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李軍友副主任醫(yī)師 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 皮膚科 羥氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)與氯喹(chloroquine,CQ)同屬于4-氨基喹啉類抗瘧藥，由兩個(gè)芳香環(huán)構(gòu)成。二者的區(qū)別在于氯喹中的一個(gè)乙基在羥基氯喹中被一個(gè)羥乙基所代替。自1894年奎寧首次被用于治療紅斑狼瘡皮損，20世紀(jì)50年代，抗瘧藥開(kāi)始廣泛應(yīng)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性疾病。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)HCQ還可以應(yīng)用于皮膚科的許多疾病,其有效性、安全性也得到皮膚科醫(yī)師的認(rèn)同。一、藥理作用1、免疫抑制：弱堿性HCQ通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜，進(jìn)入酸性細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，使巨噬細(xì)胞及其它抗原呈遞細(xì)胞胞漿囊泡內(nèi)的pH輕微升高，從而干擾細(xì)胞的各種生理功能，通過(guò)抑制免疫反應(yīng)的各個(gè)途徑包括影響自身抗原與域類MHC分子的結(jié)合和加工；減少各種細(xì)胞因子IL-2等的釋放，抑制NK細(xì)胞活性；HCQ能使CD4+T細(xì)胞數(shù)量下降，抑制淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；干擾DNA功能，阻斷DNA與抗DNA抗體的反應(yīng)；抑制補(bǔ)體的活性等機(jī)制發(fā)揮免疫抑制作用。抑制自身免疫反應(yīng)的同時(shí)，也不危害機(jī)體對(duì)外來(lái)細(xì)菌或病毒抗原的免疫反應(yīng)。2、抗炎作用：HCQ能夠穩(wěn)定溶酶體，抑制酶的活性，繼而抑制由此引起的炎癥介質(zhì)的激活，同時(shí)能抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制也能拮抗組胺及乙酰膽堿等作用；抑制白細(xì)胞的趨化性，從而降低中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬作用。3、紫外線的吸收作用：HCQ能增加表皮黑色素的含量，與黑色體結(jié)合形成復(fù)合物從而增加患者的UV耐受性，這種抗UV的保護(hù)作用不僅是濾光和遮光，還可以抑制UV誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，并提高原癌基因c-jun基因mRNA表達(dá)，增強(qiáng)對(duì)紫外線保護(hù)作用。4、影響卟啉代謝：羥氯喹能與卟啉形成水溶性較強(qiáng)的絡(luò)合物，促使卟啉從膽汁排泄。5、其它：抗血栓形成、抗高脂血癥、抗病原微生物作用、抗增生作用等。二、在皮膚科的臨床應(yīng)用1、紅斑狼瘡：羥氯喹被推薦為紅斑狼瘡(systemiclupusery-thematosus，SLE)的一線治療用藥，能緩解患者系統(tǒng)癥狀包括皮疹、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹、疲倦、狼瘡性脫發(fā)等臨床癥狀，降低患者多器官損傷的發(fā)生、感染和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，改善患者心臟和腎臟的代謝狀況。羥氯喹同樣能通過(guò)降低血清低密度脂蛋白和提高腎功能，降低死亡率。孕期使用羥氯喹還可以降低新生兒紅斑狼瘡(neonatallupuserythematosus，NLE)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹治療對(duì)伴有吸煙的紅斑狼瘡患者的療效差，可能原因與吸煙抑制羥氯喹活性有關(guān)，因此，建議更換其他抗瘧藥。2、皮肌炎：弱堿性HCQ通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜，進(jìn)入酸性細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，皮肌炎是一種主要累及橫紋肌，伴有或不伴有多種皮膚損害，臨床上以對(duì)稱性肢帶肌、頸肌及咽肌無(wú)力為特征，可累及多種臟器，亦可伴發(fā)腫瘤和其他結(jié)締組織病。