yàn)樯眢w的運(yùn)動改善，對身體素質(zhì)的改善有一定好處些。異動癥常見的臨床類型有三種：（1）劑峰異動癥：最常見，在左旋多巴血藥濃度達(dá)高峰時（服藥1-2小時）出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足、軀體、舌的不自主運(yùn)動，步態(tài)不穩(wěn)，說話、吃飯、穿衣等困難，劑峰異動癥，往往是藥物劑量偏大的信號。處理方法：a減少每次服用的復(fù)方左旋多巴劑量；b，若患者單用復(fù)方左旋多巴，可以適當(dāng)減少劑量，同時加用DR受體激動劑或加用COMT抑制劑；c加用金剛烷胺；d復(fù)方左旋多巴緩釋片換為標(biāo)準(zhǔn)片。也有報(bào)道用少量的氯氮平可以控制劑峰異動癥。（2）雙相異動癥：患者在藥物起效的開始和劑末出現(xiàn)的異動癥，稱為雙相異動癥，表現(xiàn)為帕金森病癥狀緩解-異動癥-緩解-異動癥-帕金森病癥狀，通常影響下肢，可能與多巴胺的儲存能力下降，血藥濃度不穩(wěn)定有關(guān)，雙相異動癥控制較困難，可加用長半衰期DR激動劑或COMT抑制劑，或微泵持續(xù)輸注左旋多巴甲酯、乙酯或DR激動劑。（3）肌張力障礙：在左旋多巴療效消退時出現(xiàn)，以小腿腓腸肌、足趾痛性痙攣為主，與左旋多巴的血藥濃度偏低有關(guān)，對在夜間出現(xiàn)的肌張力障礙，可以在睡前加用左旋多巴控釋劑或DR受體激動劑；對于清晨肌張力障礙，也叫晨僵或清晨運(yùn)動不能，可以醒后立即服用一劑復(fù)方左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片或水溶片，嚴(yán)重者，局部注射肉毒素對緩解局部的痛性痙攣較好。癥狀波動是最常見的一種臨床現(xiàn)象，又稱為“劑末現(xiàn)象”，發(fā)生在兩次服藥之間，多在前一次服藥后3.5小時，其特點(diǎn)是劑末惡化與帕金森病癥狀的再度出現(xiàn)，許多患者還會出現(xiàn)關(guān)期異動癥，如痛性足痙攣等，癥狀波動常見于左旋多巴治療有效的患者，隨著治療時間的延長，“劑末現(xiàn)象”出現(xiàn)的時間越來越早，這種現(xiàn)象往往與左旋多巴劑量不足有關(guān)，是可以預(yù)知的，采用低蛋白飲食以及增加左旋多巴的用量，并分成多次小劑量應(yīng)用，大多數(shù)病人可以避免，加用長半衰期的多巴胺受體激動劑（普拉克索）、COMT抑制劑，或加用MAO-B（咪多吡）可改善癥狀。開-關(guān)”現(xiàn)象部分病人服用左旋多巴后期出現(xiàn)癥狀波動，突然在不可預(yù)料的“開”及“關(guān)”狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，突然不能活動和突然行動自如，與左旋多巴服藥的時間無關(guān)，這種變化速度可以非常快，并且是不可預(yù)測的，持續(xù)數(shù)分鐘至1小時后緩解，一日中，這些現(xiàn)象可反復(fù)迅速交替出現(xiàn)多次，病人形容病情的變化就象是電源的開、關(guān)一樣，所以臨床上形象地稱這種現(xiàn)象為“開關(guān)現(xiàn)象”。這是應(yīng)用左旋多巴治療后期的一個比較糟糕的并發(fā)癥，機(jī)理還不十分清楚，“開-關(guān)”現(xiàn)象常出現(xiàn)于左旋多巴已近峰值水平，與左旋多巴的劑量可能無關(guān)，多見于年齡較輕的患者，多在用藥8個月至1年半出現(xiàn)，對于“開-關(guān)”現(xiàn)象的處理，不主張?jiān)黾幼笮喟皖惖乃幬飫┝浚梢詼p少每次劑量，增加服藥次數(shù)；，或者使用多巴胺受體激動劑、丙炔苯丙胺可改善癥狀；或者丘腦底核電刺激治療。