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胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 原創(chuàng)馮濤帕金森病?？漆t(yī)師帕金森病是慢性進展性疾病。目前的治療方法雖然有效緩解癥狀，但有一系列局限性，特別是隨著疾病進展和長期藥物治療，大多數(shù)患者出現(xiàn)運動并發(fā)癥。除了目前主要以補充多巴胺遞質(zhì)為主的藥物治療方法，人們一直在探索其他有效的藥物治療策略。近年研究發(fā)現(xiàn)帕金森病患者大腦內(nèi)鐵沉積過度，抑制鐵元素在腦內(nèi)的異常沉積、清除已經(jīng)沉積在腦內(nèi)的鐵元素，成為帕金森病治療的新方向。PD黑質(zhì)內(nèi)“鐵”過度沉積？近期出版的國際學(xué)術(shù)期刊《運動障礙性疾病雜志》發(fā)表了一篇對18項研究的薈萃分析，測量和比較的主要指標(biāo)是帕金森病和正常對照者的大腦黑質(zhì)、血液中的金屬含量。研究結(jié)果顯示：帕金森病患者大腦的黑質(zhì)中鐵元素含量明顯增高，而銅含量顯著降低。帕金森病黑質(zhì)退行性病變主要發(fā)生在黑質(zhì)的腹側(cè)區(qū)域，鐵元素沉積也主要位于腹側(cè)區(qū)域。隨著帕金森病的進展，黑質(zhì)腹側(cè)區(qū)的鐵元素沉積在加重。"鐵死亡"如何影響帕金森??？鐵是人體代謝必需微量元素之一，但鐵過量也會導(dǎo)致機體損害，嚴重的可造成“鐵死亡”。鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴性，區(qū)別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的細胞程序性死亡方式。鐵死亡在神經(jīng)、腫瘤、缺血損傷等疾病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。帕金森病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的神經(jīng)退行性疾病之一。帕金森病腦內(nèi)具有高鐵、低還原型谷胱甘肽及高過氧化脂質(zhì)等特點，與鐵死亡密切相關(guān)。如何清除體內(nèi)過多的鐵元素？清除體內(nèi)過多的金屬元素主要通過金屬螯合劑。金屬螯合劑可以通過與金屬離子的強結(jié)合作用，將金屬離子包合到螯合劑內(nèi)部，變成穩(wěn)定的、分子量更大的化合物，從而阻止金屬離子起作用，并排泄到體外。根據(jù)清除金屬的種類對金屬螯合劑進行分類。鐵螯合劑有望清除體內(nèi)過多的鐵元素。鐵螯合劑與體內(nèi)鐵離子結(jié)合形成大分子復(fù)合物，能有效地提高鐵的排泄，降低體內(nèi)鐵的含量及其在各器官的病理性沉積。鐵螯合劑有哪些？目前臨床應(yīng)用的鐵鰲合劑，包括去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司三種。這些藥物的應(yīng)用有嚴格的適應(yīng)癥和禁忌癥。目前未被允許應(yīng)用于帕金森病的治療。去鐵胺(DFO)、去鐵酮(DFP)這兩種鐵螯合劑副作用較大。地拉羅司是一種新型口服鐵螯合劑，但限于在輸血造成的慢性鐵負荷過多的患者中使用，常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀及皮疹。近年研發(fā)的口服吸收好、毒副作用小的新藥，如HBED、DFT、PIH類化合物有望成為具有臨床價值的新鐵螯合劑。清除黑質(zhì)內(nèi)的“鐵”有哪些難題？雖然鐵螯合劑在血液病等領(lǐng)域中有應(yīng)用，但尚未能成功用于帕金森病患者。限制鐵螯合劑在帕金森病患者中應(yīng)用的主要問題在于：鐵螯合劑吸收進入血液循環(huán)后，將與血液中的鐵元素提前結(jié)合，難以保證有足夠劑量的鐵螯合劑進入大腦的治療靶區(qū)血腦屏障限制鐵螯合劑進入黑質(zhì)等腦區(qū)起作用鐵螯合劑對帕金森病患者的安全性有待研究近年科學(xué)家在研究應(yīng)用納米顆粒鐵螯合劑，減少在血液中的消耗，增加通過血腦屏障的比例。有研究人員在開發(fā)多功能藥物，設(shè)計了能夠與鐵結(jié)合的多巴胺受體激動劑。雖然應(yīng)用鐵螯合劑治療帕金森病有良好的前景，但還需要深入研究。適度限制含鐵飲食可能有益于PD？防治鐵元素在PD腦內(nèi)過度沉積，不僅可以考慮清除已經(jīng)沉積在大腦組織中的鐵元素，也可以考慮減少和限制含鐵元素過高的食物。另一種金屬元素沉積病——肝豆?fàn)詈俗冃?，治療原則之一就是限制和減少含銅飲食。這種理念也有望借鑒用于帕金森病的治療。雖然現(xiàn)有的鐵螯合劑尚不能應(yīng)用于帕金森病的治療，但可以考慮適度限制和減少含鐵元素的食物。這個方法也有待深入研究。2020年08月13日
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李衛(wèi)國主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 神經(jīng)外科 如何用藥調(diào)藥無疑是帕金森病患者和家屬們最關(guān)注的問題。帕金森病 是一種慢性進行性神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為肢體震顫、肌肉僵硬、 動作緩慢和行走困難等癥狀。帕金森病的發(fā)病機制是腦部黑質(zhì)細胞發(fā) 生變性凋亡減少。黑質(zhì)細胞的功能主要是分泌多巴胺，細胞凋亡會導(dǎo) 致腦多巴胺水平降低。因此，藥物治療的途徑是提高腦部多巴胺水平 或減少多巴胺的降解。常規(guī)治療藥物 (1)左旋多巴（美多芭，息寧）：可直接合成多巴胺，是治療帕金森病 最有效的藥物。(2)多巴胺受體激動劑（森福羅，泰舒達）：可模擬多巴胺的生物效應(yīng)， 直接激動多巴胺受體。(3)司來吉蘭（咪多吡，金思平）：減少多巴胺降解。(4)恩他卡朋（珂丹）：左旋多巴增效劑，單用無效。(5)金剛烷胺：促進多巴胺釋放，可治療異動癥，該藥作用比較弱。(6)苯海索（安坦）：有抗震顫效果，副作用大，65 歲以上慎用。 常規(guī)的藥物對早期或癥狀不嚴重的帕金森病療效顯著，但對于伴有嚴 重運動并發(fā)癥的中晚期帕金森病患者，常規(guī)的藥物治療往往不能達到 理想的效果，部分患者需考慮 DBS 等手術(shù)治療。藥物研究新熱點 （1）延緩疾病的進展：目前尚沒有任何藥物可以根治帕金森病，該 病隨著時間的進展會進行性緩慢加重，如何延緩疾病的進展是目前藥物研究的熱點。在帕金森病中，大腦黑質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)細胞（也稱為神 經(jīng)元）開始發(fā)生功能障礙或死亡，這一過程稱為神經(jīng)變性。如果藥物 能夠保護這些這些神經(jīng)元，減少變性和凋亡，那么疾病的進展就可以 得以延緩。目前可能有神經(jīng)保護﹑延緩疾病進展的藥物有：司來吉蘭 ﹑雷沙吉蘭﹑多巴胺受體激動劑和輔酶 Q10 等，但神經(jīng)保護作用仍有 待進一步證實。（2）控制或延緩運動并發(fā)癥：帕金森病早期對左旋多巴等藥物治療 效果非常好，但存在一個“蜜月期”，通常為 3-5 年，在這幾年內(nèi)患 者在藥物控制下可以達到比較好的狀態(tài)，但“蜜月期”過后，患者會 出現(xiàn)運動并發(fā)癥。有的患者會出現(xiàn)藥物療效縮短，每次服藥的療效持 續(xù)時間縮短，在一劑藥的末期會出現(xiàn)癥狀加重，也稱為劑末現(xiàn)象。部 分患者會出現(xiàn)藥物起效后肢體扭動或舞蹈樣動作，為藥物所致的異動 癥。劑末現(xiàn)象和異動癥等運動并發(fā)癥是影響中晚期帕金森病患者生活 質(zhì)量的重要因素，有時運動并發(fā)癥對患者的影響并不亞于帕金森病本 身，所以早期制定用藥方案的時候，就要注意預(yù)防和延緩運動并發(fā)癥 的發(fā)生。目前控制或延緩運動并發(fā)癥的藥物研發(fā)主要目的是能讓藥物 持續(xù)釋放，減少癥狀波動，穩(wěn)定控制癥狀，如緩釋片等藥物。 最新藥物(1)雷沙吉蘭 目前中國上市的最新一代單胺氧化酶 B 抑制劑，可用于原發(fā)性帕金森 病患者的單藥治療以及伴有劑末現(xiàn)象患者的聯(lián)合治療。國內(nèi)外研究數(shù) 據(jù)證實，雷沙吉蘭可以單藥治療可顯著改善患者的運動和非運動癥狀；聯(lián)合治療時，可優(yōu)化左旋多巴治療效應(yīng)，進一步有效控制癥狀， 減少癥狀波動。該藥物除了可以控制帕金森病癥狀外，還可能具有神 經(jīng)保護作用，是目前神經(jīng)保護方面循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較多的藥物，在病程 早期使用該藥物，有可能延緩帕金森病癥狀進展。(2)左旋多巴水溶劑 該藥物成分為左旋多巴，可快速溶解在液體里，飲用后起效快。適用 于患者藥效消失后帕金森病癥狀嚴重，但口服其他藥物存在起效延遲 的情況。該藥物溶解在水里，服用后可快速到達十二指腸吸收，達到 快速起效。尤其適用于早晨睡醒后出現(xiàn)明顯活動困難，或伴有下肢痛 性痙攣的帕金森病患者，左旋多巴水溶劑比常規(guī)的左旋多巴起效更 快，可在短時間內(nèi)改善癥狀。(3)斯達力沃(Staleve) 也稱之為恩他卡朋雙多巴片，為左旋多巴+卡比多巴（息寧）和恩他 卡朋（珂丹）二合一制劑。服用該藥就等于同時服用了息寧和珂丹， 減少了服藥的種類，更為方便。該藥含有多種成分，可通過雙重抑制 外周左旋多巴代謝酶，增加進入大腦的左旋多巴含量，讓大腦獲得更 為持續(xù)、有效、平穩(wěn)的多巴胺能刺激，更有效地改善患者的劑末現(xiàn)象。 (4)多巴胺受體激動劑緩釋片 常用藥物為普拉克索緩釋片（森福羅緩釋片）和羅匹尼羅緩釋片（力 備）。該類藥物的優(yōu)點是一天只需服用一次，使用方便，同時藥物濃 度平穩(wěn)，癥狀控制穩(wěn)定，適用于伴有劑末現(xiàn)象和異動癥的患者2020年07月20日1587