糖皮質(zhì)激素是治療無(wú)腫瘤皮肌炎的一線治療藥物，治療反應(yīng)無(wú)效或不能耐受激素副作用的患者可加用免疫抑制劑或生物制劑治療。羥氯喹可以減輕皮肌炎患者的皮疹癥狀。共識(shí)指出羥氯喹是以皮膚表現(xiàn)為主的青少年皮肌炎患者一線方案，羥氯喹和甲氨蝶呤是二線治療方案，羥氯喹、甲氨蝶呤和激素為三線治療方案。3、多形性日光疹：多形性日光疹是一種特發(fā)性、獲得性、急性間歇性發(fā)病的光敏性皮膚病。致病光譜個(gè)體差異較大，UVB及UVA甚至可見(jiàn)光均可致病。積極避光、系統(tǒng)或局部糖皮質(zhì)激素和低劑量UVB是首選治療方案。羥氯喹可以用于常規(guī)治療方案控制不佳的多形性日光疹患者。4、日光性唇炎：本病好發(fā)于下唇紅部位，皮疹特征為糜爛、結(jié)痂，與日光照射有關(guān)。使用羥氯喹治療1～2周效果佳，為預(yù)防復(fù)發(fā)需服維持劑量4周，如果第2年病情復(fù)發(fā)，再次使用羥氯喹治療仍有效。5、慢性光化性皮炎：慢性光化性皮炎是一組以慢性光敏感為特征的病譜性疾病，包括持久性光反應(yīng)、光敏感性濕疹、光敏性皮炎、光線性類網(wǎng)織細(xì)胞增生癥。表現(xiàn)為光暴露部位出現(xiàn)皮炎濕疹樣損害和(或)浸潤(rùn)性丘疹、斑塊，偶呈紅皮病。慢性光化性皮炎好發(fā)于中老年人，皮損持續(xù)3個(gè)月以上，反復(fù)發(fā)作，逐漸加重。羥氯喹400mg/d，持續(xù)6～8周，控制癥狀后劑量減半200mg/d，持續(xù)6～8周。6、環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫：環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫是皮膚科少見(jiàn)的肉芽腫性疾病，其發(fā)病與紫外線導(dǎo)致的光免疫反應(yīng)有關(guān)。有研究顯示羥氯喹治療環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫3個(gè)月后斑塊完全消退，但停藥3個(gè)月后復(fù)發(fā)。羥氯喹400mg/d治療對(duì)于局部類固醇治療無(wú)反應(yīng)的環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫患者，5個(gè)月后患者皮疹邊緣突起的紅斑消退并變平，隨訪6個(gè)月并未見(jiàn)復(fù)發(fā)。這些臨床觀察的病例均是個(gè)案報(bào)道，故羥氯喹對(duì)該病的治療效果需大樣本研究進(jìn)一步觀察。7、扁平苔蘚：扁平苔蘚治療首選藥物為糖皮質(zhì)激素，亦有研究顯示羥氯喹治療扁平苔蘚有良好的臨床效果。使用羥氯喹治療可以緩解毛發(fā)扁平苔蘚的進(jìn)展。2017年一項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示甲氨蝶呤和羥氯喹治療毛發(fā)扁平苔蘚均有效，但甲氨蝶呤在緩解瘙癢、紅斑、濾泡周圍鱗屑和毛囊角化的有效性更高。額葉性禿發(fā)被認(rèn)為是毛發(fā)扁平苔蘚的一種亞型。建議口服羥氯喹可以作為絕經(jīng)前婦女一線治療藥物，絕經(jīng)后婦女二線藥物(一線藥物為非那雄胺)。8、遲發(fā)性皮膚卟啉?。哼t發(fā)性皮膚卟啉病是光敏性皮膚病，與鐵代謝相關(guān)。低劑量羥氯喹可以通過(guò)減少紫外線誘發(fā)反應(yīng)有效控制遲發(fā)性皮膚卟啉病的癥狀。羥氯喹的治療劑量100～200mg/d口服，2次/周。癥狀控制后的停藥指征是治療周期至少持續(xù)1個(gè)月，而且血清中卟啉水平達(dá)到正常水平。9、網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥：網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥好發(fā)于中青年女性，臨床特征為大片紅斑或網(wǎng)狀紅斑，有浸潤(rùn)，有些患者表現(xiàn)為浸潤(rùn)明顯的丘疹或斑塊，多伴有光敏感。羥氯喹是網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥一線治療藥物。10、斑禿：斑禿與遺傳、自身免疫、精神異常、感染和內(nèi)分泌失調(diào)等因素有關(guān)。羥氯喹治療斑禿有效。Yun等報(bào)道了9例斑禿兒童患者，先前使用過(guò)多種治療方法，包括局部外用米諾地爾溶液、局部外用皮質(zhì)類固醇、系統(tǒng)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和準(zhǔn)分子激光等治療辦法均無(wú)明顯療效，治療方案改為羥氯喹，6個(gè)月后，5例患者斑禿癥狀得到明顯改善，研究結(jié)果表明羥氯喹可作為治療兒童斑禿的一種選擇。