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王學廉主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院 功能神經外科 壬寅金秋，一年一度的“展現(xiàn)風姿，昱國同慶”全國帕金森病康復病例大賽拉開帷幕。經過為期7天的激烈網絡投票評選，在西安空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院神經外科接受治療的三位帕金森病患者獲得前三名。10月26日，他們共同的治療醫(yī)生王學廉主任利用診療間隙親自為獲獎者頒獎祝賀。說起帕金森病，很多人對它的第一印象是“顫抖”、“僵硬”、“行動不便”，藥越吃越多，病越來越重。甚至很多患者認為這個病治不好，情緒焦慮、抑郁，對生活失去信心。然而，唐都醫(yī)院神經外科憑借全新的4s診療模式，把帕金森病的精準診療落實到每個患者的個體化治療方案中，所以，三甲康復患者同出一個中心也是實至名歸。王學廉主任和王女士合影（患者同意發(fā)布）王女士優(yōu)美的民族舞（患者同意發(fā)布）憑借民族舞獲得冠軍的王女士(網名：平常心)是一個以運動遲緩、僵硬癥狀為主的帕金森病患者，經歷了四年半的骨質疏松、肩周炎、頸椎病、老年綜合征等曲折的就醫(yī)過程后才在王學廉主任的門診得到確診，經過精準的藥物治療，以及康復指導、情緒管理等，優(yōu)美、輕快的舞姿完全看不出一名帕金森病患者的跡象。王學廉主任和樊先生合影（患者同意發(fā)布）樊先生(網名：身依冷月)，患病15年，DBS手術后12年。青年時期患帕金森病，曾經恐懼過、迷茫過、痛苦過，在王學廉主任帶領團隊的精心治療和幫助下，一直能夠堅持正常工作、生活，也為很多青年帕金森病患者增加了戰(zhàn)勝疾病的信心。張女士富有感染的歌聲（患者同意發(fā)布）張女士(網名：葉子)一曲聲情并茂的《大海啊，故鄉(xiāng)》，打破了帕金森病患者只能聲音低沉、沙啞的魔咒，因疫情原因，不能現(xiàn)場領獎的她，用視頻表達了對支持她的網友和給予她新生的王學廉主任團隊的感謝，視頻中開心的笑容感染著現(xiàn)場的每一個人。二十余年專注帕金森病的診療和研究，內外科兼?zhèn)?，既是一位技術精湛的外科醫(yī)生，也是一名診斷思路縝密用藥嚴謹的內科醫(yī)生，國內功能神經外科領域罕見的內外科兼?zhèn)涞穆N楚。王學廉主任經治的每一位帕金森病患者，都會得到他用心診療后手寫的一份專屬的個體化“調藥單”，上面詳細列出什么時候用藥、吃什么藥、多大劑量、起效時間、有效時間、注意事項、康復指導等等，而且給每個患者預留工作電話、工作微信等快速聯(lián)系通道。關注患者每個階段的病情變化，給予最佳治療。國內最早開展DBS手術治療，并建立運用帕金森病診療4s新模式腦深部電刺激手術（腦起搏器，DBS）的應用解決了單純藥物治療的不足，這對于帕金森病患者來說是新的希望和福音。唐都醫(yī)院神經外科是國內最早開展DBS手術治療帕金森病的中心之一，治療患者數千例，療效滿意。2000年．王學廉主任在臨床診療中發(fā)現(xiàn)，近半數的帕金森病患者會出現(xiàn)抑郁和焦慮等情緒情感的障礙，表現(xiàn)為易疲勞、悲觀情緒、興趣減退、食欲減退、精神運動性抑制、自我評價降低等，當患者病情加重，行走困難，生活難以自理時又更加重了患者抑郁和焦慮，甚至出現(xiàn)自殺意念。于是，王學廉主任專門設立了“帕金森患者情緒心理問題研究室”，收集、研究帕金森病患者在情緒、心理上出現(xiàn)的問題，在治療過程中全程關注患者的情緒情感變化，根據每階段患者的情緒情感變化給予疏導，使患者能保持良好的心態(tài)，積極配合接受治療。在總結借鑒國內外帕金森病治療新理念及數千余例經診患者治療效果分析的基礎上，提出帕金森病診療“4s新模式”，即：全程關注情緒（spirit）+個體化調整藥物（shiftingdrug）+適時高精度DBS手術（surgery）+專業(yè)的康復訓練（specialtyrehabilitationtraining）。雖然目前帕金森病仍然無法根治，但是在近二十余年的帕金森病臨床診療中，唐都醫(yī)院神經外科功能組在王學廉主任帶領下，不斷完善發(fā)展，始終把提高患者生存和生活質量作為治療的核心，不斷探索改善診療過程，不僅僅給帕金森病患者提供科學有效的個體化治療，同時還有人文關愛。此次全國帕金森病康復病例大賽三甲患者均出自唐都醫(yī)院，就是對王學廉主任團隊最好的肯定，希望更多的帕金森病患者能受益于4S治療模式,整體提高生活質量，更加自信從容，戰(zhàn)勝病魔！(文章中的病例視頻、圖片已經獲得患者同意發(fā)布)2022年10月27日
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李衛(wèi)國主任醫(yī)師 山東大學齊魯醫(yī)院 神經外科 患者性別女性，年齡59歲，病齡八九年。疾病類型：帕金森病。目前用藥情況：美多芭每次半片，一天三次；森福羅0.25mg每次一片，一天三次；文拉法辛一天一次晚上睡前一片。目前主要癥狀：顫抖，小碎步，行動慢，面具臉，說話慢，聲音小，嗅覺功能減退，最近兩個月出現(xiàn)自主神經功能紊亂癥狀，尿頻，尿失禁，因此患者不愿意出門，有時候很尷尬，影響正常生活和社交活動。想要咨詢的問題：請問教授出現(xiàn)這種自主神經功能紊亂的癥狀應該怎樣治療好呢，需要調藥嗎，手術治療怎么樣，謝謝李教授。今天講課的重點話題是一個泌尿系統(tǒng)的問題，其實今天在門診也有一個患者嚴重的尿頻尿失禁，不敢出門，稍微一憋氣或者一咳嗽就容易尿褲子，我想這方面的因素在很多帕金森患者中間不少見。今天咱們從具體的病例來看一看具體的表現(xiàn)情況。有的患者是白天尿頻，控制不住，甚至說尿褲子，尿失禁這種情況。有的是到晚上，尤其是到了后期，帕金森這個病到了后期以后，晚上知道有一個共同的問題是翻身困難，頭四五年感覺不出來，剛得病的前幾年可能感覺不出來，過了五六年以后慢慢覺得翻身困難，晚上夜尿又增多，每次想起身的時候有時候來不及就容易尿褲子。今天的患者女性，59歲，病史八九年，在我們醫(yī)院也就診過，目前用藥的情況是美多芭每次半片，一天三次，森福羅是0.5的，每次一片，又是一天三次，還有文拉法辛，睡前也是吃一片，可能也有精神情緒的問題。目前她主要的臨床表現(xiàn)是抖動、震顫、小碎步，行動比較慢，就臉上沒有表情，說話比較慢，聲音越來越小，嗅覺功能減退。她表述的這一系列的癥狀說明了這是一個典型的帕金森病，最近這一兩個月出現(xiàn)了自主神經功能紊亂（她自己描述的），其實這位患者還是比較專業(yè)，也是屬于學習型的患者，能用很專業(yè)的名詞描述出來，有尿頻尿失禁的情況，因此這個病人不愿意出門，參加社交活動的時候也很尷尬，容易出現(xiàn)不好預測的情況。她想問如果出現(xiàn)了這種自主神經功能紊亂的情況應該怎么治療，需要調藥嗎，手術治療效果怎么樣？咱們先分析一下她用藥的情況，藥物沒有問題，八九年，震顫為主的，抖動、單純的震顫為主進展比較緩慢，但是后期也有凍結步態(tài)了，小碎步，步態(tài)障礙，我想這個再慢，病史八九年的患者對生活的影響也是非常嚴重的，更何況伴有比較嚴重的自主神經功能紊亂。自主神經功能紊亂屬于帕金森的運動癥狀還是非運動癥狀？它是一個非運動癥狀，因為非運動癥狀包括的范圍比較廣，包括了自主神經功能紊亂，也包括睡眠障礙、神經精神的癥狀，當然還包括其它感覺的障礙等等。對于神經精神癥狀，前期給大家講過，幻覺、焦慮、抑郁，睡眠障礙大家也很熟悉，入睡困難，就RBD（快速眼動睡眠行為障礙），這都是這些功能障礙。自主神經功能紊亂是一個什么情況呢？膀胱的功能障礙是自主神經障礙里面比較多見的一種，大家都想一想，膀胱的一些功能障礙有這么幾種表現(xiàn)，一個是過度的尿頻尿急，一有尿意馬上憋不住，必須要第一時間上廁所，要是等不及就容易尿褲子，這是尿急尿頻尿失禁。還有排尿困難，梗阻癥狀，剛才我說的是刺激癥狀，好像是有刺激感，過度排尿。