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 陳生弟教授：帕金森病的治療進展醫(yī)緯達昨天本期導(dǎo)讀：帕金森病( Parkinson's disease，PD)也稱為震顫麻痹(paralysis agitans，shaking palsy)，是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上特征性表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直及姿勢帕歩態(tài)異常。病理特征是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易(Lewy)小體形成。帕金森病的治療原則是，采取綜合治療，包括藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療等，目前應(yīng)用的所有治療手段，只能改善癥狀，不能阻止病情發(fā)展。其中藥物治療是首選的主要的治療手段。一、藥物治療（一）藥物治療原則應(yīng)從小劑量開始，緩慢遞增，以較小劑量達到較滿意的療效。治療應(yīng)考慮個體化特點，用藥選擇不僅要考慮病情特點，而且要考慮患者的年齡、就業(yè)狀況、經(jīng)濟承受能力等因素。藥物治療目標(biāo)是延緩疾病進展、控制癥狀，并盡可能延長癥狀控制的年限，同時盡量減少藥物不良反應(yīng)和并發(fā)癥。（二）保護性治療目的是延緩疾病發(fā)展，改善患者癥狀。原則上，帕金森病一旦被診斷就應(yīng)及早進行保護性治療。目前臨床應(yīng)用的保護性治療藥物主要是單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑。曾報道司來吉蘭+維生素E療法(deprenyl and tocopherolantioxidation therapy of parkinsonism，DATATOP)可推遲使用左旋多巴、延緩疾病發(fā)展約9個月，可用于早期輕癥PD患者；但司來吉蘭的神經(jīng)保護作用仍未定論。多巴胺受體激動劑和輔酶Q10也可能有神經(jīng)保護作用。（三）癥狀性治療選擇藥物的原則是：1.老年前期(＜65歲)患者，且不伴智能減退可以選擇：①多巴胺受體激動劑；②MAO-B抑制劑司來吉蘭，或加用維生素E；③復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑；④金剛烷胺和/或抗膽堿能藥：震顫明顯而其他抗帕金森病藥物效果不佳時，可試用抗膽堿能藥；⑤復(fù)方左旋多巴：一般在①、②、④方案治療效果不佳時加用。在某些患者，如果出現(xiàn)認知功能減退，或因特殊工作之需，需要顯著改善運動癥狀，復(fù)方左旋多巴也可作為首選。2.老年期(≥65歲)患者或伴智能減退首選復(fù)方左旋多巴，必要時可加用多巴胺受體激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑。盡可能不用苯海索，尤其老年男性患者，除非有嚴重震顫，并明顯影響患者的日常生活或工作能力時。（四）治療藥物1. 抗膽堿能藥(anticholinergicagent)抑制ACh的活力，可提高腦內(nèi)DA的效應(yīng)和調(diào)整紋狀體內(nèi)的遞質(zhì)平衡，臨床常用鹽酸苯海索(安坦，artane)。對震顫和強直有效，對運動遲緩療效較差，適于震顫明顯年齡較輕的患者。常用1～2mg口服，每天3次。該藥改善癥狀短期效果較明顯，但常見口干、便秘和視物模糊等不良反應(yīng)，偶可見神經(jīng)精神癥狀。閉角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。中國指南建議苯海索由于有較多的不良反應(yīng)，盡可能不用，尤其老年男性患者。2. 金剛烷胺(amantadine)促進神經(jīng)末梢DA釋放，阻止再攝取，可輕度改善少動、強直和震顫等。起始劑量50mg，每天2～3次，1周后增至100mg，每天2～3次，一般不超過300mg/d，老年人不超過200mg/d。藥效可維持數(shù)月至1年。不良反應(yīng)較少，如不安、意識模糊、下肢網(wǎng)狀青斑、踝部水腫和心律失常等，腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍和肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。3. 左旋多巴(L-dopa)及復(fù)方左旋多巴PD患者遲早要用到L-dopa治療。L-dopa可透過血-腦屏障，被腦DA能神經(jīng)元攝取后脫羧變?yōu)镈A，改善癥狀，對震顫、強直、運動遲緩等運動癥狀均有效。由于95%以上的L-dopa在外周脫羧成為DA，僅約1%通過血-腦屏障進入腦內(nèi)，為減少外周不良反應(yīng)，增強療效，多用L-dopa與外周多巴脫羧酶抑制劑(DCI)按4∶1制成的復(fù)方左旋多巴制劑，用量較 L-dopa減少3/4。（1）復(fù)方左旋多巴劑型：包括標(biāo)準(zhǔn)片、控釋片、水溶片等。1）標(biāo)準(zhǔn)片：多巴絲肼( Madopar)由L-dopa與芐絲肼按4∶1組成，多巴絲肼250為L-dopa200mg加芐絲肼50mg，多巴絲肼125為 L-dopa100mg加芐絲肼 25mg；國產(chǎn)多巴絲肼膠囊成分與多巴絲肼相同。息寧( Sinemet)250和Sinemet125是由L-dopa與卡比多巴按4∶1組成。2）控釋片：有多巴絲肼液體動力平衡系統(tǒng)(madopar-HBs)和息寧控釋片(sinemet CR)。多巴絲肼-HBS：劑量為125mg，由L-dopa100mg加芐絲肼25mg及適量特殊賦形劑組成?？诜笏幬镌谖竷?nèi)停留時間較長，藥物基質(zhì)表面先形成水化層，通過彌散作用逐漸釋放，在小腸pH較高的環(huán)境中逐漸被吸收。多種因素可影響藥物的吸收，如藥物溶解度、胃液與腸液的pH、胃排空時間等。本品不應(yīng)與制酸藥同時服用。息寧控釋片(sinemet CR)：L-dopa200mg加卡比多巴50mg，制劑中加用單層分子基質(zhì)結(jié)構(gòu)，藥物不斷溶釋，達到緩釋效果，口服后120～150分鐘達到血漿峰值濃度；片中間有刻痕，可分為半片服用。3）水溶片：彌散型多巴絲肼(madopar dispersible)，劑量為125mg，由L-dopa100mg加芐絲肼25mg組成。其特點是易在水中溶解，吸收迅速，很快達到治療閾值濃度。（2）用藥時機：何時開始復(fù)方左旋多巴治療尚有爭議，長期用藥會產(chǎn)生療效減退、癥狀波動及異動癥等運動并發(fā)癥。一般應(yīng)根據(jù)患者年齡、工作性質(zhì)、癥狀類型等決定用藥。年輕患者可適當(dāng)推遲使用，患者因職業(yè)要求不得不用 L-dopa時應(yīng)與其他藥物合用，減少復(fù)方左旋多巴劑量。年老患者可早期選用L-dopa，因發(fā)生運動并發(fā)癥機會較少，對合并用藥耐受性差。（3）用藥方法：從小劑量開始，根據(jù)病情逐漸增量，用最低有效量維持。1）標(biāo)準(zhǔn)片：復(fù)方左旋多巴開始用62.5mg(1/4片)，每天2～4次，根據(jù)需要逐漸增至125mg，每天3～4次；最大劑量一般不超過250mg，每天3～4次；空腹(餐前1小時或餐后2小時)用藥療效好。2）控釋片：優(yōu)點是減少服藥次數(shù)，有效血藥濃度穩(wěn)定，作用時間長，可控制癥狀波動；缺點是生物利用度較低，起效緩慢，標(biāo)準(zhǔn)片轉(zhuǎn)換成為控釋片時每日劑量應(yīng)相應(yīng)增加并提前服用；適于癥狀波動或早期輕癥患者。3）水溶片：易在水中溶解，吸收迅速，10分鐘起效，作用維持時間與標(biāo)準(zhǔn)片相同，該劑型適用于有吞咽障礙或置鼻飼管、清晨運動不能、“開-關(guān)”現(xiàn)象和劑末肌張力障礙患者。（4）運動并發(fā)癥及其他藥物不良反應(yīng)：主要有周圍性和中樞性兩類，前者為惡心、嘔吐、低血壓、心律失常(偶見)；后者有癥狀波動、異動癥和精神癥狀等。前者的不良反應(yīng)可以通過小劑量開始漸增劑量、餐后服藥、加用多潘立酮等可避免或減輕上述癥狀。后者的不良反應(yīng)都在長期用藥后發(fā)生，一般經(jīng)過5年治療后，約50%患者會出現(xiàn)癥狀波動或異動癥等運動并發(fā)癥。4. DA受體激動劑DA受體包括5種類型，D1受體和D2受體亞型與PD治療關(guān)系密切。DA受體激動劑可：①直接刺激紋狀體突觸后DA受體，不依賴于多巴脫羧酶將L-dopa轉(zhuǎn)化為DA發(fā)揮效應(yīng)；②血漿半衰期(較復(fù)方左旋多巴)長；③推測可持續(xù)而非波動性刺激DA受體，預(yù)防或延遲運動并發(fā)癥發(fā)生；PD早期單用DA受體激動劑有效，若與復(fù)方左旋多巴合用，可提高療效，減少復(fù)方左旋多巴用量，且可減少或避免癥狀波動或異動癥的發(fā)生。（1）適應(yīng)證：PD后期患者用復(fù)方左旋多巴治療產(chǎn)生癥狀波動或異動癥，加用DA受體激動劑可減輕或消除癥狀，減少復(fù)方左旋多巴用量。疾病后期黑質(zhì)紋狀體DA能系統(tǒng)缺乏多巴脫羧酶，不能把外源性 L-dopa脫羧轉(zhuǎn)化為DA，用復(fù)方左旋多巴無效，用DA受體激動劑可能有效。發(fā)病年齡輕的早期患者可單獨應(yīng)用，應(yīng)從小劑量開始，漸增量至獲得滿意療效。不良反應(yīng)與復(fù)方左旋多巴相似，癥狀波動和異動癥發(fā)生率低，體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。（2）該類藥物有兩種類型——麥角類和非麥角類。目前大多推薦非麥角類DA受體激動劑，尤其是年輕患者病程初期。這類長半衰期制劑能避免對紋狀體突觸后膜DA受體產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。麥角類DA受體激動劑可導(dǎo)致心臟瓣膜病和肺胸膜纖維化，多不主張使用。1）非麥角類：被美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會、運動障礙學(xué)會，以及我國帕金森病治療指南推薦為一線治療藥物。