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2022年06月13日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 放療時(shí)間：放療時(shí)間以自身干細(xì)胞移植（autologoushematopoieticstemcelltransplantation）28~42天（4~6周）內(nèi)為宜，不做BMT者化療結(jié)束后開(kāi)始。于某某（ZT）,男，5歲（出生時(shí)間：），黃石人同體骨髓干細(xì)胞移植(BMT)骨髓移植（Bonemarrowtransplantation,BMT）是向白血病或再生不良性貧血等血液難病患者透過(guò)靜脈注射移植捐獻(xiàn)者的正常骨髓細(xì)胞的治療。骨髓移植所使用的造血干細(xì)胞，除了骨髓之外，還可以透過(guò)從末梢血回收PBSCT或臍帶血等方式獲取，總稱(chēng)造血干細(xì)胞移植。沚（水中的小塊陸地）槄（古書(shū)上說(shuō)的類(lèi)似楸的一種樹(shù)）。放療時(shí)間：放療時(shí)間以自身干細(xì)胞移植28~42天（4~6周）內(nèi)為宜，不做BMT者化療結(jié)束后開(kāi)始。放療計(jì)劃展示：2022年06月09日353
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童最常見(jiàn)的顱外實(shí)體腫瘤，發(fā)病部位隱匿，容易早期轉(zhuǎn)移，部分高風(fēng)險(xiǎn)和難治性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的總生存率仍然很低。近年來(lái)隨著新藥的研發(fā)和臨床研究的進(jìn)步,神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療取得了許多新的進(jìn)展,本文就神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床分期，化療尤其是低劑量化療，以及靶向治療和免疫治療方面的進(jìn)展進(jìn)行了綜述,希望為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療提供新的視野和思路。一、臨床表現(xiàn)NB通常發(fā)病部位隱匿，早期無(wú)特異性癥狀，發(fā)展迅速，容易早期轉(zhuǎn)移,診斷困難。患兒常表現(xiàn)為體重減輕或不增等生長(zhǎng)發(fā)育異常。50%~70%患兒可出現(xiàn)腹部腫塊，可以是無(wú)癥狀的，也可能導(dǎo)致高血壓、腹痛、腹脹和便秘。頸部和縱隔腫塊在嬰兒中更常見(jiàn)，可侵犯星狀神經(jīng)節(jié)，導(dǎo)致Horner綜合征，腫瘤壓迫氣管可導(dǎo)致肺不張和呼吸窘迫，壓迫食管可導(dǎo)致吞咽困難。35%的患兒在診斷時(shí)有局部淋巴結(jié)侵犯,50%的患兒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，骨、骨髓和肝是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。腫瘤通過(guò)椎間孔侵犯脊髓可導(dǎo)致偏癱，骨轉(zhuǎn)移?？蓪?dǎo)致劇烈疼痛，NB特別傾向于擴(kuò)散到干骺端、頭骨和眶骨,引起眶周瘀斑(“浣熊眼”),眼球突出，最終視覺(jué)障礙。約25%的患兒可有兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物過(guò)度分泌，從而出現(xiàn)血壓升高、潮紅、出汗、易激惹等癥狀。二、臨床分期目前應(yīng)用于NB的分級(jí)系統(tǒng)有兩套:國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(InternationalNeuroblastomaStagingSystem,INSS)和國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)組分期系統(tǒng)(IntenationalNeuroblastomaRiskGroupStagingSystem,INRGSS)。INSS是1988年由Brodeur在研究Evans分期標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上提出的，是目前國(guó)際上廠泛應(yīng)用的分期系統(tǒng)。INSS是一種術(shù)后分級(jí)系統(tǒng)，主要由手術(shù)結(jié)果骨髓狀態(tài)腫瘤影像學(xué)和核素掃描結(jié)果以及年齡等幾個(gè)要素決定。INSS將NB分為I期、IIA期、IIB期、III期.IV期和IVs期:I期:腫瘤局限于原發(fā)部位，可被完整切除無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;IIA期:局限性腫瘤不能被完整切除，無(wú)典型的淋巴結(jié)受累;IIB期:局限性腫瘤，能或不能被完整切除。附近淋巴結(jié)浸潤(rùn)，對(duì)側(cè)淋巴結(jié)不受累;III期:不能被完整切除，腫瘤超過(guò)中線，伴或不伴鄰近淋巴結(jié)受累，腫瘤或浸潤(rùn)生長(zhǎng)或通過(guò)累及淋巴結(jié)向中線兩邊擴(kuò)散，有對(duì)側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;IV期:播散性生長(zhǎng)腫瘤侵襲遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、骨骨髓、肝、皮膚或其他器官(排除IVs期);IVs期:腫瘤局限于原發(fā)灶,轉(zhuǎn)移局限于皮膚肝臟和(或)骨髓(腫瘤細(xì)胞骨髓有核細(xì)胞10%),嬰兒年齡＜1歲,I-MTGB掃描顯示骨髓陰性,否則為IV期。2009年INRGSS為了在治療前對(duì)患者進(jìn)行分期，由來(lái)自澳大利亞、新西蘭、中國(guó)、歐洲、日本和北美的神經(jīng)母細(xì)胞瘤專(zhuān)家，根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)和圖像定義鳳險(xiǎn)因子(IDRF)開(kāi)發(fā)的一種新的風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)，以利于優(yōu)化治療。INRCSS與INSS在四個(gè)重要方面不同:首先，前者是基于術(shù)前成像和IDRF,而不是外科病理結(jié)果;其次，中線不包括在INRGSS的分期標(biāo)準(zhǔn)中;第三，淋巴結(jié)狀態(tài)不包括在局部疾病的分期中;第四，INSS4S期的年齡上限為12個(gè)月,INRGSSMS期擴(kuò)展到年齡＜18個(gè)月的患者?？偟膩?lái)說(shuō)，INSS1期相當(dāng)于INRGSSL1;INSS2和3相當(dāng)于INRGSSL2;INSS4相當(dāng)于INRGSSM;INSS4S相當(dāng)于INRGSSMS。預(yù)計(jì)下一代INRGSS將通過(guò)并人神經(jīng)母細(xì)胞瘤基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳基因組的表達(dá)譜來(lái)提供更精確的預(yù)后。三、治療INRGSS對(duì)1990~2002年在北美、歐洲、日本和澳大利亞診斷的8800多名患者，根據(jù)腫瘤分期、患者年齡、腫瘤組織學(xué)分類(lèi)和分化等級(jí)、NMYC基因擴(kuò)增狀態(tài)染色體11q畸變和DNA倍體等七個(gè)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素組合進(jìn)行分析，基于16個(gè)預(yù)治療組的5年無(wú)事件生存率(EFS)，將這些NB患者歸類(lèi)為極低、低、中等和高風(fēng)險(xiǎn)組。臨床上也將NB分為低風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)NB進(jìn)行治療。(一)低風(fēng)險(xiǎn)NB低風(fēng)險(xiǎn)NB只需要最低限度的治療。國(guó)際兒童腫瘤組(POG)和兒童癌癥組(CCG)的研究表明，對(duì)INSSI期的NB單純手術(shù)治療,5年生存率就可以達(dá)到95%以上。但是,對(duì)于少數(shù)伴有NMYC基因擴(kuò)增及其他較差生物學(xué)待征的I期患者，術(shù)后需輔以短期的低強(qiáng)度化療。IVs期是比較特殊的腫瘤，Yamamoto等發(fā)現(xiàn)所有IVs期腫瘤在觀察期中均有不同程度的縮小甚至完全消g10目前研究表明，在嚴(yán)密的隨訪下,IVs期(尤其是無(wú)NMYC基因擴(kuò)增的新生兒)病例可單純觀察，必要時(shí)手術(shù)切除2。目前對(duì)于II期NB手術(shù)切除后是否應(yīng)該化療仍然存在爭(zhēng)議比較一致的觀點(diǎn)是，對(duì)于II期NB,如果具有良好的生物和遺傳學(xué)特征，手術(shù)完整切除后，可暫時(shí)不做化療，否則就需要多藥聯(lián)合化療(二)中風(fēng)險(xiǎn)NB對(duì)于伴有局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中等風(fēng)險(xiǎn)NB,治療方案則需要根據(jù)腫瘤生物和遺傳學(xué)特征進(jìn)行制定。前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，III期NB經(jīng)過(guò)四聯(lián)化療藥物化療、手術(shù)和局部殘余病灶放療的綜合治療后，總生存率為71%，對(duì)于超二倍體的III期NB,手術(shù)切除后輔以環(huán)磷酰胺和阿霉素化療,3年總生存率為94%;而對(duì)于二倍體NB,在環(huán)磷酰胺和阿霉素基礎(chǔ)上加上順鉑和替尼泊昔，3年總生存率為52%。最近美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組(COG)的研究報(bào)道無(wú)NMYC基因擴(kuò)增的NB接受化療后，其3年無(wú)事件生存率達(dá)到了93%，明顯高于同期別的伴NMYC基因擴(kuò)增的NB(10%)。根據(jù)COG的最新指南，對(duì)于生物學(xué)行為良好的中等風(fēng)險(xiǎn)NB,術(shù)后可輔以4周期的短程化療;對(duì)于生物學(xué)行為較差的中等風(fēng)險(xiǎn)NB,術(shù)后輔以8周期的長(zhǎng)療程化療、放療和免疫療法等。