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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 視頻見下列鏈接：http://www.mvyxws.com/vod/disease?cid=1006強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良（Myotonic Dystrophy[A1]）是一種以雙手僵直和無力為主要表現(xiàn)的遺傳性肌肉病。該病包括強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良蛋白激酶基因（DMPK）變異導(dǎo)致的1型和細(xì)胞核酸結(jié)合蛋白基因（CNBP）變異導(dǎo)致的2型，其中1型是成年人最常見肌營養(yǎng)不良，2型罕見。強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良可以在任何年齡發(fā)病。其中1型強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良又包括嚴(yán)重的先天型、癥狀較輕的兒童發(fā)病型和成年發(fā)病型。先天型意味著出生后發(fā)病，成年發(fā)病型主要在20～30歲之間發(fā)病。2型強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良的癥狀相對較輕，也稱為近端肌強(qiáng)直肌病?；疾÷蕿?-10/10萬，我國大約有12萬～14萬患者。發(fā)病機(jī)制強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型屬于三核苷酸重復(fù)病。由DMPK基因變異導(dǎo)致，人類DNA的一些區(qū)域存在胞嘧啶－胸腺嘧啶－鳥嘌呤三個核苷酸重復(fù)序列，正常人重復(fù)次數(shù)在5～37次之間；重復(fù)次數(shù)在38-49次為變異前狀態(tài)，有一定風(fēng)險生育患病的孩子；重復(fù)次數(shù)大于50次基本都要發(fā)病，重復(fù)次數(shù)越多，發(fā)病越早，病情越嚴(yán)重。強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良2型屬于四核苷酸重復(fù)病。由CNBP基因的胞嘧啶-胞嘧啶-胸腺嘧啶-鳥苷四核苷酸重的重復(fù)次數(shù)超過75次而發(fā)病。兩種肌病的肌肉病理改變都是肌纖維出現(xiàn)輕度肌病樣改變和成組出現(xiàn)的快速收縮肌纖維萎縮，伴隨大量核內(nèi)移和肌纖維內(nèi)肌漿塊形成。臨床表現(xiàn)最早出現(xiàn)并導(dǎo)致就醫(yī)的癥狀是雙手抓握無力和用力握拳不能馬上松開，少數(shù)患者首先出現(xiàn)心臟病癥狀。許多患者還表現(xiàn)為臉型瘦長、眼瞼下垂、抬頭費(fèi)力，和面肌、上瞼提肌、顳肌、胸鎖乳突肌損害有關(guān)；手指伸和握無力和發(fā)僵，和前臂、手部肌肉損害以及肌強(qiáng)直有關(guān)；足尖抬起和上勾困難，和小腿前部肌肉損害有關(guān)。也可以影響其他肌肉或器官，伴隨腦損害導(dǎo)致許多患者在疾病早期出現(xiàn)智力下降和睡眠時間明顯增加，內(nèi)分泌的異常導(dǎo)致男性禿頭，心臟病可以在疾病的任何階段發(fā)生，白內(nèi)障多在疾病中晚期出現(xiàn)。該病具有常染色體顯性遺傳規(guī)律，患者生育的子女有50%的可能仍然罹患此病，兩種類型的強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良都可以出現(xiàn)下一代病情比上一代嚴(yán)重的情況。診斷方法：確診的金標(biāo)準(zhǔn)是基因檢測?；颊呦茸鰝€肌電圖檢查確定存在肌強(qiáng)直以及肌源性損害，而后直接抽血進(jìn)行基因檢查，發(fā)現(xiàn)該病的基因變異超出正常范圍就可以確診。