①普拉克索(Pramipexole)：為新一代選擇性D2、D3受體激動劑，開始0.125mg，每天3次，每周增加0.125mg，逐漸加量至0.5～1.0mg，每天3次，最大不超過4.5mg/d；服用左旋多巴的PD晚期患者加服普拉克索可改善左旋多巴不良反應(yīng)，對震顫和抑郁有效。②羅匹尼羅(Ropinirole)：用于早期或進展期PD，開始0.25mg，每天3次，逐漸加量至2～4mg，每天3次，癥狀波動和異動癥發(fā)生率低，常見意識模糊、幻覺及體位性低血壓。③吡貝地爾(泰舒達緩釋片)：為緩釋型選擇性D2、D3受體激動劑，對中腦-皮質(zhì)和邊緣葉通路D3受體有激動效應(yīng)，改善震顫作用明顯，對強直和少動也有作用；初始劑量50mg，每天1次，第2周增至50mg，每天2次，有效劑量150mg/d，分3次口服，最大不超過250mg/d。④羅替戈汀(Rotigotine)：為一種透皮貼劑，有4.5mg/10cm2、9mg/20cm2、13.5mg/30cm2、18mg/40cm2等規(guī)格；早期使用4.5mg/10cm2，以后視病情發(fā)展及治療反應(yīng)可增大劑量，均每日1貼；治療PD優(yōu)勢為可連續(xù)、持續(xù)釋放藥物，消除首關(guān)效應(yīng)，提供穩(wěn)態(tài)血藥水平，避免對DA受體脈沖式刺激，減少口服藥治療突然“中斷”狀態(tài)，減少服左旋多巴等藥物易引起運動波動、“開-關(guān)”現(xiàn)象等。⑤阿撲嗎啡(apomorphine)：為D1和D2受體激動劑，可顯著減少“關(guān)期”狀態(tài)，對癥狀波動，尤其“開-關(guān)”現(xiàn)象和肌張力障礙療效明顯，采取筆式注射法給藥后5～15分鐘起效，有效作用時間60分鐘，每次給藥0.5～2mg，每日可用多次，便攜式微泵皮下持續(xù)灌注可使患者每日保持良好運動功能；也可經(jīng)鼻腔給藥。2）麥角類：①溴隱亭(bromocriptine)：D2受體激動劑，開始0.625mg/d，每隔3～5日增加0.625mg，通常治療劑量7.5～15mg/d，分3次口服；不良反應(yīng)與左旋多巴類似，錯覺和幻覺常見，精神病病史患者禁用，相對禁忌證包括近期心肌梗死、嚴重周圍血管病和活動性消化性潰瘍等。②α-二氫麥角隱亭(dihydro-α-ergoeryptine)：2.5mg，每天2次，每隔5天增加2.5mg，有效劑量30～50mg/d，分3次口服。上述4種藥物之間的參考劑量轉(zhuǎn)換為吡貝地爾∶普拉克索∶溴隱亭∶α-二氫麥角隱亭=100∶1∶10∶60。③卡麥角林(cabergoline)：是所有DA受體激動劑中半衰期最長(70小時)，作用時間最長，適于PD后期長期應(yīng)用復(fù)方左旋多巴產(chǎn)生癥狀波動和異動癥患者，有效劑量2～10mg/d，平均4mg/d，只需每天1次，較方便。④利舒脲(lisuride)：具有較強的選擇性D2受體激動作用，對D1受體作用很弱。按作用劑量比，其作用較溴隱亭強10～20倍，但作用時間短于溴隱亭；其t1/2短(平均2.2小時)，該藥為水溶性，可靜脈或皮下輸注泵應(yīng)用，主要用于因復(fù)方左旋多巴治療出現(xiàn)明顯的“開-關(guān)”現(xiàn)象者；治療須從小劑量開始，0.05～0.1mg/d，逐漸增量，平均有效劑量為2.4～4.8mg/d。5. 單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑抑制神經(jīng)元內(nèi)DA分解，增加腦內(nèi)DA含量。合用復(fù)方左旋多巴有協(xié)同作用，減少L-dopa約1/4用量，延緩“開-關(guān)”現(xiàn)象。MAO-B抑制劑中的司來吉蘭(selegiline)即丙炔苯丙胺(deprenyl)2.5～5mg，每天2次，因可引起失眠，不宜傍晚服用。不良反應(yīng)有口干、胃納少和體位性低血壓等，胃潰瘍患者慎用。該藥可與左旋多巴合用，亦可單獨應(yīng)用，可緩解PD癥狀，也可能有神經(jīng)保護作用。第二代MAO-B抑制劑雷沙吉蘭(rasagiline)已投入臨床應(yīng)用，其作用優(yōu)于第一代司來吉蘭5～10倍，對各期PD患者癥狀均有改善作用，也可能有神經(jīng)保護作用；其代謝產(chǎn)物為一種無活性非苯丙胺物質(zhì)Aminoindan，安全性較第一代MAO-B抑制劑好。唑尼沙胺(zonisamide)原為抗癲癇藥，偶然發(fā)現(xiàn)應(yīng)用唑尼沙胺300mg/d有效控制癲癇的同時，也顯著改善PD癥狀，抗PD機制證實為抑制MAO-B活性。6. 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑COMT是由腦膠質(zhì)細胞分泌參與DA分解酶之一。COMT抑制劑通過抑制腦內(nèi)、腦外COMT活性，提高左旋多巴生物利用度，顯著改善左旋多巴療效。COMT抑制劑本身不會對CNS產(chǎn)生影響，在外周主要阻止左旋多巴被COMT催化降解成3-氧甲基多巴。須與復(fù)方左旋多巴合用，單獨使用無效，用藥次數(shù)一般與復(fù)方左旋多巴次數(shù)相同。主要用于中晚期PD患者的劑末現(xiàn)象、“開-關(guān)”現(xiàn)象等癥狀波動的治療，可使“關(guān)”期時限縮短，“開”期時限增加，也推薦用于早期PD患者初始治療，希望通過持續(xù)DA能刺激(CDS)，以推遲出現(xiàn)癥狀波動等運動并發(fā)癥，但尚有待進一步研究證實。（1）恩他卡朋(entacapone)：是周圍COMT抑制劑，100～200mg口服；可提高CNS對血漿左旋多巴利用，提高血藥濃度，增強左旋多巴療效，減少臨床用量；該藥耐受性良好，主要不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，尿色變淺，但無嚴重肝功能損害報道。（2）托卡朋(tolcapone)：100～200mg口服；該藥是治療PD安全、有效的輔助藥物，不良反應(yīng)有腹瀉、意識模糊、轉(zhuǎn)氨酶升高，偶有急性重癥肝炎報道，應(yīng)注意肝臟不良反應(yīng)，用藥期間須監(jiān)測肝功能。7. 腺苷A2A受體阻斷劑腺苷A2A受體在基底核選擇性表達，與運動行為有關(guān)。多項證據(jù)表明，阻斷腺苷A2A受體能夠減輕DA能神經(jīng)元的退變。伊曲茶堿(istradefylline)是一種新型腺苷A2A受體阻斷劑，可明顯延長PD患者“開期”癥狀，縮短“關(guān)期”，具有良好安全性和耐受性，臨床上已用于PD治療。（五）治療策略1. 早期帕金森病治療(Hoehn&Yahr I～Ⅱ級)疾病早期若病情未對患者造成心理或生理影響，應(yīng)鼓勵患者堅持工作，參與社會活動和醫(yī)學(xué)體療(關(guān)節(jié)活動、步行、平衡及語言鍛煉、面部表情肌操練、太極拳等)，可暫緩用藥。若疾病影響患者的日常生活和工作能力，應(yīng)開始癥狀性治療。2. 中期帕金森病治療(Hoehn&YahrⅢ級)若在早期階段首選DA受體激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療的患者，發(fā)展至中期階段時癥狀改善往往已不明顯，此時應(yīng)添加復(fù)方左旋多巴治療；若在早期階段首選小劑量復(fù)方左旋多巴治療患者，應(yīng)適當(dāng)增加劑量，或添加DA受體激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺，或COMT抑制劑。3. 晚期帕金森病治療(Hoehn&YahrⅣ～Ⅴ級)晚期帕金森病臨床表現(xiàn)極復(fù)雜，包括疾病本身進展，也有藥物不良反應(yīng)因素。晚期患者治療，一方面繼續(xù)力求改善運動癥狀，另一方面需處理伴發(fā)的運動并發(fā)癥和非運動癥狀。（六）運動并發(fā)癥治療運動并發(fā)癥如癥狀波動和異動癥是晚期PD患者治療中最棘手的問題，包括藥物劑量、用法等治療方案調(diào)整及手術(shù)治療(主要是腦深部電刺激術(shù))。1. 癥狀波動的治療癥狀波動(motor fluctuation)有兩種形式：①療效減退(wearing-off)或劑末惡化(end of dose deterioration)：指每次用藥的有效作用時間縮短，癥狀隨血液藥物濃度發(fā)生規(guī)律性波動，可增加每日服藥次數(shù)、增加每次服藥劑量或改用緩釋劑，也可加用其他輔助藥物。②“開-關(guān)”現(xiàn)象(on-off phenomenon)：指癥狀在突然緩解(“開期”)與加重(“關(guān)期”)之間波動，開期常伴異動癥；多見于病情嚴重者，發(fā)生機制不詳，與服藥時間、血漿藥物濃度無關(guān)；處理困難，可試用DA受體激動劑。③凍結(jié)現(xiàn)象(freezing phenomenon)：患者行動躊躇，可發(fā)生于任何動作，突出表現(xiàn)是步態(tài)凍結(jié)(gait freezing)，推測是情緒激動使細胞過度活動，增加去甲腎上腺素能介質(zhì)輸出所致；如凍結(jié)現(xiàn)象發(fā)生在復(fù)方左旋多巴劑末期，伴PD其他體征，增加復(fù)方左旋多巴單次劑量可使癥狀改善；如發(fā)生在“開期”，減少復(fù)方左旋多巴劑量，加用MAO-B抑制劑或DA受體激動劑或許有效，部分患者經(jīng)過特殊技巧訓(xùn)練也可改善。2. 異動癥的治療異動癥(abnormal involuntary movements，AIMs)又稱為運動障礙(dyskinesia)，常表現(xiàn)舞蹈-手足徐動癥樣、肌張力障礙樣動作，可累及頭面部、四肢及軀干。異動癥常見的3種形式是：①劑峰異動癥(peak-dose dyskinesia)或改善-異動癥-改善(improvement-dyskinesia-improvement，I-D-I)：常出現(xiàn)在血藥濃度高峰期(用藥1～2小時)，與用藥過量或DA受體超敏有關(guān)，減少復(fù)方左旋多巴單次劑量可減輕異動癥，晚期患者治療窗較窄，減少劑量雖有利于控制異動癥，但患者往往不能進入“開期”，故減少復(fù)方左旋多巴劑量時需加用DA受體激動劑。②雙相異動癥(biphasic dyskinesia)或異動癥-改善-異動癥(dyskinesia-improvement-dyskinesia，D-I-D)：劑峰和劑末均可出現(xiàn)，機制不清，治療困難，可嘗試增加復(fù)方左旋多巴每次劑量或服藥次數(shù)，或加用DA受體激動劑。