目前COG的中等風(fēng)險(xiǎn)NB,化療方案包括卡鉑、環(huán)磷酰胺、依托泊苷及多柔比星的聯(lián)合化療。(三)高風(fēng)險(xiǎn)NB目高風(fēng)險(xiǎn)的NB患者即使經(jīng)過(guò)最為積極的治療，復(fù)發(fā)病例也超過(guò)50%，總生存率仍較低。高風(fēng)險(xiǎn)NB惠者通常采用多模式治療，包括強(qiáng)化誘導(dǎo)化療、自體骨儲(chǔ)干細(xì)胞移植、鞏固化療和隨后的手術(shù)切除及放療。這組患者治療的主要目的是盡最大努力提高化療緩解率以便更好地進(jìn)行干細(xì)胞移植。治療過(guò)程主要包括誘導(dǎo)化療、手術(shù)切除、鞏固化療、自體外周血造血干細(xì)胞移植局部放療及維持治療。最新-一項(xiàng)前瞻性的II期臨床研究顯示，對(duì)于初治的高危NB患者,I-MIBG放療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熆梢蕴峁┯行е委煷?，之后再序貫給予標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療、手術(shù)、清髓以及自體干細(xì)胞移植治療。新代藥物如維A酸等的研發(fā)則是為了控制微小殘留病灶和腫瘤復(fù)發(fā)。1.誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療主要是指在手術(shù)治療之前，通過(guò)化療減少腫瘤負(fù)荷，促進(jìn)軟組織病灶的完整切除，提高手術(shù)切除率，或骨髓干細(xì)胞移植之肌實(shí)施的化療爭(zhēng)取腫瘤完全緩解，從而為骨髓干細(xì)胞移植創(chuàng)造條件。從20世紀(jì)90年代起在有效的支持治療下，經(jīng)過(guò)密集高強(qiáng)度的誘導(dǎo)化療，化療有效率已上升至70%-80%。對(duì)NB比較敏感的化療藥物有環(huán)磷酰胺(CIX)、長(zhǎng)春新堿(VCR).順鉑(DDP)、依托泊苷(VP16)阿霉素(ADM)等,聯(lián)合化療的效果要強(qiáng)于單藥化療。。國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的化療方案主要有OPEC(VCR、DDP、VPI6CTX)、CAV(CTX、ADM、VCR)、EP(VP16DDP).CA(CTX、ADM)等，均取得一定的效果。Kushner等報(bào)道應(yīng)用CAV與EP方案交替化療5個(gè)療程后手術(shù)，約80%的高風(fēng)險(xiǎn)NB患兒獲得完全緩解或部分緩解。唐鎖勤等人對(duì)28例IV期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，應(yīng)用誘導(dǎo)化療方案(環(huán)磷酰胺柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿化療2周期,之后順鉑、依托泊苷與環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿交替化療4周期)，期間進(jìn)行外周血造血干細(xì)胞采集、手術(shù)切除,然后進(jìn)行自體外周血造血干細(xì)胞移植，術(shù)后行局部放療及13-順式維A酸治療,結(jié)果28例患兒誘導(dǎo)化療結(jié)束時(shí)13例取得完全緩解,11例取得部分緩解,4年無(wú)病生存率接近30%。2.鞏固化療鞏固化療是指誘導(dǎo)化療后，繼續(xù)藥物治療清除殘留腫瘤，鞏固誘導(dǎo)化療期間獲得的緩解，通常采用自體造血干細(xì)胞移植支持下的清髓性化療來(lái)清除耐藥性的腫瘤細(xì)胞。鞏固化療的方案雖然多樣，但均旨在為骨髓干細(xì)胞移植創(chuàng)造有利條件。高劑量的多藥聯(lián)合化療是鞏固化療的基本模式。全美多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，采用白消安聯(lián)合馬法蘭作為自體造血干細(xì)胞移植前的預(yù)處理方案，結(jié)果3年總生存率和無(wú)病生存率分別達(dá)到60%和49%，而以卡鉑、依托泊苷和馬法蘭為預(yù)處理方案的對(duì)照組，分別為48%和33%。研究表明NB自體骨髓移植與異基因骨髓移植的遠(yuǎn)期療效相仿,是因?yàn)樽泽w移植雖然復(fù)發(fā)率高，但移植相關(guān)并發(fā)癥少，異基因移植盡管復(fù)發(fā)率低，但移植相關(guān)并發(fā)癥多。最近，有研究顯示，噻替派、白消安和馬法蘭三藥聯(lián)合的高劑量化療作為自體干細(xì)胞移植的預(yù)處理方案可使高危NB患者的3年無(wú)病生存率達(dá)到37.3%，且其毒副作用均可控制22。近期一項(xiàng)多中心的II期臨床研究顯示131I-MIBG放療聯(lián)合順鉑、依托泊苷和美法侖高強(qiáng)度的化療后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植，可使高風(fēng)險(xiǎn)NB患者的3年無(wú)病生存率達(dá)到20%±7%，總生存率達(dá)62%±8%,且無(wú)明顯不可耐受的毒副作用。3.維持治療體外研究發(fā)現(xiàn)13-順式維A酸可以誘導(dǎo)NB細(xì)胞分化為成熟細(xì)胞，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)表明鞏固治療后應(yīng)用大劑量13-順式維A酸可以顯著改善高風(fēng)險(xiǎn)組NB患者的長(zhǎng)期生存率?；純涸谠煅杉?xì)胞移植后59天,開(kāi)始口服13-順式維A酸，160mg/(m2·d)一天2次,連續(xù)口服14天，休息14天,共治療6個(gè)月,停藥后定期觀察5。然而近期有一項(xiàng)研究表明,對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)NB患者在高強(qiáng)度的清髓化療和自體干細(xì)胞移植后，給予維A酸維持治療，與對(duì)照組相比，在總生存率及無(wú)病生存率方面未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這可能與當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)條件及NB分類(lèi)差異等相關(guān)，因此有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。COG近期進(jìn)行的一項(xiàng)II期隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)(ANBL0032)結(jié)果表明在高風(fēng)險(xiǎn)NB患者的維持治療階段，在應(yīng)用13-順式維A酸的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用Unituxin(ch14.18)單克隆抗體(一種抗腫瘤相關(guān)二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GD2的單克隆抗體)和GMCSF或白介素2,與僅用13-順式維A酸相比，可顯著提高患者的2年無(wú)病生存率及總生存率?；谶@項(xiàng)研究結(jié)果，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)將此治療方案用于高風(fēng)險(xiǎn)NB的治療，近期，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)拓?fù)涮婵德?lián)合環(huán)磷酰胺作為維持化療方案，治療16例IV期完全緩假的NB患兒2年內(nèi)無(wú)病生存率68.75%(11/16)，化療不良反應(yīng)經(jīng)治療可恢復(fù)無(wú)明顯腎臟、神經(jīng)、心臟毒副作用。提示該方案可用于IV期完全緩解的NB患兒的維持治療,是沒(méi)有條件應(yīng)用造血干細(xì)胞移植的患兒可以選擇的維持化療方案之一。兒童腫瘤研究組(COG)治療方案，即COGANBLO9P1方案，包括6周期的誘導(dǎo)治療(環(huán)磷酰胺聯(lián)合拓普替康化療2周期，順鉑聯(lián)合依托泊苷北療2周期，環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿聯(lián)合阿霉素化療1周期，131I-MIBG聯(lián)合伊立替康化療1周期），采用白消安加馬法蘭進(jìn)行預(yù)處理，然后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，術(shù)后、行局部放療和13-順式維A酸維持治療。(四)復(fù)發(fā)性NB復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤仍然是NB治療中最大的挑戰(zhàn)。伊立替康與環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤有顯著療效且不良反應(yīng)可耐受。ABT-751是一種對(duì)復(fù)發(fā)性NB有效的口服微管結(jié)合藥物，它目前仍在進(jìn)行二期試驗(yàn)MitchellD等人發(fā)表的一項(xiàng)I期臨床研究結(jié)果提示第三代紫杉醇TPI287不論是單獨(dú)還是聯(lián)合替莫唑胺在復(fù)發(fā)性NB中均顯示出良好的耐受性及有效性。傳統(tǒng)化療藥物和其他細(xì)胞毒性藥物能顯著提高無(wú)病生存率、降低復(fù)發(fā)率,然而藥物毒性仍然是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題。為了使患者最大限度地獲益，越來(lái)越多的化療輔助用藥相繼問(wèn)世，它們主要通過(guò)減少化療對(duì)正常組織的有害影響或有選擇性地增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性從而擴(kuò)大治療指數(shù)。例如:抗胰島素樣生長(zhǎng)因子I型受體抗體(IMC-A12)是一個(gè)具有很強(qiáng)協(xié)同作用的化療輔助劑，可以顯著提高腫瘤對(duì)常規(guī)化療的凋亡反應(yīng)。最近，一項(xiàng)I期臨床實(shí)驗(yàn)表明，唑來(lái)膦酸與低劑量的環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性NB不僅可以獲得較好的緩解率，而且毒副作用可耐受,為復(fù)發(fā)性NB的治療提供了新策略。