凍結(jié)現(xiàn)象患者平時用藥都是按時按量，但會突然僵住，完全不能活動，數(shù)分鐘后緩解，這種類似于“開-關(guān)”現(xiàn)象的表現(xiàn)稱為凍結(jié)現(xiàn)象。，現(xiàn)象與應(yīng)用的左旋多巴劑量無明顯關(guān)系，多見于長期應(yīng)用左旋多巴的晚期患者，可能與多巴胺受體敏感性有關(guān)，治療可以試用多巴胺受體激動劑，或者通過非藥物治療，如感觀或暗示。情緒緊張可以導(dǎo)致步態(tài)凍結(jié)的出現(xiàn)，所以緩解焦慮緊張的情緒能起到一定的作用。鍛煉對帕金森有什么好處？首先，帕金森病的患者在保障安全的前提下應(yīng)該要持之以恒適度鍛煉，保障安全非常重要，對于早期的帕金森病患者可能問題不大，但對于中晚期患者就非常要小心，鍛煉時最好能有人看護(hù)，做不到的話要盡可能做好防止跌倒等意外的防護(hù)，如慢跑時可以用有四點(diǎn)支撐帶滑輪的助行器，跑步機(jī)上慢跑時在上方要懸吊保護(hù)帶，下端綁在身上，防止跌倒。堅(jiān)持適度鍛煉對帕金森病有好處，這已經(jīng)不再是原來停留在猜測或者直覺的階段，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)驗(yàn)證其作用，除了各項(xiàng)臨床功能評分改善外，甚至在腦功能顯像上也顯示出鍛煉對多巴胺神經(jīng)元的益處，鍛煉還能提高美多芭等多巴制劑治療帕金森病的功效，運(yùn)動方式包括有氧鍛煉包括中小運(yùn)動量的耐力鍛煉，戶外慢跑或者跑步機(jī)上慢跑等，伸展鍛煉，如：廣播體操中的一些伸展運(yùn)動動作，和一些力量鍛煉，如：利用啞鈴等器械所做的力量鍛煉。另外，由于太極拳對鍛煉平衡感有益，因而也被推薦，目前并無統(tǒng)一的針對帕金森病的鍛煉方案，到底進(jìn)行哪種鍛煉方法可因人而異，根據(jù)個人家庭實(shí)際情況和個人喜好而定，每天或每隔天20-30分鐘，關(guān)鍵要持之以恒，鍛煉對帕金森病的益處會隨鍛煉的中斷而消失。2022年11月22日126
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2022年11月21日119
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王學(xué)廉主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院 功能神經(jīng)外科 壬寅金秋，一年一度的“展現(xiàn)風(fēng)姿，昱國同慶”全國帕金森病康復(fù)病例大賽拉開帷幕。經(jīng)過為期7天的激烈網(wǎng)絡(luò)投票評選，在西安空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)外科接受治療的三位帕金森病患者獲得前三名。10月26日，他們共同的治療醫(yī)生王學(xué)廉主任利用診療間隙親自為獲獎?wù)哳C獎祝賀。說起帕金森病，很多人對它的第一印象是“顫抖”、“僵硬”、“行動不便”，藥越吃越多，病越來越重。甚至很多患者認(rèn)為這個病治不好，情緒焦慮、抑郁，對生活失去信心。然而，唐都醫(yī)院神經(jīng)外科憑借全新的4s診療模式，把帕金森病的精準(zhǔn)診療落實(shí)到每個患者的個體化治療方案中，所以，三甲康復(fù)患者同出一個中心也是實(shí)至名歸。