③肌張力障礙(dystonia)：常表現(xiàn)足或小腿痛性痙攣，多發(fā)生于清晨服藥前，可睡前服用復(fù)方左旋多巴控釋劑或長效DA受體激動劑，或起床前服用彌散型多巴絲肼或標(biāo)準(zhǔn)片；發(fā)生于劑末或劑峰的肌張力障礙可相應(yīng)增減復(fù)方左旋多巴用量。不常見的異動癥也有3種形式：①反常動作(kinesiaparadoxica)：可能由于情緒激動使神經(jīng)細胞產(chǎn)生或釋放DA引起少動現(xiàn)象短暫性消失；②少動危象(akinetic crisis)：患者較長時間不能動，與情緒改變無關(guān)，是PD嚴重的少動類型，可能由于紋狀體DA釋放耗竭所致；③出沒現(xiàn)象(yo-yoing)：表現(xiàn)出沒無常的少動，與服藥時間無關(guān)。（七）非運動癥狀的治療帕金森病的非運動癥狀主要包括精神障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、感覺障礙等。1. 精神障礙的治療PD患者的精神癥狀表現(xiàn)形式多種多樣，如生動夢境、抑郁、焦慮、錯覺、幻覺、欣快、輕躁狂、精神錯亂及意識模糊等。治療原則是：首先考慮依次逐減或停用抗膽堿能藥、金剛烷胺、DA受體激動劑司來吉蘭等抗帕金森病藥物；若采取以上措施患者仍有癥狀，可將復(fù)方左旋多巴逐步減量；經(jīng)藥物調(diào)整無效的嚴重幻覺、精神錯亂、意識模糊可加用非經(jīng)典抗精神病藥如氯氮平、喹硫平；氯氮平(clozapine)被B級推薦，可減輕意識模糊和精神障礙，不阻斷DA能藥效，可改善異動癥，但需定期監(jiān)測粒細胞；喹硫平(quetiapine)被C級推薦，不影響粒細胞數(shù)；奧氮平(olanzapine)不推薦用于PD精神癥狀治療(B級推薦)。抑郁、焦慮、癡呆等可為疾病本身表現(xiàn)，用藥不當(dāng)可能加重。精神癥狀常隨運動癥狀波動，“關(guān)期”出現(xiàn)抑郁、焦慮，“開期”伴欣快、輕躁狂，改善運動癥狀常使這些癥狀緩解。較重的抑郁癥、焦慮癥可用5-羥色胺再攝取抑制劑。對認知障礙和癡呆可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，如石杉堿甲、多奈哌齊(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)或加蘭他敏(galantamine)。2. 自主神經(jīng)功能障礙治療自主神經(jīng)功能障礙常見便秘、排尿障礙及體位性低血壓等。便秘增加飲水量和高纖維含量食物對大部分患者有效，停用抗膽堿能藥，必要時應(yīng)用通便劑；排尿障礙患者需減少晚餐后攝水量，可試用奧昔布寧、莨菪堿等外周抗膽堿能藥；體位性低血壓患者應(yīng)增加鹽和水?dāng)z入量，睡眠時抬高頭位，穿彈力褲，從臥位站起宜緩慢，α-腎上腺素能激動劑米多君治療有效。3. 睡眠障礙較常見，主要為失眠和快速眼動期睡眠行為異常(RBD)，可應(yīng)用鎮(zhèn)靜安眠藥。失眠若與夜間帕金森病運動癥狀相關(guān)，睡前需加用復(fù)方左旋多巴控釋片。若伴不寧腿綜合征(RLS)，睡前加用DA受體激動劑如普拉克索或復(fù)方左旋多巴控釋片。二、手術(shù)及干細胞治療1. 中晚期PD患者常不可避免地出現(xiàn)藥物療效減退及嚴重并發(fā)癥，通過系統(tǒng)的藥物調(diào)整無法解決時，可考慮選擇性手術(shù)治療。蒼白球損毀術(shù)的遠期療效不盡如人意，可能有不可預(yù)測的并發(fā)癥，臨床已很少施行。目前，推薦深部腦刺激療法(deep brain stimulaion，DBS)，優(yōu)點是定位準(zhǔn)確、損傷范圍小、并發(fā)癥少、安全性高和療效持久等，缺點是費用昂貴。適應(yīng)證為：①原發(fā)性帕金森病，病程5年以上；②服用復(fù)方左旋多巴曾有良好療效，目前療效明顯下降或出現(xiàn)嚴重的運動波動或異動癥，影響生活質(zhì)量；③除外癡呆和嚴重的精神疾病。2. 細胞移植將自體腎上腺髓質(zhì)或異體胚胎中腦黑質(zhì)細胞移植到患者紋狀體，糾正DA遞質(zhì)缺乏，改善PD運動癥狀，目前已很少采用。酪氨酸羥化酶(TH)、神經(jīng)營養(yǎng)因子，如膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GNDF)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)基因治療，以及干細胞，包括骨髓基質(zhì)干細胞、神經(jīng)干細胞、胚胎干細胞和誘導(dǎo)性潛能干細胞移植治療在動物實驗中顯示出良好療效，已進行少數(shù)臨床試驗也顯示一定的療效。隨著基因治療的目的基因越來越多，基因治療與干細胞移植聯(lián)合應(yīng)用可能是將來發(fā)展的方向。三、中醫(yī)、康復(fù)及心理治療中藥或針灸和康復(fù)治療作為輔助手段，對改善癥狀也可起到一定作用。對患者進行語言、進食、走路及各種日常生活訓(xùn)練和指導(dǎo)，日常生活幫助如設(shè)在房間和衛(wèi)生間的扶手、防滑橡膠桌墊、大把手餐具等，可改善生活質(zhì)量。適當(dāng)運動如打太極拳等，對改善運動癥狀和非運動癥狀可有一定的幫助。教育與心理疏導(dǎo)也是PD治療中不容忽視的輔助措施。四、預(yù)后PD是慢性進展性疾病，目前尚無根治方法。多數(shù)患者發(fā)病數(shù)年仍能繼續(xù)工作，也可能較快進展而致殘。疾病晚期可因嚴重肌強直和全身僵硬，終至臥床不起。死因常為肺炎、骨折等并發(fā)癥。2020年04月23日7171
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 原創(chuàng) brainnews創(chuàng)作團隊 brainnews 今天歐洲帕金森病聯(lián)合會從1997年開始，將每年的4月11日被確定為“世界帕金森病日”(World Parkinson's Disease Day)。這一天是帕金森病的發(fā)現(xiàn)者——英國內(nèi)科醫(yī)生詹姆斯·帕金森博士的生日。今天，brainnews團隊編譯一篇帕金森病的綜述，一起了解最新研究進展。在過去的30年中，深部腦刺激(Deep Brain Stimulation, DBS)已經(jīng)發(fā)展為一種高效治療晚期帕金森疾病的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)。硬件設(shè)備的進步允許更加集中化、個性化的腦刺激，有助于獲得最佳的臨床效果。但是目前硬件的進步也增加了DBS軟件編程的自由度，因此也更加挑戰(zhàn)醫(yī)護人員的技能。Alfons Schnitzler團隊2019年發(fā)表Therapeutic Advances in Neurological Disorders雜志上的一篇綜述(Hartmann, Fliegen et al. 2019)，回顧了DBS的臨床效果，提供了對病患、電極放置目標(biāo)、設(shè)備選擇的標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)構(gòu)化編程方法的策略。回顧DBS治療帕金森疾病的歷史，早在1963年，就有利用高頻刺激丘腦的方式來改善帕金森病人的震顫癥狀。Irving Cooper最早開始使用慢性深部腦刺激控制持續(xù)震顫。最終，Benabid和其同事們?yōu)镈BS在帕金森疾病臨床治療的領(lǐng)域鋪平了道路。近年來，人們更深入的了解了基底神經(jīng)節(jié)(basal ganglia)參與的的帕金森疾病的病理。目前，丘腦底核(subthalamic nucleus, STN)和內(nèi)側(cè)蒼白球(globus pallidus internus, GPi)是推薦且可以成功應(yīng)用的DBS刺激目標(biāo)。近年來，臨床上已經(jīng)引入了植入式脈沖發(fā)生器(implantable pulse generators, IPG)和DBS電極等最先進的功能，這增加了自定義DBS設(shè)置的自由度，從而優(yōu)化了治療效果?，F(xiàn)今，DBS已經(jīng)成為晚期帕金森疾病最成功的治療方案之一。近年來，隨著植入式脈沖發(fā)生器(the implantable pulse generators, IPGs)和深部腦刺激電極等尖端的科技的引入，顯著提升了深部腦刺激的自定義設(shè)置的自由度，從而優(yōu)化了該治療方案的療效。這篇綜述總結(jié)了用于治療帕金森疾病的DBS的程序標(biāo)準(zhǔn)，以及如何最佳地在臨床實踐中應(yīng)用最新的技術(shù)。在眾多的DBS目標(biāo)中，丘腦底核STN一直是臨床標(biāo)準(zhǔn)的首選，盡管比較分析并沒有發(fā)現(xiàn)丘腦底核STN作為首選與第二選擇內(nèi)側(cè)蒼白球GPI的顯著優(yōu)勢。可是目前科研界對于DBS的研究發(fā)表論文主要集中于目標(biāo)為STN的DBS，所以該綜述主要針對性討論了丘腦底核DBS的現(xiàn)狀。仔細選擇合適的患者(病患選擇)是避免發(fā)生DBS手術(shù)后結(jié)果不令人滿意的風(fēng)險的重要標(biāo)志之一。例如，患者僅患有PD，而非繼發(fā)性或非典型帕金森氏綜合癥才是DBS手術(shù)的候選人。大部分的帕金森疾病都包含由于多基因或者環(huán)境因素造成的不定時發(fā)生或者自發(fā)的癥狀，單基因形式的帕金森疾病也大約占<10%的帕金森患者總數(shù)。盡管臨床上有標(biāo)準(zhǔn)例如病程進展迅猛的GBA基因變異的帕金森病人應(yīng)考慮DBS，該綜述作者認為不應(yīng)該忽略單基因形式的帕金森患者作為DBS的候選人。對于病人選擇，目前德國的指導(dǎo)方案推薦：（a）癥狀波動（motor fluctuation），包括對左旋多巴敏感關(guān)閉的癥狀和由于治療引起的運動障礙（b）無法用藥物緩解的震顫（c）左旋多巴引起的運動癥狀減少比帕金森病統(tǒng)一評分量表多33%以上（d）排除有癡呆或者其他相關(guān)精神疾病的病人。同時還需要更慎重的考慮60歲以上和3年內(nèi)未出現(xiàn)過癥狀波動的病人。