還有一種是梗阻，想排尿的時候排不出來，表現(xiàn)為排尿有遲疑，有停頓，尿的時候尿流比較細，而且有尿潴留，尿潴留的情況就是膀胱咱們正常人能夠排空，排一次尿能排空，但是尿潴留的患者因為膀胱肌肉功能問題，容易產生尿潴留，就是排尿不盡的這種情況。有沒有一些研究看這種情況出現(xiàn)在帕金森的哪個階段和哪些因素相關，我們說有沒有一些風險因素，是跟年齡大有關還是跟性別有關。從目前的研究來看，有的研究發(fā)現(xiàn)年齡越大和尿殘量，包括過度活動是有關系，而且發(fā)現(xiàn)男性容易出現(xiàn)。為什么有的患者說你們臨床研究研究什么，有的說往東走，有的說往西走，你們這些學問家都好像瞎說八道一樣，搞不清方向。其實這就是表述了臨床特征的一個差異性和多樣性，這種研究做的越多，我們會發(fā)現(xiàn)更多的有規(guī)律性，但是每一個人的生活習慣不同，干擾的因素太多，年齡相關性，日常對疾病的了解、飲食，包括工作習慣都不相同，所以每一個中心得出的結論一定不一樣的，這反而從側面證實了研究的客觀性，就是說他把他所研究人群的真實一面反映給大家。我想大部分患者為什么得不到一個比較精確的數據呢？就是因為他不是所在的一個研究中心，得不到更廣泛的我們所謂的多中心，就是全球各個大的中心數據匯總的一個結果。所以目前總體來看并沒有說哪一個因素和膀胱的異常是有關系。也有人覺得說會不會說你這個震顫為主或步態(tài)障礙出現(xiàn)以后，平衡姿勢障礙出現(xiàn)以后，或者認知障礙出現(xiàn)加重以后會加重這種膀胱的功能障礙，會加重尿急或者其它的功能障礙。有的研究的確提示有這個傾向，它和疾病的嚴重程度是有一定的反應，但是也有一部分在早期，當然我說的是少部分患者在疾病的早期就會出現(xiàn)尿頻尿急的情況。還有一些患者會發(fā)現(xiàn)在增加左旋多巴劑量，就是美多芭、息寧或者達靈復這些劑量的時候，夜尿的風險會增加，但是有一個相對統(tǒng)一的認識，就是這些患者出現(xiàn)了相對的認知障礙和嚴重焦慮情緒的時候也會加重尿路的意外癥狀。其實從正常的排尿來看的話，我們講排尿是通過了什么來控制呢？首先我們講是下尿路，小尿路有尿道、膀胱，這兩個器官的結構有括約肌，就尿道的內括約肌和外括約肌，括約肌相當于一個松緊帶一樣，在尿道起到松開松緊，就調節(jié)儲存和排出的作用。這個肌肉相當于尿道的松緊帶一樣，就是卡口這么一個肌皺是受到自主神經來支配的，尤其是交感神經支配，這種神經支配的確受到大腦的配置，大腦的環(huán)路出現(xiàn)問題不光是皮質，我們經常說基底節(jié)，它都對排尿有反饋作用。所以我們就可以得出一定的結論，的確是帕金森患者出現(xiàn)病變以后和他這個癥狀是相關聯(lián)的，有的患者有體位性低血壓，也是相關的，因為它的控制中心都是相鄰的，就是鄰居，影響了這個結構之后，對旁邊的結構也有一定的影響。現(xiàn)在怎么來診斷？其實目前的診斷有很多，在臨床上可以應用的檢查，比如說超聲可以做檢查，首先可以看看有沒有殘尿量，還有尿動力學檢查，尿動力學檢查也可以判斷膀胱的功能，因為在我們中心對一部分癥狀患者也進行了尿動力學檢查。我想對患者來說，既有卡口的括約肌，像松緊帶一樣，就卡在尿道上，限制排尿的。也有作用于膀胱的憋尿機，就收縮膀胱的，來排出尿液的。就像氣球一樣，你用手壓氣球，你如果用手抓了氣球的口，那么氣球排氣就減少。如果你的手松一松，氣球排氣多，這有點像憋尿機和擴液機動作的作用原理。我想帕金森患者中間最常出現(xiàn)的并不是說你這個括約肌出現(xiàn)問題，當然也有卡口的時候松馳，大部分是因為憋尿機沒有力量，排尿沒有力量。另外還有一些是多度活躍，卡口也不好或者憋尿機也出現(xiàn)了過度的活躍，那就容易出現(xiàn)尿急情況。出現(xiàn)這種情況之后，過度活躍我們一般會用抗膽堿的藥物來治療膀胱過度活動，這類藥物有奧昔布寧、索利那新等，這都是一些抗膽堿藥物。這些藥物對患者有一定的作用，但是一般來說我們不建議長期使用，為什么？因為它的確是有一些不良反應，這類的不良反應主要是有便秘、口干、頭疼，再長時間應用，大家知道這類藥物有認知障礙的一些副作用，所以對后期的一些患者我們不建議過度使用。最常用的治療方法大家可以想象嗎，就是康復鍛煉，康復鍛煉的確是非常有作用，康復鍛煉就是通過盆底肌的鍛煉，膀胱的再訓練改正不良習慣來改善膀胱的功能。盆底肌的訓練有很多的參考，比如抬桿訓練，提高鍛煉盆底肌，在國外也有很多系統(tǒng)性的訓練，包括一些老年婦女、生育期的婦女進行抬桿訓練，能夠提高控尿能力，這是對盆底肌肉鍛煉以后特別有效的一個方式，所以在臨床上還是比較提倡康復鍛煉。再就是生活習慣，尤其是在夜間，減少飲食、減少飲水量。還有一些藥物，因為小尿路的功能障礙和左旋多巴的使用是密切相關的，左旋多巴也能對膀胱過度活動產生一定的影響，它是一個基礎療法。有的患者說我過度使用了左旋多巴，可能這個癥狀會加重，但是如果不使用的話，對于癥狀可能也不是一個好的作用，因為目前從臨床來講的話的確是有兩面性。有一些患者，就是排尿困難的、尿潴留或者充盈性的尿失禁，就是說你膀胱過度充盈導致的尿褲子、尿失禁這種情況，對一些藥物是要謹慎使用的。比如說特拉唑嗪、坦洛新的這類藥物是一定要謹慎使用的，因為它都是有一些副作用。我們臨床你說有沒有抗帕金森的一些藥物對癥狀有改善呢，對一些患者你可以嘗試用金剛烷胺或者說司來吉蘭可能會有一定的效果，但是個體差異也比較大。最后就是DBS手術，它很神奇的地方就是能夠改善大腦的神經環(huán)路，調節(jié)神經環(huán)路以后對排尿反射，包括腦內調節(jié)相關的一些環(huán)路是有一個改善調節(jié)的作用。對于這種尿頻、夜尿增多，的確我術后很多患者說夜間睡眠改善了，夜尿明顯減少了。因為我做完手術的患者很多都給我反映這種情況，的確有可以調節(jié)性。但是它調節(jié)的機理，通過什么環(huán)路，通過什么樣的機制來進行調節(jié)，我們依然在研究中間。通過丘腦底核我們進行DBS以后它可以抑制下丘腦核排尿反射通路相關的神經元，來抑制他這種過度的排尿反射，防止出現(xiàn)過度的尿頻尿失禁這種情況。我想今天對于排尿自主神經紊亂的情況就給大家介紹到這兒，的確困擾了很多患者，沒法出門，一出門就是到處找衛(wèi)生間，而且成年紙尿褲雖然能起到一定的作用，但是國內的中老年人都覺得帶紙尿褲是一種特別不好的行為，所以說大家也不愿意帶，也不愿意外出進行社交生活。其實紙尿褲大家可以嘗試使用，因為這的確可以改善一部分的生活質量。如果這位患者到了時間的話，也可以過來評估一下，考慮進行手術治療，會有一定的幫助和改善。2022年08月24日735
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黃越主治醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經病學中心 我們看到澳大利亞悉尼Westmead醫(yī)院神經科AlessandroFois醫(yī)生第45期的文獻閱讀及點評，我們深以為同，故將其翻譯成中文，以饗讀者。本期中包括兩篇關于運動對于帕金森病死亡率影響的論文；一篇白質高信號和帕金森病進展的關系；一篇基因治療對于帕金森病的效果分析；一篇論文關注于帕金森病中的言語障礙。我們希望您喜歡我們所選的目前研究進展，期待著您的評論和反饋。關鍵詞：帕金森病，死亡率，Covid19,語言亞型，生物標記物01《MovementDisorders》:英國大型隊列研究顯示帕金森病患者的死亡率：其時間趨勢與疾病持續(xù)時間的關系這項關于時間趨勢和與疾病持續(xù)時間關系的英國研究評估了2006-2016年期間診斷為帕金森癥的10,104名年齡大于50歲的患者中死亡率的縱向變化。同時使用55,664名來自健康改善網絡數據庫的對照數據用于比較。在根據年齡、性別、診斷時間、社會貧困和吸煙等因素進行調整后，帕金森患者的總體死亡率與對照組（非帕金森患者組）相比略有增加（死亡率比為1.14[95%CI1.03-1.19]）而在帕金森癥確診后的五年內，每1000人每年的調整死亡率從43增加到了75。