近期，一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的關(guān)于253例高危腫瘤復(fù)發(fā)患者的回顧性研究顯示，與傳統(tǒng)二線化療相比，些復(fù)發(fā)患者可能從再次造血干細(xì)胞移植支持的清髓強(qiáng)度化療中獲益。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，靶向治療聯(lián)合化療為復(fù)發(fā)性NB提供了新的治療方向。近期，一項(xiàng)I期臨床研究結(jié)果表明AuroraA激酶抑制劑Alisertib與標(biāo)準(zhǔn)的伊立替康+替莫唑胺方案聯(lián)合可以顯署提高復(fù)發(fā)性NB患者的反應(yīng)率及無(wú)進(jìn)展生存期，并且顯示出良好的耐受性。四、新的治療模式(一)低劑量化療由于NB富含血管，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在NB中表達(dá)水平明顯升高并且影響預(yù)后,是NB抗血管治療的潛在靶點(diǎn),因此NB也適合低劑量化療。與常規(guī)系統(tǒng)性化療最大耐受劑量的給藥方式不同，低劑量化療是以低毒甚至無(wú)毒的藥物最小生物有效劑量，持續(xù)不間斷的長(zhǎng)期給藥，因此也叫做節(jié)拍化療或節(jié)律性化療,除了作用于腫瘤血管與免疫系統(tǒng)外，還可能引起腫瘤細(xì)胞休眠并抑制腫瘤復(fù)發(fā)。兒童免疫力差，低劑量化療可以最大限度地保護(hù)自身免疫功能，減少對(duì)患兒身體的損傷，減低不良副作用，并有可能增加患兒的生存率并改善生存質(zhì)量。臨床前研究發(fā)現(xiàn)低劑量三氧化二砷可以抑制多藥耐藥相關(guān)P糖蛋白表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，低劑量伊立替康聯(lián)合低劑量塞來(lái)昔布可以增強(qiáng)抗腫瘤活性，抑制NB移植腫瘤的生長(zhǎng)。張錦華課題組應(yīng)用低劑量化療治療44例晚期NB,化療結(jié)束時(shí)完全緩解25例，部分緩解7例，穩(wěn)定6例,進(jìn)展6例，還有2例惡性程度高的NB被誘導(dǎo)分化為良性的節(jié)細(xì)胞瘤,10年無(wú)病生存率30.8%。Baker等研究表明降低化療強(qiáng)度、減少化療周數(shù)、縮短療程并不影響療效,3年總生存率為96%。Osone等發(fā)現(xiàn)持續(xù)低劑量伊立替康化療可使NB患者病情穩(wěn)定同時(shí)提高生活質(zhì)量。盡管低劑量化療越來(lái)越引起臨床及科研的關(guān)注，但其藥物的選擇、劑量的確定、應(yīng)用的時(shí)機(jī)等諸多問(wèn)題仍待解決。甚至有研究表明低劑量維A酸治療表達(dá)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的NB時(shí)，不但不誘導(dǎo)其分化成熟，反而誘導(dǎo)其耐藥。目前,確定低劑量化療藥物的最佳生物劑量時(shí)往往帶有經(jīng)驗(yàn)性，仍需更多大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。(二)分子靶向治療近年來(lái)關(guān)于NB發(fā)病的分子機(jī)制的研究不斷深人越來(lái)越多的分子靶向藥物被應(yīng)用于NB的治療。第二代蛋白酶體抑制劑Carfilzomib可增加阿霉素介導(dǎo)的NB細(xì)胞凋亡，該研究結(jié)果可能為NB的治療提供新的策略。但各類(lèi)分子靶向制劑的療效仍需大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。1.靶向NMYC高風(fēng)險(xiǎn)NB中癌基因NMYC顯著擴(kuò)增,且與NB的預(yù)后有關(guān)，提示NMYC很可能是NB的潛在治療靶點(diǎn),但是作為一個(gè)核轉(zhuǎn)錄因子，由于缺乏適合藥物結(jié)合的DNA結(jié)合域表面，NMYC很難被靶向抑制，目前更多采用間接的方法靶向調(diào)節(jié)NMYC。最近發(fā)現(xiàn)能夠抑制BET蛋白家族的JQ1,同時(shí)也是NMYC的潛在抑制劑。JQ1取代NMYC啟動(dòng)子區(qū)域的BRD4,抑制NMYC轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，引起細(xì)胞凋亡,提示JQ1可能是復(fù)發(fā)NB的新的治療藥物。另外,已有二期研究發(fā)現(xiàn)，抗原蟲(chóng)藥二氟甲基鳥(niǎo)氨酸(DFMO,difluoromethylornithine)作為高風(fēng)險(xiǎn)NB標(biāo)準(zhǔn)治療緩解后的維技治療，可使患者獲益，而之前參加COGANBL0032研究接受抗-GD2免疫治療的患者，2年生存率更高,這可能成為另一種降低兒童NB復(fù)發(fā)率的方法。而DFMO是鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的不可逆抑制劑,后者是NMYC的一個(gè)已知的靶基因，提示DFMO對(duì)NB的治療作用，也是通過(guò)間接阻斷NMYC來(lái)實(shí)現(xiàn)的。2.靶向ALK作為NMYC的靶基因，ALK(anaplasticlymphomakinase)在遺傳性NB發(fā)病機(jī)制上有著重要的作用。在大約14%新診斷的高風(fēng)險(xiǎn)NB中,ALK處于突變激活或基因擴(kuò)增狀態(tài)，復(fù)發(fā)NB中ALK突變的亞克隆或者獲得性突變會(huì)增加0。在NB治療上，對(duì)復(fù)發(fā)和難治的NB患兒?jiǎn)为?dú)應(yīng)用ALK抑制劑克唑替尼（crizotinib)進(jìn)行治療的一期臨床研究已經(jīng)完成，結(jié)果卻有些卻令人失望,ALK異常的僅有9%,ALK狀態(tài)未知的僅有6%獲得了大于或等于PR的療效。在NB中常見(jiàn)的ALK基因突變，如F1174L，似乎對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量的克唑替尼相對(duì)耐藥，而通過(guò)增加克唑替尼的劑量可能有效。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ALK和mTOR抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可有協(xié)同作用,這些研究提示了ALK抑制劑在ALK突變患兒中的潛在治療作用。第二代ALK抑制劑，如ceritinib(LDK378)可有效抑制對(duì)克唑替尼耐藥的ALKF1174L突變,目前進(jìn)一步的研究(NCT01742286)正在評(píng)估它的臨床療效。另一個(gè)第二代ALK抑制劑RXDX-1的早期臨床研究(NCT02097810)也正在進(jìn)行。此外，一項(xiàng)克唑替尼聯(lián)合拓?fù)涮婵岛铜h(huán)磷酰胺的一期臨床研究(ADVL1212;NCT01606878)也正在進(jìn)行中。3.靶向PI3K/AKT/mTOR盡管激活機(jī)制尚待闡明，但越來(lái)越多的證據(jù)支持PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在NB的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中的作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多該通路的抑制劑,其中一些已經(jīng)在NB中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。阿法替尼(Afatinib),-種表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，可阻斷表皮生長(zhǎng)因子(EGF)激活PI3K/AKT/mTOR通路，誘導(dǎo)NB細(xì)胞凋亡,抑制NB細(xì)胞的增殖和集落形成，并增強(qiáng)阿霉素在NB中的細(xì)胞毒性。BieerkehazhiS等人發(fā)現(xiàn)，Bosutinib,一種強(qiáng)效的蛋白微酶Src/Abl雙重抑制劑，可以有效地降低Sre/AblPI3K/AKT/mTORMAPK/ERK和JAK/STAT3等信號(hào)通路的活性,并增強(qiáng)阿霉素和依托泊苷在NB細(xì)胞中的細(xì)胞毒性,Bosutinib單獨(dú)或聯(lián)合化療均可有效地抑制NB細(xì)胞生長(zhǎng)，是NB的潛在治療藥物，SF1126是PI3K抑制劑，在臨床前模型中有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，目前正在進(jìn)行一期臨床研究(NCT02337309)。Perifosine,一種口服AKT抑制劑,在成人及兒童實(shí)體腫瘤中的一期研究(NCT00776867),，提示毒副作用尚可耐受,27例高風(fēng)險(xiǎn)NB患者口服后,1例達(dá)CR,9例PFS最短的43個(gè)月,最長(zhǎng)的達(dá)到74個(gè)月,中位PFS54個(gè)月，且不良反應(yīng)很小。Moore及其同事提出可以通過(guò)阻斷mTOR功能以加強(qiáng)對(duì)ALK的抑制，他們發(fā)現(xiàn)，克唑替尼對(duì)ALK的抑制并不影響ALK下游途徑的所有分支,mTOR依賴(lài)性信號(hào)通路仍然具有活性?？诉蛱婺崤cATP競(jìng)爭(zhēng)性mTOR抑制劑Torin2的聯(lián)合應(yīng)用，克服了ALKF1174L/MYCN腫瘤對(duì)克唑替尼的耐藥性，引起了強(qiáng)烈的細(xì)胞周期阻滯，可以抑制NB的生長(zhǎng)。這些研究提示多途徑阻斷ALK下游通路,對(duì)有效治療NB是很必要的。Westhoff等也提出類(lèi)似的實(shí)驗(yàn),用PI3K/TOR抑制劑NVP-BEZ235聯(lián)合傳統(tǒng)化療能夠更有效地治療NB。另外，AKT抑制劑perifosine聯(lián)合mTOR抑制劑temsirolimus的研究(NCT01049841)正在進(jìn)行，因?yàn)榍捌谘芯恳呀?jīng)觀察到了兩者的協(xié)同作用，預(yù)期會(huì)有較好的效果。(三)免疫治療NB的發(fā)生發(fā)展和免疫系統(tǒng)的損傷密切相關(guān)。