劉笑雷中日友好醫(yī)院病史簡介：患者女性，50歲，2021年7月因“胸部及上腹部疼痛”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行腹部核磁檢查發(fā)現(xiàn)左肝部巨大腫瘤性病變，進(jìn)一步行PET/CT等影像學(xué)檢查，考慮肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌伴血管侵犯。行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，并經(jīng)外院病理會(huì)診，確診為肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤。患者肝內(nèi)病灶為多發(fā)，最大一處病灶位于左半肝，最大徑約16cm，并且侵犯大血管，手術(shù)無法切除，如下圖：2021年8月患者就診于我門診，考慮到患者瘤體巨大，單藥干擾素起效較慢，因此建議患者西羅莫司聯(lián)合干擾素治療。治療3個(gè)月后復(fù)查，肝內(nèi)病灶有縮小，治療6個(gè)月時(shí)，肝內(nèi)病灶顯著縮小，最大徑從16cm縮小至11cm，效果顯著，如下圖：由于患者除左肝最大病灶外，肝內(nèi)還有多處小病灶，手術(shù)難以根治性切除，因此建議患者繼續(xù)西羅莫司聯(lián)合干擾素治療，如下圖：病例點(diǎn)評(píng)：該患者確診后治療方面并沒有走彎路，而是直接選擇了目前在肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤方面最有效的兩種藥物。在之前的科普文章中，我詳細(xì)介紹過兩種藥物治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤的臨床結(jié)果及各自的優(yōu)缺點(diǎn)，結(jié)合這個(gè)患者的情況，我再跟大家一起分析一下。西羅莫司治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤的臨床研究是歐洲學(xué)者最先進(jìn)行報(bào)道的，2016年他們首先報(bào)道了17例患者使用西羅莫司的結(jié)果，2021年再次報(bào)道了38例患者使用西羅莫司的結(jié)果。西羅莫司治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤的疾病控制率（疾病控制率指治療期間腫瘤穩(wěn)定或縮小的患者比例）較高（75.7%），但有效率較低（有效率指治療期間腫瘤縮小的患者比例），僅為10%左右。由此可見大部分患者使用西羅莫司后，疾病僅能維持穩(wěn)定，出現(xiàn)腫瘤縮小的患者較少。干擾素治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤的臨床研究結(jié)果，是由我在2021年進(jìn)行了報(bào)道，我們總結(jié)了42例患者使用干擾素后的治療效果，其中疾病控制率81%，有效率52.4%，均好于西羅莫司。但在我們實(shí)際臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，干擾素的起效較慢，對(duì)于一些病情嚴(yán)重的患者，治療效果不好。因此對(duì)于一些病情較重或進(jìn)展較快的患者，我都建議西羅莫司聯(lián)合干擾素治療。從目前的治療情況看，該方案的治療效果很可能優(yōu)于單藥西羅莫司或單藥干擾素治療，是疾病處于進(jìn)展期患者的首選方案。

劉笑雷??????中日友好醫(yī)院病史簡介：患者男性，65歲。2019年10月體檢發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位，未做任何治療，選擇隨訪觀察，體檢時(shí)CT如下圖：隨訪觀察至2020年5月，肝內(nèi)病灶明顯增大增多，行穿刺活檢確診上皮樣血管內(nèi)皮瘤，CT如下圖：?2020年7月患者于外院行CT引導(dǎo)下射頻治療，但術(shù)后1個(gè)月復(fù)查MRI可見肝內(nèi)仍有多發(fā)病灶，如下圖：2020年10月開始，患者嘗試干擾素+伊馬替尼治療，但隨訪至2021年1月，肝內(nèi)病灶明顯增多，進(jìn)展非常明顯，如下圖：2021年1月?lián)Q用干擾素+阿帕替尼治療，但由于患者出現(xiàn)腦梗塞癥狀，治療暫停。之后再次嘗試干擾素+奧拉帕利+恩度治療，效果不好，且由于疾病進(jìn)展后，身體狀態(tài)差，難以耐受藥物副作用，導(dǎo)致治療難以連續(xù)進(jìn)行，最終于2021年9月去世。病例點(diǎn)評(píng)：在之前的多篇文章中我都向大家講解過肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤不適合做射頻消融治療，因?yàn)槲以谂R床上見到了很多患者在射頻治療后，疾病出現(xiàn)了加速進(jìn)展。