王學(xué)廉主任和王女士合影（患者同意發(fā)布）王女士優(yōu)美的民族舞（患者同意發(fā)布）憑借民族舞獲得冠軍的王女士(網(wǎng)名：平常心)是一個以運(yùn)動遲緩、僵硬癥狀為主的帕金森病患者，經(jīng)歷了四年半的骨質(zhì)疏松、肩周炎、頸椎病、老年綜合征等曲折的就醫(yī)過程后才在王學(xué)廉主任的門診得到確診，經(jīng)過精準(zhǔn)的藥物治療，以及康復(fù)指導(dǎo)、情緒管理等，優(yōu)美、輕快的舞姿完全看不出一名帕金森病患者的跡象。王學(xué)廉主任和樊先生合影（患者同意發(fā)布）樊先生(網(wǎng)名：身依冷月)，患病15年，DBS手術(shù)后12年。青年時期患帕金森病，曾經(jīng)恐懼過、迷茫過、痛苦過，在王學(xué)廉主任帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)的精心治療和幫助下，一直能夠堅(jiān)持正常工作、生活，也為很多青年帕金森病患者增加了戰(zhàn)勝疾病的信心。張女士富有感染的歌聲（患者同意發(fā)布）張女士(網(wǎng)名：葉子)一曲聲情并茂的《大海啊，故鄉(xiāng)》，打破了帕金森病患者只能聲音低沉、沙啞的魔咒，因疫情原因，不能現(xiàn)場領(lǐng)獎的她，用視頻表達(dá)了對支持她的網(wǎng)友和給予她新生的王學(xué)廉主任團(tuán)隊(duì)的感謝，視頻中開心的笑容感染著現(xiàn)場的每一個人。二十余年專注帕金森病的診療和研究，內(nèi)外科兼?zhèn)?，既是一位技術(shù)精湛的外科醫(yī)生，也是一名診斷思路縝密用藥嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膬?nèi)科醫(yī)生，國內(nèi)功能神經(jīng)外科領(lǐng)域罕見的內(nèi)外科兼?zhèn)涞穆N楚。王學(xué)廉主任經(jīng)治的每一位帕金森病患者，都會得到他用心診療后手寫的一份專屬的個體化“調(diào)藥單”，上面詳細(xì)列出什么時候用藥、吃什么藥、多大劑量、起效時間、有效時間、注意事項(xiàng)、康復(fù)指導(dǎo)等等，而且給每個患者預(yù)留工作電話、工作微信等快速聯(lián)系通道。關(guān)注患者每個階段的病情變化，給予最佳治療。國內(nèi)最早開展DBS手術(shù)治療，并建立運(yùn)用帕金森病診療4s新模式腦深部電刺激手術(shù)（腦起搏器，DBS）的應(yīng)用解決了單純藥物治療的不足，這對于帕金森病患者來說是新的希望和福音。唐都醫(yī)院神經(jīng)外科是國內(nèi)最早開展DBS手術(shù)治療帕金森病的中心之一，治療患者數(shù)千例，療效滿意。2000年．王學(xué)廉主任在臨床診療中發(fā)現(xiàn)，近半數(shù)的帕金森病患者會出現(xiàn)抑郁和焦慮等情緒情感的障礙，表現(xiàn)為易疲勞、悲觀情緒、興趣減退、食欲減退、精神運(yùn)動性抑制、自我評價(jià)降低等，當(dāng)患者病情加重，行走困難，生活難以自理時又更加重了患者抑郁和焦慮，甚至出現(xiàn)自殺意念。于是，王學(xué)廉主任專門設(shè)立了“帕金森患者情緒心理問題研究室”，收集、研究帕金森病患者在情緒、心理上出現(xiàn)的問題，在治療過程中全程關(guān)注患者的情緒情感變化，根據(jù)每階段患者的情緒情感變化給予疏導(dǎo)，使患者能保持良好的心態(tài)，積極配合接受治療。