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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童最常見(jiàn)的顱外實(shí)體腫瘤，發(fā)病部位隱匿，容易早期轉(zhuǎn)移，部分高風(fēng)險(xiǎn)和難治性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的總生存率仍然很低。近年來(lái)隨著新藥的研發(fā)和臨床研究的進(jìn)步,神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療取得了許多新的進(jìn)展,本文就神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床分期，化療尤其是低劑量化療，以及靶向治療和免疫治療方面的進(jìn)展進(jìn)行了綜述,希望為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療提供新的視野和思路。一、臨床表現(xiàn)NB通常發(fā)病部位隱匿，早期無(wú)特異性癥狀，發(fā)展迅速，容易早期轉(zhuǎn)移,診斷困難?；純撼１憩F(xiàn)為體重減輕或不增等生長(zhǎng)發(fā)育異常。50%~70%患兒可出現(xiàn)腹部腫塊，可以是無(wú)癥狀的，也可能導(dǎo)致高血壓、腹痛、腹脹和便秘。頸部和縱隔腫塊在嬰兒中更常見(jiàn)，可侵犯星狀神經(jīng)節(jié)，導(dǎo)致Horner綜合征，腫瘤壓迫氣管可導(dǎo)致肺不張和呼吸窘迫，壓迫食管可導(dǎo)致吞咽困難。35%的患兒在診斷時(shí)有局部淋巴結(jié)侵犯,50%的患兒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，骨、骨髓和肝是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。腫瘤通過(guò)椎間孔侵犯脊髓可導(dǎo)致偏癱，骨轉(zhuǎn)移常可導(dǎo)致劇烈疼痛，NB特別傾向于擴(kuò)散到干骺端、頭骨和眶骨,引起眶周瘀斑(“浣熊眼”),眼球突出，最終視覺(jué)障礙。約25%的患兒可有兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物過(guò)度分泌，從而出現(xiàn)血壓升高、潮紅、出汗、易激惹等癥狀。二、臨床分期目前應(yīng)用于NB的分級(jí)系統(tǒng)有兩套:國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(InternationalNeuroblastomaStagingSystem,INSS)和國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)組分期系統(tǒng)(IntenationalNeuroblastomaRiskGroupStagingSystem,INRGSS)。INSS是1988年由Brodeur在研究Evans分期標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上提出的，是目前國(guó)際上廠泛應(yīng)用的分期系統(tǒng)。INSS是一種術(shù)后分級(jí)系統(tǒng)，主要由手術(shù)結(jié)果骨髓狀態(tài)腫瘤影像學(xué)和核素掃描結(jié)果以及年齡等幾個(gè)要素決定。INSS將NB分為I期、IIA期、IIB期、III期.IV期和IVs期:I期:腫瘤局限于原發(fā)部位，可被完整切除無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;IIA期:局限性腫瘤不能被完整切除，無(wú)典型的淋巴結(jié)受累;IIB期:局限性腫瘤，能或不能被完整切除。附近淋巴結(jié)浸潤(rùn)，對(duì)側(cè)淋巴結(jié)不受累;III期:不能被完整切除，腫瘤超過(guò)中線，伴或不伴鄰近淋巴結(jié)受累，腫瘤或浸潤(rùn)生長(zhǎng)或通過(guò)累及淋巴結(jié)向中線兩邊擴(kuò)散，有對(duì)側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;IV期:播散性生長(zhǎng)腫瘤侵襲遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、骨骨髓、肝、皮膚或其他器官(排除IVs期);IVs期:腫瘤局限于原發(fā)灶,轉(zhuǎn)移局限于皮膚肝臟和(或)骨髓(腫瘤細(xì)胞骨髓有核細(xì)胞10%),嬰兒年齡＜1歲,I-MTGB掃描顯示骨髓陰性,否則為IV期。