其中的原因也和大家分享過，很可能是射頻治療后肝臟再生機(jī)制啟動(dòng)，而參與肝臟再生的細(xì)胞因子很可能促進(jìn)上皮樣血管內(nèi)皮瘤進(jìn)展。通過這個(gè)患者的治療過程，大家可以更直觀的看到治療選擇對(duì)疾病的預(yù)后是有顯著影響的，不恰當(dāng)?shù)闹委煼绞?，很可能?dǎo)致疾病的加速進(jìn)展。該患者從發(fā)現(xiàn)病灶到最終去世僅有2年的時(shí)間，遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于我所遇見的大部分上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者。肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者大多是多發(fā)病灶，“射頻大的病灶、留下小的病灶”對(duì)這個(gè)病而言是十分危險(xiǎn)的，非根治性的射頻和手術(shù)都有加速病情進(jìn)展的可能。同時(shí)，該患者的上皮樣血管內(nèi)皮瘤本身可能惡性程度較高，從其2019年10月-2020年5月的CT對(duì)照上，可以發(fā)現(xiàn)在未做任何治療的情況下，肝內(nèi)病灶有明顯增大增多。而射頻治療后，肝內(nèi)病灶的增大、增多進(jìn)一步加速。雖然患者后面嘗試了多種靶向藥物聯(lián)合干擾素的治療方案，但由于患者體質(zhì)較弱，且出現(xiàn)了腦梗塞，導(dǎo)致治療斷斷續(xù)續(xù)，效果并不理想。分享該病例的原因是想提醒大家兩點(diǎn)：一、并不是所有的上皮樣血管內(nèi)皮瘤都是惰性生長的，有些患者的病情進(jìn)展與惡行腫瘤相似；二、治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤，知道“不能做什么”，比知道“需要做什么”更重要，選擇不適合的治療方式，很可能會(huì)加速病情的進(jìn)展。

劉笑雷??????中日友好醫(yī)院病史簡介：患者男性，32歲。2016年1月體檢發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)占位，2016年4月肝穿刺活檢確診上皮樣血管內(nèi)皮瘤。2016年4月行腹腔鏡下肝多發(fā)病灶切除（共12處），手術(shù)前肝內(nèi)病灶如下圖：術(shù)后3個(gè)月復(fù)查時(shí)（2016年7月），發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)新發(fā)病灶如下圖：患者選擇觀察病灶變化，未做任何治療。2017年-2019年間，肝內(nèi)病灶逐漸增大，如下圖：2019年患者與我聯(lián)系后，建議干擾素治療?；颊吒蓴_素治療6個(gè)月后肝內(nèi)病灶出現(xiàn)明顯縮小，如下圖所示?；颊吣壳吧眢w情況良好，仍在干擾素治療中。病例點(diǎn)評(píng)：上皮樣血管內(nèi)皮瘤的主要特點(diǎn)就是多發(fā)病灶、累及多個(gè)器官。絕大多數(shù)肝臟原發(fā)的上皮樣血管內(nèi)皮瘤診斷時(shí)，均是肝內(nèi)多發(fā)病灶，單發(fā)病灶的患者非常少，而且常伴有肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移。但是病灶多或多器官轉(zhuǎn)移，并不代表疾病很嚴(yán)重，這也是上皮樣血管內(nèi)皮瘤不同于其他惡性腫瘤的地方。我在臨床上經(jīng)常遇見肝、肺多發(fā)病灶的上皮樣血管內(nèi)皮瘤無任何癥狀，保持著正常的工作和生活狀態(tài)。由于肝內(nèi)多發(fā)病灶，導(dǎo)致手術(shù)很難根治性切除，而殘留的病灶在手術(shù)后容易加速進(jìn)展。從該患者的情況可以看出，即使切除了12個(gè)病灶，術(shù)后3個(gè)月即出現(xiàn)多個(gè)復(fù)發(fā)病灶，因此對(duì)大多數(shù)肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者而言，手術(shù)切除并不適合。另外，從該患者觀察期間的病灶變化也可以看出，上皮樣血管內(nèi)皮瘤是會(huì)進(jìn)展的，文獻(xiàn)報(bào)道的自行退縮或保持穩(wěn)定的病例非常少，在我這里長期隨訪的100多名上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者中，能自行退縮或保持不變的僅有2人。因此對(duì)于大多數(shù)上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者而言，藥物治療需要盡早開始，除非是病灶非常小又暫時(shí)不適合藥物治療的患者。該患者在2019年就診后，開始使用干擾素治療，且治療6個(gè)月后即出現(xiàn)病灶縮小，治療效果非常好。但大多數(shù)患者干擾素治療起效時(shí)間均在1年左右，目前與干擾素治療效果相關(guān)的指標(biāo)還不明確，需要通過進(jìn)一步觀察、總結(jié)和研究。?