11、慢性蕁麻疹：慢性蕁麻疹的發(fā)病與免疫有關(guān)。臨床上一些慢性蕁麻疹患者對(duì)H1抗組胺治療劑量增加2～4倍后效果仍較差，聯(lián)合羥氯喹治療后可以有效控制癥狀。羥氯喹治療慢性蕁麻疹的作用機(jī)制尚未清楚，可能與穩(wěn)定溶酶體和抑制前列腺素及炎癥細(xì)胞因子的合成來(lái)限制瘙癢和風(fēng)團(tuán)的形成有關(guān)。12、結(jié)節(jié)?。航Y(jié)節(jié)病是一種非感染性肉芽腫，其可以影響肺、淋巴結(jié)和皮膚等多個(gè)器官系統(tǒng)。皮膚結(jié)節(jié)病的一線治療方案為皮內(nèi)注射或系統(tǒng)口服糖皮質(zhì)激素，二線治療方案是羥氯喹、四環(huán)素或甲氨蝶呤。羥氯喹治療結(jié)節(jié)病的作用機(jī)制與穩(wěn)定巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞內(nèi)的溶酶體有關(guān)。13、環(huán)狀肉芽腫：環(huán)狀肉芽腫常見(jiàn)于兒童和青年，主要表現(xiàn)為膚色或暗紅色丘疹，群集性，環(huán)狀排列。羥氯喹可以作為環(huán)狀肉芽腫的三線治療藥物，主要聯(lián)合光療治療泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫。14、類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死：類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死是發(fā)生在真皮結(jié)締組織的疾病，以小腿脛前的硬皮病樣斑塊為臨床特征。50%以上類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死患者對(duì)羥氯喹治療有效，越早治療效果越好。15、脂膜炎：結(jié)節(jié)性紅斑是脂膜炎最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。羥氯喹能有效治療脂膜炎，特別是慢性脂膜炎患者。16、慢性潰瘍性口炎：慢性潰瘍性口炎(chroniculcerativestomatitis，CUS)是一種罕見(jiàn)的皮膚黏膜疾病，多發(fā)生于黏膜表面，也可累及皮膚。CUS表現(xiàn)為慢性或復(fù)發(fā)性的頑固的口腔黏膜糜爛或潰瘍性損害。在一般情況下，糖皮質(zhì)激素或氨苯砜治療CUS的效果不如羥氯喹。17、獲得性免疫缺陷綜合征：獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodefi-ciencysyndrome，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致的一種傳染病，其致病機(jī)制迄今仍未完全闡釋清楚。一項(xiàng)臨床研究顯示，接受cART患者服用羥氯喹以后，血漿LPS水平、CD4+T細(xì)胞活化水平以及IFN-α水平均明顯降低，表明羥氯喹與cART聯(lián)合使用對(duì)HIV引起的免疫活化有抑制作用。三、藥物治療劑量羥氯喹最大劑量為6.5mg/(kg·d)(根據(jù)理想體重計(jì)算)，或者400mg/d，1～2次/d給藥，藥物劑量越低視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)越低。當(dāng)療效不再進(jìn)一步改善時(shí)，劑量可減至200mg維持。如果治療反應(yīng)有所減弱，維持劑量應(yīng)增加至400mg/d。兒童推薦劑量應(yīng)使用最小有效劑量，不應(yīng)超過(guò)6.5mg/(kg·d)(根據(jù)理想體重計(jì)算)或400mg/d，甚至更小量。年齡＜6歲的兒童禁用，200mg片劑不適合用于體重＜35kg的兒童。每次服藥應(yīng)同時(shí)進(jìn)食或飲用牛奶。羥氯喹具有累積作用，需要幾周才能發(fā)揮它有益的作用，而輕微的不良反應(yīng)可能發(fā)生相對(duì)較早。如果風(fēng)濕性疾病治療6個(gè)月沒(méi)有改善，應(yīng)終止治療。四、孕婦和哺乳期婦女羥氯喹可通過(guò)胎盤(pán)，治療劑量中的4-氨基喹啉與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)，包括耳毒性(聽(tīng)覺(jué)和前庭毒性、先天性耳聾)、視網(wǎng)膜出血和視網(wǎng)膜色素沉著。