腫瘤標(biāo)志物（tumormarker，TM）是一類在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的，或由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和（或）升高的物質(zhì)，通常包括蛋白質(zhì)和糖類。腫瘤標(biāo)志物可以存在于細(xì)胞、組織、血液或體液中，在腫瘤的早期診斷、療效評(píng)估、預(yù)后判斷以及復(fù)發(fā)監(jiān)測中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。值得注意的是，腫瘤標(biāo)志物的檢測結(jié)果需要結(jié)合患者的臨床癥狀、體征、其他輔助檢查結(jié)果以及病史等綜合信息進(jìn)行解讀。如果體檢中發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高，建議及時(shí)咨詢專業(yè)醫(yī)生，并根據(jù)醫(yī)生建議進(jìn)行進(jìn)一步的檢查和評(píng)估。腫瘤標(biāo)志物的升高并不一定意味著腫瘤的存在，因?yàn)樗鼈兛赡芤驗(yàn)槠渌悄[瘤性疾?。ㄈ缪装Y、良性腫瘤等）而升高。因此，腫瘤標(biāo)志物通常不用于腫瘤的確診，而是作為輔助診斷工具。腫瘤確診通常需要通過病理學(xué)檢查，如活檢或手術(shù)取得的組織樣本進(jìn)行顯微鏡下的檢查。在不同的腫瘤類型中，腫瘤標(biāo)志物的組織分布具有特異性，這為腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和精確治療提供了重要信息。了解常見腫瘤標(biāo)志物的組織分布，對(duì)于腫瘤的個(gè)體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療具有重要意義。以下是一些常見腫瘤標(biāo)志物及其在不同組織中的分布情況：膽囊、膽管癌CA19-9：是膽囊癌、膽管癌中最常用的血清標(biāo)志物之一，也是目前膽囊癌最敏感的指標(biāo)；CA125：約65%的膽囊癌、膽管癌患者伴有CA125升高；癌胚抗原（CEA）：大約30%的膽囊癌、膽管癌患者會(huì)出現(xiàn)CEA水平升高。肝癌甲胎蛋白（AFP）：是肝癌診斷中最常用的血清標(biāo)志物之一。AFP水平的升高通常與肝癌的發(fā)生有關(guān)；甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）：是AFP的一種特殊形式，其升高可以作為肝癌診斷的一個(gè)輔助指標(biāo)，尤其在AFP水平較低時(shí)；高爾基體蛋白73（GP73）：可作為早期原發(fā)性肝癌的高敏感性標(biāo)志物，在診斷肝癌時(shí)，GP73在敏感性和特異性上都高于AFP。胃癌CA72-4：是目前公認(rèn)的診斷胃癌較好的腫瘤標(biāo)志物，特異性優(yōu)于CA19-9和CEA；胃蛋白酶原（PG）：胃蛋白酶原I和II的水平及其比值對(duì)胃癌患者的療效判定及復(fù)發(fā)情況具有重要的參考意義；MG7-AG：MG7-AG是一種與胃癌相關(guān)的抗原，對(duì)早期胃癌有較高的檢出率；胃泌素17（G-17）：在健康人體內(nèi)表達(dá)水平較低，當(dāng)胃炎、胃癌等病理改變發(fā)生時(shí)，G17表達(dá)水平顯著升高。胰腺癌CA19-9：是迄今為止報(bào)道的對(duì)胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物。CA19-9水平與腫瘤的階段有關(guān)，可用于監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)；CEA：是第一個(gè)被用于檢測胰腺癌的腫瘤標(biāo)志物，其在胰腺癌中的陽性率約為42.85%；CA50：CA50的正常值＜20μg/L，許多惡性腫瘤患者血中皆可升高，胰腺癌病人的陽性率可達(dá)87%；CA24-2：是消化系統(tǒng)尤其是結(jié)直腸和胰腺癌的標(biāo)志物。在對(duì)胰腺癌的診斷意義上優(yōu)于CA19-9，敏感性可達(dá)66%～100%；CA72-4：正常人血清中含量＜6U/mL，對(duì)胃癌的檢測特異性較高，對(duì)胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等亦有一定的敏感性；鐵蛋白（SF）：在胰腺癌患者中，SF升高陽性率為61.9%。但SF異常可由多種生理性及病理性原因引起，因此，SF一般要與其他標(biāo)記物聯(lián)合檢測，提高靈敏度。結(jié)、直腸癌癌胚抗原（CEA）：是結(jié)直腸癌中研究最廣泛的血清標(biāo)志物之一，其在結(jié)直腸癌患者的血清中通常升高。CEA水平的升高與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，并且常用于監(jiān)測治療反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)；CA19-9：盡管它在結(jié)直腸癌中的特異性不如CEA高，但在某些情況下，CA19-9的水平升高也可以作為診斷和監(jiān)測的輔助指標(biāo)；CA72-4：它在結(jié)直腸癌患者中的表達(dá)水平可能會(huì)升高，有時(shí)被用作輔助診斷和監(jiān)測腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志物。乳腺癌CA15-3：是目前乳腺癌最有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物之一，在臨床應(yīng)用廣泛，主要用于乳腺癌的輔助診斷、療效檢測及復(fù)發(fā)預(yù)警；CEA：可以在多種腫瘤中檢測到，包括乳腺癌。它的升高可以提示腫瘤的存在，但也可能與其他非腫瘤性疾病相關(guān)；CA125：CA125在乳腺癌中也可能會(huì)升高，盡管它更常見于卵巢癌；人表皮生長因子受體2（HER2）：在某些乳腺癌中過表達(dá)，與疾病的侵襲性和預(yù)后有關(guān)。HER2的狀態(tài)還可以指導(dǎo)是否使用特定的HER2靶向治療；雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）：ER和RP的狀態(tài)有助于確定乳腺癌的亞型，以及患者是否可能從激素治療中獲益。肺癌神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和胃泌素釋放肽前體（ProGRP）：是診斷小細(xì)胞肺癌的首選指標(biāo)；細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCCA）和癌胚抗原（CEA）水平的升高有助于診斷非小細(xì)胞肺癌（包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等）。膀胱癌美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)包含尿膀胱腫瘤抗原（bladdertumorantigent，BTA）、核基質(zhì)蛋白22（NMP22）等多種尿液檢測方法用于臨床協(xié)助膀胱癌的診斷。