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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 卟啉病(Porphyria)也叫紫質(zhì)癥，是血紅素生物合成過程中酶活性缺乏而引起的卟啉代謝障礙性疾病，這種疾病可累及多個系統(tǒng)，所以在臨床上表現(xiàn)多樣且具有異質(zhì)性。卟啉病首次報道于1874年，至今已發(fā)現(xiàn)8種類型卟啉病，其臨床表現(xiàn)、卟啉或卟啉前體類型、主要生成組織、代謝途徑和遺傳類型彼此不同。目前卟啉病有3種分類方式：①按卟啉生成的部位可分為紅細胞生成性卟啉病和肝性卟啉病；②按臨床表現(xiàn)可分為皮膚光敏型、神經(jīng)癥狀型及混合型卟啉病；③按遺傳方式可分為遺傳性和獲得性卟啉病。這些不同的卟啉病發(fā)病率也不同，有些比較罕見，有些極為罕見。成人中以遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)、急性間歇性卟啉病(AIP)以及紅細胞生成性原卟啉病(EPP)最常見。癥狀性PCT患病率為40/100萬(美國）歐洲AIP患病率約5.4/100萬，癥狀性AIP年發(fā)病率約0.13/100萬，EPP患病率為5.0/100萬(英國）~13.3/100萬(荷蘭)。[2]中國暫無流行病學資料為規(guī)范我國卟啉病的診治，中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組專家討論并制定本共識。卟啉病是怎么發(fā)病的血紅素的合成經(jīng)過一系列酶促反應：甘氨酸與琥珀酰輔酶A在5-氨基乙酰丙酸合成酶(ALAS)作用下合成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-ALA)，經(jīng)ALA脫水酶催化形成卟膽原(PBG)。多數(shù)PBG在羥甲基膽素合成酶(HMBS)和尿卟啉原合成酶作用下合成尿卟啉原，再轉(zhuǎn)化為糞卟啉原、原卟啉原IX，形成原卟啉IX，在亞鐵螯合酶催化下與二價鐵結(jié)合成血紅素。在這一系列酶促反應中，不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病。卟啉病的8種分型X連鎖原卟啉病(XLPP)主要表現(xiàn)為疼痛性、非發(fā)皰性皮膚光敏反應。與ALAS2基因有關，屬于X-連鎖遺傳。ALA脫水酶卟啉病(ADP)通常呈急性卟啉病癥狀，如腹痛、運動神經(jīng)病造成的肌無力及神經(jīng)精神性表現(xiàn)，不累及皮膚。與ALA脫水酶(ALAD)有關，屬于常染色體隱性遺傳。急性間歇性卟啉病(AIP)常見的卟啉病之一，主要表現(xiàn)為為胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)受累，包括腹部和肢體的疼痛，無皮膚表現(xiàn)。與HMBS合成酶有關，屬于常染色體顯性遺傳。先天性紅細胞生成性卟啉病(CEP)與UROgenIII合成酶(UROS)有關，屬于常染色體隱性遺傳。主要表現(xiàn)為皮膚光敏和溶血性貧血.因牙齒、骨骼及尿液中含有過量的卟啉，通常呈紅色或棕色，當暴露在紫外線下時可發(fā)出熒光。家族性/散發(fā)性PCT與URO脫羧酶(UROD)有關。①通常在中年或晚年發(fā)病，表現(xiàn)為手背和其他陽光暴露區(qū)慢性水皰性皮膚損害及肝功能異常。②肝紅細胞生成性卟啉病(HEP)是家族型PCT的純合性或復合雜合性形式，由肝臟UKOD活性顯著降低所致，非常罕見，通常于兒童期發(fā)病，主要表現(xiàn)為慢性皮膚光敏性水皰，輕度貧血常見，可能伴有肝脾腫大。