所以，妊娠期婦女應(yīng)避免應(yīng)用羥氯喹，除非根據(jù)醫(yī)生的評(píng)估潛在治療益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可應(yīng)用。哺乳期婦女應(yīng)慎用羥氯喹，因?yàn)樵谀溉橹锌煞置谟猩倭康牧u氯喹，并且已知嬰兒對(duì)4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。沒(méi)有證據(jù)顯示結(jié)締組織病孕婦患者服用羥氯喹會(huì)增加新生兒先天性缺陷、死胎、低體重或者胎兒視網(wǎng)膜病變。SLE患者產(chǎn)后3個(gè)月可能會(huì)導(dǎo)致病情加重，但這段時(shí)間內(nèi)如果持續(xù)服用羥氯喹可減少抗Ro抗體陽(yáng)性SLE患者病情加重風(fēng)險(xiǎn)，降低早產(chǎn)與新生兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的概率。因此，目前建議SLE或抗Ro抗體陽(yáng)性皮膚型紅斑狼瘡患者有臨床指征時(shí)持續(xù)服用羥氯喹。參考文獻(xiàn)：1.邱洋洋,余紅.羥氯喹在皮膚疾病中應(yīng)用及安全性研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2019，25(19):3870-3874.2.陳鴻裕,劉晨美,曾抗等.羥氯喹在皮膚科應(yīng)用的系統(tǒng)回顧[J].皮膚科學(xué)通報(bào),2021,38(4):350-356.3.何黎,楊小燕.羥氯喹在皮膚科的應(yīng)用[J].皮膚病與性病,2011,33(6):325-326.4.其他參考文獻(xiàn)略。2023年09月30日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 卟啉病(Porphyria)也叫紫質(zhì)癥，是血紅素生物合成過(guò)程中酶活性缺乏而引起的卟啉代謝障礙性疾病，這種疾病可累及多個(gè)系統(tǒng)，所以在臨床上表現(xiàn)多樣且具有異質(zhì)性。卟啉病首次報(bào)道于1874年，至今已發(fā)現(xiàn)8種類型卟啉病，其臨床表現(xiàn)、卟啉或卟啉前體類型、主要生成組織、代謝途徑和遺傳類型彼此不同。目前卟啉病有3種分類方式：①按卟啉生成的部位可分為紅細(xì)胞生成性卟啉病和肝性卟啉??；②按臨床表現(xiàn)可分為皮膚光敏型、神經(jīng)癥狀型及混合型卟啉?。虎郯催z傳方式可分為遺傳性和獲得性卟啉病。這些不同的卟啉病發(fā)病率也不同，有些比較罕見(jiàn)，有些極為罕見(jiàn)。成人中以遲發(fā)性皮膚卟啉病(PCT)、急性間歇性卟啉病(AIP)以及紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)最常見(jiàn)。癥狀性PCT患病率為40/100萬(wàn)(美國(guó)）歐洲AIP患病率約5.4/100萬(wàn)，癥狀性AIP年發(fā)病率約0.13/100萬(wàn)，EPP患病率為5.0/100萬(wàn)(英國(guó)）~13.3/100萬(wàn)(荷蘭)。[2]中國(guó)暫無(wú)流行病學(xué)資料為規(guī)范我國(guó)卟啉病的診治，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾病(貧血)學(xué)組專家討論并制定本共識(shí)。卟啉病是怎么發(fā)病的血紅素的合成經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)：甘氨酸與琥珀酰輔酶A在5-氨基乙酰丙酸合成酶(ALAS)作用下合成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-ALA)，經(jīng)ALA脫水酶催化形成卟膽原(PBG)。多數(shù)PBG在羥甲基膽素合成酶(HMBS)和尿卟啉原合成酶作用下合成尿卟啉原，再轉(zhuǎn)化為糞卟啉原、原卟啉原IX，形成原卟啉IX，在亞鐵螯合酶催化下與二價(jià)鐵結(jié)合成血紅素。在這一系列酶促反應(yīng)中，不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病。卟啉病的8種分型X連鎖原卟啉病(XLPP)主要表現(xiàn)為疼痛性、非發(fā)皰性皮膚光敏反應(yīng)。與ALAS2基因有關(guān)，屬于X-連鎖遺傳。ALA脫水酶卟啉病(ADP)通常呈急性卟啉病癥狀，如腹痛、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病造成的肌無(wú)力及神經(jīng)精神性表現(xiàn)，不累及皮膚。