點評：帕金森患者經常詢問（或擔心）帕金森病的預后，特別是在沒有改善疾病的藥物的情況下，他們所能做的改善癥狀的事情是否有益處。Okunoye及其同事對第一個問題提供了一些見解，他們使用來自英國初級保健，在2007年至2016年之間進行了縱向登記的數據觀察，與非帕金森患者對照相比，帕金森患者死亡率僅小幅增加（調整后的死亡率比1.14），研究指出：診斷出患有帕金森僅與死亡率的小幅增加有關原文：MortalityofPeoplewithParkinson'sDiseaseinaLargeUK-BasedCohortStudy:TimeTrendsandRelationshiptoDiseaseDuration.OkunoyeO,HorsfallL,MarstonL,WaltersK,SchragA.2021Dec.doi:10.1002/mds.28727.02《JAMANeurology》：運動（包括運動量和運動次數）與帕金森病全因死亡率的關系這項研究使用基于人群統(tǒng)計的韓國健康保險中的10,699名帕金森患者的數據來探討運動與患者死亡率之間的關系。其中1823人在8年的隨訪期間死亡。與不運動的患者相比，進行輕度、中度和劇烈運動的患者死亡率降低（HR分別為0.81[95%CI0.73–0.90]、0.66[0.55–0.78]和0.80[0.69–0.93]）?？傔\動量與死亡率之間呈反向關聯(lián)。此外，在診斷為帕金森癥之前和之后都保持進行輕度、中度和劇烈體力活動的個體死亡率降低尤其顯著（HR分別為0.76[95%CI0.66–0.89]、0.49[0.32–0.75]和0.66[0.50–0.88]）。而那些僅在被診斷患有帕金森癥后才開始進行運動的人的死亡率仍然低于不運動的人（0.86[0.78-0.98]、0.69[0.57-0.83]和0.82[0.70-0.97]）。點評：Yoon及其同事使用韓國國家登記數據來證明帕金森患者的死亡率大致相似（每1000人每年24-53人）。在運動較多的帕金森患者（例如快走30分鐘，每周5次），包括僅在診斷后才開始運動的患者，觀察到死亡率降低。研究指出：帕金森病患者的身體鍛煉與死亡率的降低有關。原文：AssociationofPhysicalActivity,IncludingAmountandMaintenance,WithAll-CauseMortalityinParkinsonDisease.YoonSY,SuhJH,YangSN,HanK,KimYW.2021Dec1|doi:10.1001/jamaneurol.2021.3926.03《JAMANeurology》：流感和其他感染后帕金森病的長期風險在丹麥國家患者登記處的10,271名帕金森患者數據和51,355名對照數據中探索了在十年以上時間前患有流感和其他感染對于帕金森癥發(fā)展影響。在任何時間診斷出的流感與在10年后確診為帕金森癥患者之間存在聯(lián)系（OR1.73[95%CI1.11–2.71]）；當流感感染時間被限制在流感活動最高的月份（1.52[0.80-2.89]）時，確診幾率沒有顯著增加（更寬的置信區(qū)間寬度）。10年前以上的任何感染與帕金森癥的確診之間沒有顯著關聯(lián)（OR1.04[95%CI0.98–1.10]）；在幾種特定感染后5年內確診為帕金森癥的幾率會增加，但當這些感染發(fā)生在10年以前或更久時不會持續(xù)存在。點評：在1918年流感大流行導致腦炎后出現(xiàn)的帕金森病流行之后，關于感染與帕金森病發(fā)展的病理一直備受爭議，考慮到當前的新冠疫情大流行，這一點尤其受到關注。本研究使用丹麥國家登記數據觀察得出10多年來流感感染后患帕金森癥風險增加（OR1.73）。作者有理由認為，過去的流感暴露與患帕金森癥之間的因果關系比反向因果關系更有可能；例如一種亞臨床的帕金森早期癥狀在帕金森癥確診前十多年增加了患者對流感的易感性。這些數據表明病毒大流行帶來的另一個潛在的長期風險，即：全球帕金森病患病上升。原文：Long-termRiskofParkinsonDiseaseFollowingInfluenzaandOtherInfections.CocorosNM,SvenssonE,SzépligetiSK,VestergaardSV,SzentkútiP,ThomsenRW,BorghammerP,S?rensenHT,HendersonVW.2021Dec1|doi:10.1001/jamaneurol.2021.3895.04《JAMANeurology》：白質高信號與帕金森病病理和進展的關系這是一項基于社區(qū)的隊列研究，調查了腦白質高信號（WMHs）負擔是否與4427名帕金森病患者的進展相關，這些患者被招募到三個持續(xù)跟進的小組中，這些小組分別于1994年、1997年和2004年開始招募，平均隨訪時間為7.5年（直到死亡）。通過每年使用統(tǒng)一帕金森病評定量表中的26項進行改良運動部分來對患者的癥狀進行評估。分析了516名死者（70.5%為女性，平均死亡年齡為90.2歲）的死后和腦部MRI數據。較高的WMH負擔與較快的帕金森病發(fā)展相關（p=0.002）。當控制腦血管疾病病理時，這種關聯(lián)的衰減比控制神經退行性疾病時更大，但仍然顯著。點評：在大腦MRI上檢測到WMHs對帕金森病患者意味著什么？許多神經科門診的會診都涉及到這個問題。過去的研究已經證明，這與中風和癡呆風險有關。Oveisgharan及其同事使用來自美國社區(qū)隊列研究的縱向數據證明了這些病變與在WMHs負擔較高的參與者中觀察到的更快速進展的帕金森?。ㄍㄟ^連續(xù)UPDRS測量）的運動功能減退相關。在沒有改善疾病藥物的情況下，是否可以通過控制血管危險因素以更好地改善帕金森癥的運動預后呢，這是一個需要臨床醫(yī)生在從業(yè)時關注的問題。原文：AssociationofWhiteMatterHyperintensitiesWithPathologyandProgressionofParkinsonisminAging.OveisgharanS,YuL,PooleVN,EviaAM,BarnesLL,SchneiderJA,ArfanakisK,BennettDA,BuchmanAS.2021Dec1|doi:10.1001/jamaneurol.2021.3996.05《Neurology》:AADC基因治療中晚期帕金森病的安全性本報告描述了AADC基因治療的開放標簽PD-1101試驗用于治療中度晚期帕金森和運動波動癥患者的3年安全性和臨床結果。治療VY-AADC01通過雙側、術中MRI引導的殼核輸注方法實施，劑量分為三組：≤7.5×1011，≤1.5×1012和≤4.7×1012的載體基因組（每劑5名患者）。沒有由于VY-AADC01而引起嚴重不良事件的報告。兩個高劑量組在36個月時，對帕金森藥物的需求減少了21-30%。三個劑量組在12，24和36個月時，與基線相比，運動功能、整體改善印象和QOL的標準測量值穩(wěn)定或改善。點評：對于帕金森癥的基因治療距離實際應用越來越近了。這個小型一期研究招募了15名患有帕金森病和嚴重運動波動癥狀的患者參與，并將他們隨機分配到使用MRI引導下注射三種攜帶AADC基因的腺相關病毒載體中的其中一種。AADC酶負責將左旋多巴轉化為多巴胺，而表達該基因的黑質紋狀體神經元在帕金森病中受到影響產生退化。研究人員發(fā)現(xiàn)殼核AADC活性增加（由FDOPAPET測量）和運動功能改善的關系可以甚至長達36個月，特別是在基因較高劑量情況下，效果尤其明顯。四名參與者有嚴重的不良事件，但沒有一個歸因于病毒載體。作者指出，需要進一步的假手術試驗來證明治療效果，以避免安慰劑效應。