在總結(jié)借鑒國內(nèi)外帕金森病治療新理念及數(shù)千余例經(jīng)診患者治療效果分析的基礎(chǔ)上，提出帕金森病診療“4s新模式”，即：全程關(guān)注情緒（spirit）+個體化調(diào)整藥物（shiftingdrug）+適時高精度DBS手術(shù)（surgery）+專業(yè)的康復(fù)訓(xùn)練（specialtyrehabilitationtraining）。雖然目前帕金森病仍然無法根治，但是在近二十余年的帕金森病臨床診療中，唐都醫(yī)院神經(jīng)外科功能組在王學(xué)廉主任帶領(lǐng)下，不斷完善發(fā)展，始終把提高患者生存和生活質(zhì)量作為治療的核心，不斷探索改善診療過程，不僅僅給帕金森病患者提供科學(xué)有效的個體化治療，同時還有人文關(guān)愛。此次全國帕金森病康復(fù)病例大賽三甲患者均出自唐都醫(yī)院，就是對王學(xué)廉主任團(tuán)隊(duì)最好的肯定，希望更多的帕金森病患者能受益于4S治療模式,整體提高生活質(zhì)量，更加自信從容，戰(zhàn)勝病魔！(文章中的病例視頻、圖片已經(jīng)獲得患者同意發(fā)布)2022年10月27日304
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李衛(wèi)國主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 神經(jīng)外科 對于PD患者而言，適當(dāng)運(yùn)動是保持健康和提高日常生活質(zhì)量的重要方法。一方面，運(yùn)動可以改善PD患者的步態(tài)，平衡，震顫，靈活性，握力和運(yùn)動協(xié)調(diào)。另一方面，運(yùn)動有可能減緩PD的進(jìn)展，并且能避免PD的一些其他并發(fā)癥的發(fā)生。運(yùn)動改善PD患者癥狀的原因目前并不清楚，不過，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)：在運(yùn)動中，腦細(xì)胞可以更有效地使用多巴胺。在動物模型中，運(yùn)動可以誘發(fā)和增加有益的神經(jīng)營養(yǎng)因子，特別是神經(jīng)膠質(zhì)衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子GDNF，從而降低多巴胺神經(jīng)元損傷的易感性。對于帕金森病患者而言，制定一個能長期堅(jiān)持的鍛煉計(jì)劃比一口氣跑完馬拉松更有效。持續(xù)的運(yùn)動對于平衡功能和肢體靈活性的改善顯著好于短期的運(yùn)動。因此，PD患者，特別是年齡較小的患者或早期患者，應(yīng)該盡可能堅(jiān)持長時間運(yùn)動。早期患者應(yīng)該堅(jiān)持每天一個小時，每周三到四次的活動。事實(shí)上，對于PD患者而言，活動得越多，受益也越大。當(dāng)然，運(yùn)動不能蠻干，PD患者應(yīng)該以一種科學(xué)而安全的方式進(jìn)行鍛煉，并且知道自己的極限在哪兒。PD患者如果能和醫(yī)生一起規(guī)劃自己的運(yùn)動計(jì)劃程序，那就更好了。不過要提醒患者和家屬的是，由于帕金森病的特殊性，很多在常人眼中看似休閑的運(yùn)動方式對帕金森患者來說可不簡單、輕松，反而還會成為一種負(fù)擔(dān)。輕松散步不輕松?