因尿液腫瘤標(biāo)志物檢測的敏感性高但特異性較低，臨床上尚未廣泛應(yīng)用，尚無能取代膀胱鏡檢查和尿細(xì)胞學(xué)檢查的尿腫瘤標(biāo)志物。子宮內(nèi)膜、卵巢癌CA125：是卵巢癌中最常用的腫瘤標(biāo)志物，尤其是在漿液性癌中，CA125也可用于監(jiān)測療效和疾病復(fù)發(fā)。人附睪蛋白4（HE4）：對(duì)卵巢癌的診斷特異性高于CA125。HE4水平不受月經(jīng)周期及絕經(jīng)狀態(tài)的影響，且在絕經(jīng)前人群中診斷卵巢癌的特異性優(yōu)于CA125。ROMA指數(shù)：ROMA指數(shù)結(jié)合了CA125和HE4的血清濃度以及患者的絕經(jīng)狀態(tài)，用于提高卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性。人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）：在卵巢非妊娠性絨毛膜癌中升高。AFP：AFP通常與卵黃囊瘤、胚胎癌和未成熟畸胎瘤相關(guān)，是卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志物。CEA：在胃腸道轉(zhuǎn)移性卵巢癌中升高。食管癌鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）：是食管鱗狀細(xì)胞癌的血清標(biāo)志物。然而，它的敏感性和特異性不高，不能單獨(dú)作為診斷依據(jù)。癌胚抗原（CEA）：可以在多種腫瘤中檢測到，包括食管癌。它的升高可以提示腫瘤的存在，但也可能與其他非腫瘤性疾病相關(guān)。腎癌M2腎丙酮酸激酶（M2-PK）：主要表達(dá)于遠(yuǎn)端腎小管，對(duì)腎細(xì)胞癌具有較高的敏感性，被認(rèn)為是有前途的一種腎癌標(biāo)志物。組織多肽抗原（TPA）：雖然不是特異性的腎癌標(biāo)志物，但可以作為監(jiān)測腎癌病情的一種指標(biāo)。脂類相關(guān)唾液酸（LASA）：作為腎癌腫瘤標(biāo)志物其敏感性為70%，特異性為82%，有助于腎癌的診斷和病情監(jiān)測。前列腺癌前列腺特異性抗原（PSA）：PSA是目前最常用的前列腺癌生物標(biāo)志物，血液中的PSA以游離形式（fPSA）和總PSA（tPSA）存在。臨床上，PSA檢測用于前列腺癌的篩查、輔助診斷和治療監(jiān)測。前列腺癌抗原3（PCA3）：PCA3是一種非蛋白編碼RNA，在前列腺癌中過表達(dá)，其水平較PSA更具有特異性預(yù)測前列腺穿刺活檢的結(jié)果。α-甲?；o酶A消旋酶（AMACR）：是前列腺癌細(xì)胞中過表達(dá)的一種酶，可作為前列腺癌的輔助診斷標(biāo)志物。甲狀腺腫瘤降鈣素（Ctn）：為甲狀腺髓樣癌血清檢測標(biāo)志物；甲狀腺球蛋白（Tg）：可成為分化型甲狀腺癌血清檢測標(biāo)志物；癌胚抗原（CEA）：與部分甲狀腺髓樣癌患者的診斷及臨床進(jìn)展存在相關(guān)性。

膀胱鱗癌與膀胱癌伴鱗樣分化有何差別，預(yù)后如何，怎么治療?膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。世界范圍內(nèi)，膀胱癌發(fā)病率位居惡性腫瘤的第9位，男性惡性腫瘤的第7位（9.5/10萬），女性為10位以后（2.410/10萬）；死亡率居惡性腫瘤的第13位，男性死亡率為（3.2/10萬），女性為（0.9/10萬）。膀胱癌存在地域、種族及性別的差異。各年齡段均可發(fā)病，高發(fā)年齡50~70歲，男性發(fā)病率為女性的3~4倍。根據(jù)2019年全國腫瘤登記中心發(fā)布的數(shù)據(jù)：2015年我國膀胱癌發(fā)病率為5.80/10萬，位居全身惡性腫瘤的第13位，男性發(fā)病率為8.83/10萬，位居第7位。女性發(fā)病率為2.61/10萬，位居第17位。2015年我國膀胱癌死亡率為2.37/10萬，位居第13位，男性死亡率為3.56/10萬，位居第11位。女性死亡率為1.11/10萬，位居第16位。目前，推薦采用2004年WHO尿路系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)。膀胱癌包括尿路上皮（移行細(xì)胞）癌、鱗狀細(xì)胞癌和腺細(xì)胞癌、苗勒氏管惡性腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（如小細(xì)胞癌）、間葉性腫瘤、混合型癌、肉瘤樣癌及鱗樣和腺樣分化等。其中，膀胱尿路上皮癌最為常見，占膀胱癌的90%以上，膀胱鱗狀細(xì)胞癌約占3%~7%；膀胱腺癌比例<2%。本文主要探討膀胱尿路上皮癌伴鱗樣分化（簡稱膀胱癌伴鱗化）和膀胱癌鱗癌的診斷寄治療。一、定義膀胱鱗癌：組織學(xué)上完全由鱗狀上皮分化癌組織組成。胱癌伴鱗化：至少存在局灶的浸潤性尿路上皮癌的成分。需要注意的是，低分化的鱗狀細(xì)胞癌有時(shí)候在形態(tài)上可能與高級(jí)別的尿路上皮癌無法明確區(qū)分。在免疫組化染色方面，絕大多數(shù)尿路上皮癌中CK7和CK20為陽性，在膀胱鱗狀細(xì)胞癌中多為陰性，uroplakin是尿路上皮特異性跨膜蛋白，只在尿路上皮中存在，有病理研究指出如果CK5/6、CK5/14陽性并且CK20和uroplakinⅢ陰性則可以確定有鱗狀細(xì)胞分化存在。二、治療???與尿路上皮癌相比，膀胱鱗癌的分期更晚，并且對(duì)化療和放療敏感性較差，根治性全膀胱切除仍是主要的治療手段。三、預(yù)后最近研究報(bào)道，回顧性分析SEER數(shù)據(jù)庫中2000-2018年5653例鱗癌的患者，5年的總生存為28%。而且放化療并沒有改善患者的總生存，手術(shù)仍是主要的治療手段?；仡櫺苑治雒绹?973-2013年SEER數(shù)據(jù)庫中的5018例膀胱鱗癌，與放療或其他治療方式相比，根治性全膀胱切除可以明顯改善患者腫瘤特異性生存和總生存。單純的膀胱鱗癌與膀胱癌伴鱗化相比，預(yù)后較好?；仡櫺苑治?000-2020接受根治性全膀胱切除的1034例患者，其中37例（3.58%）純膀胱鱗癌（SCC）、908(87.81%)純尿路上皮癌（UC）、89(8.61%)尿路上皮癌合并鱗化（Ucw/squams）。1032例患者進(jìn)行中位隨訪57個(gè)月，總共有500人死亡。前5年，共有418人死亡。12例（占總數(shù)的2.87%）屬于SqCC隊(duì)列，47例（11.24%）發(fā)生在患有UC伴鱗化患者中，單純UC患者中有359例（85.88%）發(fā)生死亡。209例腫瘤特異性(CS)死亡。其中206人死于CS，SqCC隊(duì)列7例（占CS的3.40%）CS死亡，UC伴鱗化27例（13.11%）CS死亡，單純UC患者中172例（83.50%）CS死亡。四、分子機(jī)制通過對(duì)仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科膀胱鱗癌，膀胱癌伴鱗化及純的膀胱癌的測序分析發(fā)現(xiàn)，膀胱鱗癌的分子分型為基底亞型而且免疫的浸潤較多，通過以上研究發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合免疫治療可能對(duì)膀胱鱗癌治療更有效。由于前期的結(jié)果沒有正式發(fā)表，只能展示部分?jǐn)?shù)據(jù)。??