當(dāng)然，作者表示以上對病人選擇的推薦僅僅是一個指導(dǎo)方案，并不能作為嚴格的切斷指標(biāo)。病人和醫(yī)護人員應(yīng)該根據(jù)個人情況進行討論DBS治療的風(fēng)險率，需要保證把病人融入到做決定的過程中，畢竟他們才最知道通過DBS獲得的治療收益是否超過DBS手術(shù)的風(fēng)險。關(guān)于手術(shù)時機，傳統(tǒng)的DBS都是針對有嚴重藥物反復(fù)性的帕金森患者。因此，在DBS應(yīng)用初期，臨床標(biāo)準(zhǔn)治療的帕金森患者都有病程長的特點。一些研究表明，對晚期帕金森病患，DBS比最好的藥物治療更有優(yōu)勢。然而，最晚期的帕金森病患還通常伴有軸向運動癥狀或者非運動癥狀例如認知失調(diào)，這些癥狀都無法從DBS治療中受益，甚至?xí)璧KDBS對于其他方面的治療效果。有一個叫做EARLTSTIM的針對于帕金森疾病的DBS手術(shù)時機的研究(Schuepbach, Rau et al. 2013)，該研究的結(jié)果提供了在早期運動癥狀波動時進行STN DBS的優(yōu)勢證據(jù)，從而使其獲得了美國藥監(jiān)局(FDA)的批準(zhǔn)。該項研究招募的患者普遍比較年輕(平均年齡52歲)且擁有較短的病程(平均大約7.3年)。該綜述接下去討論了年齡與疾病病程這兩個因素對該研究的優(yōu)勢結(jié)果的影響。年齡似乎并不能預(yù)示運動功能的結(jié)果，年輕和年老的病患在此方面有類似程度的改善。然而年齡確是預(yù)測術(shù)后生活質(zhì)量(Quality of Life, QOL)的相關(guān)因素，很多研究都表明年輕患者組(小于65歲)的QOL比年老患者組顯著提高。以上種種研究都表明，只要有相關(guān)的運動癥狀波動和難治性震顫，DBS應(yīng)該提供給更年輕的帕金森患者。在花費方面，DBS手術(shù)后第一年花銷會增加大約32%，然而到了術(shù)后第二年花銷會減少54%。并且從第二年后，DBS比藥物治療要更加經(jīng)濟實惠。疾病的病程可以認為是疾病發(fā)展到哪個階段的指標(biāo)，EARLYSTIM研究與其他研究的結(jié)果都表明，短病程病患的DBS治療的有效性相對高并且QOL顯著提高。然而，針對早期病患接受DBS治療也同樣有隱患，例如有早期運動癥狀波動病患被證實有更低的利益風(fēng)險比：與晚期病患承擔(dān)相同的風(fēng)險，然而得到的運動功能改善較低。同時，例如腦出血等手術(shù)并發(fā)癥會更加影響年輕病患的術(shù)后生活質(zhì)量，尤其是當(dāng)DBS并沒有顯著改善相關(guān)的難治性震顫或者運動波動。EARLYSTIM研究也受到質(zhì)疑，認為該研究招募的病患都是非常期待DBS治療的，也許“安慰劑效應(yīng)”會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。目前作者的結(jié)論是對丘腦底核DBS效果最好的病人是出現(xiàn)癥狀波動早期的病人，只要是被證實病患會對DBS有反應(yīng)且病患的癥狀對病人生活質(zhì)量有很大的影響。該綜述接下去討論了DBS手術(shù)流程和術(shù)中管理。手術(shù)最好是在病人停藥期進行。對每個病人，手術(shù)前都需要進行腦部MRI或者CT掃描來獲得大腦解剖結(jié)構(gòu)從而幫助確定電極放置軌跡和目標(biāo)。在DBS手術(shù)中使用精確神經(jīng)元導(dǎo)航的微電極記錄 (microelectrode recording, MER)，可以通過特定的神經(jīng)元活動模式（神經(jīng)元的自發(fā)背景活動，動作電位放電以及活動改變等）增加DBS電極放置的準(zhǔn)確性。MER被證明能夠很有效地幫助優(yōu)化DBS電極放置的位置，但是使用MER也增加了手術(shù)成本、時長和腦出血的風(fēng)險。因此，隨著介入性MRI等圖像技術(shù)的進步，還是否應(yīng)該使用MER存在不少爭議。在DBS手術(shù)中，有時也會進行低閾值的測試刺激來減緩DBS的副作用。術(shù)后，會對病患再次進行CT或者MRI掃描以確認電極的最終放置位置。目前大部分的DBS手術(shù)還是采用讓病人保持清醒的模式，這樣可以在術(shù)中與病人互動從而通過MER和測試刺激得到更準(zhǔn)確的電極放置位置。關(guān)于DBS的刺激目標(biāo)，對于緩解抗藥物的震顫的主要目標(biāo)區(qū)域是腹內(nèi)側(cè)中間丘腦核 (ventral intermedius thalamic nucleus ,VIM)。但是針對VIM的DBS對運動遲緩以及行動僵化沒有效果。用STN和GPI作為目標(biāo)區(qū)域的DBS主要針對改善和帕金森相關(guān)的附屬癥狀（例如運動遲緩、運動不能，行動僵化、震顫等）。除了主要改善帕金森相關(guān)的運動癥狀，STN的DBS也被證實可以改善帕金森疾病的非運動癥狀與患者的生活質(zhì)量。以GPI為目標(biāo)的DBS與STN相差不多，有研究證實GPI DBS更有助于改善例如語言流利度、吞咽困難、步態(tài)干擾、精神癥狀等副作用， 但同時也帶來了左旋多巴劑量需求的增加和電池耗電量更高等問題。目前，還有一些報道表明針對網(wǎng)狀黑質(zhì)(substantia nigra pars reticularis)的DBS可以緩解步態(tài)和姿勢。關(guān)于術(shù)后管理，目前沿刺激電極縱軸的電流轉(zhuǎn)向和分級電極的等技術(shù)的進步和應(yīng)用可以為DBS刺激提供更準(zhǔn)確的神經(jīng)激活量(the volume of neural activation, VNA)。然而，這些技術(shù)增加了DBS復(fù)雜程序的自由度，為發(fā)現(xiàn)最佳刺激設(shè)置的流程在時間管理和潛在風(fēng)險上帶來更大的挑戰(zhàn)，因為在病患評估中更加容易疲乏。一個對帕金森相關(guān)癥狀對DBS的臨床反應(yīng)的有效評估是必要的。如果病人在DBS術(shù)后不久就要被評估，則需要非常好的照顧，因為MER和DBS電極帶來的微損傷效應(yīng)以及急性異物反應(yīng)可能會改變神經(jīng)元活動。同時，病患的精神狀態(tài)可能會改變， 導(dǎo)致輕躁狂，抑郁或著冷漠。在這種情況下，術(shù)后效果測評的結(jié)果并不準(zhǔn)確。根據(jù)作者的經(jīng)驗，為了減輕微損傷的影響，臨床測試最好是在植入電極手術(shù)一周之后進行。DBS是單極刺激，IPG的外殼是陽極，每個DBS電極環(huán)被單獨選擇作為陰極。作者推薦從最底端的電極開始，逐步評估特定高度的刺激。在存在分段導(dǎo)線的情況下，作者建議首先全方向刺激、同步激活給定高度的所有分段。然后，對所有分段的導(dǎo)線進行有益和副作用的單獨測試。通常情況想，在確定最佳刺激結(jié)果的電極接觸后，130 Hz頻率和60μs的脈沖寬度的刺激會被應(yīng)用于長期刺激。為了平衡臨床準(zhǔn)確性和時間消耗之間的關(guān)系，對于圓柱狀的電極接觸，作者建議將刺激幅度逐步增加0.5 mA；對于分段式電極，固定的電流會在電極接觸處產(chǎn)生更高的電荷密度從而產(chǎn)生更大的VNA，因此作者建議將此種電極的刺激幅度逐步增加0.1-0.2 mA直至觀察到顯著的臨床改善。理想的情況下，長期DBS可以最佳地抑制臨床癥狀而無任何不良影響。然而事實上，這種理想狀態(tài)很難企及。病患和醫(yī)護人員需要對未來的治療方案作出共同的決定。其中一個潛在的解決方案是為病患提供很多種不同的刺激程序，病患可以根據(jù)情況隨時調(diào)整。DBS手術(shù)通常被認為是耐受良好的。然而，這個技術(shù)的本質(zhì)也決定了它包含在手術(shù)過程中的潛在風(fēng)險（并發(fā)癥以及副作用）。大約1-10%的病例被報道出現(xiàn)顱內(nèi)出血。術(shù)后相關(guān)的并發(fā)癥或者相關(guān)風(fēng)險包括中風(fēng)(0-2%)，感染(0-15%)，無感染的電極腐蝕(1-2.5%)，電極折斷(0-15%)，電極遷移(0-19%)，術(shù)中或者術(shù)后癲癇(1-5%)以及死亡(0-4.4%)。同時，DBS電極放置的不準(zhǔn)確性也會影響病患的生活質(zhì)量（大約15.2-34%的病患都要接受DBS電極的修正或者移除），DBS電極植入大腦還有可能帶來的微損傷效應(yīng)以及異物反應(yīng)，帶來認知功能損傷、降低語言的流利度以及短暫性的精神疾病。目前的理論認為DBS產(chǎn)生的高頻刺激，對STN和GPI周圍的區(qū)域產(chǎn)生了類似于功能損害的抑制。研究表明，DBS更多的是針對軸突而非胞體的刺激，向STN、GPI輸入的主要都是抑制性GABA能的神經(jīng)纖維，因此DBS會對著兩個區(qū)域產(chǎn)生抑制效果。同時，帕金森病人的感覺動作皮層、基底節(jié)、丘腦和小腦等區(qū)域都發(fā)現(xiàn)有病理性顯著的beta段的神經(jīng)震蕩活動(oscillatory activity)。DBS有可能擾亂了beta段的神經(jīng)震蕩活動，從而阻止了自發(fā)性的同步動作電位產(chǎn)生。DBS最新進展首先有技術(shù)已經(jīng)可以實現(xiàn)通過多個獨立的電流控制單元實現(xiàn)電流導(dǎo)引(current steering)。其次是對于脈沖寬度的選擇，目前最新的植入式脈沖發(fā)生器 (IPG)可以提供短至60微秒的刺激，被證實可以顯著減少帕金森病人對DBS的副作用。同時，目前最先進的技術(shù)是使用分段式的DBS電極實現(xiàn)定向DBS，此技術(shù)同時可以以更小的電流實現(xiàn)同樣體量的刺激從而減少電池的消耗。最后，作者還列舉了目前在D臨床上使用的不同DBS電極模型的特殊特征。未來方向該綜述展望了用DBS治療帕金森疾病的未來方向。其中首先包括適應(yīng)性的神經(jīng)調(diào)節(jié)，例如一些硬件相關(guān)的閉環(huán)系統(tǒng)，可以設(shè)置閾值讓DBS適應(yīng)性地抑制基底核神經(jīng)振蕩，或者根據(jù)震顫的周期在特定相位進行DBS，又或者通過分析多巴胺的釋放來調(diào)節(jié)DBS的強度。