治療方法：加強(qiáng)對該病的專業(yè)性規(guī)范管理，用特殊量表進(jìn)行評估，采取措施緩解患者因肌無力和肌強(qiáng)直引起的骨骼肌癥狀，減輕心、肺、眼、內(nèi)分泌等伴發(fā)癥狀，改善生活質(zhì)量是目前治療該病的主要目標(biāo)。制定綜合性治理方案包括患者足下垂使用足踝矯正器、頸部無力使用頸托、垂腕使用護(hù)腕、下肢嚴(yán)重?zé)o力用輪椅代步、心臟傳導(dǎo)阻滯安裝起搏器。出現(xiàn)中樞性或堵塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者給予呼吸機(jī)非侵入式輔助通氣。鈉通道抑制劑對肌肉強(qiáng)直癥狀有點(diǎn)效果，但存在嚴(yán)重的心臟副作用，不宜常規(guī)使用。出現(xiàn)肌肉疼痛患者可以給予三環(huán)類抗抑郁藥物和非糖皮質(zhì)激素類消炎藥物。確診的患者應(yīng)定期到醫(yī)院做下列檢查以跟蹤是否出現(xiàn)多系統(tǒng)損害，包括心電圖檢查，檢測心臟傳導(dǎo)功能；血糖檢查，確定是否存在胰島素抵抗；眼科檢查，確定是否出現(xiàn)白內(nèi)障；睡眠測試，確定是否存在睡眠異常。沒有心肺功能障礙的患者可以進(jìn)行中等強(qiáng)度的力量和有氧訓(xùn)練，促進(jìn)肌肉和心肺功能，減輕廢用性肌肉萎縮。須在活動中實(shí)時監(jiān)測心率。肢體無力、視力下降和肌強(qiáng)直需要運(yùn)動輔助以及康復(fù)治療?；颊邞?yīng)避免使用的藥物包括阿米替林、地高辛、普魯卡因酰胺、心得安和奎寧鎮(zhèn)靜劑。疾病預(yù)后強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良患者由于雙手活動無力和不靈活，給日常生活和工作帶來麻煩。智力下降和多睡也降低工作效率。由于性腺功能障礙，男女都存在生育能力下降。患者的平均壽命為60歲。約30%的患者因?yàn)樾呐K病而死亡，主要是心源性猝死；另有30%的患者因?yàn)榉尾扛腥径劳?。其他死亡原因少見。遺傳咨詢采取產(chǎn)前基因檢查可以明確胎兒是否攜帶致病基因，進(jìn)一步采取措施阻止疾病的遺傳。2019年02月23日
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管玉青主治醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 1、現(xiàn)行的治療手段肌營養(yǎng)不良目前是不可治愈的一大類疾病，但并非是不可治療的?，F(xiàn)有的針對肌營養(yǎng)不良的治療手段可以分為對癥支持治療和對因治療兩個方面。對癥支持治療：主要是支持性治療及對癥處理各種并發(fā)損害，不同肌營養(yǎng)不良的對癥支持治療既有共性，針對不同并發(fā)癥有各有相應(yīng)的治療措施。確診是否及時、干預(yù)的時機(jī)、能否在疾病不同階段進(jìn)行適宜的康復(fù)鍛煉、重要并發(fā)癥的處理等可影響對癥支持治療的效果。以DMD為例，目前理想的對癥支持治療是采取定期隨訪、采取多學(xué)科聯(lián)合門診的模式，由神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)理療科、心內(nèi)科、呼吸科、營養(yǎng)科、骨科醫(yī)生組成醫(yī)療團(tuán)隊，為患者及家屬提供多方位、個性化的治療和指導(dǎo)。對于早期確診的患兒，目前多主張接受基礎(chǔ)劑量（潑尼松每日0.75mg/kg）的激素治療，潑尼松治療有助于改善患者肌力、延長獨(dú)立行走時間、改善生活質(zhì)量，另一種糖皮質(zhì)激素地夫可特（Deflazacort）的副作用較潑尼松小，也推薦用于DMD的長期治療。激素治療起始的時間多主張在疫苗接種完成以后、運(yùn)動功能開始下降時，一般3-5歲后，同時要關(guān)注激素長期治療的副作用，如體重增加、情緒行為改變、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松等，可常規(guī)補(bǔ)充維生素D；停用糖皮質(zhì)激素的時間目前尚無一致標(biāo)準(zhǔn)。沙丁胺醇、肌苷等藥物對骨骼肌有一定營養(yǎng)保護(hù)作用，也建議長期服用。