原文：SafetyofAADCGeneTherapyforModeratelyAdvancedParkinsonDisease:Three-YearOutcomesFromthePD-1101Trial.ChristineCW,RichardsonRM,VanLaarAD,ThompsonME,FineEM,KhwajaOS,LiC,LiangGS,MeierA,RobertsEW,PfauML,RodmanJR,BankiewiczKS,LarsonPS.?2022Jan4;|doi:10.1212/WNL.0000000000012952.06《Neurology》：定義新發(fā)帕金森病的言語亞型：對長期左旋多巴治療的反應通過分析新發(fā)的帕金森患者記錄的語音數據，以確定語音亞型并調查他們對多巴胺能治療的反應；69名接受穩(wěn)定多巴胺能藥物治療的參與者和14名未經治療的對照組參與者完成了12個月的隨訪。以此確定了三種不同的語音亞型，即韻律、發(fā)聲韻律和發(fā)音韻律（prosodic,phonatory-prosodic,andarticulatory-prosodic），它們的患病率、癥狀持續(xù)時間和運動嚴重程度相似。音高單一和發(fā)音模糊在每個亞型中都很常見，與韻律亞型相比，以發(fā)聲困難為主的發(fā)聲韻律亞型和以不精確輔音發(fā)音為特點的發(fā)音韻律亞型的言語障礙更為嚴重。帕金森病言語障礙的臨床特征包括：1)韻律亞型在女性和年輕患者中的流行；2)男性患病率、年齡較大、軸向步態(tài)癥狀更嚴重和發(fā)音韻律亞型認知表現(xiàn)更差；3)中等年齡狀態(tài)，主要是男性，并保留了發(fā)音韻律亞型的認知表現(xiàn)。在未經治療的對照組中，語音在1年內顯著惡化，但在韻律和發(fā)音韻律亞型患者中長期服用多巴胺能藥物后保持穩(wěn)定，而在發(fā)聲韻律亞型患者中顯著改善。點評：Rusz及其同事對帕金森病患者進行了自動語音分析，記錄了語音樣本，經過計算分析以提取預定義的參數，例如基頻變化（單音的測量），倒譜峰值突出（發(fā)音困難的測量）。Rusz及其同事對這些數據應用了無監(jiān)督聚類分析，以確定對左旋多巴有不同反應的帕金森癥語言的三種亞表型—以發(fā)音困難為主的聚類，“發(fā)聲韻律亞型”，在使用左旋多巴時的語音改善效果最好。在“自動語音分析...”中，研究人員比較了帕金森患者和對照組，發(fā)現(xiàn)自動分析可以區(qū)分患者和對照組。奇怪的是，與過去的研究（例如PirkerW.MovDisord2003;18:S43-51）所顯示出的言語障礙（通過UPDRS子分數測量）和紋狀體結合之間的較為明顯的相關性。相比，這次的研究所提取的語音參數的嚴重程度與紋狀體多巴胺能損失程度（通過DAT-SPECT測量）之間的相關性通常很差。只有在男性亞組中，單核素與紋狀體攝取相關。這是一項令人興奮的技術，但可能需要進一步的工作來確定與帕金森癥更緊密相關的其他客觀聲學參數。另外，中國人的語系和西方人不一樣，是否存在同樣的三種亞型尚不明了。原文:DefiningSpeechSubtypesinDeNovoParkinsonDisease:ResponsetoLong-termLevodopaTherapy.RuszJ,TykalovaT,NovotnyM,ZogalaD,SonkaK,RuzickaE,DusekP.2021.Nov.23|doi:10.1212/WNL.0000000000012878.參考網站：parkinsonsdisease-SearchResults-PubMed(nih.gov)www.researchreview.com.au翻譯：張盤編輯：楊青審校：黃越2022年05月27日251
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2020年11月29日1292
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焦紅亮主任醫(yī)師 鄭大一附院 神經外科 帕金森病帕金森?。≒arkinsons disease，PD）是一種常見的神經系統(tǒng)變性疾病，老年人多見，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine, DA）能神經元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導致這一病理改變的確切病因目前仍不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與PD多巴胺能神經元的變性死亡過程。鄭州大學第一附屬醫(yī)院神經外科焦紅亮疾病簡介1817年英國醫(yī)生James Parkinson 首先對此病進行了詳細的描述，其臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)障礙，同時患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀。帕金森病的診斷主要依靠病史、臨床癥狀及體征。一般的輔助檢查多無異常改變。藥物治療是帕金森病最主要的治療手段。左旋多巴制劑仍是最有效的藥物。手術治療是藥物治療的一種有效補充?？祻椭委?、心理治療及良好的護理也能在一定程度上改善癥狀。目前應用的治療手段雖然只能改善癥狀，不能阻止病情的進展，也無法治愈疾病，但有效的治療能顯著提高患者的生活質量。PD患者的預期壽命與普通人群無顯著差異。發(fā)病機制帕金森病的確切病因至今未明。遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與PD多巴胺能神經元的變性死亡過程。年齡老化PD的發(fā)病率和患病率均隨年齡的增高而增加。PD多在60歲以上發(fā)病，這提示衰老與發(fā)病有關。資料表明隨年齡增長，正常成年人腦內黑質多巴胺能神經元會漸進性減少。但65歲以上老年人中PD的患病率并不高，因此，年齡老化只是PD發(fā)病的危險因素之一。遺傳因素遺傳因素在PD發(fā)病機制中的作用越來越受到學者們的重視。自90年代后期第一個帕金森病致病基因-突觸核蛋白（-synuclein，PARK1）的發(fā)現(xiàn)以來，目前至少有6個致病基因與家族性帕金森病相關。但帕金森病中僅5～10%有家族史，大部分還是散發(fā)病例。遺傳因素也只是PD發(fā)病的因素之一。環(huán)境因素20世紀80年代美國學者Langston等發(fā)現(xiàn)一些吸毒者會快速出現(xiàn)典型的帕金森病樣癥狀，且對左旋多巴制劑有效。研究發(fā)現(xiàn)，吸毒者吸食的合成海洛因中含有一種1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）的嗜神經毒性物質。該物質在腦內轉化為高毒性的1-甲基-4苯基-吡啶離子MPP+，并選擇性的進入黑質多巴胺能神經元內，抑制線粒體呼吸鏈復合物I活性，促發(fā)氧化應激反應，從而導致多巴胺能神經元的變性死亡。由此學者們提出，線粒體功能障礙可能是PD的致病因素之一。在后續(xù)的研究中人們也證實了原發(fā)性PD患者線粒體呼吸鏈復合物I活性在黑質內有選擇性的下降。一些除草劑、殺蟲劑的化學結構與MPTP相似。隨著MPTP的發(fā)現(xiàn)，人們意識到環(huán)境中一些類似MPTP的化學物質有可能是PD的致病因素之一。但是在眾多暴露于MPTP的吸毒者中僅少數發(fā)病，提示PD可能是多種因素共同作用下的結果。其他除了年齡老化、遺傳因素外，腦外傷、吸煙、飲咖啡等因素也可能增加或降低罹患PD的危險性。吸煙與PD的發(fā)生呈負相關，這在多項研究中均得到了一致的結論?？Х纫蛞簿哂蓄愃频谋Ｗo作用。嚴重的腦外傷則可能增加患PD的風險?？傊?，帕金森病可能是多個基因和環(huán)境因素相互作用的結果。