遺傳性糞卟啉病(HCP)與氧化酶(CPOX)基因有關，以急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀和起皰性皮膚損害為主要表現(xiàn)。變異性卟啉病(VP)與由原卟啉原氧化酶(PPOX)有關，屬于常染色體顯性遺傳病，以光暴露區(qū)皮膚慢性起皰性皮損和急性神經(jīng)內(nèi)臟損害為特征。紅細胞生成性原卟啉病(EPP)與亞鐵螯合酶(FECH)有關，屬于常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為燒灼感可偶伴疼痛性，非發(fā)皰性光敏反應，日曬后急性發(fā)病；如果大量積聚在肝臟，可導致肝細胞和膽管細胞損傷，甚至出現(xiàn)嚴重肝功能衰竭。哪些項目可以檢查診斷尿卟膽原日曬檢測將患者新鮮尿液置于陽光下數(shù)小時可呈棕紅色，為AIP患者特征性表現(xiàn)。尿卟膽原測定采用Watson-Schwanz或Hoesch法。急性發(fā)作期間快速定性檢測尿PBG，發(fā)作間期患者指標可能正常。AIP急性發(fā)作期尿PBG增高。遺傳性糞卟啉病(HCP)和混合性卟啉病(VP)發(fā)作時，尿PBG和ALA升高可能沒有AIP顯著。HMBS測定急性發(fā)作期HMBS活性下降（平均下降程度達50％）。紅細胞內(nèi)原卟啉測定紅細胞生成性卟啉病紅細胞內(nèi)原卟啉增高。血漿熒光發(fā)射峰檢測卟啉及其衍生物吸光后被激活放出紅色熒光，根據(jù)熒光波長的差異可以協(xié)助判斷卟啉衍生物的類型。基因檢測基因測序可明確具體突變基因，確定卟啉病類型。高危家庭成員可以通過檢測是否攜帶發(fā)病患者特定的基因突變來識別。診斷與鑒別根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)結(jié)合家族史以及實驗室檢查，血液、尿液、糞便中的卟啉，確診分型需要基因檢測。鑒別：需要與多種類型疾病相鑒別，如表現(xiàn)為急性腹痛的急性肝卟啉病需與各種急腹癥相鑒別；可出現(xiàn)腹痛、皮膚病變、神經(jīng)精神癥狀的鉛中毒；類似神經(jīng)精神癥狀的腦炎、脊髓灰質(zhì)炎、格林－巴利綜合征等疾病相鑒別。卟啉病不同分類的治療皮膚型卟啉?、僦饕晕锢硇员芄鉃橹鳎热绶罆袼?、皮膚防護服、保護性太陽鏡；患者生活環(huán)境，如家里窗戶應配備防護有色玻，盡量避免燈光照射。日?？煞忙?胡蘿卜素，應避免酒精、煙草、鐵劑等可能誘發(fā)或加重病情的因素。②對于患有嚴重皮膚癥狀及貧血的CEP患者，紅細胞輸注可抑制骨髓造血和抑制骨髓卟啉的產(chǎn)生；PCT的標準治療手段為靜脈放血和低劑量羥氯喹，但對其他類型的卟啉病無效；疼痛時可用包括對乙酰氨基酚、阿司匹林或阿片類鎮(zhèn)痛藥。③合并鐵過載著有進行放血或去鐵治療；合并肝臟損害嚴重者可進行人工肝或肝移植；紅細胞生成性卟啉病唯一治愈性治療可能是異基因造血干細胞移植，嚴重兒童患者或嚴重肝損患者可考慮該治療方法。神經(jīng)癥狀型卟啉病①這類主要在發(fā)作期給予支持治療為主，維持體液平衡、糾正電解質(zhì)紊亂、進行緩解疼痛等，從而改善精神癥狀及神經(jīng)癥狀。日常需要避免吸煙、飲酒、饑餓、禁食、急性感染等，以及尤為重要的是所有使用的藥物需要在醫(yī)生指導下使用，避免使用藥物會加重或誘發(fā)卟啉病。②急性卟啉病發(fā)作的首選治療為氯高鐵血紅素以抑制ALAS1，可減少血紅素前體及其副產(chǎn)物的積累，快速降低血漿和尿液中的PBG和ALA；若不能獲得血紅素，則應給予葡萄糖進行碳水化合物負荷治療。③治療輕度疼痛可采用對乙酰氨基酚，嚴重疼痛需采用阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、氫嗎啡酮或芬太尼。