散步對常人以及其他慢性病患者來說，只要沒行走障礙的都能輕松完成，但對于帕金森病患者來說卻已是一項(xiàng)“奢侈的運(yùn)動”。有患者家屬會發(fā)現(xiàn)，陪同帕金森病人散步，環(huán)境和氛圍都非常好，可意想不到的結(jié)果是患者很快就“凍住”了。看看手表，“開啟”時間居然比平時還縮短了。平時服藥開啟后如果迅速地趕路或不停地做事可以持續(xù)3至4小時。而在沒有任何壓力的散步狀態(tài)下藥效卻迅速消失。筆者也曾嘗試一邊散步一邊刻意提醒患者精神放松、肢體放松，其結(jié)果也不理想。游泳鍛煉易抽筋帕金森病患者雖然可以借助水的浮力進(jìn)行游泳，但是帕金森病患者比較容易抽筋，在水中如發(fā)生抽筋現(xiàn)象就容易產(chǎn)生危險(xiǎn)，更何況帕金森病患者的應(yīng)變能力已大不如前。因此為了安全起見，不宜采用游泳鍛煉的方法。舞蹈鍛煉不自在提起舞蹈，無論舞者還是觀眾都會感到美的享受，但帕金森病患者卻已無暇顧及舞蹈之美。針對一些喜愛舞蹈的患者，讓他們聽最喜歡的音樂、看最喜歡的舞蹈，試圖轉(zhuǎn)移他們的注意力，可是面對這些美的享受，他們不但不愿意嘗試加入其中，連傾聽欣賞的意愿都大不如前，完全被自身肢體的僵直、不自在困住了?？茖W(xué)安全是關(guān)鍵??帕金森病患者應(yīng)該針對自己的情況選擇一些安全而有針對性的康復(fù)鍛煉方法。帕金森病按照疾病嚴(yán)重程度分為五級，如果疾病發(fā)展到三級，病人表現(xiàn)為雙側(cè)肢體癥狀同時伴有平衡障礙，即病人雙腳分開站立，檢查者用雙手向后輕拉病人的肩膀，病人會出現(xiàn)站立不穩(wěn)，向后摔倒。三級為疾病進(jìn)展期的分水嶺，病人在運(yùn)動時一定要注意防護(hù)好，避免出現(xiàn)意外的摔倒。此外，諸如爬山、拳操等常規(guī)休閑健身項(xiàng)目也都不適合于三級的帕金森病患者。帕金森病患者在進(jìn)行鍛煉時，尤其要利用好寶貴的“開啟時間”，在完成一些力所能及的生活自理外，刻意的去做一些導(dǎo)引經(jīng)筋、脊柱、肢體的康復(fù)鍛煉，令腰、膝、肩、肘、腕等這些平時僵硬的生理部位得以放松。對于無法獨(dú)立完成的動作，可以請家屬和護(hù)理人員幫助完成。家屬和護(hù)理人員也要加強(qiáng)自身的健康鍛煉，時刻以精神飽滿的狀態(tài)激勵和幫助患者，這對他們而言是非常重要的。總之，鍛煉對PD患者很好，應(yīng)該立刻開始！五步法堅(jiān)持鍛煉步驟1：良好的開始…其實(shí)大多數(shù)PD患者都知道體育鍛煉對他們有好處。不過開始一項(xiàng)活動看起來太難了，真是萬事開頭難啊。所以，看完文章，立刻開始鍛煉。先做一些溫和的伸展運(yùn)動。伸伸胳膊，伸伸腿。在家里、樓道里、院子里散散步。步驟2：找一個伙伴…請家人或者朋友和你一起散步、快走或者慢跑。累了可以停下來聊會天。步驟3：著眼現(xiàn)實(shí)…不要一上來做得太猛。有些人對自己的期望過高，制定了雄心勃勃的計(jì)劃，不過這個注定要失敗。從一天三次，每次10分鐘開始，不斷延長活動時間，堅(jiān)持下去就是勝利。步驟4：堅(jiān)持打卡…活動后，在當(dāng)天的日歷或者運(yùn)動圖表上標(biāo)記出來。日積月累，可以看到自己做了多少事情時，會很有成就感。步驟5：因地制宜…利用一切機(jī)會鍛煉。出門可以少乘幾站車，提前下來多走走；電梯可以少坐幾層，爬爬樓梯；看電視的時候可以站起來，一邊看電視一邊不斷活動身體……。2022年10月24日211
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