病理生理帕金森病突出的病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine, DA）能神經元的變性死亡、紋狀體DA含量顯著性減少以及黑質殘存神經元胞質內出現(xiàn)嗜酸性包涵體，即路易小體（Lewy body）。出現(xiàn)臨床癥狀時黑質多巴胺能神經元死亡至少在50%以上，紋狀體DA含量減少在80%以上。除多巴胺能系統(tǒng)外，帕金森病患者的非多巴胺能系統(tǒng)也有明顯的受損。如Meynert基底核的膽堿能神經元，藍斑的去甲腎上腺素能神經元，腦干中縫核的5-羥色胺能神經元，以及大腦皮質、腦干、脊髓、以及外周自主神經系統(tǒng)的神經元。紋狀體多巴胺含量顯著下降與帕金森病運動癥狀的出現(xiàn)密切相關。中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質系統(tǒng)多巴胺濃度的顯著降低與帕金森病患者出現(xiàn)智能減退、情感障礙等密切相關。臨床表現(xiàn)帕金森病起病隱襲，進展緩慢。首發(fā)癥狀通常是一側肢體的震顫或活動笨拙，進而累及對側肢體。臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)障礙。近年來人們越來越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀也是帕金森病患者常見的主訴，它們對患者生活質量的影響甚至超過運動癥狀。靜止性震顫（static tremor）約70%的患者以震顫為首發(fā)癥狀，多始于一側上肢遠端，靜止時出現(xiàn)或明顯，隨意運動時減輕或停止，精神緊張時加劇，入睡后消失。手部靜止性震顫在行走時加重。典型的表現(xiàn)是頻率為4～6Hz的“搓丸樣”震顫。部分患者可合并姿勢性震顫?；颊叩湫偷闹髟V為：“我的一只手經常抖動，越是放著不動越抖得厲害，干活拿東西的時候反倒不抖了。遇到生人或激動的時候也抖得厲害，睡著了就不抖了?！奔娭保╮igidity）檢查者活動患者的肢體、頸部或軀干時可覺察到有明顯的阻力，這種阻力的增加呈現(xiàn)各方向均勻一致的特點，類似彎曲軟鉛管的感覺，故稱為“鉛管樣強直”（lead-pipe rigidity）?；颊吆喜⒂兄w震顫時，可在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓，如轉動齒輪，故稱“齒輪樣強直” (cogwheel rigidity)?；颊叩湫偷闹髟V為“我的肢體發(fā)僵發(fā)硬?！痹诩膊〉脑缙冢袝r肌強直不易察覺到，此時可讓患者主動活動一側肢體，被動活動的患側肢體肌張力會增加。運動遲緩（bradykinesia）運動遲緩指動作變慢，始動困難，主動運動喪失?；颊叩倪\動幅度會減少，尤其是重復運動時。根據受累部位的不同運動遲緩可表現(xiàn)在多個方面。面部表情動作減少，瞬目減少稱為面具臉（masked face）。說話聲音單調低沉、吐字欠清。寫字可變慢變小，稱為“小寫征”（micrographia）。洗漱、穿衣和其他精細動作可變的笨拙、不靈活。行走的速度變慢，常曳行，手臂擺動幅度會逐漸減少甚至消失。步距變小。因不能主動吞咽至唾液不能咽下而出現(xiàn)流涎。夜間可出現(xiàn)翻身困難。在疾病的早期，患者常常將運動遲緩誤認為是無力，且常因一側肢體的酸脹無力而誤診為腦血管疾病或頸椎病。因此，當患者緩慢出現(xiàn)一側肢體的無力，且伴有肌張力的增高時應警惕帕金森病的可能。早期患者的典型主訴為：“我最近發(fā)現(xiàn)自己的右手（或左手）不得勁，不如以前利落，寫字不像以前那么漂亮了，打雞蛋的時候覺得右手不聽使喚，不如另一只手靈活。走路的時候覺得右腿（或左腿）發(fā)沉，似乎有點拖拉?！弊藙莶綉B(tài)障礙姿勢反射消失往往在疾病的中晚期出現(xiàn)，患者不易維持身體的平衡，稍不平整的路面即有可能跌倒?；颊叩湫偷闹髟V為 “我很怕自己一個人走路，別人稍一碰我或路上有個小石子都能把我絆倒，最近我摔了好幾次了，以至于我現(xiàn)在走路很小心?！弊藙莘瓷淇赏ㄟ^后拉試驗來檢測。檢查者站在患者的背后，囑患者做好準備后牽拉其雙肩。正常人能在后退一步之內恢復正常直立。而姿勢反射消失的患者往往要后退三步以上或是需人攙扶才能直立。PD患者行走時常常會越走越快，不易至步，稱為慌張步態(tài)（festinating gait）?；颊叩湫偷闹髟V為：“我經常越走越快，止不住步。”晚期帕金森病患者可出現(xiàn)凍結現(xiàn)象，表現(xiàn)為行走時突然出現(xiàn)短暫的不能邁步，雙足似乎粘在地上，須停頓數秒鐘后才能再繼續(xù)前行或無法再次啟動。凍結現(xiàn)象常見于開始行走時（始動困難），轉身，接近目標時，或擔心不能越過已知的障礙物時，如穿過旋轉門?；颊叩湫偷闹髟V為：“起身剛要走路時常要停頓幾秒才能走的起來，有時候走著走著突然就邁不開步了，尤其是在轉彎或是看見前面有東西擋著路的時候?！狈沁\動癥狀帕金森病患者除了震顫和行動遲緩等運動癥狀外，還可出現(xiàn)情緒低落、焦慮、睡眠障礙、認知障礙等非運動癥狀。疲勞感也是帕金森病常見的非運動癥狀。患者典型的主訴為：“我感覺身體很疲乏，無力；睡眠差，經常睡不著；大便費勁，好幾天一次；情緒不好，總是高興不起來；記性差，腦子反應慢?！盵2]診斷帕金森病的診斷主要依靠病史、臨床癥狀及體征。根據隱襲起病、逐漸進展的特點，單側受累進而發(fā)展至對側，表現(xiàn)為靜止性震顫和行動遲緩，排除非典型帕金森病樣癥狀即可作出臨床診斷。對左旋多巴制劑治療有效則更加支持診斷。常規(guī)血、腦脊液檢查多無異常。頭CT、MRI也無特征性改變。嗅覺檢查多可發(fā)現(xiàn)PD患者存在嗅覺減退。以18F-多巴作為示蹤劑行多巴攝取功能PET顯像可顯示多巴胺遞質合成減少。以125I--CIT、99mTc-TRODAT-1作為示蹤劑行多巴胺轉運體（DAT）功能顯像可顯示DAT數量減少，在疾病早期甚至亞臨床期即可顯示降低，可支持診斷。但此項檢查費用較貴，尚未常規(guī)開展。英國腦庫帕金森病診斷標準見表1。帕金森病的嚴重程度一般可采用H&Y（Hoehn & Yahr）分級來評估（見表2）。表1 UK腦庫帕金森病臨床診斷標準第一步：診斷帕金森綜合征運動減少：隨意運動在始動時緩慢，重復性動作的運動速度及幅度逐漸降低同時至少具有以下一個癥狀：A 肌肉強直B.靜止性震顫（4－6Hz）C.直立不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能，小腦及本體感覺功能障礙造成）第二步：帕金森病排除標準反復的腦卒中病史，伴階梯式進展的帕金森癥狀反復的腦損傷史確切的腦炎病史動眼危象在癥狀出現(xiàn)時，正在接受神經安定劑治療1個以上的親屬患病病情持續(xù)性緩解發(fā)病三年后，仍是嚴格的單側受累核上性凝視麻痹小腦征早期即有嚴重的自主神經受累早期即有嚴重的癡呆，伴有記憶力，語言和行為障礙錐體束征陽性（Babinski征+）CT掃描可見顱內腫瘤或交通性腦積水用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）MPTP接觸史一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物第三步：帕金森病的支持診斷標準。具有三個或以上者可確診帕金森病單側起病存在靜止性震顫疾病逐漸進展癥狀持續(xù)的不對稱，首發(fā)側較重對左旋多巴的治療反應非常好（70-100%）應用左旋多巴導致的嚴重異動癥左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年）臨床病程10年以上（含10年）符合第一步帕金森綜合征診斷標準的患者，若不具備第二步中的任何一項，同時滿足第三步中三項及以上者即可臨床確診為帕金森病。