劉笑雷??????中日友好醫(yī)院病史簡介：患者女性，30歲。2019年底常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)肝臟占位，2020年1月經(jīng)肝穿刺活檢確診上皮樣血管內(nèi)皮瘤，增強(qiáng)CT顯示肝內(nèi)多發(fā)病灶。2020年3月于外院行肝移植手術(shù)。移植前肝內(nèi)病灶如下圖：術(shù)后抗排異方案：普樂可復(fù)+嗎替麥考酚酯，半年后更換為西羅莫司+嗎替麥考酚酯。2020年4月至8月服用索拉非尼，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，服藥期間因副作用大，劑量減半，但副作用仍難以接受。2020年9月改用侖伐替尼，服用至2021年9月停藥。術(shù)后11個(gè)月復(fù)查時(shí)，肝內(nèi)未見明顯復(fù)發(fā)病灶，如下圖2022年1月核磁共振顯示肝內(nèi)多發(fā)復(fù)發(fā)病灶，原移植醫(yī)院建議二次肝移植?；颊吲c我聯(lián)系后，建議將西羅莫司加量，觀察3個(gè)月，再?zèng)Q定是否聯(lián)合干擾素治療。肝內(nèi)復(fù)發(fā)病灶如下圖：病例點(diǎn)評(píng)：歐洲和美國分別有一項(xiàng)針對(duì)接受肝移植治療的肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者進(jìn)行的回顧性研究，其報(bào)道的肝移植后遠(yuǎn)期效果較好。但該兩項(xiàng)研究均缺乏患者術(shù)前的詳細(xì)資料，對(duì)肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤進(jìn)行肝移植的手術(shù)時(shí)機(jī)和適合群體，并沒有明確說明。在我多年來的臨床觀察中，所看到的接受肝臟移植的上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者，其預(yù)后均不理想。肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤生長部位多在肝表面，容易發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移，這種情況在多名患者的腹腔鏡探查手術(shù)中得到了證實(shí)。患者如果在病情的終末期極有可能合并腹腔種植轉(zhuǎn)移，尤其是有大量腹水的患者，此時(shí)接受肝移植治療，術(shù)后復(fù)發(fā)的概率很大。我遇見的多例患者均是這是這種情況，移植術(shù)后生存期不到1年。該例患者移植前病情不重，肝移植是可以考慮的治療選項(xiàng)。但經(jīng)過我們多年的研究，發(fā)現(xiàn)干擾素對(duì)肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療效果較好，且遠(yuǎn)期生存率高于文獻(xiàn)報(bào)道的肝移植的遠(yuǎn)期生存率。因此對(duì)于處在疾病早期階段的肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者，肝移植不太適合。從該患者的治療結(jié)果同樣可以看出，即使在疾病早期階段接受肝移植，術(shù)后復(fù)發(fā)概率仍很大，再次移植的效果很可能依然不好。基于患者的特殊情況，我目前建議患者先加大西羅莫司的劑量，因?yàn)槲髁_莫司本身就是肝移植術(shù)后的常用抗排異藥物，同時(shí)還兼具治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤的效果。對(duì)于是否聯(lián)合干擾素，我目前還有顧慮。干擾素對(duì)移植肝是否有影響目前還沒有直接經(jīng)驗(yàn)，只是在文獻(xiàn)中看到1例移植術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，干擾素治療后病灶好轉(zhuǎn)。如果西羅莫司治療效果不好，可以再考慮嘗試西羅莫司聯(lián)合干擾素的治療方案，但需要密切監(jiān)測移植肝的功能狀態(tài)。?

劉笑雷 中日友好醫(yī)院 病史簡介：患者女性，27歲，2015年12月體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部多發(fā)病灶，進(jìn)一步行肝臟核磁檢查，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)也有多發(fā)病灶，如下圖所示： 患者發(fā)現(xiàn)上述病灶時(shí)，無任何癥狀。2016年1月行胸腔鏡下左下肺楔形切除，術(shù)后病理證實(shí)為上皮樣血管內(nèi)皮瘤。2016年9月開始，患者開始干擾素治療，至2018年1月份，共治療15個(gè)月，肝內(nèi)、肺內(nèi)病灶均穩(wěn)定，無增大，如下圖所示： 隨后患者停藥干擾素，準(zhǔn)備懷孕生孩子。至2019年4月患者順利生產(chǎn)后再次復(fù)查，可見肝內(nèi)、肺內(nèi)病灶均保持穩(wěn)定，無明顯變化，如下圖所示： 2019年9月患者再次開始干擾素治療，至2021年11月，共治療26個(gè)月，其間復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)病灶有明顯縮?。ㄈ缦聢D所示），肺內(nèi)病灶無明顯變化，患者目前已再次停干擾素，準(zhǔn)備再次懷孕生二胎。 