其次作者提出了優(yōu)化電極放置位置和編程的發(fā)展方向， 隨著高場強MRI技術(shù)的發(fā)展，DBS目標(biāo)的解剖結(jié)構(gòu)會更加清晰和準(zhǔn)確。最后，作者強調(diào)了DBS在新的治療方案時代中的作用，雖然隨著新的帕金森治療方法（單克隆抗體、小分子、螯合劑等）的出現(xiàn)和成功應(yīng)用，DBS手術(shù)可能會逐漸延遲和減少，但是接受DBS治療的病人可能可以從新療法和DBS中獲得治療效果的雙重收益。參考文獻：Hartmann, C. J., S. Fliegen, S. J. Groiss, L. Wojtecki and A. Schnitzler (2019). "An update on best practice of deep brain stimulation in Parkinson's disease." Therapeutic Advances in Neurological Disorders 12.Jakobs, M., A. Fomenko, A. M. Lozano and K. L. Kiening (2019). "Cellular, molecular, and clinical mechanisms of action of deep brain stimulation-a systematic review on established indications and outlook on future developments." Embo Molecular Medicine 11(4).2020年04月11日3786
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萬志榮主任醫(yī)師 航天中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 臨床上不同的帕金森?。≒D）患者疾病進展的速度各不相同，故診斷時對PD進行臨床亞型區(qū)分有重要的實際意義，有助于評估患者的病程及對生存的影響。但如何根據(jù)PD診斷時的臨床亞型來預(yù)測疾病進展和神經(jīng)病理？近期在國際著名專業(yè)雜志JAMA Neurology上發(fā)表的一項研究回答了上述問題。試驗設(shè)計和定義 2009年1月至2017年12月期間，對111例經(jīng)尸檢證實的PD患者（其中男性67例）進行回顧性隊列研究，診斷時的平均年齡62.5±11.5歲?；谶\動癥狀嚴重程度、快速眼動睡眠行為障礙（RBD）、自主神經(jīng)功能異常和認知功能障礙等臨床信息，將患者分為：輕度運動為主型、中間型以及彌漫惡化型三個亞型組。其中：①自主神經(jīng)功能障礙:存在持續(xù)超過6個月的以下任何2種癥狀或體征：泌尿系統(tǒng)癥狀、便秘、上消化道功能障礙、直立性低血壓、出汗異?；蚰行圆鸸δ苷系K； ②認知功能障礙：根據(jù)日常生活任務(wù)的損害程度從輕度認知障礙到重度癡呆進行分級。臨床評估為了評估疾病進展，記錄了從診斷至死亡（存活）的時間和從診斷至特定疾病里程碑事件發(fā)生的時間，里程碑事件包括：①經(jīng)常跌倒；②輪椅依賴；③癡呆（顯著影響日常生活的認知障礙）；④養(yǎng)老院安置護理（作為整體殘疾的衡量指標(biāo)）。結(jié)果1.輕度運動為主型：診斷時年齡明顯更小，對左旋多巴反應(yīng)更好，接受了更高的左旋多巴等效劑量治療；2.彌漫惡化型：年齡較大，幾乎均為男性，對左旋多巴的反應(yīng)較差，生前常被誤診為非典型帕金森綜合征（11例診斷為MSA、5例診斷為PSP）；3.彌漫惡化型疾病里程碑事件發(fā)生較早，生存率低；4.疾病確診時的年齡是不同亞型間唯一具有統(tǒng)計學(xué)意義的附加變量；5.各亞型顯示不同的路易小體和AD相關(guān)的神經(jīng)病理進展，疾病病理進展速度各不相同。結(jié)論和意義 1.根據(jù)患者運動癥狀嚴重程度、RBD、自主神經(jīng)功能異常和認知功能障礙等臨床關(guān)鍵信息進行PD亞型分型是可行的，可準(zhǔn)確預(yù)測患者疾病進展及預(yù)后； 2.未來的PD亞型分類系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)還包括患者確診時的年齡; 3.不同病理改變是臨床亞型的重要決定因素，參與了臨床異質(zhì)性發(fā)生。研究的優(yōu)勢和局限性1.有長期縱向定期的隨訪記錄和詳細的神經(jīng)病理學(xué)結(jié)果;2. 為了限制潛在的各種偏倚，該研究使用了嚴格的排除標(biāo)準(zhǔn)，僅選擇具有來自醫(yī)院PD專家的詳細且定期隨訪更新的臨床信息的最新病例;3.有一些癥狀表現(xiàn)，尤其是對臨床實踐無顯著影響的輕度非運動癥狀，可能被忽略。結(jié)合本研究，談?wù)剛€人臨床體會：基于運動癥狀和非運動癥狀的亞型分型，對臨床帕金森病患者和從事運動障礙的醫(yī)生，還是有非常重要的意義。該新亞型包括起病時的年齡、運動癥狀和主要的非運動（RBD、自主神經(jīng)功能異常和認知功能障礙）。比如，當(dāng)在臨床上首診年齡大起病的患者，如果運動癥狀相對較重，那就提醒我們需要同時重點關(guān)注患者有沒有RBD、自主神經(jīng)功能異常和認知功能障礙中的一項或幾項，并應(yīng)該盡可能評測其嚴重程度，如果占的項目越多，每一項的評分越高，那就提示該患者病情可能進展會相對更快，藥效可能也會相對較差一些，從而做到心中有數(shù)，區(qū)別對待，實現(xiàn)真正的個體化治療，盡可能改善患者生活質(zhì)量。反之，遇見年輕起病，而運動癥狀也較輕的患者，如果上述的非運動癥狀項目占比少，每一項評分低，我們就應(yīng)該采用“最小劑量維持尚佳狀態(tài)”和“細水長流”原則，盡可能延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生，從而讓患者更久獲益。2020年03月10日1956
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冼文彪副主任醫(yī)師 中山一院 神經(jīng)科 乒乓球有望成為治療帕金森病的一種可能的物理療法。帕金森患者每周至少參與一次乒乓球運動項目，堅持6個月可以顯示改善帕金森病癥狀，最新公布的一項初步研究,將會在2020年4月25到5月1日第72屆美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會會議公布。帕金森病是一種運動障礙，在這種疾病中，大腦中一種叫做多巴胺的化學(xué)物質(zhì)逐漸減少。這一過程導(dǎo)致緩慢惡化的癥狀，包括震顫、四肢僵硬、行動遲緩、姿勢不穩(wěn)、行走困難、平衡能力差和語言變化。日本福岡市福岡大學(xué)的研究作者井上健一醫(yī)學(xué)博士說:“乒乓球，是一種有氧運動，已經(jīng)在普通人群中被證明可以改善手眼協(xié)調(diào)能力，提高反射能力，刺激大腦。”“我們想研究帕金森病患者是否也能得到類似的益處，從而減輕他們的一些癥狀。”這項研究涉及12名平均年齡為73歲的輕度至中度帕金森病患者。這些人被診斷為帕金森病的平均時間為7年。研究開始時，研究人員對這些人進行了測試，看看他們有哪些癥狀，癥狀有多嚴重。然后，參與者在六個月內(nèi)每周打一次乒乓球。在每周5小時的訓(xùn)練中，他們先進行伸展運動，然后在一名有經(jīng)驗的乒乓球運動員的指導(dǎo)下進行乒乓球運動。該項目是由福岡大學(xué)運動科學(xué)系的資深乒乓球運動員專門為帕金森氏癥患者開發(fā)的。3個月后和6個月研究結(jié)束時，對帕金森病癥狀再次進行評估。研究發(fā)現(xiàn)，在3個月和6個月的時間里，帕金森病患者在說話、寫字、穿衣、起床和走路方面都有顯著的進步。例如，在研究開始時，參與者從床上爬起來的動作需要平均嘗試兩次以上的，而在研究結(jié)束時，參與者平均只有一次嘗試就可以從床上爬起。研究參與者在面部表情、姿勢、僵硬、動作緩慢和手部顫抖方面也有顯著改善。例如，對于頸部肌肉強直，研究人員評估了癥狀，并對每個參與者進行了0到4分的評分，其中1分表示輕度強直，2分表示輕度強直，3分表示中度強直，4分表示重度強直。所有參與者在研究開始時的平均分數(shù)是3分，而在研究結(jié)束時的平均分數(shù)可以減輕到2分。井上說:“雖然這項研究規(guī)模不大，但結(jié)果令人鼓舞，因為它表明，乒乓球這種相對便宜的治療方式可能會改善帕金森病的一些癥狀?！薄耙豁椧?guī)模更大的研究正在計劃中，以證實這些發(fā)現(xiàn)?！?/a>2020年03月10日3076
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 神經(jīng)綜述：帕金森病姿勢異常診療進展中國神經(jīng)免疫學(xué)神經(jīng)病學(xué)俱樂部昨天帕金森?。≒arkinson disease，PD）是一種以運動遲緩、震顫、肌強直、姿勢步態(tài)異常等運動癥狀為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。姿勢異常是病程較長PD患者較常出現(xiàn)的癥狀之一，容易增加跌倒風(fēng)險，并繼發(fā)肌肉疼痛、吞咽困難、呼吸困難和視野缺損等，嚴重影響患者生活質(zhì)量。常見的姿勢異常包括軀干前屈（camptocormia，CC）和軀干偏斜（Pisa syndrome，PS），因目前尚缺乏國際公認的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各研究所報道姿勢異常在PD患者中的發(fā)生率存在差異，CC約為4.1％-17.7％，PS約為1.9％-12.2％。目前針對上述姿勢異常的治療仍以多巴胺替代藥物治療為主，腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）對部分患者療效顯著，肉毒毒素注射及康復(fù)治療多作為輔助方法，但這些治療方法療效欠佳?，F(xiàn)就PD患者常見的姿勢異常CC和PS的研究進展進行回顧和總結(jié)。01病理機制PD姿勢異常的發(fā)生機制尚未完全闡明，目前認為由中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素和外周系統(tǒng)因素均參與其中。