NB細(xì)胞一方面通過(guò)下調(diào)人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)和ICAM-1等黏附分子的表達(dá)水平，逃避T細(xì)胞和NK細(xì)胞的攻擊,另一方面能夠表達(dá)和釋放4Ig-B7-H3、NKG2D鈣網(wǎng)蛋白、HLA-G蛋白等蛋白分子，抑制或者直接殺傷T細(xì)胞和NK細(xì)胞，甚至能募集組織中的巨噬細(xì)胞來(lái)抑制這些淋巴細(xì)胞的功能。因此免疫治療NB具有理論上的可行性。NB細(xì)胞表面攜帶高水平的神經(jīng)節(jié)苷脂以及含有唾液酸的糖和蛋白分子，參與了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移,尤其是二唾液酸神經(jīng)節(jié)街脂(GD2)在NB中過(guò)表達(dá)，理論上是NB免疫治療的理想靶點(diǎn)。3F8是一種針對(duì)GD2的鼠單克隆抗體，用于IV期NB首次緩解后的維持治療，顯著改善了患者的無(wú)事件生存率。在一項(xiàng)納入166例高危NB患者的回顧性研究中，患者首次緩解后接受三種不同的治療方案:單藥3F8、3F8聯(lián)合靜脈GM-CSF及異維A酸或3F8聯(lián)合皮下GM-CSF及異維A酸，顯示聯(lián)合組優(yōu)于單藥組，總體改善了患者的0s(89]。目前人源性的3F8抗體正在研制中，估計(jì)副作用會(huì)更小。另一種抗GD2的抗體Unituxin(dinutuximab,ch14.18)聯(lián)合化療的小隊(duì)列研究，納人了對(duì)先前多種治療耐藥的6例復(fù)發(fā)或難治性NB患者,5例達(dá)到CR或PR。目前一項(xiàng)COG研究(NCT01767194)正在觀察Unituxin聯(lián)合伊立替康和替莫唑胺的療效。此外，自體干細(xì)胞移植后異維A酸(13-cis-RA)和Unitxin單獨(dú)或聯(lián)合IL-2治療效果的三期隨機(jī)研究(SIOPEN),L1細(xì)胞黏附分子(LI-CAM)聯(lián)合GD2特異性嵌合抗原受體(CARs)，對(duì)密集治療后復(fù)發(fā)或難治性NB的抗腫瘤活性的臨床研究,目前正在進(jìn)行中。盡管抗GD2單克隆抗體在NB中體現(xiàn)了良好的治療前景，然而疼痛等副作用限制了抗GD2單克隆抗體的治療劑量，并且迄今為止，抗GD2單克隆抗體僅在具有最小殘留病灶(MRD)的患者中觀察到了療效，而在大體積NB的患者中很少見(jiàn)到效果。其他的免疫治療方法,包括免疫調(diào)節(jié)的CTLA4檢查點(diǎn)抑制劑、抗腫瘤疫苗以及NK細(xì)胞或抗GD2靶向自體T細(xì)胞等，也都在研究中。基于細(xì)胞免疫的治療甚至在一些腫瘤負(fù)荷大的病例中，也顯示了抗腫瘤活性。五、不良反應(yīng)隨著多藥聯(lián)合化療方案的應(yīng)用及化療強(qiáng)度的增加,患者化療不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度也不斷增加,近年來(lái),嚴(yán)重的遲發(fā)性化療不良反應(yīng)越來(lái)越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。耳毒性和腎毒性是最常見(jiàn)的鉑類(lèi)化療不良反應(yīng)，近期研究表明約50%的患者在治療中或治療后出現(xiàn)聽(tīng)力下降,其中9%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的聽(tīng)覺(jué)障礙。Trahair等人研究表明10%-40%的患者可能出現(xiàn)蛋自尿、血尿、腎小管功能障礙、腎衰竭等癥狀。長(zhǎng)春堿類(lèi)可能引起嚴(yán)重的神經(jīng)毒性。近期研究表明鉑類(lèi)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、長(zhǎng)春堿類(lèi)等可能與第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生相關(guān)。更多的不良反應(yīng)有賴(lài)于大量臨床研究的長(zhǎng)期隨訪，而藥物基因組學(xué)的不斷發(fā)展將有助于預(yù)測(cè)某些不良反應(yīng)的發(fā)生。六、NB預(yù)后非高風(fēng)險(xiǎn)NB的治愈率超過(guò)95%，而高風(fēng)險(xiǎn)NB的治愈率不到50%，因此高風(fēng)險(xiǎn)NB的治療對(duì)于提高NB的總生存率顯得尤為重要。美國(guó)的資料顯示，與1990~1999年階段相比,2000~2010年階段的高風(fēng)險(xiǎn)NB患兒的生存得到了顯著提升。NB預(yù)后與初診年齡、腫瘤部位、腫瘤組織學(xué)類(lèi)型、淋巴結(jié)浸潤(rùn)(1歲以上患兒，仍有爭(zhēng)議)、對(duì)治療的反應(yīng)、腫瘤生物學(xué)行為等有關(guān)初診年齡是影響NB患者的獨(dú)立預(yù)后因素之一，根據(jù)美國(guó)監(jiān)測(cè)流行病學(xué)及預(yù)后(SEER)計(jì)劃1975-2006年的數(shù)據(jù)，NB的5年生存率在1歲以下患兒約為90%,1-4歲患兒約為68%,5~9歲患兒約為52%，10~14歲患兒約為66%Moroz等發(fā)現(xiàn)初診年齡＜18個(gè)月的患兒，預(yù)后明顯優(yōu)于初診年齡＞18個(gè)月的思者,并且認(rèn)為將臨床分期年齡界定為18個(gè)月更為合理。染色體倍數(shù)及染色體片段異常與NB患者的預(yù)后密切相關(guān),LookAT等發(fā)現(xiàn)在2歲以下的浸潤(rùn)性NB患者中，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的化療后，超二倍體患者常有較長(zhǎng)的無(wú)病生存期，而二倍體患者常常很快治療失敗疾病進(jìn)展。因此，INRGSS將二倍體劃分為壩后不良的高危因素之一。早期研究發(fā)現(xiàn)NB細(xì)胞常伴1號(hào)染色體短片段缺失，以Ip36最為常見(jiàn),Parodi等研究提示1p缺失是影響NB預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因系，提示預(yù)后差。研究發(fā)現(xiàn)40%NB患者存在11號(hào)染色體長(zhǎng)臂(11p)缺失或同短臂異位，11p不穩(wěn)定是NB臨床預(yù)后差的獨(dú)立因素之一。NMYC基因擴(kuò)增已被公認(rèn)為評(píng)價(jià)NB預(yù)后的可靠指標(biāo)，其激活、表達(dá)與NB細(xì)胞惡性增重、早期浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為直接相關(guān)12-111近期整合基因組研究表明，缺氧條件下上調(diào)的基因如:SLCO4A1、ENO1HK2、PGK1、MTFP1、HILPDA、VKORCl、TPI1和HIST1H1C,是NB患者的不良預(yù)后因素。此外,NB的預(yù)后與TRK、VEGF、端粒酶等因素也密切相關(guān)。NB可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，臨床表現(xiàn)多樣，低風(fēng)險(xiǎn)組NB具有自行消退與體外誘導(dǎo)分化成熟的特點(diǎn)，而高風(fēng)險(xiǎn)組NB惡性度極高,早期可發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外治療低中風(fēng)險(xiǎn)組NB已經(jīng)取得了令人矚目的成就，但高風(fēng)險(xiǎn)組NB的治愈率仍然很低。NB的早期診斷、早期治療和通過(guò)各學(xué)科的綜合治療改善高風(fēng)險(xiǎn)組NB的療效，是提高NB治愈率的關(guān)鍵所在。盡管目前治療NB的化療方法有多種，但高風(fēng)險(xiǎn)組NB對(duì)化療敏感性差，且易耐藥，治療難度大。目前還需要進(jìn)一步研究NB發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制，總結(jié)臨床治療經(jīng)驗(yàn)改進(jìn)化療方案，為NB的治療提供新的依據(jù)和手段。2022年06月07日2446
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顧松主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 腫瘤科 啊，鄭小朋友提問(wèn)啊，就是醫(yī)生啊，你好啊，然后準(zhǔn)備吃三年的中藥啊，平安肽凍干粉跟調(diào)理中藥可以同時(shí)吃嘛，啊這個(gè)應(yīng)該是沒(méi)問(wèn)題的，可以同時(shí)的沒(méi)有問(wèn)題的，呃，小朋友戒掉多久可以才適合去上學(xué)，上學(xué)有壓力啊，小朋友一般來(lái)說(shuō)戒掉啊滿三個(gè)月。 啊，就可以去了啊，不放心，那延長(zhǎng)到半年都沒(méi)問(wèn)題的啊，上學(xué)壓力嘛，你要求低一點(diǎn)，上學(xué)壓力就低一點(diǎn)好吧，你要求小朋友每次考試考個(gè)八九十分啊，那那就可能稍微高啊，你考90幾分啊，每次都要90幾分，那壓力更高啊，那你要要求小朋友每次考七八十分，那壓力還是可以的啊，不是很大啊，考七八十分其實(shí)啊也是可以的啊啊這樣的話壓力不是很大啊，那我們盡量還是以小兵的身體為主好吧。 呃，小朋友一句話，中藥跟平安肽可以吃沒(méi)問(wèn)題啊，戒療三年三個(gè)月以上就可以上學(xué)，沒(méi)有問(wèn)題啊，這個(gè)問(wèn)題回答到此結(jié)束。 呃，這小編提問(wèn)啊，呃，我們是外。2022年06月03日263