病例點(diǎn)評(píng)：該患者的整個(gè)疾病過程有以下幾點(diǎn)值得探討：第一、該患者同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)與肺內(nèi)病灶，腫瘤的原發(fā)部位是肝？還是肺？從我個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)來看，肝臟原發(fā)轉(zhuǎn)移至肺的可能性大，原因有以下2點(diǎn)：1.肺內(nèi)病灶均是微小病灶，影像形態(tài)上更像轉(zhuǎn)移瘤，2.肺內(nèi)原發(fā)的上皮樣血管內(nèi)皮瘤惡性程度比肝臟原發(fā)的要高，疾病進(jìn)展相對(duì)更快，該患者病情不太符合這些特點(diǎn)。第二、 上皮樣血管內(nèi)皮瘤的生長速度與雌性激素是否有關(guān)？既往有文獻(xiàn)報(bào)道，推測上皮樣血管內(nèi)皮瘤的生長與雌激素水平有關(guān)，但從該患者的治療經(jīng)歷來看，患者在懷孕前后病灶并沒有明顯變化。懷孕期間的雌激素水平明顯升高，并沒有導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展，這也為其他女性患者將來的生育選擇，提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。第三、為什么第一期干擾素（15個(gè)月）沒有發(fā)揮作用？而第二期干擾素（26個(gè)月）發(fā)揮了作用？我曾在前面的多篇文章中多次提到，干擾素起效較慢，一般需要1年左右的時(shí)間才能開始發(fā)揮作用，而很多治療效果較好的患者，干擾素的治療時(shí)間都在2-3年。從這點(diǎn)來看，很可能是第一期干擾素的治療時(shí)間不夠長。但干擾素的作用機(jī)制仍未被完全理解，因此也不除外有其他我們尚不知道的機(jī)制，導(dǎo)致了這種情況的出現(xiàn)。 上皮樣血管內(nèi)皮瘤的惡性程度具有個(gè)體差異，該患者雖然發(fā)現(xiàn)時(shí)已有肝肺多發(fā)病灶，但除了需要使用干擾素和定期復(fù)查外，其他正常生活狀態(tài)均與常人無異，而且順利懷孕生產(chǎn)。該患者的治療經(jīng)歷提示我們，避免接受不適合的治療非常重要。祝愿該患者的二胎計(jì)劃一切順利！

劉笑雷 中日友好醫(yī)院 病史簡介：患者男性，22歲，2018年9月體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)占位，無任何不適癥狀。于外院行PET/CT、增強(qiáng)核磁等檢查，均考慮肝臟惡性腫瘤可能性大，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腰椎轉(zhuǎn)移灶。肝臟及腰椎病灶均行穿刺病理檢查，確診上皮樣血管內(nèi)皮瘤。2018年11月開始干擾素治療，300萬單位，隔日皮下注射。治療早期有發(fā)熱、疲乏等不適癥狀，2周后癥狀逐漸緩解。隨訪至2019年6月，肝內(nèi)大部分病灶無明顯變化，個(gè)別病灶略有增大，總體評(píng)價(jià)為病情穩(wěn)定。如下圖： 由于腫瘤評(píng)價(jià)為穩(wěn)定，繼續(xù)選擇干擾素治療，觀察至2020年10月，復(fù)查核磁提示肝內(nèi)病灶有縮小。繼續(xù)使用干擾素治療，觀察至2021年11月，肝內(nèi)病灶明顯縮小，部分病灶消失?；颊吣壳叭栽诟蓴_素治療中，累計(jì)干擾素治療時(shí)間已超過3年，除早期使用干擾素時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，后期無明顯不良反應(yīng)，目前身體狀態(tài)良好，日常生活、工作均正常。如下圖： 病例點(diǎn)評(píng)：該患者比較幸運(yùn)，確診上皮樣血管內(nèi)皮瘤后，在治療方面并沒有走彎路，直接選擇了干擾素治療。干擾素的主要作用機(jī)制是通過激活自身免疫系統(tǒng)，通過自身的免疫細(xì)胞去攻擊腫瘤細(xì)胞，而不是直接作用于腫瘤細(xì)胞，因此從治療機(jī)制上考慮，應(yīng)該不存在耐藥情況（個(gè)人推測，仍需要基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床觀察的驗(yàn)證）。經(jīng)過多年的臨床觀察和總結(jié)，我發(fā)現(xiàn)干擾素治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤有一些特殊的地方，很多患者干擾素治療早期病灶無明顯縮小，甚至有少許增大，而隨著治療時(shí)間的延長，逐漸起效、病灶開始縮小。通過病例總結(jié)，干擾素起效的時(shí)間一般都在治療1年以后。該患者的治療情況也符合這種規(guī)律，干擾素治療7個(gè)月時(shí)，肝內(nèi)病灶無明顯縮小，個(gè)別病灶還略有增大。由于當(dāng)時(shí)（2019年）關(guān)于西羅莫司的最新研究結(jié)果尚未報(bào)道，而且患者總體治療效果評(píng)價(jià)是腫瘤穩(wěn)定，因此建議患者繼續(xù)使用干擾素治療。而在隨后的隨訪觀察中，發(fā)現(xiàn)干擾素逐漸發(fā)揮了作用，病灶開始縮小，有些病灶消失?；颊吣壳案蓴_素使用時(shí)間已超過3年，無明顯的不良反應(yīng)，也驗(yàn)證了干擾素長期使用的安全性。