美國泌尿外科協(xié)會(huì)（AUA）/泌尿腫瘤學(xué)會(huì)（SUO）指南修訂的目的是為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的有效循證治療策略提供進(jìn)一步參考。近期，AUA/SUO非肌層浸潤性膀胱癌2024修訂版發(fā)表于《TheJournalofClinicalInvestigation》雜志，其中，對(duì)組織學(xué)變異、膀胱癌診斷后尿液標(biāo)記物、膀胱灌注治療、卡介苗（BCG）維持治療、增強(qiáng)膀胱鏡檢查以及未來方向進(jìn)行了更新，對(duì)方法論和參考文獻(xiàn)部分做了進(jìn)一步修訂。一組織學(xué)變異如果正在考慮對(duì)組織學(xué)變異的患者進(jìn)行膀胱保留治療，則臨床醫(yī)生應(yīng)在初次經(jīng)尿道膀胱切除術(shù)（TURBT）后4-6周內(nèi)重新進(jìn)行TURBT分期。（專家意見）2021年，Iida等人發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)變異的存在是總體生存率較差的獨(dú)立預(yù)測因素，支持組織學(xué)變異的高風(fēng)險(xiǎn)性質(zhì)。因此，具有混合組織學(xué)特征的患者通常不是膀胱保留治療的理想候選者，最好采用積極的治療方式。由于組織學(xué)變異高發(fā)，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮提供初始根治性膀胱切除術(shù)。（專家意見）先前引用的Iida等人的研究支持對(duì)卡介苗（BCG）無反應(yīng)的NMIBC患者存在組織學(xué)變異時(shí)，進(jìn)行根治性膀胱切除術(shù)的基本原理。二膀胱癌診斷后的尿液標(biāo)記物對(duì)于NMIBC患者，臨床醫(yī)生可以使用生物標(biāo)志物UroVysion熒光原位雜交技術(shù)（FISH）來評(píng)估膀胱灌注BCG的反應(yīng)，并對(duì)可疑的標(biāo)志物進(jìn)行檢測（UroVysion和ImmunoCyt）。（專家意見）BCG注射后立即出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)可能會(huì)影響尿細(xì)胞學(xué)檢查的準(zhǔn)確性。尿液標(biāo)記物可用于評(píng)估膀胱內(nèi)BCG治療的反應(yīng)。多項(xiàng)研究表明BCG反應(yīng)與疾病進(jìn)展之間可能具有相關(guān)性。完成誘導(dǎo)BCG后出現(xiàn)持續(xù)陽性的UroVysionFISH可能預(yù)示著BCG治療的反應(yīng)較差，且復(fù)發(fā)和進(jìn)展的可能性較高。臨床醫(yī)生可以使用UroVysionFISH作為預(yù)測膀胱內(nèi)BCG治療反應(yīng)的早期指導(dǎo)。三膀胱灌注治療；BCG/維持；化療/BCG組合對(duì)于疑似或已知低?；蛑形５陌螂装┗颊?，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮在TURBT后24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行單次術(shù)后膀胱內(nèi)灌注化療（例如吉西他濱、絲裂霉素C）。對(duì)于疑似穿孔或廣泛切除的患者，臨床醫(yī)生不應(yīng)使用術(shù)后膀胱內(nèi)化療。（中等推薦；證據(jù)強(qiáng)度：B級(jí)）多項(xiàng)研究已證明TURBT后單次膀胱灌注化療可減少腫瘤復(fù)發(fā)，且不會(huì)影響疾病進(jìn)展或生存。SWOG0337研究表明，與生理鹽水相比，單劑量膀胱內(nèi)吉西他濱（2g溶于100mL生理鹽水）灌注，可減少低級(jí)別膀胱癌Ta期的復(fù)發(fā)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低35%，且4年后絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低10%-15%。試驗(yàn)中任何患者均未出現(xiàn)4-5級(jí)不良事件，且吉西他濱與生理鹽水之間的3級(jí)不良事件發(fā)生率相當(dāng)，強(qiáng)調(diào)了吉西他濱的安全性。此外，膀胱內(nèi)絲裂霉素C和表柔比星也已作為單次膀胱內(nèi)灌注化療藥物進(jìn)行研究，最近發(fā)表的一項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)了同時(shí)使用這兩種藥物可降低相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)31%。對(duì)于在完成足夠的BCG治療（兩個(gè)誘導(dǎo)療程或一個(gè)誘導(dǎo)療程加一個(gè)維持周期）后12個(gè)月內(nèi)持續(xù)性或復(fù)發(fā)性的高級(jí)別NMIBC患者，若不愿意或不適合進(jìn)行膀胱切除術(shù)，則臨床醫(yī)生可建議其參加臨床試驗(yàn)、替代性膀胱灌注治療（即nadofaragene[firadenovec-vncg]）或替代性膀胱灌注化療（即吉西他濱/多西他賽）。臨床醫(yī)生還可以在完成足夠的BCG治療后12個(gè)月內(nèi)向原位癌（CIS）患者提供帕博利珠單抗進(jìn)行系統(tǒng)的免疫治療。（有條件推薦；證據(jù)強(qiáng)度：C級(jí)）2022年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)nadofaragene（firadenovec-vncg）用于治療高危BCG無反應(yīng)NMIBC伴或不伴乳頭狀瘤的CIS患者。III期數(shù)據(jù)研究結(jié)果顯示，首次給藥后3個(gè)月時(shí)的完全緩解率為53.4%，并且45.5%的完全緩解者在12個(gè)月時(shí)仍可保持完全緩解。吉西他濱和多西他賽序貫膀胱灌注在目前正在研究的BCG初治患者組中顯示出療效。一項(xiàng)針對(duì)276例至少接受了一個(gè)誘導(dǎo)療程（每周1次，持續(xù)6周）的NMIBC患者的多機(jī)構(gòu)綜述顯示，1年無復(fù)發(fā)率為65%，2年無復(fù)發(fā)率為52%。四膀胱切除術(shù)在NMIBC中的作用對(duì)于經(jīng)兩個(gè)BCG誘導(dǎo)周期或BCG維持治療后一年內(nèi)疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)的高危患者，臨床醫(yī)生應(yīng)提供根治性膀胱切除術(shù)。（中等推薦；證據(jù)強(qiáng)度：C級(jí)）最近的一項(xiàng)研究表明，腎小球?yàn)V過率低、組織學(xué)變異且T＞3cm的患者，如果對(duì)BCG無反應(yīng)，其預(yù)后可能特別差，因此，這些患者應(yīng)優(yōu)先考慮根治性膀胱切除術(shù)。五增強(qiáng)膀胱鏡檢查對(duì)于NMIBC患者，如果可以的話，臨床醫(yī)生應(yīng)在TURBT時(shí)提供藍(lán)光膀胱鏡檢查（BLC），以提高檢出率并減少復(fù)發(fā)。（中等推薦；證據(jù)強(qiáng)度：B級(jí)）PHOTO試驗(yàn)表明，在初始TURBT同時(shí)接受BLC與白光膀胱鏡檢查（WLC）的中高危NMIBC患者中，未發(fā)現(xiàn)其44個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)或進(jìn)展率存在差異。另一項(xiàng)研究納入了538名初步臨床診斷為中/高風(fēng)險(xiǎn)NMIBC的患者，患者被隨機(jī)分配到英國幾個(gè)中心接受白光或藍(lán)光切除術(shù)，在44個(gè)月時(shí)，復(fù)發(fā)的HR為0.94（95%CI：0.69-1.28；P=0.70）且組間進(jìn)展無顯著性差異。但切除的標(biāo)本中僅13%存在CIS；因此，在這項(xiàng)研究中，藍(lán)光檢測出最多"遺漏"腫瘤的關(guān)鍵群體被忽略了。且該試驗(yàn)在招募全部患者之前公布，具有足夠的能力來檢測組間差異。其他五項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，與WLC相比，接受BLC的患者復(fù)發(fā)率降低。對(duì)于NMIBC患者，臨床醫(yī)生可以考慮使用窄帶成像（NBI）來提高檢出率并減少復(fù)發(fā)。（有條件推薦；證據(jù)強(qiáng)度：C級(jí)）一項(xiàng)對(duì)600名接受白光/白光或白光/NBI膀胱鏡檢查的患者進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)顯示，對(duì)于先前診斷的高危NMIBC，接受NBI檢查的患者在復(fù)發(fā)方面沒有獲益。最近的四項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)比較了WLC與白光+NBI。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于疑似或確診的NMIBC患者，與單獨(dú)使用WLC相比，接受白光+NBI的患者復(fù)發(fā)率有所改善。