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顧松主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 腫瘤科 呃，這小編提問(wèn)啊，固狀結(jié)合啊，混雜型一期，呃，基細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞一期啊，完整切除理論上不需要化療，后續(xù)基因檢測(cè)一批啊，CQ確是是否要化掉。 呃，這種情況呢，我們建議啊，建議啊，如果有一批CQ抗性缺失的話，這種情況建議還是要做化療四個(gè)療程啊，以盡量減少腫瘤復(fù)發(fā)概率。 啊，盡量減少腫瘤復(fù)發(fā)概率。 因?yàn)榘?，混雜性一期神經(jīng)母細(xì)胞瘤啊，那這種情況屬于低危啊，低危，但是啊，有這個(gè)基因不好的話，我們復(fù)發(fā)的概率會(huì)高一點(diǎn)啊，所以。 啊，你們自己評(píng)估啊，譬如說(shuō)啊，小朋友原來(lái)啊這種啊，你這個(gè)基因如果都好的話，可能復(fù)發(fā)概率只有1%-5%啊，現(xiàn)在小朋友有epq雜痕缺失啊，現(xiàn)在復(fù)發(fā)率在5%-10%，那你這種情況啊，你們自己決定要不要化療啊，那一般來(lái)說(shuō)，我們建議還是盡量選擇啊，化療四個(gè)療程啊，因?yàn)楫吘惯@種化療呢，是盡量比較輕啊，然后副作用也比較小啊，這樣的話可以盡量減少腫瘤復(fù)發(fā)鈣。 好吧，這是我們的建議啊，如果有基因異異常，建議還是化療，好吧，這個(gè)問(wèn)題回答到此結(jié)束。 呃，這小編提問(wèn)。2022年06月01日201
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顧松主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 腫瘤科 啊，還有這個(gè)小朋友啊，呃，放療以后啊，確，確診是頸部同一次淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移啊，頸部淋巴結(jié)那么多，是不是后面淋巴結(jié)也容易復(fù)發(fā)呢？ 啊，這樣子啊，頸部的神經(jīng)部細(xì)胞瘤啊，其實(shí)總體來(lái)說(shuō)效果是蠻好的啊，呃，然后呢，你頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的話啊，后面做過(guò)放療，做過(guò)化療以后，其實(shí)啊，淋巴結(jié)再次啊，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率還是蠻低的，還蠻低的啊，小朋友三個(gè)月淋巴結(jié)都沒(méi)長(zhǎng)啊，所以這種情況以后應(yīng)該來(lái)說(shuō)啊，啊，一般不考慮啊，一般不考慮后面概率也是比較低啊，然后呢，小朋友啊，淋巴結(jié)應(yīng)該是沒(méi)有全部清掃干凈啊，因?yàn)閼?yīng)該是沒(méi)有全部清掃干凈啊，所以后面淋巴結(jié)啊，可能有各種原因再次增大啊，所以我們也統(tǒng)計(jì)過(guò)啊，小朋友頸部淋巴結(jié)腫大啊，有多少是腫瘤引起的啊，不高啊，不高也就2%左右，2%左右啊，像小朋友的情況可能稍微啊，頸部長(zhǎng)腫瘤量啊，可能以后啊，再高一點(diǎn)啊，可能也就在10%左右。 啊，一句話，小朋友以后再次淋巴結(jié)腫瘤啊，轉(zhuǎn)移的話，惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的話比較低啊，10%左右啊，甚至10%不到。 啊，10%不到吧，小朋友有什么不注意的問(wèn)題啊，可以隨時(shí)聯(lián)系我啊，這個(gè)問(wèn)題回答到結(jié)束。 好啊，今天的問(wèn)題啊。2022年05月29日273
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李凱主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 普外、新生兒外科 神經(jīng)母細(xì)胞瘤，無(wú)論是瘤體本身還是轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，對(duì)腎血管的包繞幾乎是不可避免，術(shù)前醫(yī)生也會(huì)和家長(zhǎng)談到這種情況。在這里和大家分享一下幾種神經(jīng)母細(xì)胞瘤使腎臟受累的情況和會(huì)采取的手術(shù)方案。1.神經(jīng)母細(xì)胞瘤包繞腎動(dòng)脈和腎靜脈主干：這種情況需要仔細(xì)的解剖腎動(dòng)脈和腎靜脈，使腎血管骨骼化。年齡小的患兒由于腎動(dòng)脈細(xì)，即便只是一點(diǎn)點(diǎn)內(nèi)膜的損傷，包括機(jī)械的或熱力的損傷就會(huì)誘發(fā)腎血栓的形成。有的血栓形成在術(shù)中即可發(fā)現(xiàn)，術(shù)中的局部尿激酶抗凝或者切開(kāi)取栓可以在一定程度上挽救腎臟，但由于腎血管直徑只有鉛筆芯那么細(xì)小，并不是所有的腎臟血栓的形成可以通過(guò)這種方法挽救。有的時(shí)候出現(xiàn)變異，變異的時(shí)候一根腎動(dòng)脈分成了二根獨(dú)立的腎動(dòng)脈，這時(shí)候，動(dòng)脈就更細(xì)了，對(duì)術(shù)者的要求也就越高了（圖1）。2.神經(jīng)母細(xì)胞瘤對(duì)腎門(mén)分支血管的侵犯：術(shù)者會(huì)仔細(xì)解剖腎門(mén)血管的每一個(gè)細(xì)小分支，以盡最大可能保留腎血供。但也可能出現(xiàn)某個(gè)分支不能保留，損失部分腎實(shí)質(zhì)的情況。這對(duì)醫(yī)生的技巧和耐心都是極大的考驗(yàn)（圖2）。3.腎門(mén)血管受累及腎門(mén)實(shí)質(zhì)的受累：這種情況下，即便主干能夠仔細(xì)的分離出來(lái)而且沒(méi)有受到損傷，但是已經(jīng)進(jìn)入腎門(mén)實(shí)質(zhì)的腫瘤細(xì)胞是沒(méi)法和腎實(shí)質(zhì)分開(kāi)的（圖3）。這時(shí)候就要取舍，如果腫瘤是IV期，鑒于遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移灶無(wú)法通過(guò)手術(shù)清除，即便切除腎臟達(dá)到腫瘤的肉眼完整切除也不能改善預(yù)后，一個(gè)腎臟的損傷反而會(huì)使今后對(duì)進(jìn)一步治療的耐受下降，這時(shí)候就會(huì)考慮保留腎臟殘留部分腫瘤。如果只是三期，完整切除的對(duì)生存的收益很大，可以考慮不再保留受累腎臟。4.腫瘤侵犯非腎門(mén)部位的腎實(shí)質(zhì)：這種情況下可以切除部分腎實(shí)質(zhì)，保留腎實(shí)質(zhì)的血供不會(huì)受影響，如果不損傷集合系統(tǒng)，一般不會(huì)有漏尿的情況。但如果侵犯了大部分的腎實(shí)質(zhì)且腎門(mén)受累，則保留腎臟無(wú)望（圖4）。5.腎靜脈堵塞導(dǎo)致側(cè)枝代償?shù)撵o脈開(kāi)放：這時(shí)候分離腫瘤的時(shí)候特別要仔細(xì)保護(hù)代償?shù)难?，才能保證腎臟回流不受影響，從而保腎成功（圖5）。6.雙側(cè)腎血管均受侵犯：術(shù)者要以同樣的耐心處理兩側(cè)的腎血管。最后，我想說(shuō)的是，醫(yī)者仁心，醫(yī)生一定會(huì)在術(shù)前仔細(xì)的閱片并討論腎血管的風(fēng)險(xiǎn)，制定好手術(shù)的方案和遇到風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)案。術(shù)中，醫(yī)生一定會(huì)仔細(xì)操作，保護(hù)好每一根血管，保留好每一個(gè)器官。有的時(shí)候，腎臟的損失是不得已的選擇，相信醫(yī)生會(huì)用最大的努力為患兒的生命保駕護(hù)航。2022年05月27日1867
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 免疫檢測(cè)點(diǎn)如PD1/PD-L1的抑制劑和CAR-T細(xì)胞治療在內(nèi)的免疫療法在成人腫瘤治療中取得了革命性的進(jìn)展，但大部分兒童腫瘤患者尚未從免疫治療中獲益。同樣未能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，卻憑借利用先天免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的GD2單抗大幅提升了患兒的生存率，也徹底改變了這類(lèi)兒童腫瘤的治療方案。能否進(jìn)一步擴(kuò)展免疫治療，使更多神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患者受益，成為越來(lái)越多的人關(guān)注的話題。2022年4月18日，來(lái)自英美兩國(guó)的科學(xué)家在ClinicalCancerResearch在線發(fā)表綜述文章ImmunotherapyofNeuroblastoma:FactsandHopes，詳細(xì)匯總了免疫療法治療神母細(xì)胞瘤的現(xiàn)狀，并展望了未來(lái)免疫治療可能的應(yīng)用。神經(jīng)母細(xì)胞瘤“免疫原性”神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Neuroblastoma,NB）起源于交感神經(jīng)系統(tǒng)，是發(fā)病率最高的兒童腦外實(shí)體瘤。好發(fā)于五歲以下兒童，尤其是兩歲以下嬰幼兒。我國(guó)神母的發(fā)病率約為10.1/100萬(wàn)（0~14歲兒童）。目前神母的治療方式主要集中在手術(shù)、化療、放療、高劑量化療及干細(xì)胞移植等手段，免疫療法應(yīng)用十分有限。那么既然免疫治療可以在成人實(shí)體瘤中取得突破性進(jìn)展，對(duì)于神母的治療是否也能有所助益呢？可免疫治療往往對(duì)“免疫原性”更高的腫瘤有更好的療效。而包括高危型神母在內(nèi)的許多兒童腫瘤并不具有傳統(tǒng)意義上的“腫瘤免疫原性”。比如，神母的腫瘤突變負(fù)荷不高。與其它很多兒童腫瘤一樣，神母也是由于發(fā)育過(guò)程中相關(guān)蛋白的異常表達(dá)和調(diào)節(jié)造成的。這部分在發(fā)育過(guò)程中表達(dá)的蛋白質(zhì)在發(fā)育完成后的正常組織中沉默，但是患者自身的T細(xì)胞已經(jīng)無(wú)法識(shí)別這些所謂的“癌胚抗原”。這種“無(wú)法識(shí)別”在某種程度上導(dǎo)致了大部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤中缺少腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)一步促使這些腫瘤對(duì)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑，比如PD1/PD-L1的抑制劑以及腫瘤疫苗響應(yīng)率很低。從這些特征看來(lái)，神母屬于典型的免疫“冷”腫瘤。不過(guò)即使神母腫瘤內(nèi)缺乏獲得性免疫反應(yīng)的痕跡，但與大多數(shù)腫瘤一樣，神母仍然有免疫逃逸的跡象。