劉笑雷中日友好醫(yī)院病史簡介：患者男性，33歲，因“反復(fù)有上腹疼痛1年”于2006年6月行B超、CT、MRI檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)多發(fā)占位，PET/CT提示：肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)性高代謝病灶,考慮肝臟多發(fā)性轉(zhuǎn)移病灶；雙肺內(nèi)多個(gè)小軟組織結(jié)節(jié),未見濃集影，考慮為雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。2006年6-7月行超聲引導(dǎo)下肝穿刺2次，病理檢查未能明確診斷。2006年8-9月于外院按肝臟轉(zhuǎn)移癌進(jìn)行化療（奧沙利鉑+氟脲嘧定+亞葉酸鈣+吉西他濱）?；煙o效，化療后肝內(nèi)病灶有進(jìn)展，見下面兩圖，均為化療前后腹部增強(qiáng)CT對(duì)照：2007年1月將2次肝穿活檢玻片送病理會(huì)診，確診為“肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤”。2007年10月、11月共在外院行介入栓塞治療，具體方案為：肝動(dòng)脈介入碘油栓塞+平陽霉素。介入治療無效，介入治療后可見肝內(nèi)病灶持續(xù)增大，可見下圖分析：2009年3月開始使用干擾素a治療，300萬單位，隔日注射。干擾素治療后，肝內(nèi)病灶明顯縮小、消失，效果明顯，可見下圖分析：2011年-2018年，經(jīng)干擾素治療后，肝內(nèi)病灶已基本消失，此段時(shí)間以規(guī)律復(fù)查為主，肝內(nèi)無明顯復(fù)發(fā)病灶，見下圖：病例點(diǎn)評(píng)：在該患者確診上皮樣血管內(nèi)皮瘤的時(shí)代，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界對(duì)該病都明顯缺乏認(rèn)識(shí)，國外主要的治療經(jīng)驗(yàn)都來源于肝移植病例的總結(jié)。而在藥物治療領(lǐng)域，國外只有單個(gè)病例的治療報(bào)道，且報(bào)道的療效都不夠理想，那時(shí)尚無大規(guī)模的臨床研究。從該患者的治療經(jīng)過可以看出，對(duì)于肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤，按照消化道系統(tǒng)惡性腫瘤進(jìn)行化療效果很差，化療期間腫瘤明顯進(jìn)展。而按照肝癌進(jìn)行介入治療，也同樣沒有效果，介入后腫瘤明顯增大。患者偶然的治療選擇，采用了干擾素a治療，臨床效果非常好，經(jīng)過2年左右的治療，曾經(jīng)肝內(nèi)多發(fā)的大大小小病灶全部消失。由于該病極其罕見，該患者的治療經(jīng)歷，也為后面所接診的上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者提供了極其寶貴的參考經(jīng)驗(yàn)。該患者從2006年診斷上皮樣血管內(nèi)皮瘤，至今已有16年的時(shí)間，隨訪至2021年，肝內(nèi)病灶無復(fù)發(fā)，達(dá)到了臨床治愈的效果，結(jié)果非常讓人欣慰。

劉笑雷 中日友好醫(yī)院 普外科上皮樣血管內(nèi)皮瘤來源于血管內(nèi)皮，既往多項(xiàng)研究顯示腫瘤組織內(nèi)可能出現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor ,VEGF）的高表達(dá)。因此許多包含VEFG受體靶點(diǎn)的抗血管生成藥物都進(jìn)行了臨床上的嘗試，但結(jié)果卻各不相同。貝伐珠單抗是一種抗 VEGF 的單克隆抗體，可以單獨(dú)使用或與化療聯(lián)合使用，但研究結(jié)果卻不一致。有文獻(xiàn)報(bào)道，貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇的組合在一例肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的治療中出現(xiàn)病灶緩解，而在另一例患者中，相同的治療卻無任何效果。（關(guān)于貝伐珠單抗的詳細(xì)治療意見，可以參考第三期：上皮樣血管內(nèi)皮瘤化療是否有效）其他針對(duì)VEGF受體的酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼、帕唑帕尼、阿帕替尼和舒尼替尼也被報(bào)道用在上皮樣血管內(nèi)皮瘤治療中。有一項(xiàng)針對(duì)索拉菲尼的二期臨床研究，共納入了15例上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者，其結(jié)果顯示有2例患者出現(xiàn)腫瘤縮小，但持續(xù)時(shí)間很短，僅為2個(gè)月和9個(gè)月。在我們的臨床觀察中，有5例患者曾使用過索拉菲尼，但沒有患者出現(xiàn)腫瘤縮小，且患者均因副作用較大，難以長期服用而停藥。另有多篇病例報(bào)道，顯示阿帕替尼對(duì)于上皮樣血管內(nèi)皮瘤有效，但持續(xù)時(shí)間均較短，且副作用較重。我們在臨床治療中觀察到，有2例肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者阿帕替尼治療有效，腫瘤出現(xiàn)縮小。