與ALA脫水酶(ALAD)有關(guān)，屬于常染色體隱性遺傳。急性間歇性卟啉病(AIP)常見(jiàn)的卟啉病之一，主要表現(xiàn)為為胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)受累，包括腹部和肢體的疼痛，無(wú)皮膚表現(xiàn)。與HMBS合成酶有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳。先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)與UROgenIII合成酶(UROS)有關(guān)，屬于常染色體隱性遺傳。主要表現(xiàn)為皮膚光敏和溶血性貧血.因牙齒、骨骼及尿液中含有過(guò)量的卟啉，通常呈紅色或棕色，當(dāng)暴露在紫外線下時(shí)可發(fā)出熒光。家族性/散發(fā)性PCT與URO脫羧酶(UROD)有關(guān)。①通常在中年或晚年發(fā)病，表現(xiàn)為手背和其他陽(yáng)光暴露區(qū)慢性水皰性皮膚損害及肝功能異常。②肝紅細(xì)胞生成性卟啉病(HEP)是家族型PCT的純合性或復(fù)合雜合性形式，由肝臟UKOD活性顯著降低所致，非常罕見(jiàn)，通常于兒童期發(fā)病，主要表現(xiàn)為慢性皮膚光敏性水皰，輕度貧血常見(jiàn)，可能伴有肝脾腫大。遺傳性糞卟啉病(HCP)與氧化酶(CPOX)基因有關(guān)，以急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀和起皰性皮膚損害為主要表現(xiàn)。變異性卟啉病(VP)與由原卟啉原氧化酶(PPOX)有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳病，以光暴露區(qū)皮膚慢性起皰性皮損和急性神經(jīng)內(nèi)臟損害為特征。紅細(xì)胞生成性原卟啉病(EPP)與亞鐵螯合酶(FECH)有關(guān)，屬于常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為燒灼感可偶伴疼痛性，非發(fā)皰性光敏反應(yīng)，日曬后急性發(fā)病；如果大量積聚在肝臟，可導(dǎo)致肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損傷，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能衰竭。哪些項(xiàng)目可以檢查診斷尿卟膽原日曬檢測(cè)將患者新鮮尿液置于陽(yáng)光下數(shù)小時(shí)可呈棕紅色，為AIP患者特征性表現(xiàn)。尿卟膽原測(cè)定采用Watson-Schwanz或Hoesch法。急性發(fā)作期間快速定性檢測(cè)尿PBG，發(fā)作間期患者指標(biāo)可能正常。AIP急性發(fā)作期尿PBG增高。遺傳性糞卟啉病(HCP)和混合性卟啉病(VP)發(fā)作時(shí)，尿PBG和ALA升高可能沒(méi)有AIP顯著。HMBS測(cè)定急性發(fā)作期HMBS活性下降（平均下降程度達(dá)50％）。紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉測(cè)定紅細(xì)胞生成性卟啉病紅細(xì)胞內(nèi)原卟啉增高。血漿熒光發(fā)射峰檢測(cè)卟啉及其衍生物吸光后被激活放出紅色熒光，根據(jù)熒光波長(zhǎng)的差異可以協(xié)助判斷卟啉衍生物的類型?；驒z測(cè)基因測(cè)序可明確具體突變基因，確定卟啉病類型。高危家庭成員可以通過(guò)檢測(cè)是否攜帶發(fā)病患者特定的基因突變來(lái)識(shí)別。診斷與鑒別根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)結(jié)合家族史以及實(shí)驗(yàn)室檢查，血液、尿液、糞便中的卟啉，確診分型需要基因檢測(cè)。鑒別：需要與多種類型疾病相鑒別，如表現(xiàn)為急性腹痛的急性肝卟啉病需與各種急腹癥相鑒別；可出現(xiàn)腹痛、皮膚病變、神經(jīng)精神癥狀的鉛中毒；類似神經(jīng)精神癥狀的腦炎、脊髓灰質(zhì)炎、格林－巴利綜合征等疾病相鑒別。卟啉病不同分類的治療皮膚型卟啉病①主要以物理性避光為主，比如防曬霜、皮膚防護(hù)服、保護(hù)性太陽(yáng)鏡；患者生活環(huán)境，如家里窗戶應(yīng)配備防護(hù)有色玻，盡量避免燈光照射。日?？煞忙?胡蘿卜素，應(yīng)避免酒精、煙草、鐵劑等可能誘發(fā)或加重病情的因素。