2009年INRGSS為了在治療前對(duì)患者進(jìn)行分期，由來(lái)自澳大利亞、新西蘭、中國(guó)、歐洲、日本和北美的神經(jīng)母細(xì)胞瘤專(zhuān)家，根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)和圖像定義鳳險(xiǎn)因子(IDRF)開(kāi)發(fā)的一種新的風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)，以利于優(yōu)化治療。INRCSS與INSS在四個(gè)重要方面不同:首先，前者是基于術(shù)前成像和IDRF,而不是外科病理結(jié)果;其次，中線不包括在INRGSS的分期標(biāo)準(zhǔn)中;第三，淋巴結(jié)狀態(tài)不包括在局部疾病的分期中;第四，INSS4S期的年齡上限為12個(gè)月,INRGSSMS期擴(kuò)展到年齡＜18個(gè)月的患者?？偟膩?lái)說(shuō)，INSS1期相當(dāng)于INRGSSL1;INSS2和3相當(dāng)于INRGSSL2;INSS4相當(dāng)于INRGSSM;INSS4S相當(dāng)于INRGSSMS。預(yù)計(jì)下一代INRGSS將通過(guò)并人神經(jīng)母細(xì)胞瘤基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳基因組的表達(dá)譜來(lái)提供更精確的預(yù)后。三、治療INRGSS對(duì)1990~2002年在北美、歐洲、日本和澳大利亞診斷的8800多名患者，根據(jù)腫瘤分期、患者年齡、腫瘤組織學(xué)分類(lèi)和分化等級(jí)、NMYC基因擴(kuò)增狀態(tài)染色體11q畸變和DNA倍體等七個(gè)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素組合進(jìn)行分析，基于16個(gè)預(yù)治療組的5年無(wú)事件生存率(EFS)，將這些NB患者歸類(lèi)為極低、低、中等和高風(fēng)險(xiǎn)組。臨床上也將NB分為低風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)NB進(jìn)行治療。(一)低風(fēng)險(xiǎn)NB低風(fēng)險(xiǎn)NB只需要最低限度的治療。國(guó)際兒童腫瘤組(POG)和兒童癌癥組(CCG)的研究表明，對(duì)INSSI期的NB單純手術(shù)治療,5年生存率就可以達(dá)到95%以上。但是,對(duì)于少數(shù)伴有NMYC基因擴(kuò)增及其他較差生物學(xué)待征的I期患者，術(shù)后需輔以短期的低強(qiáng)度化療。IVs期是比較特殊的腫瘤，Yamamoto等發(fā)現(xiàn)所有IVs期腫瘤在觀察期中均有不同程度的縮小甚至完全消g10目前研究表明，在嚴(yán)密的隨訪下,IVs期(尤其是無(wú)NMYC基因擴(kuò)增的新生兒)病例可單純觀察，必要時(shí)手術(shù)切除2。目前對(duì)于II期NB手術(shù)切除后是否應(yīng)該化療仍然存在爭(zhēng)議比較一致的觀點(diǎn)是，對(duì)于II期NB,如果具有良好的生物和遺傳學(xué)特征，手術(shù)完整切除后，可暫時(shí)不做化療，否則就需要多藥聯(lián)合化療(二)中風(fēng)險(xiǎn)NB對(duì)于伴有局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中等風(fēng)險(xiǎn)NB,治療方案則需要根據(jù)腫瘤生物和遺傳學(xué)特征進(jìn)行制定。前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，III期NB經(jīng)過(guò)四聯(lián)化療藥物化療、手術(shù)和局部殘余病灶放療的綜合治療后，總生存率為71%，對(duì)于超二倍體的III期NB,手術(shù)切除后輔以環(huán)磷酰胺和阿霉素化療,3年總生存率為94%;而對(duì)于二倍體NB,在環(huán)磷酰胺和阿霉素基礎(chǔ)上加上順鉑和替尼泊昔，3年總生存率為52%。