心臟受累和慢性呼吸衰竭是DMD的常見死因，建議在病程早期開始每年進(jìn)行肺通氣功能測定，脊柱側(cè)彎明顯的患兒，行手術(shù)糾正有助于維持其呼吸功能；無創(chuàng)輔助通氣、咳嗽輔助裝置可緩解通氣不足的癥狀及幫助清除氣道分泌物，晚期有些患者行氣管切開、呼吸機(jī)輔助呼吸；10歲以上的患者每年應(yīng)進(jìn)行超聲心動圖、心電圖檢查，針對心動過速心室肥大等可應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和 受體阻滯劑。在其他類型的肌營養(yǎng)不良中糖皮質(zhì)激素治療的作用并未得到證實(shí)，在對癥支持治療方面與DMD有共同之處，但有些肌營養(yǎng)不良類型易出現(xiàn)特征性合并癥狀，需要針對性處理，如Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良可出現(xiàn)致命的心臟傳導(dǎo)障礙，有時需置入起搏器，強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良1型可合并白內(nèi)障，需要手術(shù)治療等。對因治療：針對由基因突變引起的肌營養(yǎng)不良的對因治療只能是基因治療?；蛑委煱ɑ蛱娲突蛐揎椫委焹煞N策略。仍以DMD為例，基因替代治療的策略將Dystrophin基因通過適當(dāng)?shù)妮d體轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)，使其翻譯蛋白、表達(dá)功能，從而彌補(bǔ)患者的基因缺陷。載體可以是干細(xì)胞、成肌細(xì)胞或腺相關(guān)病毒（AAV）等，其中干細(xì)胞、成肌細(xì)胞移植的療效和安全性并未得到公認(rèn)，AAV是最有希望、最受矚目的DNA載體?；蛱娲委煂唧w突變類型沒有要求，可用于不同突變類型的DMD患者?；蛐揎椫委煹拇硇苑椒ㄊ峭怙@子跳躍治療（exon skipping），其原理是利用針對具體突變位置設(shè)計的反義寡核苷酸，使得翻譯過程中跳過突變部位，保留讀碼框，生成較正常Dystrophin縮短、但保留大部分功能的蛋白，結(jié)果使DMD表型轉(zhuǎn)換為較輕BMD表型。目前，針對多個具體突變部位的外顯子跳躍治療在國外已完成早期臨床試驗(yàn)。2、目前的治療難題與對策對于國內(nèi)的肌營養(yǎng)不良患者來講，不能及時確診是導(dǎo)致治療延誤、治療錯誤的常見原因，也是患者得到有效治療的最大障礙。由于肌營養(yǎng)不良相關(guān)知識知曉率低，很多患者在確診之前都經(jīng)過長時間的誤診，有的受某些媒體廣告的誤導(dǎo)，診斷都沒弄清楚就去接受所謂的“生物免疫治療”、“干細(xì)胞治療”、“納米高科技治療”等，浪費(fèi)了大量人力物力，增加了家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，給患兒的心理也造成傷害。解決這個問題需要醫(yī)生、基礎(chǔ)研究人員、患者及家庭和全社會的共同努力。還有很多肌營養(yǎng)不良的類型尚未明確致病基因，對這些類型的患者來說，通向有效的基因治療的道路更加漫長?；蛑委煼矫?，目前也還存在諸多待解決的問題。仍以DMD為例，DMD的致病基因Dyistrophin是人體最大的基因，含有79個外顯子，現(xiàn)有的AAV無法將全長的Dyistrophin cDNA導(dǎo)入體內(nèi)，只能導(dǎo)入縮短的、具有部分功能的Dyistrophin基因；AAV治療存在免疫排斥的問題，而應(yīng)用免疫抑制劑又會增加感染機(jī)會，給DMD患者帶來新的風(fēng)險，因此需要篩選出免疫原性更小的AAV以及尋找副作用更小的抗排斥藥物，這方面還有很多工作要做。外顯子跳躍治療的安全性較AAV高，但針對性太強(qiáng)，不同的缺失突變需要不同的藥物，而每一個藥物都需要經(jīng)過研發(fā)制作、動物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等大量的前期工作后才可以真正用于患者的治療，目前只有少部分突變位點(diǎn)的突變可實(shí)現(xiàn)外顯子跳躍治療?