表2 帕金森病H&Y分級0=無體征1.0=單側患病1.5=單側患病，并影響到中軸的肌肉2.0=雙側患病，未損害平衡2.5=輕度雙側患病，姿勢反射稍差，但是能自己糾正3.0=雙側患病，有姿勢平衡障礙，后拉試驗陽性4.0=嚴重的殘疾，但是能自己站立或行走5.0=不能起床，或生活在輪椅上鑒別診斷帕金森病主要需與其他原因所致的帕金森綜合征相鑒別。帕金森綜合征是一個大的范疇，包括原發(fā)性帕金森病、帕金森疊加綜合征、繼發(fā)性帕金森綜合征和遺傳變性性帕金森綜合征。癥狀體征不對稱、靜止性震顫、對左旋多巴制劑治療敏感多提示原發(fā)性帕金森病。帕金森疊加綜合征帕金森疊加綜合征包括多系統(tǒng)萎縮（MSA）、進行性核上性麻痹（PSP）和皮質基底節(jié)變性（CBD）等。在疾病早期即出現(xiàn)突出的語言和步態(tài)障礙，姿勢不穩(wěn)，中軸肌張力明顯高于四肢，無靜止性震顫，突出的自主神經功能障礙，對左旋多巴無反應或療效不持續(xù)均提示帕金森疊加綜合征的可能。盡管上述線索有助于判定帕金森疊加綜合征的診斷，但要明確具體的亞型則較困難。一般來說，存在突出的體位性低血壓或伴隨有小腦體征者多提示多系統(tǒng)萎縮。垂直注視麻痹，尤其是下視困難，頸部過伸，早期跌倒多提示進行性核上性麻痹。不對稱性的局限性肌張力增高，肌陣攣，失用，異己肢現(xiàn)象多提示皮質基底節(jié)變性。繼發(fā)性帕金森綜合征此綜合征是由藥物、感染、中毒、腦卒中、外傷等明確的病因所致。通過仔細的詢問病史及相應的實驗室檢查，此類疾病一般較易與原發(fā)性帕金森病鑒別。藥物是最常見的導致繼發(fā)性帕金森綜合征的原因。用于治療精神疾病的神經安定劑（吩噻嗪類和丁酰苯類）是最常見的致病藥物。需要注意的是，有時候我們也會使用這些藥物治療嘔吐等非精神類疾病，如應用異丙嗪止吐。其他可引起或加重帕金森樣癥狀的藥物包括利血平、氟桂利嗪、甲氧氯普胺、鋰等。特發(fā)性震顫（essential tremor, ET）此病隱襲起病，進展很緩慢或長期緩解。約1/3患者有家族史。震顫是唯一的臨床癥狀，主要表現(xiàn)為姿勢性震顫和動作性震顫，即身體保持某一姿勢或做動作時易于出現(xiàn)震顫。震顫常累及雙側肢體，頭部也較常受累。頻率為6～12Hz。情緒激動或緊張時可加重，靜止時減輕或消失。此病與帕金森病突出的不同在于特發(fā)性震顫起病時多為雙側癥狀，不伴有運動遲緩，無靜止性震顫，疾病進展很慢，多有家族史，有相當一部分患者生活質量幾乎不受影響。其他遺傳變性性帕金森綜合征往往伴隨有其他的癥狀和體征，因此一般不難鑒別。如肝豆狀核變性可伴有角膜色素環(huán)和肝功能損害。抑郁癥患者可出現(xiàn)表情缺乏、思維遲滯、運動減少，有時易誤診為帕金森病，但抑郁癥一般不伴有靜止性震顫和肌強直，對稱起病，有明顯的情緒低落和快感缺乏可資鑒別。疾病治療治療原則1、 綜合治療：藥物治療是帕金森病最主要的治療手段。左旋多巴制劑仍是最有效的藥物。手術治療是藥物治療的一種有效補充?？祻椭委?、心理治療及良好的護理也能在一定程度上改善癥狀。目前應用的治療手段主要是改善癥狀，但尚不能阻止病情的進展。2、 用藥原則：用藥宜從小劑量開始逐漸加量。以較小劑量達到較滿意療效，不求全效。用藥在遵循一般原則的同時也應強調個體化。根據患者的病情、年齡、職業(yè)及經濟條件等因素采用最佳的治療方案。藥物治療時不僅要控制癥狀，也應盡量避免藥物副作用的發(fā)生，并從長遠的角度出發(fā)盡量使患者的臨床癥狀能得到較長期的控制。藥物治療1、保護性治療：原則上，帕金森病一旦確診就應及早予以保護性治療。目前臨床上作為保護性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑。近年來研究表明，MAO-B抑制劑有可能延緩疾病的進展，但目前尚無定論。2、 癥狀性治療早期治療(Hoehn-Yahr l~II級)(1) 何時開始用藥：疾病早期病情較輕，對日常生活或工作尚無明顯影響時可暫緩用藥。若疾病影響患者的日常生活或工作能力，或患者要求盡早控制癥狀時即應開始癥狀性治療。(2) 首選藥物原則： 肺炎等并發(fā)癥。疾病預防目前尚無有效的預防措施阻止疾病的發(fā)生和進展。當患者出現(xiàn)臨床癥狀時黑質多巴胺能神經元死亡至少在50%以上，紋狀體DA含量減少在80%以上。因此，早期發(fā)現(xiàn)臨床前患者，并采取有效的預防措施阻止多巴胺能神經元的變性死亡，才能阻止疾病的發(fā)生與進展。如何早期發(fā)現(xiàn)臨床前患者已成為帕金森病研究領域的熱點之一?；蛲蛔円约翱焖賱友鬯咝袨檎系K、嗅覺減退等PD的非運動癥狀可出現(xiàn)在運動癥狀出現(xiàn)之前數年，它們可能是PD發(fā)生的早期生物學標記物。多個生物標記物的累加有可能增加罹患PD的風險。有關多巴胺能神經元的保護性藥物目前尚在研究之中。流行病學證據顯示每天喝3杯綠茶可以降低患帕金森病的風險。維生素E、輔酶Q10以及魚油等可能對神經元有一定的保護作用。疾病護理帕金森病患者的飲食無特殊要求。服用左旋多巴制劑的患者用藥應與進餐隔開，應餐前1小時或餐后1個半小時用藥。便秘的患者應多飲水、多進食富含纖維的食物。適當的運動對于患者的功能恢復有一定的幫助。近來研究表明，太極拳對于患者的平衡功能有幫助。早期患者日常生活可自理，至中期多數患者需要一定程度的幫助。晚期患者日常生活需要照料。吞咽困難、飲水嗆咳的患者可給予鼻飼飲食。長期臥床著應定期翻身拍背，以避免褥瘡和墜積性肺炎的發(fā)生。尿失禁者需行導尿。2020年08月30日4948
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王茂德主任醫(yī)師 西安交通大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 大部分患者只知道帕金森病會引起肢體震顫、僵直、運動遲緩、姿勢異常等現(xiàn)象，其實除了運動癥狀，非運動癥狀常常會被忽視，包括抑郁、焦慮、便秘、嗅覺等問題，其中胃腸道問題是患者常會碰到的，特別是僵直型患者。胃排空障礙 PD患者可能出現(xiàn)藥物源性惡心，但也可能源于胃排空能力受損（即胃癱）。除了惡心，胃癱還可能導致嘔吐、早飽、飯后胃脹及上腹部疼痛。PD患者發(fā)生胃癱的具體流行病學數據尚不清楚，可能可出現(xiàn)于整個PD病程。 由于左旋多巴在小腸吸收，胃癱可延遲其吸收，從而改變左旋多巴的藥物動力學。左旋多巴的在胃不滯留不僅僅導致其起效時間延遲，胃粘液層內的芳香族氨基酸脫羧酶還可將滯留的左旋多巴轉化為多巴胺，進而導致藥物無效。 多巴胺拮抗劑胃復安是胃癱的標準治療藥物，但在PD患者存在禁忌，因為胃復安可通過血腦屏障進而拮抗腦內多巴胺能遞質。多潘立酮（嗎丁啉）是無法通過血腦屏障的多巴胺拮抗劑，對治療PD患者的胃癱有效。然而，近期發(fā)現(xiàn)其潛在的心臟毒性，未被美國FDA批準使用。 向幽門括約肌處注釋肉毒素被證明可安全有效地改善PD患者的胃排空障礙，但還需進一步的研究驗證。還有一系列藥物與非藥物方法可能對治療胃癱有效，今后可能也可用于PD患者。腸蠕動頻率降低 腸蠕動頻率降低在20～77%的PD患者中較明顯，目前尚不清楚其是源于腸道神經系統(tǒng)障礙或是中樞神經系統(tǒng)障礙抑或共同機制。便秘為其重要表現(xiàn)，也是PD重要的非運動特征。除此以外，腸扭轉也為易被忽略的嚴重并發(fā)癥。 PD患者便秘的治療大致與特發(fā)性便秘相同。增加膳食纖維及液體攝入為第一步，可配合使用糞便潤滑劑。第二步可使用滲透性瀉劑，如聚乙二醇、乳果糖及山梨醇。新型促進胃腸動力藥物也可使用，如魯比前列酮。 非藥物治療方法也可治療PD相關的便秘。功能磁刺激可減少PD患者結腸傳輸時間，腹部按摩也可能有效。特殊的膳食配比也可減輕PD患者的便秘。當其他方式均無效時，可使用灌腸治療，很少考慮手術干預。排便障礙 三分之二的PD患者經歷過排便障礙，PD晚期更常見。主要源于肛門直腸肌及盆底肌群的不協(xié)調。此類患者可使用糞便潤滑劑使排便更容易，但瀉劑通常無效。左旋多巴可能可改善肛門直腸功能。盆底肌群訓練、生理反射訓練、日常行為方式訓練及骶神經刺激為可能有效的非藥物方式，但在PD中尚無確切研究證實。2020年04月23日2561