最近美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組(COG)的研究報(bào)道無(wú)NMYC基因擴(kuò)增的NB接受化療后，其3年無(wú)事件生存率達(dá)到了93%，明顯高于同期別的伴NMYC基因擴(kuò)增的NB(10%)。根據(jù)COG的最新指南，對(duì)于生物學(xué)行為良好的中等風(fēng)險(xiǎn)NB,術(shù)后可輔以4周期的短程化療;對(duì)于生物學(xué)行為較差的中等風(fēng)險(xiǎn)NB,術(shù)后輔以8周期的長(zhǎng)療程化療、放療和免疫療法等。目前COG的中等風(fēng)險(xiǎn)NB,化療方案包括卡鉑、環(huán)磷酰胺、依托泊苷及多柔比星的聯(lián)合化療。(三)高風(fēng)險(xiǎn)NB目高風(fēng)險(xiǎn)的NB患者即使經(jīng)過(guò)最為積極的治療，復(fù)發(fā)病例也超過(guò)50%，總生存率仍較低。高風(fēng)險(xiǎn)NB惠者通常采用多模式治療，包括強(qiáng)化誘導(dǎo)化療、自體骨儲(chǔ)干細(xì)胞移植、鞏固化療和隨后的手術(shù)切除及放療。這組患者治療的主要目的是盡最大努力提高化療緩解率以便更好地進(jìn)行干細(xì)胞移植。治療過(guò)程主要包括誘導(dǎo)化療、手術(shù)切除、鞏固化療、自體外周血造血干細(xì)胞移植局部放療及維持治療。最新-一項(xiàng)前瞻性的II期臨床研究顯示，對(duì)于初治的高危NB患者,I-MIBG放療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熆梢蕴峁┯行е委煷埃笤傩蜇灲o予標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療、手術(shù)、清髓以及自體干細(xì)胞移植治療。新代藥物如維A酸等的研發(fā)則是為了控制微小殘留病灶和腫瘤復(fù)發(fā)。1.誘導(dǎo)化療誘導(dǎo)化療主要是指在手術(shù)治療之前，通過(guò)化療減少腫瘤負(fù)荷，促進(jìn)軟組織病灶的完整切除，提高手術(shù)切除率，或骨髓干細(xì)胞移植之肌實(shí)施的化療爭(zhēng)取腫瘤完全緩解，從而為骨髓干細(xì)胞移植創(chuàng)造條件。從20世紀(jì)90年代起在有效的支持治療下，經(jīng)過(guò)密集高強(qiáng)度的誘導(dǎo)化療，化療有效率已上升至70%-80%。對(duì)NB比較敏感的化療藥物有環(huán)磷酰胺(CIX)、長(zhǎng)春新堿(VCR).順鉑(DDP)、依托泊苷(VP16)阿霉素(ADM)等,聯(lián)合化療的效果要強(qiáng)于單藥化療。。國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的化療方案主要有OPEC(VCR、DDP、VPI6CTX)、CAV(CTX、ADM、VCR)、EP(VP16DDP).CA(CTX、ADM)等，均取得一定的效果。Kushner等報(bào)道應(yīng)用CAV與EP方案交替化療5個(gè)療程后手術(shù)，約80%的高風(fēng)險(xiǎn)NB患兒獲得完全緩解或部分緩解。唐鎖勤等人對(duì)28例IV期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，應(yīng)用誘導(dǎo)化療方案(環(huán)磷酰胺柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿化療2周期,之后順鉑、依托泊苷與環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿交替化療4周期)，期間進(jìn)行外周血造血干細(xì)胞采集、手術(shù)切除,然后進(jìn)行自體外周血造血干細(xì)胞移植，術(shù)后行局部放療及13-順式維A酸治療,結(jié)果28例患兒誘導(dǎo)化療結(jié)束時(shí)13例取得完全緩解,11例取得部分緩解,4年無(wú)病生存率接近30%。2.鞏固化療鞏固化療是指誘導(dǎo)化療后，繼續(xù)藥物治療清除殘留腫瘤，鞏固誘導(dǎo)化療期間獲得的緩解，通常采用自體造血干細(xì)胞移植支持下的清髓性化療來(lái)清除耐藥性的腫瘤細(xì)胞。鞏固化療的方案雖然多樣，但均旨在為骨髓干細(xì)胞移植創(chuàng)造有利條件。高劑量的多藥聯(lián)合化療是鞏固化療的基本模式。