哌替啶有引起癲癇發(fā)作的風險不推薦使用。④其他癥狀可進行對癥治療，注意禁用藥物，須在醫(yī)生指導下使用。急性間歇性卟啉病ALA脫水酶卟啉病、遺傳性糞卟啉病、變異性卟啉病以及急性間歇性卟啉病這四種類型發(fā)病情況類似，被統(tǒng)稱為急性肝卟啉病(AHPs)，其中急性間歇性卟啉病是最常見的類型。①傳統(tǒng)治療包括高碳水化合物療、靜脈注射血紅素(THT)、減少疼痛的對癥治療，對于應對反復發(fā)作AIP的治療(包括低劑量的促性腺激素釋放激素類似、預防性輸注血紅素、肝移植和肝細胞移)療效確切性很大或并發(fā)癥的弊端。②基因治療包括缺陷基因精確的原位修復、基因增補和基因沉默。▲基因補體DNA：2016年報道的臨床試驗(NCT02076763,NCT02082860)，證明了rAAV2/5-PBGD可行性；▲基因增補mRNA：目前還沒有進入臨床研究階段，僅在2020年7月報道了針對AIP的藥代動力學-藥效動力學模型，是具有前景的新研發(fā)方向?！虺聊瑂iRNA：研發(fā)藥物Givosiran療效確切和安全可靠，2019年11月FDA已批準上市。③酶替代治療PBGD的替代治療最近也有了新的突破口，一項新的研究篩選出4種藥物分子伴侶可以增強PBGC的穩(wěn)定性以及對胃酶的抵抗，這有助于研發(fā)口服的PBGD藥物。相關藥物血紅素、西咪替丁、羥氯喹、氯喹、阿法諾肽、雙乙酰氨基酚、芬太尼、氫嗎啡酮、維生素D、藥物級β-胡蘿卜素、Scenesse(Afamelanotide)、Givlaari(givosiran)等。相關的診療機構(gòu)天津醫(yī)科大學總醫(yī)院邵宗鴻主任醫(yī)師，教授擅長：各類血液病診斷治療,尤其在再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、免疫相關性血細胞減少癥、“陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、白血病大劑量化療、難治性血細胞減少出凝血等疾病。出診科室：血液內(nèi)科出診時間：周二上午、周五上午（出診時間變動以科室公布為準）北京協(xié)和醫(yī)院武永吉主任醫(yī)師，博士，博士生導師擅長:貧血、骨髓瘤,淋巴瘤,白血病等。出診科室：血液內(nèi)科出診時間：周五下午（出診時間變動以科室公布為準）患者組織卟啉關愛中心是2016年由卟啉病患者及其家屬自發(fā)成立、從事公益、非盈利社會工作的組織。宗旨是為病友提供就醫(yī)、用藥建議及其他幫助，消除社會對卟啉病患者的歧視和誤解，推動卟啉病相關研究，促進社會保障相關政策的出臺。我們將積極尋找慈善機構(gòu)與社會有能力的愛心人士幫助我們有困難的患者，并予以公益救助。在罕見病發(fā)展中心支持下，短短一年，我們組織的病友增加到50多人，并幫助10多位病友就醫(yī)購藥。然而，我們并不滿足于此，期望為更多病友減少誤診減少痛苦。卟啉關愛中心聯(lián)系方式公眾號：卟啉關愛中心1我們需要注意哪些？患者生活除開卟啉肝病，通常皮膚卟啉病患者的相對壽命正常，但面容嚴重受到影響，對于患者生活質(zhì)量的影響較大。早診早治大部分急性卟啉病患者急性發(fā)作通?？苫謴停灿胁糠挚赡芊磸桶l(fā)作，甚至嚴重危及到生命，及早診斷，及時治療，控制急性發(fā)作及預防發(fā)作，這關系到患者的生存率，尤為重要。積極預防積極預防及治療卟啉病的長期潛在的并發(fā)癥。展望未來新藥包括基因治療、酶替代治療也都取得不錯的成果，尤其是新藥givosiran。目前就我國這些藥物的使用還存在很多困難。道路雖曲折、艱難，但需要走下去，直至盡頭。-END-2022年07月15日
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