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陳偉主任醫(yī)師 西安交通大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 帕金森病患者下肢僵直常伴有陣發(fā)性痙攣，患者可在夜間睡眠中或醒來時出現(xiàn)足趾爪樣伸張，行走時可伴有足趾痙攣并伴有疼痛。腰背部疼痛的患者常伴有屈背樣站立姿勢，當患者站直或躺下后，疼痛可以迅速緩解；坐位背部前傾常更加明顯，伴有疼痛加劇，這反映出身體姿勢和肌肉僵直是疼痛的主要原因，還可以表現(xiàn)為頸肩部疼痛、頭痛、手臂酸痛。治療帕金森病肌肉僵直引起的疼痛時，阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥常常療效欠佳；在應用左旋多巴改善運動癥狀的同時，多數患者的疼痛常常會隨肌肉張力的降低而緩解。但在用藥的后期，少數患者在左旋多巴起效的高峰期，反而會出現(xiàn)下肢，尤其是足趾的痙攣性疼痛。這種情況下，減少左旋多巴單次劑量而增加給藥次數，或者增加多巴胺受體激動劑，一般能起到良好的效果，嚴重時可以考慮手術治療。 隨著病情逐漸加重，目前雖沒有可以治愈的方法，但是藥物、手術及康復鍛煉綜合治療，可以幫助患者恢復正常生活，但是從帕金森病病程來看，腦起搏器通常適合中晚期的帕金森病病人。藥物治療是帕金森病的最基本治療。在帕金森病早期，吃藥的效果一般都比較好，不需要手術，除非藥物副作用特別大，不能難受。 但帕金森病吃藥效果比較好的時間一般只有4~5年時間，醫(yī)學上也把這個時間叫做“蜜月期”，隨吃藥時間延長，藥效愈來愈差，藥的劑量也愈來愈大，并且出現(xiàn)運動波動癥狀，如癥狀來去無蹤的“開－關”癥狀，舞蹈樣異動癥狀等。這個時候單靠藥物治療往往難以到達滿意效果，需要腦起搏器治療。但如果到了很晚期，病人已臥床不起，肌肉關節(jié)已經固定畸形，這個時候即使安裝腦起搏器治療，也無濟于事。因此，需要了解安裝腦起搏器的最佳時期。 交大一附院帕金森病關愛中心陳偉副教授介紹，對于震顫型帕金森病，如果老人出現(xiàn)手腳震顫，往往會引起家人注意，而帶其就醫(yī)。疾病能及時得到積極有效治療。而對于僵直型帕金森患者而言，經常會延誤病情。主要是由于肢體的僵硬外人無法看見，往往被忽視。一般來講，在病情初期患者會感覺肢體活動不靈活，不愛運動，頸肩部肌肉酸痛。經常認為是老年化的一種表現(xiàn)，有的患者甚至因頸部肌肉僵直酸痛而去骨科就診，久治而未得到改善。老人如果有以下癥狀時需到神經科就診，及早明確病情。 1、肢體和軀體失去了柔軟性，變得很僵硬。 2、早期多自一側肢體開始。初期感到某一肢運動不靈活，有僵硬感，并逐漸加重，出現(xiàn)運動遲緩、甚至做一些日常生活的動作都有困難。 3、頸肩部、手臂或腿部酸痛。 4、如果拿起患者的骼膊或腿，幫助他活動關節(jié)，你會明顯感到他的肢體僵硬，活動其關節(jié)很困難，象在來回折一根鉛管一樣。2020年02月01日1408
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王學廉主任醫(yī)師 空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院 功能神經外科 通用名甲磺酸雷沙吉蘭片商品名安齊來成分本品每片含1mg雷沙吉蘭規(guī)格1mg*14片適應癥本品適用于原發(fā)性帕金森病患者的單藥治療，以及伴有劑末波動患者的聯(lián)合治療（與左旋多巴合用）。用法用量口服，無論是否與左旋多巴聯(lián)合用藥，用量均為1mg每日一次。服用本品不受進食影響。老年人：無需調整劑量兒童：由于缺乏安全性和有效性資料，本品不推薦用于兒童和青少年。（注意：具體服用方法請咨詢醫(yī)師?。┙蓪Ρ酒坊钚猿煞莼蛉魏纬煞葸^敏者禁用。禁用于與其他單胺氧化酶（MAO）抑制劑（包括藥物與無需醫(yī)生處方的天然藥物如圣約翰草）或哌替啶合用。停用雷沙吉蘭與開始使用MAO抑制劑或哌替啶之間至少間隔14天。禁用于重度肝損害患者。不良反應上市后使用中，曾有服用雷沙吉蘭的患者進食含量不詳的富含酪胺食品后，發(fā)生血壓升高的報告，包括罕見的高血壓危象。MAO抑制劑與擬交感神經藥聯(lián)合應用時，有發(fā)現(xiàn)藥物相互作用的報告。上市后使用中，曾有一例服用雷沙吉蘭的患者聯(lián)合應用眼部血管收縮藥鹽酸四氫萘唑啉時出現(xiàn)血壓升高的報告。特點雷沙吉蘭是第二代MAO-B抑制劑，可用于原發(fā)性帕金森病患者的單藥治療以及伴有劑末波動患者的聯(lián)合治療。帕金森患者服用之后可以有效的改善患者的運動和非運動癥狀，聯(lián)合治療時，可以進一步有效控制癥狀，減少運動波動，具有強效，高選擇性、安全耐受的特點，獲得國內外權威PD指南高級別推薦。2020年01月13日3913
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胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院 神經外科 作者：上海長海醫(yī)院神經外科 吳曦 副主任醫(yī)師最常見的問題就是：“我要怎么調？就一直升高電壓就行了么？”這個問題，實在是很難用一兩句話來回答。如果一直往上升電壓就可以搞定，那就不需要程控醫(yī)生了。帕金森病有40余種臨床癥狀，有一些是可以通過程控改善的，有一些可能有用，有一些可能有副作用，有一些完全沒有用。根據術后常見的問題，講話功能的下降其實是患者最常抱怨的問題之一。大量的研究顯示，手術后患者的講話困難，是呈兩極分化的，一部分研究說改善了，一部分研究說惡化了（大部分）。那么到底是惡化還是改善了呢？這其實有點像盲人摸象，不同人從不同的角度在說自己的故事，下面我給大家從幾個角度分別分析一下為什么會這樣。首先，我們需要確定一下，引起講話功能下降的因素有哪些：一、帕金森病本身癥狀：1.呼吸肌肉的僵硬，這往往導致患者呼氣無力，氣短，說話到后面就沒聲音了。2.喉嚨肌肉的僵硬或運動遲緩，這往往導致患者說話不清晰，每個音的發(fā)聲時間短，各種“啊”、“哦”、“呃”、“哎”等需要打開喉嚨的發(fā)音，往往短促，如果患者舌頭仍然靈活，這是我們會發(fā)現(xiàn)患者的講話語速非?？?，聲音不大，每個音發(fā)音很短暫。這時，患者往往也會伴有飲水嗆咳或者吞咽的困難（有輕有重）。3.舌頭不靈活或運動遲緩。這類患者有發(fā)音的含糊，尤其是一些需要牙齒與舌頭合作的發(fā)音，如“雞”、“七”、“吃”、“師”等氣聲，往往發(fā)不清楚，導致聽不清話。當然，很多患者是合并有上述幾個問題的，而不是一個一個出現(xiàn)的，尤其是疾病的中晚期。二、電刺激引起的講話困難除了帕金森病，電刺激同樣可以引起講話困難。讀者不要看到這里就火冒三丈，無論是丘腦底核（STN）、蒼白球內側部（GPi）還是丘腦腹內側核（VIM），他們的周圍都有大量的多功能的神經纖維通過，即使在電極植入非常準確的情況下，激活域的范圍一旦影響這些神經纖維，都可以引起各種類型的講話困難。如果電極位置靠近這些神經纖維束，那么也就更容易出現(xiàn)講話的困難。所以如前文所說，講話困難其實是DBS術后非常常見的副作用，但是如果能夠準確發(fā)現(xiàn)講話困難的類型，做好電刺激參數的設置，可以盡可能最大化的避免刺激引起的講話困難。1.刺激了額-橋束。人要講話，就需要把額葉思考的內容，經過多個語言區(qū)域的綜合處理，從額葉運動皮層（腦表面）下傳到位于橋腦的核團（位置在腦的最深部）。負責傳輸的神經，就叫額橋束，你可以理解成三樓給一樓打電話。但是電話線需要經過二樓，我們電刺激的電極就在位于二樓的基底節(jié)區(qū)域。如果搞過家庭裝修的朋友可能會知道，強電和弱電線是不能放在一管道里的，必須分開排線，這是因為強電會干擾弱電線路的電信號。