全美多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，采用白消安聯(lián)合馬法蘭作為自體造血干細(xì)胞移植前的預(yù)處理方案，結(jié)果3年總生存率和無(wú)病生存率分別達(dá)到60%和49%，而以卡鉑、依托泊苷和馬法蘭為預(yù)處理方案的對(duì)照組，分別為48%和33%。研究表明NB自體骨髓移植與異基因骨髓移植的遠(yuǎn)期療效相仿,是因?yàn)樽泽w移植雖然復(fù)發(fā)率高，但移植相關(guān)并發(fā)癥少，異基因移植盡管復(fù)發(fā)率低，但移植相關(guān)并發(fā)癥多。最近，有研究顯示，噻替派、白消安和馬法蘭三藥聯(lián)合的高劑量化療作為自體干細(xì)胞移植的預(yù)處理方案可使高危NB患者的3年無(wú)病生存率達(dá)到37.3%，且其毒副作用均可控制22。近期一項(xiàng)多中心的II期臨床研究顯示131I-MIBG放療聯(lián)合順鉑、依托泊苷和美法侖高強(qiáng)度的化療后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植，可使高風(fēng)險(xiǎn)NB患者的3年無(wú)病生存率達(dá)到20%±7%，總生存率達(dá)62%±8%,且無(wú)明顯不可耐受的毒副作用。3.維持治療體外研究發(fā)現(xiàn)13-順式維A酸可以誘導(dǎo)NB細(xì)胞分化為成熟細(xì)胞，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)表明鞏固治療后應(yīng)用大劑量13-順式維A酸可以顯著改善高風(fēng)險(xiǎn)組NB患者的長(zhǎng)期生存率?；純涸谠煅杉?xì)胞移植后59天,開(kāi)始口服13-順式維A酸，160mg/(m2·d)一天2次,連續(xù)口服14天，休息14天,共治療6個(gè)月,停藥后定期觀察5。然而近期有一項(xiàng)研究表明,對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)NB患者在高強(qiáng)度的清髓化療和自體干細(xì)胞移植后，給予維A酸維持治療，與對(duì)照組相比，在總生存率及無(wú)病生存率方面未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這可能與當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)條件及NB分類(lèi)差異等相關(guān)，因此有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。COG近期進(jìn)行的一項(xiàng)II期隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)(ANBL0032)結(jié)果表明在高風(fēng)險(xiǎn)NB患者的維持治療階段，在應(yīng)用13-順式維A酸的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用Unituxin(ch14.18)單克隆抗體(一種抗腫瘤相關(guān)二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GD2的單克隆抗體)和GMCSF或白介素2,與僅用13-順式維A酸相比，可顯著提高患者的2年無(wú)病生存率及總生存率?；谶@項(xiàng)研究結(jié)果，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)將此治療方案用于高風(fēng)險(xiǎn)NB的治療，近期，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)拓?fù)涮婵德?lián)合環(huán)磷酰胺作為維持化療方案，治療16例IV期完全緩假的NB患兒2年內(nèi)無(wú)病生存率68.75%(11/16)，化療不良反應(yīng)經(jīng)治療可恢復(fù)無(wú)明顯腎臟、神經(jīng)、心臟毒副作用。提示該方案可用于IV期完全緩解的NB患兒的維持治療,是沒(méi)有條件應(yīng)用造血干細(xì)胞移植的患兒可以選擇的維持化療方案之一。兒童腫瘤研究組(COG)治療方案，即COGANBLO9P1方案，包括6周期的誘導(dǎo)治療(環(huán)磷酰胺聯(lián)合拓普替康化療2周期，順鉑聯(lián)合依托泊苷北療2周期，環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿聯(lián)合阿霉素化療1周期，131I-MIBG聯(lián)合伊立替康化療1周期），采用白消安加馬法蘭進(jìn)行預(yù)處理，然后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，術(shù)后、行局部放療和13-順式維A酸維持治療。