②對(duì)于患有嚴(yán)重皮膚癥狀及貧血的CEP患者，紅細(xì)胞輸注可抑制骨髓造血和抑制骨髓卟啉的產(chǎn)生；PCT的標(biāo)準(zhǔn)治療手段為靜脈放血和低劑量羥氯喹，但對(duì)其他類型的卟啉病無(wú)效；疼痛時(shí)可用包括對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林或阿片類鎮(zhèn)痛藥。③合并鐵過(guò)載著有進(jìn)行放血或去鐵治療；合并肝臟損害嚴(yán)重者可進(jìn)行人工肝或肝移植；紅細(xì)胞生成性卟啉病唯一治愈性治療可能是異基因造血干細(xì)胞移植，嚴(yán)重兒童患者或嚴(yán)重肝損患者可考慮該治療方法。神經(jīng)癥狀型卟啉?、龠@類主要在發(fā)作期給予支持治療為主，維持體液平衡、糾正電解質(zhì)紊亂、進(jìn)行緩解疼痛等，從而改善精神癥狀及神經(jīng)癥狀。日常需要避免吸煙、飲酒、饑餓、禁食、急性感染等，以及尤為重要的是所有使用的藥物需要在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，避免使用藥物會(huì)加重或誘發(fā)卟啉病。②急性卟啉病發(fā)作的首選治療為氯高鐵血紅素以抑制ALAS1，可減少血紅素前體及其副產(chǎn)物的積累，快速降低血漿和尿液中的PBG和ALA；若不能獲得血紅素，則應(yīng)給予葡萄糖進(jìn)行碳水化合物負(fù)荷治療。③治療輕度疼痛可采用對(duì)乙酰氨基酚，嚴(yán)重疼痛需采用阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、氫嗎啡酮或芬太尼。哌替啶有引起癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)不推薦使用。④其他癥狀可進(jìn)行對(duì)癥治療，注意禁用藥物，須在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。急性間歇性卟啉病ALA脫水酶卟啉病、遺傳性糞卟啉病、變異性卟啉病以及急性間歇性卟啉病這四種類型發(fā)病情況類似，被統(tǒng)稱為急性肝卟啉病(AHPs)，其中急性間歇性卟啉病是最常見(jiàn)的類型。①傳統(tǒng)治療包括高碳水化合物療、靜脈注射血紅素(THT)、減少疼痛的對(duì)癥治療，對(duì)于應(yīng)對(duì)反復(fù)發(fā)作AIP的治療(包括低劑量的促性腺激素釋放激素類似、預(yù)防性輸注血紅素、肝移植和肝細(xì)胞移)療效確切性很大或并發(fā)癥的弊端。②基因治療包括缺陷基因精確的原位修復(fù)、基因增補(bǔ)和基因沉默?！蜓a(bǔ)體DNA：2016年報(bào)道的臨床試驗(yàn)(NCT02076763,NCT02082860)，證明了rAAV2/5-PBGD可行性；▲基因增補(bǔ)mRNA：目前還沒(méi)有進(jìn)入臨床研究階段，僅在2020年7月報(bào)道了針對(duì)AIP的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)模型，是具有前景的新研發(fā)方向?！虺聊瑂iRNA：研發(fā)藥物Givosiran療效確切和安全可靠，2019年11月FDA已批準(zhǔn)上市。③酶替代治療PBGD的替代治療最近也有了新的突破口，一項(xiàng)新的研究篩選出4種藥物分子伴侶可以增強(qiáng)PBGC的穩(wěn)定性以及對(duì)胃酶的抵抗，這有助于研發(fā)口服的PBGD藥物。相關(guān)藥物血紅素、西咪替丁、羥氯喹、氯喹、阿法諾肽、雙乙酰氨基酚、芬太尼、氫嗎啡酮、維生素D、藥物級(jí)β-胡蘿卜素、Scenesse(Afamelanotide)、Givlaari(givosiran)等。相關(guān)的診療機(jī)構(gòu)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院邵宗鴻主任醫(yī)師，教授擅長(zhǎng)：各類血液病診斷治療,尤其在再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少癥、“陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、白血病大劑量化療、難治性血細(xì)胞減少出凝血等疾病。出診科室：血液內(nèi)科出診時(shí)間：周二上午、周五上午（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）北京協(xié)和醫(yī)院武永吉主任醫(yī)師，博士，博士生導(dǎo)師擅長(zhǎng):貧血、骨髓瘤,淋巴瘤,白血病等。出診科室：血液內(nèi)科出診時(shí)間：周五下午（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）患者組織卟啉關(guān)愛(ài)中心是2016年由卟啉病患者及其家屬自發(fā)成立、從事公益、非盈利社會(huì)工作的組織。