但患者在服藥期間均出現(xiàn)高血壓和蛋白尿，服藥1年左右均因副作用較重而停藥。但另有4例肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者阿帕替尼治療效果不好，未出現(xiàn)腫瘤縮小，且副作用較重。帕唑帕尼與舒尼替尼的情況與阿帕替尼相似，文獻(xiàn)報(bào)道中有治療有效的病例，但缺乏病例數(shù)較多的大規(guī)模臨床研究。我們在實(shí)際工作中，未見到使用帕唑帕尼或舒尼替尼后，出現(xiàn)腫瘤縮小的患者。另外，近幾年安羅替尼在肉瘤治療領(lǐng)域顯示出較好的效果，但上皮樣血管內(nèi)皮瘤與肉瘤病理基礎(chǔ)不同，目前尚未見到任何安羅替尼治療有效的文獻(xiàn)報(bào)道，臨床中也未見到安羅替尼治療有效的病例。圖示：肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者，阿帕替尼治療后病灶明顯縮小。左圖，治療前肝內(nèi)大片病灶（紅色箭頭）；右圖，治療后肝內(nèi)病灶縮?。S色箭頭）從上述研究中我們可以總結(jié)出關(guān)于靶向藥物的以下特點(diǎn)：1.目前靶向藥物治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤缺乏有效的臨床證據(jù)，大部分文獻(xiàn)報(bào)道均為個(gè)案或幾個(gè)病例的報(bào)道，而上皮樣血管內(nèi)皮瘤本身個(gè)體差異極大，單個(gè)病例的治療經(jīng)驗(yàn)參考價(jià)值有限；2.靶向藥物副作用較大，難以長期使用。無論是文獻(xiàn)報(bào)道還是我們的臨床觀察，靶向藥物的副作用均較大，大部分患者無法長期使用，或需要減劑量使用。而大部分上皮樣血管內(nèi)皮瘤本身進(jìn)展緩慢，病史較長，因此治療周期短且副作用大的靶向藥物，并不符合上皮樣血管內(nèi)皮瘤的疾病特點(diǎn)。針對(duì)以上特點(diǎn)，我們目前不建議在疾病的早期階段使用靶向藥物，尤其是在缺乏臨床證據(jù)的情況下。在前幾期的文章中，我們詳細(xì)介紹了干擾素-a和西羅莫司兩種藥物，目前這兩種藥物在上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療領(lǐng)域臨床證據(jù)比較多，可以作為治療上的首先選擇。靶向藥物可以作為干擾素-a和西羅莫司治療失敗后的嘗試，或是腫瘤負(fù)荷較重時(shí)的一種嘗試，但這種嘗試帶有一定的盲目性，屬于最后階段“沒有辦法的辦法”，而具體選擇哪種靶向藥物目前也沒有明確依據(jù)。上皮樣血管內(nèi)皮瘤本身極其罕見，能有較多治療經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生十分少，而錯(cuò)誤的治療選擇極有可能導(dǎo)致疾病的加速進(jìn)展，這種情況我們在臨床中已經(jīng)見到很多。因此還是建議患者找具有此類疾病診治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生團(tuán)隊(duì)就診，根據(jù)個(gè)人的具體情況選擇合適的治療方法。部分參考文獻(xiàn)LiuXL (本文作者), et al. Outcomes of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with different managements: a retrospective investigation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(12):4274-4282.Valeriya Semenisty,et al. Pazopanib for metastatic pulmonary epithelioid hemangioendothelioma-a suitable treatment option: case report and review of anti-angiogenic treatment options. BMC Cancer.2015 May 13;15:402.Christine Chevreau, et al. Sorafenib in patients with progressive epithelioid hemangioendothelioma: a phase 2 study by the French Sarcoma Group (GSF/GETO). Cancer.2013 Jul 15;119(14):2639-44.Zhipeng Zheng, et al. Apatinib for the treatment of pulmonary epithelioid hemangioendothelioma: A case report and literature review. Medicine (Baltimore).2017 Nov;96(45):e8507.Yuri Tolkach, et al. Epithelioid hemangioendothelioma of the kidney treated with sunitinib.Onkologie.2012;35(6):376-8.Guoshuang Shen, et al. Anlotinib: a novel multi-targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development. J Hematol Oncol.2018 Sep 19;11(1):120.