1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素 主要有以下假說：（1）相關(guān)遞質(zhì)不平衡及基底節(jié)損害學(xué)說：黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)受累不平衡可導(dǎo)致對側(cè)肌張力增高，身體偏向?qū)?cè)；另外，協(xié)同肌和拮抗肌失調(diào)導(dǎo)致難以控制的姿勢偏斜。抗PD藥物引起姿勢異常的報道支持多巴胺相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)失衡學(xué)說。伴CC的PD患者全腦體積、腦橋矢狀面面積與CC嚴重程度呈明顯負相關(guān)的研究結(jié)果則提示基底節(jié)受損。另有研究認為，來自基底節(jié)區(qū)、基底節(jié)區(qū)-皮層通路的不對稱中樞性病變可引起雙側(cè)腹外斜肌的不對稱活躍，導(dǎo)致PS。（2）本體感覺異常學(xué)說：本體感覺異?？捎绊懘怪备?、水平感的傳入，導(dǎo)致感覺運動整合出錯，最終影響姿勢。（3）前庭功能失衡學(xué)說：當(dāng)前庭功能失去對軀體平衡的動態(tài)維持能力時，姿勢異?？赡艹蔀橐环N代償機制。1.2 外周系統(tǒng)因素 主要歸咎于肌肉功能障礙：（1）有研究對PS患者進行脊旁肌肌電圖與MRI結(jié)合分析表明，偏斜對側(cè)的肌肉活躍是PS誘發(fā)的代償機制，對側(cè)肌肉萎縮是代償過度拉伸所致，而同側(cè)肌肉萎縮則為肌肉廢用所致。（2）另研究發(fā)現(xiàn)肌肉群腫脹、脂肪變性的出現(xiàn)和程度與CC病程明顯相關(guān)，急性期以水腫、腫脹表現(xiàn)為主且CC病程多為1.5年以內(nèi)，慢性期以脂肪變性為主而CC病程多為1.5-3.0年。（3）還有研究發(fā)現(xiàn)CC患者軀干屈肌較健康人過度收縮，患者存在腰背部的肌肉疼痛，長期慢性疼痛所導(dǎo)致的代償性姿勢異常也是可能原因。綜上所述，中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素可能作為始發(fā)因素開啟姿勢異常的進程，并與外周系統(tǒng)因素相互作用導(dǎo)致姿勢異常發(fā)生。02診斷及鑒別診斷在依據(jù)世界運動障礙學(xué)會新版PD診斷指南標(biāo)準(zhǔn)明確原發(fā)性PD診斷之后，需對姿勢異常進行進一步鑒別。CC系軀干不自主向前屈曲，目前國際上尚無明確定義，大部分研究以屈曲超過30或45度為準(zhǔn)。PS系軀干不自主向偏側(cè)傾斜，在尚無國際標(biāo)準(zhǔn)的情況下大部分研究者采用偏斜角度超過10度為界。兩者均在平臥位或被動作用下可完全改善至正常，在坐立位或行走時出現(xiàn)無法持久自主矯正的軀干屈曲或偏斜。部分患者可兩者同時存在，甚至合并其他類型的軀干姿勢異常。由于引起姿勢異常的神經(jīng)肌肉疾病非常多，正確進行鑒別診斷對于后續(xù)治療有重要指導(dǎo)作用。當(dāng)懷疑原發(fā)性PD患者可能合并其他能夠引起姿勢異常的因素時，需要進行鑒別診斷。（1）全身性疾?。喝珉娊赓|(zhì)紊亂、代謝異常引起的姿勢異常，在糾正內(nèi)環(huán)境之后姿勢異常即消失。（2）骨骼異常：骨骼異常引起的站立狀態(tài)下的姿勢異常并不會在平臥時完全改善，平臥時的脊柱平片可以提供證據(jù)。（3）藥物因素：常見為治療PD或精神類疾病的藥物，藥物因素引起的姿勢異常在臨床表現(xiàn)上較難鑒別，可通過結(jié)合藥物使用時間、藥物減量甚至撤藥之后姿勢異常自行緩解的特點來與之鑒別。（4）周圍病變：如重癥肌無力、肌肉損害、嚴重肌炎疼痛等引起的姿勢異常，除疼痛病史有所提示外，肌電圖對肌源性損害可提供客觀的鑒別證據(jù)。（5）顱內(nèi)病變：如顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染、腦血管事件等引起者較易鑒別，當(dāng)結(jié)合原發(fā)疾病特有體征和影像學(xué)表現(xiàn)明確診斷后，對原發(fā)性疾病的治療往往是首要關(guān)注點，而姿勢異常則成為次要關(guān)注點。（6）多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）：與PD容易混淆且同樣易引起姿勢異常的疾病主要是MSA。由于合并兩種神經(jīng)退行性疾病的情況極少，因此對原發(fā)疾病診斷很重要。兩者發(fā)病均以老年人常見，亦多以運動障礙為主要癥狀，但PD首發(fā)靜止性震顫的概率較MSA明顯增多，首發(fā)自主神經(jīng)功能異?；蚬矟д{(diào)的概率較MSA明顯少，對左旋多巴類藥物的敏感性較MSA佳，病程發(fā)展較MSA慢，預(yù)后亦較MSA好。由于姿勢異常在MSA中的發(fā)生率約16％-42％，較PD高，所以針對診斷尚未完全明確的患者出現(xiàn)姿勢異常時，往往提示MSA的可能性更大，臨床醫(yī)生需提高警惕并全面綜合考慮進行判斷。03治療3.1 抗PD藥物 隨病情進展，PD患者往往需要增加PD藥物的種類，但在改善運動癥狀的同時也可能引起或加重姿勢異常。左旋多巴在改善PD運動癥狀時可能引起CC，尤其是左旋多巴使用劑量較大和/或使用時間較長者。其中部分研究認為此情況下的姿勢異常是由腦內(nèi)多巴胺含量不穩(wěn)定引起，有學(xué)者認為此時應(yīng)該減藥撤藥，而有些學(xué)者則認為通過使用靜脈、皮下、十二指腸輸注左旋多巴、多巴胺受體激動劑可使藥效得到緩慢釋放，進而可能會改善姿勢異常。另外，曾有報道顯示雷沙吉蘭曾可引起醫(yī)源性PS，羅匹尼羅可引起醫(yī)源性PS合并CC，啟用該藥至出現(xiàn)姿勢異常的時間長短不一，撤藥約3個月后癥狀可明顯改善。雖然相關(guān)報道較少，但報道中的撤藥者姿勢異常癥狀改善明顯。上述通過減藥（撤藥）以及改變用藥方式均具有調(diào)節(jié)腦內(nèi)多巴胺濃度的作用，這可能是PD患者改善姿勢異常的原因。因此，仔細詢問患者的用藥史和姿勢異常出現(xiàn)的時間后，可首先進行藥物調(diào)整來觀察姿勢異常的改善情況。3.2 肉毒毒素/利多卡因注射結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練 軀干伸肌的代償性強烈收縮或許可間接客觀反映患者CC的嚴重程度，這對以此為治療切入點的肉毒毒素或利多卡因注射治療提供了療效及轉(zhuǎn)歸的評估途徑。持續(xù)利多卡因注射腹外斜肌結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練的策略被證實能夠減少大部分患者的CC角度且能維持至少90d。但規(guī)范的肉毒毒素治療方案和康復(fù)訓(xùn)練的指南及療效評估方法需要更多臨床試驗支持。一項針對PS的研究認為，除了通過視覺提示、跑步機訓(xùn)練等方式來改善步態(tài)周期、步速外，亦可通過加強髖關(guān)節(jié)的訓(xùn)練來間接改善患者的整體步態(tài)。另有研究發(fā)現(xiàn)肉毒毒素注射治療和早期康復(fù)鍛煉可阻止PS患者因體感反饋異常導(dǎo)致的PS惡化：肉毒毒素注射以弱化較強一側(cè)的腹外斜肌為主，康復(fù)鍛煉則以強化較弱一側(cè)的腹外斜肌為首（推薦仰泳）。亦有研究發(fā)現(xiàn)利多卡因注射與康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合治療PS可顯示持續(xù)療效，且利多卡因相比肉毒毒素更加經(jīng)濟和安全，也是值得進一步驗證和推廣的干預(yù)方法。另外，虛擬現(xiàn)實技術(shù)的應(yīng)用可使康復(fù)訓(xùn)練在保證相同療效的同時提高患者堅持率，增加內(nèi)容多樣性，減少某些實地訓(xùn)練的不安全性。3.3 DBS手術(shù) 自第一例使用丘腦底核DBS（subthalamic nuclei-DBS，STN-DBS）改善CC的病例報道之后，使用DBS對CC進行治療的研究明顯增多。但并非所有CC患者均能從DBS中獲益，目前CC不是進行DBS手術(shù)的指征之一。在手術(shù)前評估患者的預(yù)期和獲益程度對于是否采用手術(shù)治療尤為重要。以CC角度減少至少50％為標(biāo)準(zhǔn)，研究發(fā)現(xiàn)STN-DBS對姿勢異常急性發(fā)生的患者療效較佳，姿勢異常超過40個月的患者幾乎無效。另有研究通過手術(shù)前后脊旁肌MRI結(jié)果對CC病程進行分期發(fā)現(xiàn)，不同分期患者的STN-DBS預(yù)后不同，認為本體感覺保留的CC患者治療效果較好。對于PS，已有回顧性研究證實STN-DBS對PS有明顯療效，雖然對影響或預(yù)測療效的變量因素尚需要更多更大樣本量的研究證明，但仍建議對PS患者在可逆早期進行手術(shù)干預(yù)。3.4 脊髓刺激針對脊髓刺激的相關(guān)研究較少，部分研究認為經(jīng)脊髓重復(fù)磁刺激可短暫改善CC的角度，提示其可能是值得嘗試的一種非創(chuàng)傷性治療方法。另有報道發(fā)現(xiàn)脊髓電刺激可改善DBS術(shù)后出現(xiàn)并伴有腰部疼痛PS患者的脊旁肌肌力與姿勢異常，但尚需更大樣本量的臨床研究驗證。綜上所述，臨床醫(yī)生應(yīng)密切關(guān)注PD伴發(fā)的CC和PS，盡早發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)。明確診斷后，目前有關(guān)的治療方法包括調(diào)整抗PD藥物方案、肉毒毒素/利多卡因注射結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練、DBS手術(shù)、脊髓刺激等。病程早期療效較佳，其中，肌電圖可協(xié)助提示肉毒毒素/利多卡因注射結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練的治療側(cè)重點，腰椎肌肉MRI可通過提示病程分期以協(xié)助評估DBS手術(shù)預(yù)后。但目前有關(guān)PD伴發(fā)CC和（或）PS的確切治療方法仍需要多中心、大樣本臨床研究驗證。中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志 2019年1月第26卷第1期作者：姚夢莎（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）譚玉燕 劉軍（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）2020年02月06日1447