其他三項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)WLC與白光+NBI膀胱鏡檢查的復(fù)發(fā)率沒有差異。指南修訂專家組認(rèn)可NBI技術(shù)對(duì)許多臨床醫(yī)生來說是容易獲取的。雖然目前并沒有充足證據(jù)證明NBI可以減少復(fù)發(fā)，但也沒有證據(jù)表明患者使用它會(huì)產(chǎn)生額外的風(fēng)險(xiǎn)。六未來發(fā)展方向新型尿液生物標(biāo)志物使用CXBladder平臺(tái)在高級(jí)別NMIBC患者監(jiān)測人群中檢測高級(jí)別疾病的靈敏度取得了顯著進(jìn)步。此外，Rose等人最近發(fā)表的綜述文章中概述了尿細(xì)胞游離DNA在NMIBC患者檢測和分子風(fēng)險(xiǎn)分層中的應(yīng)用，有望在未來的臨床實(shí)踐中發(fā)揮作用。提高BCG功效或管理BCG失敗的新型藥物在最近的Quilt-3.0-32試驗(yàn)中，Suderman等人聯(lián)合使用BCG和nogapendekinalfainbakicept（一種IL-15超級(jí)激動(dòng)劑）在BCG無反應(yīng)的CIS和乳頭狀膀胱癌中實(shí)現(xiàn)了45%的1年無病生存率，且毒性有限。隨著這一領(lǐng)域研究的繼續(xù)，我們可能會(huì)看到此類患者可用的治療方案數(shù)量有所增加。影像學(xué)mpMRI的出現(xiàn)提高了NMIBC和MIBC分期的準(zhǔn)確性。使用膀胱成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（VI-RADS）與最先進(jìn)的3TeslaMR系統(tǒng)相結(jié)合，在高風(fēng)險(xiǎn)NMIBC患者中檢測MIBC具有出色的靈敏度和特異性。如果可重復(fù)性好，這種形式的成像可能會(huì)減少患者再次TURBT的負(fù)擔(dān)，并擴(kuò)大MIBC患者的選擇以接受更合適的治療。參考文獻(xiàn)：[1]ChangSS,BoorjianSA,ChouR,etal.DiagnosisandTreatmentofNon-MuscleInvasiveBladderCancer:AUA/SUOGuideline.JUrol.2016;196(4):1021-1029.doi:10.1016/j.juro.2016.06.049轉(zhuǎn)載自：醫(yī)脈通https://mp.weixin.qq.com/s/HMTOIY0gR3X0xbjGZfJntw

膀胱癌術(shù)后輸尿管皮膚造口患者，既往一直在外地更換支架管，近期尿液混濁?黏稠度增大，反復(fù)發(fā)熱伴間斷寒戰(zhàn)，體溫最高40度，于外地更換支架管無效，更換后管路迅速堵塞。來我院后完善CT檢查提示左側(cè)腎積水，PCT12ng/ml，結(jié)合臨床表現(xiàn)考慮腎積膿可能性大。給予更換10F支架管，并在控制壓力的情況下沖洗腎盂，沖出膿液約100ml，后患者尿液逐步恢復(fù)清亮，PCT恢復(fù)正常。建議皮膚造口患者尿液混濁盡早處理，積膿后風(fēng)險(xiǎn)極大，也增加了治療難度。

簡介膀胱癌是我國居民常見的惡性腫瘤之一，臨床上75％的膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。膀胱灌注治療是向膀胱內(nèi)注入細(xì)胞毒性藥物直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或注入免疫制劑直接或間接誘導(dǎo)體內(nèi)發(fā)生局部免疫反應(yīng)，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。泌尿外科設(shè)有專科灌注門診和膀胱灌注治療室。灌注治療室（大興）位于北京大學(xué)第一醫(yī)院（大興院區(qū)）門診樓A區(qū)四層（緊鄰泌尿外科診區(qū)），灌注治療室（中心院區(qū)）位于北京大學(xué)第一醫(yī)院（中心院區(qū)）門診樓二層，房間整潔寬敞，共有4張治療床，可同時(shí)進(jìn)行灌注操作。我們秉承“便捷、高效、安全、人文”和“以患者為中心”的理念，為患者提供專業(yè)的優(yōu)質(zhì)服務(wù)。服務(wù)對(duì)象膀胱腫瘤TURBT術(shù)后、具有較高復(fù)發(fā)或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者。就診流程第一步：【首次灌注】需要攜帶：住院病歷復(fù)印件（含醫(yī)囑單、手術(shù)記錄和病理結(jié)果）、門診病歷，預(yù)約主診醫(yī)生號(hào)源進(jìn)行復(fù)診。主要掛號(hào)方式如下：【非首次灌注】膀胱灌注當(dāng)日于膀胱灌注治療室預(yù)約下一次“膀胱灌注治療”?？铺?hào)源。第二步：主診醫(yī)生為您制定治療方案后，請(qǐng)攜帶主診醫(yī)生門診病歷（含灌注治療方案）前往膀胱灌注治療室預(yù)約膀胱灌注治療?？铺?hào)源。第三步：膀胱灌注治療當(dāng)日繳費(fèi)取號(hào)、分診臺(tái)自助報(bào)道機(jī)刷卡報(bào)到后，持當(dāng)日尿常規(guī)/血常規(guī)化驗(yàn)結(jié)果，依次就診。第四步：由醫(yī)生判斷患者是否具備灌注條件，并在化驗(yàn)單上簽字確認(rèn)后開具處方。第五步：持已繳費(fèi)的藥物處方/導(dǎo)診單、灌注操作費(fèi)用導(dǎo)診單、灌注證明單及就診病歷前往膀胱灌注室行灌注治療。第六步：灌注操作前，請(qǐng)患者說出自己的名字及灌注藥物，由醫(yī)生和護(hù)士再次核對(duì)無誤后執(zhí)行灌注操作。第七步：灌注結(jié)束后，當(dāng)日于膀胱灌注治療室預(yù)約下一次的“膀胱灌注治療”?？铺?hào)源。注意事項(xiàng)：就診當(dāng)日1.第一次膀胱灌注治療的病人需攜帶：住院病歷復(fù)印件（含醫(yī)囑單、手術(shù)記錄、病理單）及主診醫(yī)生的門診病歷（含膀胱灌注治療方案）。2.請(qǐng)第一次膀胱灌注治療就診患者攜帶2日內(nèi)血常規(guī)及尿常規(guī)檢查結(jié)果（如未檢查可由護(hù)士協(xié)調(diào)優(yōu)先開具化驗(yàn)單）。3.處方內(nèi)口服藥及部分灌注藥物需患者自行前往門診藥房取藥。4.灌注前請(qǐng)先到衛(wèi)生間排尿，排空膀胱。5.藥物膀胱內(nèi)留存時(shí)間：吡柔比星（THP）灌注30分鐘后排尿；表柔比星、吉西他濱灌注60分鐘后排尿；卡介苗（BCG）、絲裂霉素灌注60-120分鐘后排尿。6.為創(chuàng)造良好的灌注治療環(huán)境，避免交叉感染，請(qǐng)家屬在候診區(qū)等候，如有需要護(hù)士會(huì)通知家屬協(xié)助。7.由于物品存放空間有限，貴重物品請(qǐng)自行妥善保存。膀胱灌注治療門診時(shí)間周一下午、周二下午（大興院區(qū)）周三下午、周四下午（中心院區(qū)）

免疫治療的發(fā)展為惡性腫瘤的診療帶來了全新的思路，已成為泌尿腫瘤不可或缺的治療手段。隨著CheckMate-274研究取得突破性進(jìn)展，尿路上皮癌輔助治療免疫時(shí)代的大門已然打開。2023年1月，納武利尤單抗成為我國首個(gè)且目前唯一獲批用于尿路上皮癌輔助治療的PD-1抑制劑。隨后，在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會(huì)（ASCO-GU）和美國泌尿外科協(xié)會(huì)年會(huì)（AUA）上，CheckMate-274研究3年隨訪數(shù)據(jù)的更新更是給學(xué)界帶來極大的驚喜，為尿路上皮癌輔助免疫治療樹立了新標(biāo)準(zhǔn)。本輯由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呂強(qiáng)教授、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉濤教授、青島大學(xué)附屬醫(yī)院王科教授專家訪談系列節(jié)目，大咖同道共話尿路上皮癌術(shù)后輔助治療格局的改變以及新標(biāo)準(zhǔn)的建立。有的放矢輔助免疫治療成為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌治療優(yōu)選尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)的常見腫瘤之一，其中膀胱尿路上皮癌占比為90%-95%。根治性切除術(shù)是尿路上皮癌的主要治療方式之一，但尿路上皮癌術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者比例較高且預(yù)后較差。數(shù)據(jù)顯示，肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率約30%，近80%復(fù)發(fā)患者在1年內(nèi)死亡。因此，存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的尿路上皮癌患者仍存在很大未被滿足的臨床需求。劉濤教授表示，手術(shù)切緣陽性的患者1、行新輔助化療術(shù)后且病理分期≥ypT2的患者2、未行新輔助化療且術(shù)后病理分期≥pT3的患者3以及淋巴結(jié)陽性的患者?，都是尿路上皮癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群。積極進(jìn)行術(shù)后輔助治療，可以顯著改善這部分人群的生存獲益。