劉笑雷 中日友好醫(yī)院 普外科肝臟介入栓塞治療是采用在不開刀暴露病灶的情況下，在血管、皮膚上作直徑幾毫米的微小通道，或經(jīng)人體原有的管道，在影像設(shè)備（血管造影機(jī)、透視機(jī)）的引導(dǎo)下對(duì)病灶局部進(jìn)行治療的創(chuàng)傷較小的治療方法。目前主要用來治療肝癌，因?yàn)楦伟┐蠖嗍歉蝿?dòng)脈供血，而介入栓塞可以通過堵塞腫瘤血管，導(dǎo)致腫瘤缺血壞死，同時(shí)還可以注入化療藥物，進(jìn)行局部灌注化療，從而使腫瘤縮小或延緩其進(jìn)展。在肝癌治療領(lǐng)域，介入栓塞的效果已得到充分的肯定。肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤與肝癌不同，介入栓塞治療并不適合，因?yàn)閺哪[瘤生長機(jī)制和對(duì)化療的反應(yīng)上，兩者有本質(zhì)區(qū)別。首先，與肝癌組織不同，肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤并不是由肝動(dòng)脈供血，而是一種缺乏血供的腫瘤，進(jìn)行肝動(dòng)脈系統(tǒng)的栓塞并不能阻止腫瘤的生長；其次，在第三期文章中我已詳細(xì)講述過，細(xì)胞毒性化療藥物對(duì)上皮樣血管內(nèi)皮瘤無任何作用，只會(huì)增加副作用，導(dǎo)致病人的免疫力降低。我們在臨床上看到的曾接收過介入栓塞治療的上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者，沒有一例有效果，而且在介入治療后腫瘤出現(xiàn)了進(jìn)展。同時(shí)在檢索文獻(xiàn)時(shí)，也沒有介入栓塞可以有效治療肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤的文獻(xiàn)報(bào)道。圖示：一名肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者，介入治療后碘化油并未沉積在病灶內(nèi)（黃色箭頭），且介入治療后短期內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶（紅色箭頭）為什么介入栓塞治療沒有效果，還會(huì)有這么多患者被建議進(jìn)行介入治療呢？主要原因是上皮樣血管內(nèi)皮瘤是一種極其罕見的腫瘤，大多數(shù)醫(yī)生對(duì)它缺乏認(rèn)識(shí)，因此只能借用從其他類型腫瘤治療中獲取的經(jīng)驗(yàn)，其結(jié)果必定是不理想的。這一期的內(nèi)容本來并沒有在計(jì)劃中，但因?yàn)樵谂R床中還是看到許多患者接收了介入治療或正在考慮要不要做介入治療，所以才寫了這篇文章。到這一期為止，關(guān)于上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療方面，我已經(jīng)為大家總結(jié)了很多內(nèi)容，在此我想提醒各位病友的是：對(duì)于上皮樣血管內(nèi)皮瘤這個(gè)病，“知道不能做什么，比知道需要做什么更重要”。我在臨床上見到的疾病進(jìn)展加速的患者，大部分都是在接收了不適合的治療后出現(xiàn)的。由于該病罕見，大部分醫(yī)生缺乏經(jīng)驗(yàn)，且目前沒有同一規(guī)范，因此更容易出現(xiàn)“五花八門”的治療建議。我建議各位病友，治療上首先要選擇有臨床證據(jù)的方法，哪怕是某一治療方法的十幾例患者治療經(jīng)驗(yàn)。在已有臨床證據(jù)的方法嘗試過無效后，再考慮嘗試其他未經(jīng)臨床證實(shí)的治療方法或藥物。（由于介入栓塞并無治療有效的文獻(xiàn)報(bào)道，本期文章無參考文獻(xiàn)）

劉笑雷 中日友好醫(yī)院 普外科干擾素-a是機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，是機(jī)體受到病毒感染時(shí)，免疫細(xì)胞通過抗病毒應(yīng)答反應(yīng)而產(chǎn)生的一組結(jié)構(gòu)類似、功能接近的低分子糖蛋白。干擾素在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中起著非常重要的作用。干擾素有很多亞型，其中最大的一類亞型是干擾素-a。干擾素-α具有三個(gè)功能：廣譜抗病毒作用、免疫調(diào)節(jié)作用、抗腫瘤作用。干擾素-a作為一種免疫療法已被用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，同時(shí)干擾素-a也被報(bào)道可用于上皮樣血管內(nèi)皮瘤的治療，可以減緩腫瘤進(jìn)展或預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，另有報(bào)道干擾素-a可以用于治療肝移植后轉(zhuǎn)移性上皮樣血管內(nèi)皮瘤。干擾素-a還可以激活免疫細(xì)胞、抑制血管形成和誘導(dǎo)細(xì)胞因子從而抑制癌細(xì)胞生長。但關(guān)于干擾素-a治療上皮樣血管內(nèi)皮瘤的既往文獻(xiàn)報(bào)道中，大部分為個(gè)案報(bào)道或病例數(shù)較少的臨床研究。圖示：1名36歲男性肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者，干擾素-a治療18個(gè)月后，肝內(nèi)部分病灶縮小、消失在對(duì)該病進(jìn)行研究的早期階段，我們通過對(duì)50名肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在接受干擾素-a治療的6名患者中，4名患者出現(xiàn)腫瘤縮小，1名患者腫瘤完全消失，1名患者腫瘤保持穩(wěn)定，顯示出良好的治療效果。