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 新華網(wǎng) 帕金森病友會 1周前英國劍橋大學(xué)2月19日發(fā)布一項新研究顯示，腦細胞中鈣質(zhì)水平過高或許會影響與帕金森氏癥相關(guān)的一些機制，未來基于這一發(fā)現(xiàn)有可能開發(fā)出有效的帕金森氏癥治療藥物。阿爾法－突觸核蛋白與帕金森氏癥的發(fā)病機制和相關(guān)功能障礙密切相關(guān)，這種蛋白質(zhì)在健康人腦部也存在，但在帕金森以及其他類型的癡呆癥患者腦細胞中，這種分子不斷堆積，導(dǎo)致腦細胞死亡或者阻礙腦細胞發(fā)揮正常作用。劍橋大學(xué)學(xué)者領(lǐng)銜的國際研究團隊分析了鈣質(zhì)水平對阿爾法－突觸核蛋白的影響。根據(jù)這份已刊登在英國《自然·通訊》雜志上的報告，腦細胞中的鈣質(zhì)能夠協(xié)助神經(jīng)末梢的小型膜狀結(jié)構(gòu)與阿爾法－突觸核蛋白相互作用，而過量的鈣質(zhì)會讓阿爾法－突觸核蛋白附著在突觸小泡上，導(dǎo)致這些小泡積聚在一起。報告作者之一、劍橋大學(xué)學(xué)者安伯利·史蒂文斯說，細胞中鈣質(zhì)和阿爾法－突觸核蛋白水平通常處在一個相對平衡的狀態(tài)，如果其中一方的水平過高，就會破壞這個平衡，開始出現(xiàn)積聚現(xiàn)象，最終引發(fā)帕金森氏癥。團隊認為，這項研究成果能夠協(xié)助未來帕金森氏癥治療藥物的開發(fā)，比如原本用于治療心臟病的藥物有能力阻止鈣質(zhì)水平提升，這種特性或許會讓它在帕金森氏癥治療中獲得意想不到的好效果。帕金森氏癥是一種常見于中老年人的神經(jīng)退行性疾病，主要癥狀包括手腳震顫、動作遲緩、肌肉僵硬等。目前的醫(yī)療手段只能緩解癥狀，但不能阻止病情發(fā)展，也無法治愈疾病。2019年12月28日1137
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胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 原創(chuàng)： 馮濤編譯 帕金森病專科醫(yī)師近期帕金森領(lǐng)域的著名學(xué)術(shù)期刊《運動障礙疾病雜志》發(fā)表了新西蘭Waikato醫(yī)院神經(jīng)科Matthew Philips等的研究文章《低脂和生酮飲食對帕金森病作用的一項初步隨機對照研究》 。該研究探討了控制飲食對帕金森病的治療作用。前期初步證據(jù)顯示，控制飲食可能影響PD患者運動和非運動癥狀，但理想的脂肪/碳水化合物比例存在爭議。因此研究者設(shè)計了一個隨機對照試驗，比較低脂-高碳水化合物飲食和生酮飲食對帕金森病患者作用的的安全性和有效性。試驗設(shè)計：作者在飲食研究中制定了一項支持PD患者的方案，并隨機將患者分配到低脂或生酮飲食組。主要結(jié)果為8周內(nèi)MDS-UPDRS第1 - 4部分組間和組內(nèi)變化。結(jié)果：隨機選取47例患者，其中44例開始控制飲食，38例完成研究(占控制飲食患者的86%)。生酮飲食組維持生酮狀態(tài)。兩組患者的UPDRS評分均顯著下降，但生酮組在第1部分下降較多(低脂組:-0.99±3.63分，生酮組:-4.58±2.17分(P < 0.001)。與低脂組11%的評分改善相比，生酮組基線第一部分評分改善了41%，其中尿路問題、疼痛和其他感覺、疲勞、日間嗜睡和認知障礙的評分下降幅度最大。兩組間UPDRS評分第2 - 4部分的下降幅度無明顯差異。低脂組最常見的不良反應(yīng)是過度饑餓，生酮組有PD震顫和/或強直間歇性加重。結(jié)論PD患者維持低脂或生酮飲食8周是合理和安全的。兩組患者的運動癥狀和非運動癥狀均有明顯改善，生酮組在非運動癥狀方面表現(xiàn)出更大的改善。飲食療法的療效和風(fēng)險尚需要深入研究，目前只是初步研究。生酮飲食簡介生酮飲食是一種由非常低的碳水化合物、高脂肪的結(jié)構(gòu)組成的飲食。生酮飲食對于脂肪攝入含量的要求非常高，對碳水化合物的攝入量會嚴格控制，也需要適量的蛋白質(zhì)。生酮飲食就是用脂肪來替換碳水化合物，身體消耗完葡萄糖后，慢慢開始燃燒脂肪，給自己身體供能，然后身體慢慢進入生酮狀態(tài)，最終，讓身體進入一個高速燃脂的狀態(tài)。生酮飲食并不是最近才出現(xiàn)的飲食模式，早在上世紀(jì)20年代的美國，生酮飲食就作為治療癲癇的手段應(yīng)用于臨床。這是由于飲食結(jié)構(gòu)的徹底改變，使腦部供能系統(tǒng)發(fā)生了變化，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)，減少了癲癇的發(fā)作。到了20世紀(jì)末，生酮飲食被引入了糖尿病、帕金森綜合征等疾病的治療研究中。臨床上的生酮飲食≠減肥中的生酮飲食生酮飲食用于臨床治療時，對飲食要求很嚴格。它不但要求實行者每天所需能量的70%以上來源于脂肪，還要求脂肪和蛋白質(zhì)的供能比（指某一營養(yǎng)成分為身體提供的熱量，占攝入全部熱量的百分比）控制在4:1或3:1，并且碳水化合物來源的熱量需嚴格控制在5%以下或是攝入量小于20克。臨床上的生酮飲食需要在醫(yī)生和營養(yǎng)師的共同監(jiān)督下執(zhí)行，一方面是需要通過監(jiān)督使患者機體處于“生酮”狀態(tài)，并監(jiān)測可能出現(xiàn)的風(fēng)險以便及時處理。2019年12月08日1757
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吳曦主任醫(yī)師 上海長海醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病是一種神經(jīng)退行性變的疾病，因此從理論上講，干細胞移植，是最可能從根源上治療這一疾病的方法。然后發(fā)展過程，曲折婉轉(zhuǎn)，下面給大家介紹一下干細胞治療的前景和問題。希望大家可以在充分知情同意的情況下參加正規(guī)的臨床試驗，但是不要上當(dāng)受騙。一、異體多巴胺能細胞的移植胎兒中腦細胞得益于上世紀(jì)80年代PD大鼠和靈長類模型造模成功，使用大鼠胎兒的神經(jīng)細胞移植取得了一定的效果，于是干細胞治療PD患者的各種嘗試開始蓬勃發(fā)展。最早的PD患者實驗使用腎上腺髓質(zhì)細胞移植入紋狀體，然而不僅無效，而且還存在安全問題。胎兒中腦細胞移植入PD患者紋狀體能改善運動癥狀，減輕運動波動。但進一步的RCT研究卻無法得出具有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床改善，而且有報道稱出現(xiàn)了移植后的異動癥，移植后異動癥的原因尚不明確，但實驗被迫中止。盡管出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，但是，疾病負荷輕、術(shù)前無異動癥的年輕患者確實獲益了。當(dāng)然，倫理問題、胎兒組織獲得難度大、異體細胞存在排異反應(yīng)這些問題都有待解決。胚胎干細胞2006年，從人胚胎干細胞分化而來的多巴胺能神經(jīng)元被植入PD動物模型，并改善了運動癥狀。通過多名科學(xué)家改善工藝流程，提高細胞的純度，目前，這些移植細胞已經(jīng)能夠在靈長類PD模型體內(nèi)生存并發(fā)揮作用。但是，這種治療方法同樣存在安全隱患，比如會不會發(fā)展成腫瘤、是否有排異反應(yīng)等等，因此還不能在臨床上大規(guī)模開展。二、自體干細胞移植目前眾多學(xué)者正在嘗試從人類多能干細胞誘導(dǎo)出多巴胺能神經(jīng)元細胞。另一種方法是使用一些信號途徑，讓皮膚或血細胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細胞或神經(jīng)元。這種方法可有效解決移植材料獲取困難、排異反應(yīng)問題、倫理問題等。但是還有問題，就是患者本身的基因，就容易的帕金森病，那么分化成的干細胞，同樣容易死亡，所以必須要進行基因修飾。目前，東京已經(jīng)開始臨床試驗，結(jié)果顯示，移植細胞能夠生存并進入大腦功能網(wǎng)絡(luò)。未來2年，國際多家PD研究中心，包括歐洲干細胞中心-PD、紐約干細胞研究所-PD、日本京都大學(xué)多能干細胞研究所都將著力于該研究方向，此外，一些I、II期臨床試驗也開始招募PD患者。但是，干細胞治療仍然處于試驗階段，也面臨著既往的移植研究所面臨的問題，其中最關(guān)鍵的一點，就是不能阻斷運動或非運動通路的變性過程。總結(jié)目前有幾種方法獲得多巴胺能神經(jīng)元。一、是胎兒中腦細胞移植，但是出現(xiàn)難以控制的運動障礙，且倫理上無法通過。二、是胎兒干細胞移植，也有同樣的倫理問題。三、可通過外周血紅細胞和成纖維細胞誘導(dǎo)多能干細胞，但是還是存在潛在的腫瘤風(fēng)險。四、可通過特殊信號途徑從體細胞直接誘導(dǎo)為神經(jīng)元，目前的技術(shù)尚不成熟。防騙竅門：1.問清細胞來源，自體還是異體；2.自體來源細胞是不是分化成多巴胺能干細胞（還有間充質(zhì)干細胞、神 經(jīng)干細胞等等不同類型，效果不同）；3.自體細胞分化過程中是否基因修飾；4.移植方法是什么，經(jīng)血管、腰穿、立體定向注射還是如何；5.臨床試驗單位是否有國家資質(zhì)；6.臨床試驗是否GCP注冊。作者：上海長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科侯媌媌主治醫(yī)師上海長海醫(yī)院神經(jīng)外科吳曦副主任醫(yī)師2019年11月24日1226
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