比如神母腫瘤細(xì)胞表面會(huì)下調(diào)MHC-I的表達(dá)，腫瘤內(nèi)有大量抑制性髓系細(xì)胞入侵，還存在多種抑制性的細(xì)胞因子。這些跡象或許指向神母免疫原性的“冷”，未必全是由于缺乏免疫系統(tǒng)可識(shí)別的“危險(xiǎn)”信號(hào)，也可能有免疫逃逸的影響。而這無(wú)疑為免疫治療提供了希望。神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療中的免疫療法由于激發(fā)內(nèi)源性的免疫識(shí)別在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療上收效甚微，科學(xué)家們轉(zhuǎn)而希望采用生物工程手段制造可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞的藥物，由此創(chuàng)造出新的針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。這種依賴(lài)“合成”免疫識(shí)別的免疫治療一般基于單克隆抗體。在單抗之上還能發(fā)展出其它藥物形式，如CAR-T細(xì)胞治療和抗體藥物偶聯(lián)(Antibody–DrugConjugates，ADC)。神經(jīng)母細(xì)胞瘤中目前研究最多也最成熟的靶點(diǎn)是GD2。GD2是一種含有唾液酸的糖鞘脂，集中于細(xì)胞表面，幾乎在神母每一個(gè)腫瘤細(xì)胞表面都有表達(dá)。但在正常組織中的表達(dá)高度受限（主要是小腦和周?chē)窠?jīng)），對(duì)治療神母來(lái)說(shuō)是一個(gè)“完美的靶點(diǎn)”。以GD2為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)主要涉及單抗藥物，CAR-T細(xì)胞療法和腫瘤疫苗等方面。GD2單抗是過(guò)去數(shù)十年唯一被批準(zhǔn)上市的用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的新藥，目前共有三款產(chǎn)品獲批上市。迪妥昔單抗于2015年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是第一款用于治療高危型神經(jīng)母細(xì)胞瘤的單克隆抗體藥物，但是需要和IL2與GM-CSF一起使用。2017年，迪妥昔單抗β在歐洲批準(zhǔn)上市，迪妥昔單抗β與迪妥昔單抗是同一靶點(diǎn)但來(lái)自不同細(xì)胞的兩種單克隆抗體，迪妥昔單抗β可以單獨(dú)使用。該藥由百濟(jì)神州引入中國(guó)，并在2021年被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為我國(guó)第一款治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的單克隆抗體藥物。2020年11月在美國(guó)獲批上市的那西妥單抗是由Y-mAbsTherapeutics開(kāi)發(fā)的首款人源化的GD2單抗，與GM-CSF聯(lián)合使用治療有骨和骨髓轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。目前已由賽生藥業(yè)引入中國(guó)并已被納入快速審批通道。相信在不久的將來(lái)會(huì)有越來(lái)越多的中國(guó)患兒可以從中獲益。GD2單抗主要通過(guò)抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）來(lái)進(jìn)行腫瘤細(xì)胞的殺傷。抗體的Fab段可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的GD2，F(xiàn)c段與殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，不是T細(xì)胞）表面的FcR結(jié)合，激活這些殺傷細(xì)胞并釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，從而殺死腫瘤細(xì)胞。而迪妥昔單抗β可以單獨(dú)使用而迪妥昔單抗不可以。免疫治療起效的主要原因在于抗體能否有效激活殺傷細(xì)胞，如果不能，則需要額外的刺激因子來(lái)一起幫忙實(shí)現(xiàn)殺傷作用，如IL2激活NK細(xì)胞，GM-CSF激活巨噬細(xì)胞。除了單獨(dú)使用GD2單抗，兒童腫瘤學(xué)組織（COG）和圣裘德兒童研究醫(yī)院分別開(kāi)展了臨床試驗(yàn)用于研究GD2單抗和化療聯(lián)合使用在神母患者中的治療效果。前期的結(jié)果顯示，在復(fù)發(fā)性神母患者中，相較于僅使用常規(guī)化療，化療與GD2單抗聯(lián)用效果更好，尤其是對(duì)于患者病灶較大的情況，并且效果相對(duì)持久。目前，COG正在開(kāi)展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)做進(jìn)一步的驗(yàn)證，以期早日將這種治療方案惠及更多患者。雖然GD2單抗的問(wèn)世改善了部分神母患者的預(yù)后，但是目前使用GD2單抗治療也存在一些問(wèn)題。比如不是所有GD2陽(yáng)性的患者都會(huì)響應(yīng)GD2單抗治療，有些患者接受GD2單抗治療后依然會(huì)復(fù)發(fā)，甚至在復(fù)發(fā)之后轉(zhuǎn)為GD2陰性。此外，即便GD2在正常組織中表達(dá)較低，但是依然會(huì)有患者神經(jīng)性疼痛。因此，很多研究人員都在努力對(duì)GD2單抗進(jìn)行優(yōu)化。除了GD2單抗，靶向GD2的CAR-T細(xì)胞治療是第一個(gè)針對(duì)兒童實(shí)體瘤開(kāi)發(fā)的免疫細(xì)胞治療方法。第一代抗GD2的CAR-T使用了和迪妥昔單抗共同的識(shí)別位點(diǎn)?，F(xiàn)有臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示部分患者對(duì)此療法響應(yīng)，并且未產(chǎn)生脫靶和腫瘤外的神經(jīng)毒性。相比較于GD2單抗，CAR-T細(xì)胞療法的副作用主要還是來(lái)自細(xì)胞因子風(fēng)暴，并沒(méi)有產(chǎn)生異常性疼痛或者神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。目前，新一代靶向GD2的CAR-T細(xì)胞療法還在開(kāi)發(fā)中。除了GD2單抗和靶向GD2的CAR-T細(xì)胞療法，Y-mAbsTherapeutics公司正在研發(fā)GD2/GD3的腫瘤疫苗（詳情點(diǎn)擊這里）。除了GD2這個(gè)神母腫瘤細(xì)胞最知名的靶點(diǎn)，其他膜蛋白靶點(diǎn)比如B7-H3（CD276）和ALK也被發(fā)現(xiàn)在神母中有高表達(dá)。相應(yīng)的單抗和CAR-T細(xì)胞療法都在開(kāi)展臨床試驗(yàn)。一些臨床前研究也在關(guān)注如何靶向在神母細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)的蛋白。此外，一些癌睪抗原（CancerTestesAntigens,CTAs），比如NY-ESO-1和PRAME，在神母以及其它一些腫瘤細(xì)胞中有高表達(dá)，但在正常組織中的表達(dá)僅限于睪丸組織，正在被當(dāng)做免疫治療的靶點(diǎn)進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)，不過(guò)目前尚未擴(kuò)展到神母的臨床試驗(yàn)中。潛在的治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的免疫療法GD2單抗在一部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者治療中的成功使得人們相信會(huì)有更多免疫治療手段來(lái)提高神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的治療效果和生存期。但神經(jīng)母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境仍然對(duì)激發(fā)內(nèi)源性的免疫反應(yīng)極為不利。如腫瘤本身會(huì)通過(guò)下調(diào)MHC-I，髓樣來(lái)源的抑制細(xì)胞的浸潤(rùn)和產(chǎn)生TGFβ在內(nèi)的抑制因子來(lái)完成“免疫逃逸”。這些導(dǎo)致獲得性免疫相關(guān)的治療進(jìn)展困難。如何更有效利用先天免疫中的NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞成為神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療的關(guān)鍵。在使用GD2單抗治療的過(guò)程中，有數(shù)據(jù)顯示有NK細(xì)胞受體（NKR）及它的配體表達(dá)的神母患者更容易響應(yīng)GD2單抗治療?？茖W(xué)家還嘗試使用體外擴(kuò)增的具有抗GD2抗體的NK細(xì)胞來(lái)治療神母患者，并且產(chǎn)生了一些治療效果。此外，貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員還開(kāi)發(fā)了抗GD2的CAR-NKT細(xì)胞并且顯示出初步的療效。鑒于腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)CD47來(lái)抑制巨噬細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，因此研究人員考慮將CD47單抗與GD2單抗聯(lián)用，以此來(lái)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤效果，這項(xiàng)研究目前已經(jīng)在復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患者中開(kāi)展了臨床試驗(yàn)。先天免疫之外，以單抗為基礎(chǔ)的免疫治療方法一直是腫瘤免疫治療的重要組成部分。目前研究人員通過(guò)生物工程的手段設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)了雙特異性T細(xì)胞結(jié)合劑（BispecificT-cellEngager,BiTE），通過(guò)連接腫瘤特異性靶點(diǎn)的單抗和CD3單抗使T細(xì)胞特異識(shí)別腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步殺死腫瘤細(xì)胞。