隨后，我們開始對(duì)肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者推薦使用干擾素-a，并進(jìn)行定期隨訪。截至2021年4月，共有 42 名病情處于進(jìn)展期肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者接受了干擾素-a的治療。我們在隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，其中22名患者經(jīng)過干擾素-a治療腫瘤出現(xiàn)縮小或完全消失，客觀緩解率達(dá)52.4%，12名患者干擾素-a治療期間腫瘤保持穩(wěn)定，總體疾病控制率為81.0%。根據(jù)我們所了解的情況，這是迄今為止文獻(xiàn)報(bào)道的對(duì)肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者最有效的治療藥物。此外，既往文獻(xiàn)報(bào)道的肝移植治療后患者5年生存率為70-83%，本研究中肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤患者的 5 年生存率超過90%。同時(shí)，在本研究中干擾素-a長期治療的安全性得到了充分驗(yàn)證，本研究中干擾素-a的中位治療時(shí)間為19 個(gè)月，未觀察到嚴(yán)重副作用，大多數(shù)患者在治療初期容易出現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)，但確實(shí)有少數(shù)患者在干擾素-a治療期間出現(xiàn)血小板減低、免疫性甲狀腺炎等情況，需暫停干擾素治療。干擾素-a治療肝臟上皮樣血管內(nèi)皮瘤的具體機(jī)制尚不明確，我們分析干擾素-a并不直接作用于腫瘤細(xì)胞，而很可能是通過免疫調(diào)節(jié)來抑制腫瘤進(jìn)展。臨床上經(jīng)?？梢杂^察到，大部分治療有效的患者，是在干擾素治療6個(gè)月或1年后，才逐漸出現(xiàn)腫瘤縮小。因此，對(duì)于病情嚴(yán)重的患者，例如腫瘤負(fù)荷嚴(yán)重、瘤體大、合并腹水、腹痛嚴(yán)重等，并不適合干擾素-a的單藥治療，而應(yīng)考慮聯(lián)合其他藥物同步治療。對(duì)于其他部位的上皮樣血管內(nèi)皮瘤干擾素-a治療是否有效，仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證，目前尚無大樣本臨床研究結(jié)果。本文所述的研究內(nèi)容，已整理成專業(yè)學(xué)術(shù)論文等待發(fā)表。 參考文獻(xiàn)LiuXL (本文作者), et al. Outcomes of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with different managements: a retrospective investigation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(12):4274-4282.Galvao FHF, et al. Interferon alpha-2B and liver resection to treat multifocal hepatic epithelioid hemangioendothelioma: a relevant approach to avoid liver transplantation. Transplant Proc. 2005; 37: 4354-4358.Zhang L,et al. Interferon-alpha-based immunotherapies in the treatment of B cell-derived hematologicneoplasms in today's treat-to-target era. Exp Hematol Oncol. 2017; 6: 20.Calabrò L, et al. Primary hepatic epithelioid hemangioendothelioma progressively responsive to interferon-alpha: is there room for novel anti-angiogenetic treatments? J Exp Clin Cancer Res. 2007; 26: 145-150.Radzikowska E, et al. Pulmonary epithelioid haemangioendothelioma – interferon 2-alpha treatment – case report. Pneumonol Alergol Pol. 2008; 76: 281-285.Asmana NR. Human interferon alpha-2b: a therapeutic protein for cancer treatment. Scientifica (Cairo). 2014; 2014: 970315. Nadia Yousaf, et al. Systemic treatment options for epithelioid haemangioendothelioma: the Royal Marsden Hospital experience. Anticancer Res.2015 Jan;35(1):473-80.