對(duì)于術(shù)后輔助治療方案的選擇，劉濤教授指出，對(duì)根治性切除術(shù)后的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，通常選擇含鉑類聯(lián)合化療。但是患者是否愿意接受化療、是否耐受化療、化療可能導(dǎo)致的過度治療以及化療易受術(shù)后并發(fā)癥影響導(dǎo)致治療延遲等情況限制了化療的使用。因此，輔助化療的應(yīng)用并不廣泛。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）尿路上皮癌指南?提及術(shù)后輔助放療可能可以提高部分患者的局部腫瘤控制率，但是證據(jù)等級(jí)并不高。同時(shí)，放療方案和療效的難以統(tǒng)一、放療導(dǎo)致的放射性不良反應(yīng)也限制了輔助放療的應(yīng)用。免疫時(shí)代的到來，無疑是尿路上皮癌的福音，劉濤教授補(bǔ)充道。在尿路上皮癌輔助免疫治療領(lǐng)域的探索中，雖然IMvigor010試驗(yàn)?最終只取得陰性結(jié)果，但CheckMate-274研究?達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，納武利尤單抗組的中位無病生存期（DFS）較對(duì)照組翻倍，為患者帶來了深入、持久的獲益?？梢哉fCheckMate-274研究的成功，開啟了尿路上皮癌輔助治療的免疫新時(shí)代，并成功改寫了國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和CSCO等一眾國內(nèi)外權(quán)威指南。納武利尤單抗在國內(nèi)獲批此適應(yīng)癥，將造福更多中國尿路上皮癌患者。呂強(qiáng)教授總結(jié)道，既往高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌患者的常規(guī)選擇是化療，但患者可能無法耐受全劑量化療以及化療的副作用等都為患者治療的依從性和完整性帶來局限。想要真正提高患者的長期生存獲益，綜合治療非常關(guān)鍵。CheckMate-274研究達(dá)到了陽性結(jié)果，在尿路上皮癌輔助治療領(lǐng)域取得重大突破，打開尿路上皮癌輔助治療免疫時(shí)代的大門，為患者帶來了切實(shí)的臨床獲益。一枝獨(dú)秀納武利尤單抗輔助治療為患者帶來長期獲益基于順鉑的化療方案，特別是新輔助化療可以改善尿路上皮癌患者的預(yù)后，但術(shù)后輔助化療作用仍存在一定爭議。隨著治療方式的不斷拓展，輔助免疫治療的探索逐漸豐富，并取得驚艷成績。王科教授表示，CheckMate-274研究?是全球首個(gè)證實(shí)免疫療法輔助治療肌層浸潤性尿路上皮癌，可顯著降低患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的多中心全球III期研究。2023ASCO-GU和AUA年會(huì)上最新公布的36.1個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)?顯示：在所有隨機(jī)（ITT）人群中，納武利尤單抗組的DFS是對(duì)照組兩倍以上（22.0個(gè)月vs.10.9個(gè)月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低29%。?圖1?與安慰劑相比，納武利尤單抗在ITT人群和MIBC亞組人群的DFS獲益在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，納武利尤單抗組的中位DFS甚至達(dá)到對(duì)照組的6倍以上（52.6個(gè)月vs8.4個(gè)月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%。此外，納武利尤單抗組的尿路外無復(fù)發(fā)生存期（NUTRFS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）和PFS2結(jié)果均具有優(yōu)勢。同時(shí)，在MIBC亞組中，納武利尤單抗組的DFS是對(duì)照組的近3倍（25.6個(gè)月vs8.5個(gè)月），疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%；NUTRFS、DMFS等結(jié)果均與所有隨機(jī)人群保持一致。?圖2?PD-L1表達(dá)≥1%時(shí)，與安慰劑相比，納武利尤單抗在所有隨機(jī)人群和MIBC亞組人群的DFS獲益王科教授表示，CheckMate-274研究的數(shù)據(jù)一經(jīng)公布就引起全世界的廣泛關(guān)注，隨著隨訪時(shí)間延長至36.1個(gè)月，納武利尤單抗在所有隨機(jī)人群的獲益始終如一。同時(shí)，MIBC人群的獲益與所有隨機(jī)人群保持一致。無論患者PD-L1表達(dá)情況如何，納武利尤單抗組的NUTRFS與DMFS、PFS2結(jié)果均具有優(yōu)勢，研究中也未觀察到明顯的安全性事件?！按舜?年隨訪數(shù)據(jù)的更新進(jìn)一步為納武利尤單抗輔助治療作為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?！眳螐?qiáng)教授同樣認(rèn)為CheckMate-274研究取得了令人驚喜的長期隨訪結(jié)果，并期待后續(xù)OS數(shù)據(jù)的公布。同時(shí)，呂強(qiáng)教授提到，CheckMate-274研究有多個(gè)國內(nèi)醫(yī)療中心參與，納入了為數(shù)不少的中國尿路上皮癌患者，他們也從中獲益，為中國尿路上皮癌患者帶來了更多的選擇。另開生面納武利尤單抗樹立尿路上皮癌輔助治療新標(biāo)準(zhǔn)基于輔助化療EORTC30994?、POUT1?等研究結(jié)果，CSCO指南對(duì)尿路上皮癌進(jìn)行了術(shù)后輔助化療的推薦，不過劉濤教授表示，這些研究結(jié)果不甚理想，患者長期獲益并不明確，缺乏高質(zhì)量、高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；加之患者對(duì)化療的抗拒或不耐受，導(dǎo)致輔助化療的地位十分尷尬，無法很好地滿足臨床需求。而CheckMate-274研究證實(shí)，無論患者PD-L1表達(dá)狀況如何，納武利尤單抗組的DFS獲益均十分顯著。如此高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，給了臨床醫(yī)生和患者極大的信心。作為國內(nèi)首個(gè)且目前唯一獲批用于尿路上皮癌術(shù)后輔助治療的PD-1的抑制劑，納武利尤單抗革新了尿路上皮癌術(shù)后輔助治療的格局，樹立了尿路上皮癌輔助治療的新標(biāo)準(zhǔn)。劉濤教授認(rèn)為，隨著納武利尤單抗臨床使用經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富，成功病例的不斷增多，其在真實(shí)世界中的表現(xiàn)可能會(huì)更加亮眼，邁向尿路上皮癌治療的新高峰。呂強(qiáng)教授補(bǔ)充道，對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尿路上皮癌患者，術(shù)后是否需要輔助治療、輔助治療如何開展始終是困擾泌尿外科醫(yī)生的一大難題。CheckMate-274研究的成功帶來了很好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床醫(yī)生有了治療依據(jù)，患者也可以從輔助免疫治療中獲益，讓我們期待后續(xù)研究數(shù)據(jù)的披露以及各中心小樣本研究的總結(jié)帶來更多的驚喜。方興未艾免疫治療引領(lǐng)尿路上皮癌治療新風(fēng)向在尿路上皮癌領(lǐng)域，以納武利尤單抗為代表的免疫治療已實(shí)現(xiàn)從晚期二線、晚期一線到術(shù)后輔助治療的全面探索，展示出了良好的應(yīng)用前景。王科教授表示，CheckMate-274研究的成功，為尿路上皮癌的輔助治療提供了指導(dǎo)作用。隨著免疫治療的探索從晚期后線向局部晚期圍術(shù)期治療甚至疾病更早期覆蓋，極大改變了尿路上皮癌的治療格局。同時(shí)，免疫治療的前移、與靶向和ADC等藥物的聯(lián)合使用，也是對(duì)現(xiàn)有保膀胱策略的有益補(bǔ)充與探索。王科教授談到，免疫治療已成為尿路上皮癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和關(guān)鍵一環(huán)。未來尿路上皮癌的治療，也會(huì)與前列腺癌和腎癌一樣，向著全程化、多元化、分階梯的治療方式轉(zhuǎn)變。我們需要開展多層次、多學(xué)科的MDT綜合診療，完善患者的全程管理，以最大化患者的臨床獲益。呂強(qiáng)教授指出，免疫治療前移的策略非常正確。因?yàn)樵诩膊≡缙陔A段，患者自身免疫狀態(tài)較好，此時(shí)免疫治療的療效更好。像納武利尤單抗這樣有著充分臨床證據(jù)獲益的藥物，通過不同方案的聯(lián)合使用，可以為臨床醫(yī)生帶來更豐富的治療選擇。隨著未來研究的不斷深入，相信我國尿路上皮癌的診療將會(huì)迎來全新的發(fā)展，尿路上皮癌患者的生存獲益和生活質(zhì)量都會(huì)得到進(jìn)一步的提高。