除了T細(xì)胞，還有雙特異性NK細(xì)胞結(jié)合劑（BispecificNKcellEngager,BiKE）甚至三特異性殺傷細(xì)胞結(jié)合劑TriKE（可識(shí)別NK細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞同時(shí)帶有細(xì)胞因子）。但是由于實(shí)體瘤微環(huán)境中的免疫抑制，這些結(jié)合劑在實(shí)體瘤中的效果并沒(méi)有在血液瘤中的效果好。此外，研究人員還嘗試構(gòu)建可以同時(shí)識(shí)別兩種腫瘤細(xì)胞抗原的單抗，或者改造Fab段的抗原結(jié)合位點(diǎn)來(lái)讓單抗更好地結(jié)合在腫瘤細(xì)胞表面，進(jìn)而促進(jìn)以單抗為基礎(chǔ)的免疫治療方法的效果。雖然神經(jīng)母細(xì)胞瘤的“免疫特性”顯示其對(duì)于內(nèi)源性T細(xì)胞相關(guān)的免疫反應(yīng)響應(yīng)較低，但是仍然可以嘗試將一些MHC相關(guān)的腫瘤抗原比如PHOX2B作為免疫治療的靶點(diǎn)。PHOX2B是一種癌胚抗原，被認(rèn)為是神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生的關(guān)鍵基因，經(jīng)MHC分子呈遞至神母細(xì)胞表面。PHOX2B在發(fā)育完成的正常組織中基本不表達(dá)。靶向PHOX2B的CAR-T細(xì)胞療法目前已經(jīng)完成了臨床前的概念性驗(yàn)證。針對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤這一類(lèi)免疫原性不強(qiáng)的實(shí)體瘤，還可以通過(guò)使用一些細(xì)胞因子或者放療等手段來(lái)模擬“原位疫苗”，進(jìn)而增加腫瘤的免疫原性，激活抗原提呈進(jìn)一步刺激內(nèi)源性的T細(xì)胞發(fā)揮作用。關(guān)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的新一代CAR-T細(xì)胞療法的開(kāi)發(fā)，主要聚焦在如何提高CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增和存活時(shí)間，以及如何降低腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，同時(shí)還要注意平衡有效性和毒性之間的關(guān)系。雖然靶向GD2的CAR-T細(xì)胞療法有一個(gè)相對(duì)合適的治療窗，基本不會(huì)識(shí)別GD2低表達(dá)的組織導(dǎo)致出現(xiàn)脫靶并造成神經(jīng)毒性，但是新一代CAR-T細(xì)胞療法旨在通過(guò)轉(zhuǎn)錄重編程等手段來(lái)增強(qiáng)治療效果，在治療效果得到提升的同時(shí)可能對(duì)于靶點(diǎn)更加敏感，因此有可能也會(huì)靶向靶點(diǎn)低表達(dá)的正常組織，出現(xiàn)脫靶并造成額外的毒副作用。對(duì)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤這種不具有傳統(tǒng)意義上“腫瘤免疫原性”的實(shí)體瘤來(lái)說(shuō)，GD2單抗的出現(xiàn)極大地鼓舞了研究人員對(duì)于使用免疫療法治療神母的信心，并由此根據(jù)神母自身的免疫特性對(duì)不同免疫治療方法和不同靶點(diǎn)進(jìn)行了嘗試，部分已經(jīng)取得了不錯(cuò)的療效在進(jìn)一步優(yōu)化中。未來(lái)，除了免疫療法本身更新?lián)Q代帶來(lái)的治療效率的提升，與其他療法聯(lián)用也是提升治療效果的重要手段。神經(jīng)母細(xì)胞瘤研究領(lǐng)域的愿景是通過(guò)包含新型免疫治療的新治療方案，在減少長(zhǎng)期副作用較大的放化療的情況下仍有效清除腫瘤。其它高危兒童腫瘤也面臨著針對(duì)成人的傳統(tǒng)免疫治療不適用、高劑量的放化療有嚴(yán)重毒副作用的困境，而神經(jīng)母細(xì)胞瘤在免疫治療上的進(jìn)展也可以為其它兒童腫瘤提供參考。2022年05月27日2103
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董瑞主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 普外、新生兒外科 引言：神經(jīng)母細(xì)胞瘤起源于腎上腺-交感神經(jīng)譜系，它們都特異性表達(dá)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(norepinephrinetransporter,NET)受體，這種受體自然存在于全身的交感神經(jīng)系統(tǒng)中。間苯二肼(metaiodobenzylguanidine,MIBG)是一種去甲腎上腺素類(lèi)似物，它能被NET受體主動(dòng)攝取，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤和正常表達(dá)NET受體的組織積聚。因此，MIBG可被用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷和治療。123I-MIBG在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的診斷應(yīng)用：123I標(biāo)記的MIBG于2008年被FDA批準(zhǔn)用于兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的成像，已成為早期診斷、評(píng)估治療反應(yīng)、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的診斷影像的基石。與131I-MIBG相比，123I-MIBG具有更好的圖像質(zhì)量。診斷方面，其敏感性為88-93%，特異性為83-92%。然而，有10%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤對(duì)MIBG不敏感，因此需要使用18F氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或99mTcMDP骨顯像進(jìn)行替代成像。另外，將SPECT/CT與MIBG結(jié)合，可以將CT的解剖益處與核成像的代謝活動(dòng)結(jié)合起來(lái)，并提高了活性MIBG攝取位置的確定性。鑒于123I-MIBG掃描的敏感性和特異性，123I-MIBG被用于疑似或確診神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例的一線核醫(yī)學(xué)功能成像檢測(cè)。歐洲核醫(yī)學(xué)會(huì)(EANM)目前的建議是對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)行放射性核素成像，用于確認(rèn)、分期、治療計(jì)劃和評(píng)估治療反應(yīng)。國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)小組(INRG)也建議所有高?；颊咴诖_診時(shí)、清髓治療之前以及治療前后對(duì)殘留疾病進(jìn)行MIBG掃描。131I-MIBG在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的治療應(yīng)用：大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)高危神母對(duì)131I-MIBG應(yīng)答率在30%左右，并且是安全可行的。Matthay等在1998年進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)鍵研究調(diào)查了治療劑量范圍。30名患者接受了遞增劑量的131I-MIBG。高達(dá)12mCi/kg的劑量不需要自體干細(xì)胞拯救。在這項(xiàng)研究中，有效率為37%，大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在接受12mCi/kg或更高劑量的患者中。在一定水平上131I-MIBG存在劑量反應(yīng)。當(dāng)自體外周血干細(xì)胞可用時(shí)，18mci/kg亦可安全使用。部分特征人群將從131I-MIBG治療中受益最大，這些特征包括年齡大于12歲，以前幾乎沒(méi)有接受過(guò)治療的患者，以及轉(zhuǎn)移灶僅限于軟組織或骨髓其中之一的患者。聯(lián)合化療方案和131I-MIBG是可以耐受的，副作用特征與單獨(dú)化療相似，其中骨髓抑制是聯(lián)合治療最常見(jiàn)的毒性。一項(xiàng)II期研究著眼于50名患者的聯(lián)合治療，包括卡鉑、依托泊苷和馬法蘭(CEM)、自體干細(xì)胞移植、外照射和131I-MIBG8-12mCI/kg。在難治性和復(fù)發(fā)性疾病患者中只有10%的應(yīng)答率。在對(duì)誘導(dǎo)只有部分反應(yīng)后，接受該方案的組有較高的應(yīng)答率，這表明131I-MIBG的作用在高危疾病的早期治療中可能有更大的效果。前期131I-MIBG治療的理論優(yōu)勢(shì)包括最初減輕腫瘤負(fù)擔(dān)以及避免早期化療耐藥。已對(duì)未接受治療的患者的副作用特征進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)131I-MIBG治療的血液學(xué)副作用低于化療和131I-MIBG聯(lián)合治療，且與單獨(dú)化療的副作用相似。將131IMIBG用作誘導(dǎo)治療時(shí)觀察到的主要毒副作用包括惡心、嘔吐和血液學(xué)副作用，主要是無(wú)臨床顯著出血的血小板減少癥，以及中性粒細(xì)胞減少癥。在化療前使用大劑量131I-MIBG治療患有高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的幼稚患者時(shí)，已看到高應(yīng)答率。最近一項(xiàng)對(duì)16名患者進(jìn)行的II期回顧性研究在確診時(shí)用兩劑131I-MIBG和拓?fù)涮婵?拓?fù)涮婵稻哂蟹派湓雒糇饔?進(jìn)行了治療，體外試驗(yàn)表明可以增加131I-MIBG的攝取。接下來(lái)是標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)治療、手術(shù)和ASCT的清髓治療。在MIBG治療后和聯(lián)合治療結(jié)束時(shí)再次測(cè)量療效。這種誘導(dǎo)治療的組合導(dǎo)致了總的客觀應(yīng)答率(ORR)為57%。這表明早期131I-MIBG作為誘導(dǎo)治療的一部分具有顯著和持久的效果。結(jié)語(yǔ)：神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，需要多學(xué)科的護(hù)理和治療。當(dāng)涉及到成像、預(yù)后判斷和監(jiān)測(cè)時(shí)，123I-MIBG是一種公認(rèn)和推薦的核成像測(cè)試，它與活檢和傳統(tǒng)成像一起提供有價(jià)值的信息。在治療方面，雖然早期結(jié)果是積極的，但131I-MIBG的最佳療效仍然需要探討。仍然需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定每種治療的理想劑量、治療的數(shù)量以及它作為一線治療與搶救治療的作用。然而，很明顯，131I-MIBG有可能成為多方面治療高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的有力工具。參考文獻(xiàn)：[1]OleckiE&GrantCN.MIBGinneuroblastomadiagnosisandtreatment.SeminPediatrSurg.2019Dec28(6):150859.2022年05月19日449