宗旨是為病友提供就醫(yī)、用藥建議及其他幫助，消除社會(huì)對(duì)卟啉病患者的歧視和誤解，推動(dòng)卟啉病相關(guān)研究，促進(jìn)社會(huì)保障相關(guān)政策的出臺(tái)。我們將積極尋找慈善機(jī)構(gòu)與社會(huì)有能力的愛(ài)心人士幫助我們有困難的患者，并予以公益救助。在罕見(jiàn)病發(fā)展中心支持下，短短一年，我們組織的病友增加到50多人，并幫助10多位病友就醫(yī)購(gòu)藥。然而，我們并不滿足于此，期望為更多病友減少誤診減少痛苦。卟啉關(guān)愛(ài)中心聯(lián)系方式公眾號(hào)：卟啉關(guān)愛(ài)中心1我們需要注意哪些？患者生活除開(kāi)卟啉肝病，通常皮膚卟啉病患者的相對(duì)壽命正常，但面容嚴(yán)重受到影響，對(duì)于患者生活質(zhì)量的影響較大。早診早治大部分急性卟啉病患者急性發(fā)作通常可恢復(fù)，也有部分可能反復(fù)發(fā)作，甚至嚴(yán)重危及到生命，及早診斷，及時(shí)治療，控制急性發(fā)作及預(yù)防發(fā)作，這關(guān)系到患者的生存率，尤為重要。積極預(yù)防積極預(yù)防及治療卟啉病的長(zhǎng)期潛在的并發(fā)癥。展望未來(lái)新藥包括基因治療、酶替代治療也都取得不錯(cuò)的成果，尤其是新藥givosiran。目前就我國(guó)這些藥物的使用還存在很多困難。道路雖曲折、艱難，但需要走下去，直至盡頭。-END-2022年07月15日535
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侯江濤副主任醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝炎及腸道門(mén)診 關(guān)于吸血鬼的恐怖故事已流傳數(shù)百年，目前，科學(xué)家最新一項(xiàng)研究顯示，吸血的人并非我們所想的那樣“超凡脫俗”，很可能與一種基因突變密切相關(guān)。1985年的時(shí)候戴維多爾芬醫(yī)生（David Dolphin）闡述了自己的觀點(diǎn)：吸血鬼的傳說(shuō)源自于卟啉病。前不久，有位年輕的女大學(xué)生，近半年來(lái)反復(fù)出現(xiàn)腹部游走性疼痛，進(jìn)食過(guò)多過(guò)快時(shí)還有惡心嘔吐，除此之外，她還伴有肢體疼痛、麻木，頭暈，胸悶氣短等癥狀。到多家三甲醫(yī)院就診，未能明確診斷，為此她十分苦惱，到我院尋求治療。入院后腹部查體沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯異常，胃腸鏡檢查提示慢性淺表性胃炎伴糜爛和結(jié)腸息肉，腹部平片見(jiàn)腸管有較多積氣，但腹部CT卻未發(fā)現(xiàn)明顯異常，予抑酸護(hù)胃、解痙止痛等對(duì)癥處理后患者仍反復(fù)出現(xiàn)腹部疼痛，肢體感覺(jué)異常，上述檢查及治療都不能很好地解釋她的腹痛，而且更奇怪的是，她還出現(xiàn)低鈉血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高。青年女性患者，根據(jù)其腹痛癥狀、肢體麻木疼痛等表現(xiàn)，為她進(jìn)行了尿卟啉定性試驗(yàn)檢測(cè)，多次檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性。進(jìn)一步行基因檢測(cè)結(jié)果也證實(shí)了她存在HMBS基因雜合突變，確診了血卟啉病。予葡萄糖進(jìn)行碳水化合物負(fù)荷治療效果欠佳，配合中醫(yī)辨證治療（益氣活血通絡(luò)為法），后患者腹痛及肢體麻木疼痛癥狀緩解后出院。1.什么是卟啉?。≒orphyria）？卟啉病是由于血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，引起卟啉或其前體如δ氨基乙酰丙酸和卟膽原濃度異常升高，并在組織中蓄積，造成細(xì)胞損傷而引起的一類代謝性疾病。卟啉病是罕見(jiàn)病，不同類型的卟啉病發(fā)病率不一，成人中以遲發(fā)性皮膚卟啉病（PCT）、急性間歇性卟啉病（AIP）和紅細(xì)胞生成性原卟啉?。‥PP）最常見(jiàn)。外國(guó)學(xué)者將代謝產(chǎn)物的積累部位、臨床癥狀特點(diǎn)將本病分為3大類，并根據(jù)酶缺陷類型再細(xì)分為8類。