；诔纱氐囊?guī)律間隔短回文序列（CRISPR）及CRISPR相關(guān)蛋白系統(tǒng)（Cas）的基因編輯技術(shù)為DMD及其他類型肌營養(yǎng)不良的基因治療帶來新的曙光。CRISPR/Cas技術(shù)可對特定DNA序列進(jìn)行定點(diǎn)切割、插入及修飾，實(shí)現(xiàn)基因的定向編輯，可能成為遺傳性疾病的最終解決方案。針對DMD的CRISPR/Cas治療已經(jīng)在動物模型中得到確定療效，接受治療的模型小鼠肌力改善、肌酶恢復(fù)正常，組織病理學(xué)也看到Dystrophin的表達(dá)。但CRISPR/Cas治療也有潛在風(fēng)險，有可能出現(xiàn)脫靶突變，甚至在基因斷裂端發(fā)生重組；同時對生殖細(xì)胞的基因編輯面臨倫理學(xué)問題，此項(xiàng)技術(shù)用于臨床之前還有諸多障礙需要克服。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》2015年12月06日12500
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戴毅主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)科 超大劑量化療后給予配型合適的干細(xì)胞移植是治療白血病、其他血液系統(tǒng)腫瘤和嚴(yán)重自身免疫病的一種治療方法。這些疾病的本質(zhì)是造血系統(tǒng)或與之相關(guān)的免疫系統(tǒng)存在惡性或難以治療的疾病。利用超大劑量化療將增生活躍的造血組織或異常免疫系統(tǒng)全部殺滅，再利用干細(xì)胞移植，建立新的造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，達(dá)到治療疾病的目的。這是一種相對成熟的療法，但必須選擇配型合適的干細(xì)胞（從自愿捐獻(xiàn)者的骨髓庫中找到配型合適的人選，或在親屬中做配型，也可以是采集自體干細(xì)胞或自體出生時留下的臍血干細(xì)胞），而不是不經(jīng)配型，隨便用胚胎干細(xì)胞就能完成的。另外，也只用于上述疾病。肌營養(yǎng)不良顯然不屬于這些疾病。超大劑量化療風(fēng)險很大，僅僅用來減小所謂干細(xì)胞治療的排異反應(yīng)是絕對難以成立的。目前制約干細(xì)胞治療用于肌營養(yǎng)不良等疾病的瓶頸是進(jìn)入人體內(nèi)后，無法控制干細(xì)胞向需要的方向分化，而不是排異反應(yīng)。即使在單純的細(xì)胞培養(yǎng)體外實(shí)驗(yàn)，不存在任何免疫方面影響的情況下，尚無法很好地控制干細(xì)胞向肌肉細(xì)胞分化，更何況極其復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境。也就是說即使沒有任何排異反應(yīng)，干細(xì)胞進(jìn)入人體內(nèi)后，也不會定向分化成肌肉組織，替代存在缺陷的肌肉細(xì)胞。當(dāng)然排異反應(yīng)也是需要考慮的問題，在已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)中，也發(fā)現(xiàn)了針對新生肌肉細(xì)胞、新生蛋白的排異反應(yīng)，但并不是干細(xì)胞移植現(xiàn)在真正需要解決的問題。所以超大劑量化療，進(jìn)入移植倉，即使很成功，也難以治療肌營養(yǎng)不良。更何況與之相關(guān)的巨大風(fēng)險和巨額花費(fèi)。我的觀點(diǎn)仍然是，干細(xì)胞治療非常有前景。目前干細(xì)胞治療的研究方向也就是如何誘導(dǎo)其分化成需要修補(bǔ)的組織，如心肌、橫紋肌、神經(jīng)等等，而這些離真正應(yīng)用到臨床還有相當(dāng)長的路程要走。當(dāng)前的干細(xì)胞治療顯得過于粗糙，缺乏確鑿的證據(jù)說明療效。選擇的時候要慎重。2011年03月10日8375
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