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）-放療視角曾輝醫(yī)生按：神母的解剖決定，術(shù)后輔助放療是不可或缺組成部分，臨床實(shí)踐中哪怕I期沒(méi)有放療都有局部未控。一、概述神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）是兒童最常見(jiàn)的顱外腫瘤，是嬰幼兒最常見(jiàn)的腫瘤。有將近一半的神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生在年齡＜2歲的嬰幼兒。神經(jīng)母細(xì)胞瘤約占兒童腫瘤的6％～10％，占兒童腫瘤死亡率的15％。神經(jīng)母細(xì)胞瘤屬于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，可以起源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任意神經(jīng)節(jié)部位。其最常見(jiàn)的發(fā)生部位是腎上腺，也可以發(fā)生在頸部、胸部、腹部，以及盆腔的神經(jīng)組織。目前已知有少數(shù)幾種人類(lèi)腫瘤可自發(fā)性地從未分化的惡性腫瘤退變?yōu)橥耆夹阅[瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤就屬于其中之一。（一）臨床表現(xiàn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的初發(fā)癥狀不典型，因此在早期診斷有所困難。比較常見(jiàn)的癥狀包括疲乏，食欲減退，發(fā)燒及關(guān)節(jié)疼痛。腫瘤所導(dǎo)致的癥狀取決于腫瘤所處的器官，以及是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。最終的診斷依賴(lài)于術(shù)后的病理，但同時(shí)也要綜合考慮患兒的臨床表現(xiàn)及其他的輔助檢查結(jié)果。（二）分期與風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)1．分期神經(jīng)母細(xì)胞瘤的分期采用國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)（internationalneuroblastomastagingsystem.INSS），該分期基于腫瘤的原發(fā)器官以及轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分期。Ⅰ期：局限于原發(fā)器官，無(wú)轉(zhuǎn)移灶。ⅡA期：次全切除的單側(cè)腫瘤，同側(cè)以及對(duì)側(cè)淋已結(jié)明確無(wú)轉(zhuǎn)移。ⅡB期：次全切除或者是全切除單側(cè)腫瘤，同側(cè)淋巴結(jié)有明確轉(zhuǎn)移，而對(duì)側(cè)淋巴結(jié)明確無(wú)轉(zhuǎn)移。Ⅲ期：腫瘤跨中線侵襲，伴隨或未伴隨局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或者是單側(cè)腫瘤伴有對(duì)側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或者是跨中線生長(zhǎng)的腫瘤并伴有雙側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Ⅳ期：腫瘤播散到遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、骨髓、肝或者是其他器官（除Ⅳs期所定義的器官之外）。Ⅳs期：年齡＜1歲的患兒，腫瘤局限于原發(fā)器官，腫瘤擴(kuò)散局限于肝、皮膚或骨髓（腫瘤細(xì)胞少于10％的骨髓有核細(xì)胞）。2．風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度的不同進(jìn)行重新分期（INRGSS）。新的分類(lèi)體系，將不具有N-myc突變的12～18個(gè)月患兒從以往的高危組重新劃分至中危組。L1期：病灶局限，且無(wú)影像學(xué)確定的危險(xiǎn)因素。L2期：病灶局限，但具有影像學(xué)確定的危險(xiǎn)因素。M期：病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移。Ms期：病灶發(fā)生特異性轉(zhuǎn)移（同上述Ⅳs期）。新的風(fēng)險(xiǎn)分層體系將基于新的INRGSS分期體系、發(fā)病年齡、腫瘤級(jí)別、N-myc擴(kuò)增狀態(tài)、11q染色體不均衡突變，以及多核型因素，將神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒分為低危組、中危組及高危組。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層，治療也相應(yīng)有所不同。低危組：允許進(jìn)行觀察，并待疾病進(jìn)展或者有變化后才進(jìn)行干預(yù)；或者進(jìn)行手術(shù)治療，且往往可以治愈。中危組：手術(shù)切除并輔以化療。高危組：大劑量化療、手術(shù)切除、放療、骨髓/造血干細(xì)胞移植，基于13-順維甲酸的生物治療，以及基于粒細(xì)胞集落刺激因子與白細(xì)胞介素-2的免疫治療。經(jīng)治療后，低危組患兒治愈率＞90％，中危組患者治愈率為70％～90％，然而，高危組患兒的治愈率僅為30％左右。近年來(lái)，隨著免疫治療及新藥物的出現(xiàn)，高危組患兒的預(yù)后有了一定改善。Ⅲ、Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)率仍較高，尤其是Ⅳ期，其中50％為局部復(fù)發(fā)。局部外照射（EBRT）放療的安全性已由多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)。對(duì)Ⅲ、Ⅳ期患兒，在手術(shù)和化療基礎(chǔ)上加放療，期望通過(guò)放療降低局部復(fù)發(fā)率，提高Ⅲ、Ⅳ期的遠(yuǎn)期療效。二、放療（一）放療指征Ⅲ/Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤原發(fā)灶區(qū)或殘留病灶區(qū)需放療的；轉(zhuǎn)移灶減癥放療；Ⅰ～Ⅱ期手術(shù)不能切凈殘留病灶區(qū)需放療的；年齡≥18個(gè)月；新輔助化療后腫瘤包繞大血管不能手術(shù)者，試用術(shù)前放療。（二）放療時(shí)機(jī)放療時(shí)間以自身造血干細(xì)胞移植28～42天內(nèi)為宜，不做自身造血干細(xì)胞移植患者化療結(jié)束后開(kāi)始?；熀螅l(fā)灶手術(shù)困難者（如椎管內(nèi)浸潤(rùn)或腫瘤包繞大血管），可考慮手術(shù)前放療，放療后3～4周再施行手術(shù)，可考慮將全身放療（TBI/）+原發(fā)灶放療，作為自身造血干細(xì)胞移植預(yù)處理方案的組成部分。TMI（三）放療條件粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＞1000；黏膜反應(yīng)＜G2；肝位于放射野內(nèi)者，ALT＜2倍正常值，膽紅素＜1.5倍正常值，無(wú)VOD依據(jù)：氣道位于放射野內(nèi)者，氣管水腫＜G2；腹部放療者，白蛋白＞30g/L；部分腎放射野內(nèi)者，血清肌酐＜1.5倍正常值；雙腎或＞20％單腎放射野內(nèi)者，必須考慮不能損傷腎功能；腎或膀胱放射野內(nèi)，需無(wú)血尿?；純涸\斷后出現(xiàn)由腫瘤壓迫引起的危及生命，或器官功能時(shí)可考慮進(jìn)行急診放療。放療不因發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低而中斷。若出現(xiàn)嚴(yán)重感染中斷放療者，需要修改照射野。（四）放療野與劑量1．放療范圍根據(jù)CT/MR/PET，為了保護(hù)正常組織，一般采用PTV2＝CTV2（GTV2＋1～2cm）＋5mm，加量區(qū)為殘留病灶。如果原發(fā)腫瘤＜5cm，采用PTV1＝CTV1（GTV1＋1～2cm）＋5mm2．放療劑量腫瘤完全切除者，放療劑量21.6Gy/12次，手術(shù)殘留區(qū)加量14.4Gy/8次，放療總量36Gy/20次，局部放療殘留最多加至45Gy/25F。術(shù)前放療給予21.6Gy/12次。移植前TBI劑量10Gy，原發(fā)灶加量10Gy。3．正常組織耐受肝V9＜50％，V18＜25％；雙腎V8＜50％，V12＜20％；脊柱＜20Gy；肺V15＜33％。肝、腎可利用非共面設(shè)野做到以上劑量限制。（五）放療技術(shù)IMRT已經(jīng)被承認(rèn)。胸腔腫瘤的調(diào)強(qiáng)必須有控制呼吸運(yùn)動(dòng)的呼吸門(mén)控或4D-CT掃描，螺旋斷層放療系統(tǒng)（TOMO）能更好地保護(hù)正常器官。2022年05月19日468
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