參考文獻(xiàn)：1.XylinasE,etal.Predictorsofsurvivalinpatientswithsofttissuesurgicalmargininvolvementatradicalcystectomy.AnnSurgOncol.2013;20(3):1027-1034.2.lverG,etal.NeoadjuvantGemcitabine-CisplatinPlusRadicalCystectomy-PelvicLymphNodeDissectionforMuscle-invasiveBladderCancer:A12-yearExperience.ClinGenitourinCancer.2020:18(5):387-394.3.MadersbacherS,etal.Radicalcystectomyforbladdercancertoday-ahomogeneousserieswithoutneoadjuvanttherapy.JClinOncol.2003:21:690-696.4.HautmannRE,etal.Radicalcystectomyforurothelialcarcinomaofthebladderwithoutneoadjuvantoradjuvanttherapy:long-termresultsin1100patients.EurUrol.2012;61(5):1039-1047.5.?2022版CSCO尿路上皮癌診療指南.6.BellmuntJ,etal.IMvigor010StudyGroup.Adjuvantatezolizumabversusobservationinmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(IMvigor010):amulticentre,open-label,randomised,phase3trial.LancetOncol.2021Apr;22(4):525-537.7.DeanF.Bajorin,etal.Firstresultsfromthephase3CheckMate274trialofadjuvantnivolumabvsplaceboinpatientswhounderwentradicalsurgeryforhigh-riskmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(MIUC).JournalofClinicalOncology.202139:6_suppl,391-391.8.MatthewI.Milowsky,etal.Resultsfromtheextendedfollow-upinpatientswithmuscle-invasivebladdercancerintheCheckMate274trial.2023AUA.Abstractnumber23-9988.9.?OhlmannCH,etal.ImmediateVersusDeferredChemotherapyAfterRadicalCystectomyinPatientswithpT3-pT4orN+M0UrothelialCarcinomaoftheBladder(EORTC30994):AnIntergroup,Open-label,RandomisedPhase3Trial.LancetOncol2015;16:76-86.EurUrol.2015Dec;68(6):1104-5.10.?BirtleA,etal.Adjuvantchemotherapyinuppertracturothelialcarcinoma(thePOUTtrial):Aphase3,open-label,randomizedcontrolledtrial.Lancet2020Apr18;395(10232):1268-1277.原文轉(zhuǎn)自公眾號(hào)：醫(yī)脈通腫瘤科https://mp.weixin.qq.com/s/MzCThn57D3KYiDunE_VhIQ

膀胱癌（尿路上皮腫瘤）主要的手術(shù)方式有兩種：（1）經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切手術(shù)（TUR-BT），和（2）根治性膀胱全切和尿流改道手術(shù)（RC）。（1）經(jīng)尿道電切（TUR-BT）術(shù)后的注意事項(xiàng)：1.術(shù)后通常會(huì)留置三腔導(dǎo)尿管，術(shù)后接鹽水的持續(xù)沖洗，沖洗時(shí)間依手術(shù)創(chuàng)面大小和沖洗顏色而定，一般不超過24小時(shí)。2.大部分患者會(huì)在術(shù)后至24小時(shí)之間進(jìn)行化療藥物的即刻膀胱灌注，藥物停留時(shí)間30分鐘以上即可。3.尿管拔除時(shí)間一般是48小時(shí)，但創(chuàng)面大或者合并尿道狹窄的患者會(huì)延長，遵從醫(yī)囑。4.帶尿管期間建議多飲水，保證每天尿量2000ml（心功能不全和腎功能不全患者例外）。5.一定要在電切病理結(jié)果回報(bào)后再看手術(shù)醫(yī)生門診，確定進(jìn)一步治療策略。包括：（a）部分患者需要進(jìn)一步做根治手術(shù)，（b）部分患者需要進(jìn)行二次電切手術(shù)，（c）部分術(shù)后需要在門診長期化療藥物膀胱灌注，（d）部分患者需要隨訪復(fù)查。6.所有保留膀胱的患者在術(shù)后需要規(guī)律復(fù)查，通常建議：術(shù)后第一年，每三個(gè)月一次膀胱鏡檢查，每年一次泌尿系統(tǒng)強(qiáng)化CT，再?zèng)]有復(fù)發(fā)的前提下，術(shù)后第2-3年，每半年一次膀胱鏡，每年一次泌尿系統(tǒng)強(qiáng)化CT，之后每年一次膀胱鏡和泌尿系統(tǒng)強(qiáng)化CT。特殊病例需要遵從醫(yī)囑。7.除職業(yè)暴露因素致病之外，對(duì)其他生活方式?jīng)]有限制。（2）膀胱根治切除（RC）術(shù)后的注意事項(xiàng)：1.該手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后合并癥發(fā)生比例高，在任何不適的情況下，都建議及時(shí)到醫(yī)院就診（急診或者門診，根據(jù)不適的嚴(yán)重程度）；2.絕大部分尿流改道方式為回腸通道腹壁造口，術(shù)后短期腸道合并癥經(jīng)常發(fā)生（粘連性腸梗阻），建議出院后一個(gè)月內(nèi)飲食為半流食，一個(gè)月后回復(fù)普通飲食。3.回腸造口內(nèi)通常會(huì)留置兩根輸尿管支架管，建議在術(shù)后4-6周到門診拔除。極少部分患者在拔除后出現(xiàn)會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱，腰痛，這種情況要及時(shí)去急診。4.要注意手術(shù)切口情況，術(shù)后一般3-4天換藥，術(shù)后12-14天拆線；5.在手術(shù)病理結(jié)果出來后，要看手術(shù)醫(yī)生門診，決定下一步是否需要輔助治療，和輔助治療的方式。6.回腸腹壁造口需要定期在在造口門診就診，造口相關(guān)問題也有門診造口師來解決。7.腹壁造口旁疝是經(jīng)常發(fā)生的合并癥，控制體重是減少造口旁疝唯一有效的預(yù)防方式。8.腫瘤相關(guān)復(fù)查時(shí)間間隔和項(xiàng)目要依照術(shù)后病理分期來定，以T2N0為例，通常建議術(shù)后半年復(fù)查胸部CT平掃和泌尿系統(tǒng)強(qiáng)化CT，如果沒有復(fù)發(fā)進(jìn)展，術(shù)后兩年改為每年一次。9.除了控制體重和定期看造口門診之外，對(duì)日常生活方式?jīng)]有限制。

膀胱癌，全球第十大常見惡性腫瘤，其在中國的發(fā)病率為5.8/10萬[1]。非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）是膀胱癌的一個(gè)亞型，它局限于膀胱黏膜層（CIS/CIS、Ta）及固有層（T1），未侵入肌層。初診患者中，大約75％為NMIBC，其中Ta、T1和CIS分別占70%、20%和10%。雖然Ta和T1都屬于NMIBC，但兩者的生物學(xué)特性顯著不同，由于固有層內(nèi)血管及淋巴管較豐富，T1期更易發(fā)生擴(kuò)散。同時(shí)，CIS也易于侵入肌層(見圖1)。NMIBC的總體預(yù)后相對(duì)樂觀，高?；颊叩?0年腫瘤特異性生存率也可達(dá)70%到85%[2]，然而，其5年復(fù)發(fā)率高達(dá)31%至78%[3]，對(duì)患者和社會(huì)造成了重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。NMIBC的常規(guī)治療方法為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT），即通過尿道插入一個(gè)帶有電切環(huán)和攝像頭的器械，以切除并送檢膀胱內(nèi)腫瘤。TURBT不僅是診斷手段，也是治療方法。然而，由于NMIBC容易復(fù)發(fā)和進(jìn)展，僅依靠TURBT的治療效果有限，故術(shù)后需輔以藥物治療。目前，最有效的輔助藥物治療是卡介苗（BCG）膀胱灌注，即將一種弱化的結(jié)核桿菌制劑注入膀胱，以刺激免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。BCG灌注能顯著降低NMIBC的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，并提高生存率。