同樣的道理，位于2樓的電極放電，也可能會干擾額-橋束，造成講話困難。如果是這樣的情況，患者可能舌頭是靈活的，但是想說話，發(fā)不出音，或者說話變慢、喉嚨肌肉打不開的感覺，這是構音障礙的表現(xiàn)，一般降低電壓，減少電場激活范圍，就可以改善這種問題了。2.刺激了齒狀核-紅核-丘腦束。這個傳導束的名字好長，其實講的是來自小腦齒狀核，經由紅核，再到丘腦的傳導束。它在帕金森病的震顫、特發(fā)性震顫等震顫疾病中發(fā)揮著非常重要的作用，也是DBS要控制震顫時的重要目標神經纖維束（相當于，想要不抖，有一部分病人就需要刺激抑制這根傳導束，當然還有一部分患者的震顫時有其他神經通路引起的）。然而，這條傳導束除了引起震顫，大量的動物實驗顯示，它還有很多重要的生理性的功能，比如食管的正常蠕動（吞咽過程中需要），平衡感知的信號上傳，喉部肌肉的協(xié)同運動。因此，就會出現(xiàn)殺敵一千自損八百的現(xiàn)象，控制的震顫但是講話不好了。這也需要進行刺激電壓、頻率和脈寬的調整。以后會講到低頻電刺激改善語言障礙，其實重點的機制也在這里。3.直接刺激了內囊（極為重要的結構，相當于腦子里面上傳下達的高速公路）。如果內囊中的大量纖維被激活，會出現(xiàn)舌頭往一邊抽，面部或者肢體肌肉的痙攣，此時患者往往根本無法講話，甚至感覺疼痛。這種情況就必須降低刺激強度，如果電極植入距離內囊太近，甚至要調整電極位置，所以局麻手術中，會對患者的語言功能進行測試。遺憾的是，無論是STN、GPi還是VIM，它們都分布在內囊的內側或者外側，緊緊相鄰。有的人腦室很寬或者腦溝腦回的位置不適用最理想的穿刺角度，那么不可避免的會有個別觸點離這些結構比較近。三、手術造成的直接講話困難。講話困難到底是刺激造成的，還是手術本身造成的，這個問題其實已經有了解答。一項研究發(fā)現(xiàn)，有部分患者術后即刻就較術前出現(xiàn)了輕微的講話的困難，其中一部分開機后獲得改善，另一部分一直顯示出不影響生活的輕微的講話能力下降。因此可以說，有一些病人，可能是由于本身講話能力就已經處于臨界狀態(tài)，穿刺路徑經過額-橋束引起的非常輕微的損傷，在大部分患者身上并沒有顯示出語言的下降，但是在少部分（10%左右）卻表現(xiàn)出來。這也是術前醫(yī)生非常關心患者的講話功能的重要原因，與之類似的，是認知功能。綜上所述，我們知道了帕金森病患者術后講話困難的幾個原因的來源。但是它們是混合在一起的，這就表現(xiàn)出一些列復雜的講話困難的過程。我們按照術后講話困難出現(xiàn)的時間分布，可以大致將患者分為下面的幾類。1.術后沒有開機，立刻出現(xiàn)講話困難（一般自己能感覺到，但后期都不太影響生活）。這類患者，可能就是額橋束受損的表現(xiàn)，術后有很大的可能，講話功能會受到影響，表現(xiàn)為發(fā)音吐字的清晰度下降，其中開機后感覺講話功能改善的患者也有，但改善主要來自于DBS改善了喉部肌肉的運動遲緩和氣息力量，而不一定是講話的清晰度。2.術后沒有講話下降，開機后出現(xiàn)講話困難。這類患者可能是由于刺激了額-橋束或者齒狀核-紅核-丘腦束，可以嘗試降低電壓（往往是優(yōu)勢半球一側更容易影響講話，比如右撇子的患者，降低左腦的電壓），必要時聯(lián)系程控醫(yī)生進行刺激參數的調整。如果降低電壓沒有改善，那也要考慮到是否是術后藥物進行了調整，像安坦等藥物可以減輕中軸癥狀，術后減少了這些藥物，也可能導致講話困難的再次出現(xiàn)，也不能都把鍋甩到電刺激身上。3.如果術后開機了，短期內沒有講話功能惡化，但是慢慢出現(xiàn)講話清晰度的下降，這時可能是帕金森病發(fā)展加重了，講話無力的癥狀往往能通過提高刺激參數獲得些許的改善，但也有可能惡化發(fā)音的清晰度，需要經驗豐富的程控醫(yī)生拿捏平衡點（有時為了控制其他運動癥狀，可能要犧牲一部分講話功能，不一定有十全十美）。因此更多的建議是康復訓練，提高喉部肌肉的協(xié)同能力和靈活性。2019年12月21日1009
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王茂德主任醫(yī)師 西安交通大學第一附屬醫(yī)院 神經外科 很多帕金森病患者在藥效過后，平常會遭遇這樣的狀況，當你試圖做一些習以為常的或重復的事情，比如走路、從椅子上站起來時，一下子似乎感到什么東西被卡住了，動彈不得，這就是常說的凍結發(fā)生。也許你走的路太狹窄，或遇到轉角、障礙物，或需要穿過一扇門，或需要從平滑的木地板上跨入到摩擦力較大的地毯上時就會發(fā)生，在疲勞、壓力或焦慮時更容易發(fā)生。曾患帕金森病十余年的王女士，由于小碎步、平衡障礙等癥狀，導致摔傷股骨頸骨折，本打算接受帕金森病手術治療不得不擱置，先進行骨折手術治療，但是由于本身的帕金森病癥狀，導致骨折后復位難度增加，并且由于骨折手術材料問題，無法進行DBS術前核磁共振檢查，喪失帕金森病手術治療機會，因此，提醒帕金森病患者日常應該避免摔傷。帕金森病患者容易摔跤的原因？姿勢異常：隨著帕金森病情進展，患者會呈現(xiàn)彎腰前屈的行走姿勢，這使其很容易跌倒。平衡障礙：帕金森易累及患者控制行走、保持平衡的腦部區(qū)域（基底節(jié)和腦干），使得患者難以完成正常的姿勢調整反射。舉個例子：帕金森患者行走伴隨動作減少，因此在不平坦的地面行走、站立不穩(wěn)時難以伸出雙臂保持平衡；當被絆倒時也難以通過小碎步移動來再次建立平衡（門診查體時的“后拉試驗”就是為了檢測這一點的）。前述兩項是最常見的導致跌倒的原因。肌肉力量下降：肌肉無力會導致患者前屈前傾的更為厲害，因此也間接增加了跌倒的風險。在平素生活中一定要堅持力所能及的鍛煉，避免肌肉萎縮無力，也可進一步避免關節(jié)僵直攣縮。凍結步態(tài)：所謂“凍結”，就是在行走時突然停住、無法動彈或開始走路時起步困難，病人會覺得就像自己的雙腳被粘在了地上，這種現(xiàn)象可持續(xù)數秒或數分鐘，也會讓患者感覺不穩(wěn)、增加跌倒風險。體位性低血壓：當我們從躺著或坐著改變體位至站立時，血管可通過自主神經系統(tǒng)進行自動調節(jié)，從而維持血壓穩(wěn)定。但當某些狀態(tài)下這種調節(jié)功能會失效，如脫水、疾病或藥物副作用等，這種情況下站立姿勢時頭部血供減少，患者會覺得頭暈，甚至會導致暈厥或跌倒。因此在改變體位時一定要慢慢來，切莫突然站起、開始行走。血壓問題既可以是帕金森本身表現(xiàn)，也可以是某些治療藥物的副作用，此外其他一些藥物，比如抗高血壓藥物也會導致類似癥狀，還需仔細區(qū)分。一旦出現(xiàn)前述表現(xiàn)，一定要告知醫(yī)生，一起明確原因，必要時調整藥物使用。視力障礙：一些帕金森患者可出現(xiàn)視力問題，如視物模糊或辨距困難。這會增加患者越過障礙物或穿過狹小空間時的危險性。如果出現(xiàn)了視力相關問題時，一定要告知醫(yī)生，因為其可能是某些帕金森治療藥物的副作用，可通過調整藥物而解決。當然，定期視力檢查也是十分重要的。需要提醒的是，帕金森病患者出現(xiàn)凍結步態(tài)時，只要集中注意力考慮如何停止凍結步態(tài)，凍結停止后能夠安全地重新啟動。1、避免明顯已知的觸發(fā)因素。凍結往往是由空間過分狹小引起（例如，一個擁擠的地區(qū)或狹窄的門口），或在旋轉或接近目標時發(fā)生。為避免這些情況，可以先行等待，等人群走過去后你再開始走路?？梢試L試走個大圓圈，而不是非要走個點。2、提醒自己邁步的“暗號”。帕金森病患者有時很難自己提示，可以使用一些外部提示有助于結束步態(tài)凍結困境?？梢允俏锢怼⒁曈X或聽覺（如一個可以邁過的物體、地板上的線、或有節(jié)奏的行進曲）。3、練習邁步。緩慢的動作有些夸張的邁步，就好像是做慢動作，這個平常（無凍結步態(tài)時）也需要練習。2019年11月06日1158
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