分類病名突變基因主要臨床癥狀急性肝卟啉病急性間歇性卟啉病（AIP）HMBS急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀A(yù)LA脫水酶卟啉病(ALADP)ALAD遺傳性糞卟啉病(HCP)COPX急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀、慢性發(fā)皰性皮膚光敏變異性卟啉病(VP)PPOX肝皮膚卟啉病遲發(fā)性肝皮膚卟啉病(PCT)UROD慢性發(fā)皰性皮膚光敏、肝功能異常紅細(xì)胞生成性皮膚卟啉病先天性紅細(xì)胞生成性卟啉病(CEP)UROS慢性發(fā)皰性皮膚光敏、溶血性貧血紅細(xì)胞生成性原卟啉?。‥PP）FECH急性非發(fā)皰性皮膚光敏X連鎖原卟啉病(XLP)ALAS2.為什么吸血鬼會(huì)畏光？卟啉是一種光敏色素，它會(huì)聚集在人的皮膚、骨骼和牙齒上，大多數(shù)卟啉在避光中呈良性，不會(huì)對(duì)身體造成危害，一旦接觸陽(yáng)光，卟啉經(jīng)循環(huán)進(jìn)入皮膚，暴露在光下生成氧自由基，產(chǎn)生光敏性，日光暴露區(qū)的表皮形成水皰，引發(fā)皮膚潰爛，所以吸血鬼會(huì)畏光。3.卟啉病為什么叫吸血鬼癥？紅細(xì)胞中的血紅蛋白能運(yùn)輸氧氣，它由4條珠蛋白肽鏈和4個(gè)鑲嵌在珠蛋白中央的血紅素構(gòu)成，而卟啉正是合成血紅素的必須物質(zhì)，卟啉病患者由于血紅素生物合成途徑中的酶活性缺乏，體內(nèi)不能自行產(chǎn)生血紅蛋白，只能依靠吸食人血來(lái)維持體內(nèi)血液平衡，而且血液會(huì)逐漸變黑，在外人看來(lái)，患者雙眼發(fā)黑、牙齦出血，于是有人就說(shuō)自己看見(jiàn)了吸血鬼，隨著疾病的進(jìn)展，晚期患者面部和手足末端會(huì)發(fā)生變形；隨著對(duì)牙齦的銷蝕，他們的牙齒顯得很長(zhǎng)，這可能就是吸血鬼故事的起源。4.卟啉病有什么癥狀及特點(diǎn)？急性肝卟啉病主要表現(xiàn)為急性神經(jīng)內(nèi)臟癥狀，包括有腹痛、便秘、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、低鈉血癥、心動(dòng)過(guò)速、感覺(jué)障礙、精神異常等，其中腹痛是其最主要的臨床表現(xiàn)。但西方吸血鬼故事的原型主要是另外兩大類的卟啉病——肝皮膚卟啉病和紅細(xì)胞生成性皮膚卟啉病，他們有以下幾點(diǎn)可對(duì)得上：①畏光：這兩大類卟啉病患者接觸日光后都會(huì)出現(xiàn)皮膚潰爛、疼痛的癥狀，所以會(huì)晝伏夜行。②形象恐怖：反復(fù)發(fā)生的皮膚損害、繼發(fā)感染可導(dǎo)致容貌改變。CEP患者還可因?yàn)槔鄯e于骨髓的卟啉而出現(xiàn)牙齦、骨骼損害，表現(xiàn)為牙齒變尖、手指關(guān)節(jié)毀形。③吸血：可能某些患者卟啉病的先人曾采取吸血手段來(lái)治療本病。推測(cè)其作用機(jī)制為：第一，改善貧血；第二，通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制內(nèi)源性血紅素合成通路，從而減少卟啉累積。5.卟啉病如何早發(fā)現(xiàn)、早治療？對(duì)于臨床上無(wú)法解釋的腹痛，伴有肢體麻木疼痛等神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀及體征以及精神癥狀，同時(shí)有畏光、皮膚損害、貧血、肝功能異常，應(yīng)警惕血卟啉病的可能。本病的初步篩查可采用尿卟啉定性試驗(yàn)，其原理是卟啉結(jié)構(gòu)可在紫外光下激發(fā)出紫紅色熒光。其次，基因檢測(cè)是進(jìn)一步確診的金標(biāo)準(zhǔn)。不同類型的卟啉病治療策略不同：①急性肝卟啉病患者可給予高糖、精氨酸血紅素、止痛等治療，肝移植是最后的治療手段。②肝皮膚卟啉病患者需要避光、避免補(bǔ)充雌激素、鐵劑及飲酒，可采取放血及羥氯喹治療。③紅細(xì)胞生成性卟啉病患者，都需要避光。其中CEP可予輸血治療，EPP和XLP可予β-胡蘿卜素和促黑激素治療。肝移植可改善癥狀，但日后仍可能復(fù)發(fā)。上述女大學(xué)生多次外院就診，未能明確診斷，在我院第一次就診即明確診斷，我們脾胃病團(tuán)隊(duì)在腹痛疑難病例診斷方面有豐富經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)辨證治療可能對(duì)類似單純西醫(yī)治療不好的病例往往有意想不到的效果。2021年12月27日5776
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皮膚卟啉病相關(guān)科普號(hào)
侯江濤醫(yī)生的科普號(hào)
侯江濤 副主任醫(yī)師
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