然而，BCG灌注也存在一定局限性，主要包括：?BCG灌注通常需要多次進(jìn)行，包括6次誘導(dǎo)治療和1至3年的維持治療，這對(duì)患者的耐受性和依從性提出了要求。?BCG灌注可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，包括尿頻、尿急、尿痛、血尿、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等。在嚴(yán)重情況下，可能引起全身感染或結(jié)核性關(guān)節(jié)炎。??此外，BCG灌注有時(shí)可能失效或無反應(yīng)，即使患者接受了足夠劑量和時(shí)間的治療，腫瘤仍可能復(fù)發(fā)或進(jìn)展。如何應(yīng)對(duì)BCG無反應(yīng)的NMIBC？自2016年FDA（美國食品和藥物管理局）批準(zhǔn)首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(CPI)后，免疫治療已在非肌層浸潤性膀胱癌、肌層浸潤性膀胱癌以及晚期/轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療中已取得初步成功。此外，隨著成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)抑制劑和抗體偶聯(lián)藥物(ADC)等新型治療藥物的問世，NMIBC治療領(lǐng)域也迎來了新的希望。因此，本文旨在系統(tǒng)梳理2023年NMIBC治療的新進(jìn)展，為NMIBC患者的局部和全身治療提供新思路，以改善其預(yù)后。1免疫治療對(duì)于BCG無反應(yīng)的NMIBC患者，帕博利珠單抗成為了一個(gè)重要的治療選項(xiàng)。在KEYNOTE057隊(duì)列A研究[5]中，研究者評(píng)估了帕博利珠單抗在BCG無反應(yīng)的原位癌（CIS）患者的有效性和安全性。研究共納入101名不適合根治術(shù)、BCG無反應(yīng)的CISNMIBC患者，他們接受了帕博利珠單抗靜脈治療。最終療效分析包括了96例伴有或不伴有乳頭狀病變的CIS患者，主要終點(diǎn)為完全緩解（CR）。結(jié)果表明，在治療第3個(gè)月進(jìn)行首次評(píng)估時(shí)，41%的患者達(dá)到了CR，且CR的持續(xù)中位時(shí)間為16.2個(gè)月（圖4）。圖4-KENOTE-057隊(duì)列A研究設(shè)計(jì)及結(jié)果KEYNOTE-057隊(duì)列B[5]與隊(duì)列A類似，同樣針對(duì)BCG無反應(yīng)患者，但僅包括乳頭狀腫瘤患者，排除了CIS患者。該研究共納入132名患者，接受了免疫單藥的靜脈治療。結(jié)果顯示，高危NMIBC的無疾病生存期為7.7個(gè)月，12個(gè)月的OS率為96.2%，總體來看，這些結(jié)果是比較亮眼的（圖5）。根據(jù)KEYNOTE057隊(duì)列A研究的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Pembrolizumab用于治療BCG無反應(yīng)且合并CIS的NMIBC患者，為這類患者提供了新的治療選擇。然而，帕博利珠單抗在這類患者群體中的廣泛應(yīng)用效果仍需進(jìn)一步觀察。SWOG發(fā)起的S1605研究[6]也針對(duì)相同人群，結(jié)果顯示，接受阿替利珠單抗治療的CIS患者中有42%在首次評(píng)估時(shí)達(dá)到CR，6個(gè)月的CR率保持在27%（圖6）。目前，正在進(jìn)行的一些免疫治療試驗(yàn)[6]正在招募高危NMIBC患者。這些研究旨在探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑在延緩和降低早期NMIBC復(fù)發(fā)方面的臨床價(jià)值。?對(duì)于經(jīng)BCG誘導(dǎo)治療后復(fù)發(fā)的高危NMIBC患者，KEYNOTE-676研究是一項(xiàng)III期隨機(jī)試驗(yàn)。它探索了帕博利珠單抗聯(lián)合BCG在仍含有高危病灶的患者中的療效和安全性。類似的研究還包括CheckMate-7G8和ADAPT-Bladder研究。??針對(duì)未經(jīng)BCG治療的高危NMIBC患者，POTOMAC研究評(píng)估了BCG誘導(dǎo)治療＋維持治療、BCG誘導(dǎo)治療/維持治療＋度伐利尤單抗，以及BCG誘導(dǎo)治療＋度伐利尤單抗的療效，類似研究還包括ALBAN以及CREST研究（見圖7）。口服FGFR抑制劑厄達(dá)替尼，一種口服FGFR抑制劑，在THOR-2隊(duì)列1研究[7]中被用于評(píng)估該藥物與膀胱灌注化療相比在治療高危NMIBC的療效和安全性。入組的是攜帶FGFR基因突變或融合、在BCG治療后復(fù)發(fā)且不適合或拒絕接受根治性膀胱切除術(shù)的高危乳頭狀Ta/T1NMIBC患者。這是首個(gè)針對(duì)經(jīng)BCG治療后復(fù)發(fā)且伴有FGFR改變的高危NMIBC患者群體的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。研究表明，與膀胱灌注化療相比，口服厄達(dá)替尼能顯著降低疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)（降低72%，估算的HR為0.28（95%Cl,0.1-0.6），兩組患者的中位隨訪時(shí)間均為13.4個(gè)月，厄達(dá)替尼組的中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）未達(dá)到（95%Cl,16.9-NE），而膀胱灌注化療組為11.6個(gè)月（95%Cl,6.4-20.1），盡管研究中已降低了厄達(dá)替尼的劑量，但這些患者對(duì)口服厄達(dá)替尼的耐受性仍然面臨挑戰(zhàn)（見圖8）。藥械一體TAR-200TAR-200是一種用于在膀胱內(nèi)持續(xù)釋放吉西他濱的新型藥物遞送系統(tǒng)。SunRISe-1（NCT04640623）是一項(xiàng)正在進(jìn)行的2b期隨機(jī)入組研究[8]，旨在評(píng)估在不適合或拒絕進(jìn)行根治性膀胱切除的BCG無反應(yīng)高危NMIBC患者中，TAR-200+Cetrelimab（抗PD1）（C1）、僅TAR-200（C2）或僅cetrelimab（C3）的療效和安全性。研究設(shè)計(jì)如圖9所示。研究結(jié)果顯示，在BCG無反應(yīng)的高危NMIBC患者中，TAR-200單藥治療總體CR率達(dá)到76.7%。TAR-200的耐受性良好，主要表現(xiàn)為1級(jí)或2級(jí)不良事件（AE），泌尿系統(tǒng)癥狀可控。與TAR-200相關(guān)嚴(yán)重不良事件（SAE）、≥3級(jí)AE和停藥情況罕見。SunRISe-1研究的有效性和安全性數(shù)據(jù)支持繼續(xù)研究TAR-200在BCG無反應(yīng)的高危NMIBC中的應(yīng)用。TAR-210TAR-210是一種新型膀胱內(nèi)給藥系統(tǒng)，能在90天內(nèi)持續(xù)局部釋放厄達(dá)替尼，降低全身暴露。在針對(duì)特定FGFR改變的NMIBC患者的研究[9]中，隊(duì)列1包括了接受BCG治療或BCG無反應(yīng)的高危NMIBC（高級(jí)別Ta/T1，僅乳頭狀）患者，這些患者拒絕或不適合接受根治性膀胱切除術(shù)；隊(duì)列3包括了復(fù)發(fā)的中危NMIBC（Ta/T1，僅低級(jí)別乳頭狀）患者；研究結(jié)果顯示，TAR-210在FGFR改變的高危和中危NMIBC患者中表現(xiàn)出積極的臨床活性。在隊(duì)列1中，82%的經(jīng)BCG治療的高危NMIBC患者無復(fù)發(fā)；在隊(duì)列3中：87%的中危NMIBC患者獲得完全緩解。TAR-210的耐受性良好，與其相關(guān)的≥2級(jí)不良事件和停藥情況少見，主要表現(xiàn)為1級(jí)不良反應(yīng)。這些初步結(jié)果支持對(duì)FGFR改變的局限性膀胱癌進(jìn)行TAR-210的3期研究（見圖10）。新型藥物溶瘤病毒Nadofaragenefiradenovec（也稱rAd-IFNa/Syn3，一種可將人干擾素α-2bcDNA遞送至膀胱上皮細(xì)胞的復(fù)制缺陷型重組腺病毒）被用于治療BCG無反應(yīng)的CIS，伴或不伴乳頭狀病變。研究結(jié)果顯示[10]，在2016年9月19日至2019年5月24日間，共有198例患者接受了評(píng)估。其中41例被排除，最終157例至少接受了一劑研究藥物。6例患者因不符合BCG無反應(yīng)的定義，未被納入療效分析;剩余的151例被納入療效分析。在103例CIS患者中(伴或不伴高級(jí)別Ta期或T1期腫瘤)，55例（53.4%)在首次給藥后的3個(gè)月內(nèi)獲得完全緩解，其中25例(45.5%)的緩解維持了12個(gè)月。尿急是最常見的3~4級(jí)研究藥物相關(guān)不良事件(2例，1%;均為3級(jí))，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡（見圖11）；N803（IL-15激動(dòng)劑）N803（IL-15激動(dòng)劑）聯(lián)合BCG治療BCG無反應(yīng)患者的QUILT3.032研究，是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心的3期研究[11]，該研究招募了組織學(xué)證實(shí)的BCG無反應(yīng)患者，包括持續(xù)或復(fù)發(fā)性CIS、伴或不伴復(fù)發(fā)性Ta或T1疾病。入組患者均在接受BCG后的1年內(nèi)。隊(duì)列A入組CIS患者，而隊(duì)列B僅入組乳頭狀組織學(xué)的患者。這些患者接受了50mg膀胱內(nèi)BCG聯(lián)合400μgN-803的治療。研究的主要終點(diǎn)是任何時(shí)間點(diǎn)的CR，次要終點(diǎn)包括CR持續(xù)時(shí)間、避免膀胱切除術(shù)和膀胱切除術(shù)時(shí)間。試驗(yàn)結(jié)果顯示，71%的BCG無反應(yīng)的NMIBC患者實(shí)現(xiàn)了CR，12個(gè)月CR率達(dá)62%，24個(gè)月的CR率為52%。在安全性方面，隊(duì)列A中未有患者出現(xiàn)治療相關(guān)的4級(jí)和5級(jí)不良反應(yīng)、治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或免疫相關(guān)的不良反應(yīng)。最常見的1/2級(jí)不良反應(yīng)是排尿困難（22%）、多尿癥（19%）和血尿（18%）（見圖12）?？贵w偶聯(lián)藥物-ADCEnfortumabVedotin---EVEV-104（NCT05014139）是一項(xiàng)1期、開放標(biāo)簽、多中心的臨床研究[12]，旨在評(píng)估膀胱灌注EV治療BCG無反應(yīng)NMIBC的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活性。初步結(jié)果顯示，在5例可評(píng)估患者中，3例達(dá)到CR，且無≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生（見圖13）。DisitamabVedotin---DV、維迪西妥單抗、RC48人表皮生長因子受體2（HER2）既是臨床治療的預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)，也是腫瘤靶向治療中的重要靶點(diǎn)。最近一篇文章指出，HER-2是預(yù)測BCG治療NMIBC療效不佳的獨(dú)立因子[13]。在HER2過表達(dá)的高危NMIBC患者中，使用BCG治療后，疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，針對(duì)這些患者，考慮采用抗HER2靶向治療是一種可行的方案。研究顯示，35.7%的NMIBC患者存在HER2過表達(dá)（IHC2+/3+），該組患者的5年RFS率僅為16.5%，顯著低于HER2低表達(dá)患者的68.0%（p<0.001）。HER2過表達(dá)的高危NMIBC患者在BCG治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)較高，其5年RFS和無進(jìn)展生存期（PFS）率分別僅為19.0%和58.2%（見圖14）。相反，HER2陰性（IHC0）的高危NMIBC患者在BCG治療后能長期獲益，其5年RFS和PFS率分別高達(dá)80.8%和92.1%。因此，一項(xiàng)回顧性研究，收集了19例接受RC48治療的高危NMIBC患者的數(shù)據(jù)[14]。在這些患者中，7例(36.8%)接受了RC48單藥治療，12例(63.2%)接受了RC48和替雷利珠單抗的聯(lián)合治療。其中14例（73.7%）達(dá)到CR，1例（5.3%）患者部分緩解(PR)，4例（21.1%）患者疾病穩(wěn)定(SD)。客觀緩解率（ORR）為78.9%，在14例HER2IHC3+患者中，12例（85.7%）達(dá)到ORR。而在5例HER2IHC2+患者中，3例（60.0%）達(dá)到ORR。另外，在5例既往經(jīng)免疫治療失敗的患者中，ORR為60.0%，其中2例達(dá)到CR，占40.0%。有1例患者因非治療相關(guān)原因死亡。治療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)率達(dá)到92.9%，其中12個(gè)月DOR率為61.9%。12個(gè)月無膀胱切除術(shù)生存率(CFS)為84.2%，12個(gè)月的無事件生存率（EFS）為75.8%。最常見的1-2級(jí)TRAEs包括脫發(fā)(36.8%)、皮疹(36.8%)、瘙癢(36.8%)、厭食(31.6%)和疲勞(26.3%)。此外，有3例(6.3%)患者出現(xiàn)3-4級(jí)TRAEs，包括皮疹、瘙癢、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少。沒有5級(jí)不良事件的報(bào)道。此回顧性研究結(jié)果表明，無論是RC48單藥治療還是RC48聯(lián)合替雷利珠單抗治療NMIBC均有較好的療效，安全性可控。對(duì)于抗HER-2ADC藥物RC48，NMIBC相關(guān)研究正在進(jìn)行中（見圖15），其結(jié)果令人期待。小結(jié)近年來，在BCG無反應(yīng)的高危NMIBC病人中，已探索了免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗HER-2ADC、抗Nectin-4ADC和新型膀胱灌注藥物(見圖16)，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑已獲國際指南的推薦，顯示出有前景的結(jié)果。然而，高危NMIBC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。期望在未來，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)疾病更精準(zhǔn)的認(rèn)識(shí)，出現(xiàn)更有效的藥物，以進(jìn)一步降低NMIBC的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，并在保留膀胱的同時(shí)提高患者的生活質(zhì)量，讓患者“活得更長，活得更好”。參考文獻(xiàn)1.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2018,68(6):394-424.2.ChangSS,BoorjianSA,ChouR,etal.DiagnosisandTreatmentofNon-MuscleInvasiveBladderCancer:AUA/SUOGuideline[J].JUrol,2016,196(4):1021-9.3.TanWS,RodneyS,LambB,etal.Managementofnon-muscleinvasivebladdercancer:AcomprehensiveanalysisofguidelinesfromtheUnitedStates,EuropeandAsia[J].CancerTreatRev,2016,47:22-31.4.國家癌癥中心.膀胱癌診療指南(2022年版).5.BalarAV,KulkarniGS,UchioEM,etal.Keynote057:PhaseⅡtrialofPembrolizumab(pembro)forpatients(pts)withhigh-risk(HR)nonmuscleinvasivebladdercancer(NMIBC)unresponsivetobacilluscalmette-guérin(BCG)[EB/OL].JClinOncol37:2019(suppl;abstr350).6.BlackP.Immunotherapyandbeyond:NewoptionsforNMIBC[EB/OL].EAU2020.7.JamesW.F.Catto,etal.ESMO2023;LBA103.8.AndreaNecchi,etal.ESMO2023;LBA105.9.AntoniVilaseca,etal.ESMO2023;LBA104.10.LancetOncol.2021;22:107-17.11.positiveefficacyandsafetyphase3resultsinbothCISandpapillarycohortsBCGunresponsivenonmuscleinvasivebladdercancer(NMIBC)afterIL-15RaFcsuperagonistN-803(Anktiva)andBCGinfusion.Abstract431General?12.AshishM.Kamat,etal.ASCO2023;Abstract459613.TanX,LiuZ,CaiT,WangY,WuZ,QinZ,LiZ,LiuZ,YuanG,ZhouQ,YaoK.PrognosticSignificanceofHER2ExpressioninPatientswithBacillusCalmette-Guérin-exposedNon-muscle-invasiveBladderCancer.EurUrolOncol.2023Oct24:S2588-9311(23)00219-5.doi:10.1016/j.euo.2023.10.003.Epubaheadofprint.PMID:37884420.14.HongZhengLi,HailongHu,YuanjieNiu,etal.Theefficacyandsafetyofantibodydrugconjugateforhigh-risknon-muscle-invasivebladdercancer.JournalofClinicalOncology202341:16_suppl,e16616.轉(zhuǎn)自：愛D訊希站https://mp.weixin.qq.com/s/Etlo_jeOv33ge76ckyHcGg