(四)復(fù)發(fā)性NB復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤仍然是NB治療中最大的挑戰(zhàn)。伊立替康與環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤有顯著療效且不良反應(yīng)可耐受。ABT-751是一種對(duì)復(fù)發(fā)性NB有效的口服微管結(jié)合藥物，它目前仍在進(jìn)行二期試驗(yàn)MitchellD等人發(fā)表的一項(xiàng)I期臨床研究結(jié)果提示第三代紫杉醇TPI287不論是單獨(dú)還是聯(lián)合替莫唑胺在復(fù)發(fā)性NB中均顯示出良好的耐受性及有效性。傳統(tǒng)化療藥物和其他細(xì)胞毒性藥物能顯著提高無(wú)病生存率、降低復(fù)發(fā)率,然而藥物毒性仍然是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題。為了使患者最大限度地獲益，越來(lái)越多的化療輔助用藥相繼問(wèn)世，它們主要通過(guò)減少化療對(duì)正常組織的有害影響或有選擇性地增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性從而擴(kuò)大治療指數(shù)。例如:抗胰島素樣生長(zhǎng)因子I型受體抗體(IMC-A12)是一個(gè)具有很強(qiáng)協(xié)同作用的化療輔助劑，可以顯著提高腫瘤對(duì)常規(guī)化療的凋亡反應(yīng)。最近，一項(xiàng)I期臨床實(shí)驗(yàn)表明，唑來(lái)膦酸與低劑量的環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性NB不僅可以獲得較好的緩解率，而且毒副作用可耐受,為復(fù)發(fā)性NB的治療提供了新策略。近期，一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的關(guān)于253例高危腫瘤復(fù)發(fā)患者的回顧性研究顯示，與傳統(tǒng)二線化療相比，些復(fù)發(fā)患者可能從再次造血干細(xì)胞移植支持的清髓強(qiáng)度化療中獲益。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，靶向治療聯(lián)合化療為復(fù)發(fā)性NB提供了新的治療方向。近期，一項(xiàng)I期臨床研究結(jié)果表明AuroraA激酶抑制劑Alisertib與標(biāo)準(zhǔn)的伊立替康+替莫唑胺方案聯(lián)合可以顯署提高復(fù)發(fā)性NB患者的反應(yīng)率及無(wú)進(jìn)展生存期，并且顯示出良好的耐受性。四、新的治療模式(一)低劑量化療由于NB富含血管，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在NB中表達(dá)水平明顯升高并且影響預(yù)后,是NB抗血管治療的潛在靶點(diǎn),因此NB也適合低劑量化療。與常規(guī)系統(tǒng)性化療最大耐受劑量的給藥方式不同，低劑量化療是以低毒甚至無(wú)毒的藥物最小生物有效劑量，持續(xù)不間斷的長(zhǎng)期給藥，因此也叫做節(jié)拍化療或節(jié)律性化療,除了作用于腫瘤血管與免疫系統(tǒng)外，還可能引起腫瘤細(xì)胞休眠并抑制腫瘤復(fù)發(fā)。兒童免疫力差，低劑量化療可以最大限度地保護(hù)自身免疫功能，減少對(duì)患兒身體的損傷，減低不良副作用，并有可能增加患兒的生存率并改善生存質(zhì)量。臨床前研究發(fā)現(xiàn)低劑量三氧化二砷可以抑制多藥耐藥相關(guān)P糖蛋白表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，低劑量伊立替康聯(lián)合低劑量塞來(lái)昔布可以增強(qiáng)抗腫瘤活性，抑制NB移植腫瘤的生長(zhǎng)。張錦華課題組應(yīng)用低劑量化療治療44例晚期NB,化療結(jié)束時(shí)完全緩解25例，部分緩解7例，穩(wěn)定6例,進(jìn)展6例，還有2例惡性程度高的NB被誘導(dǎo)分化為良性的節(jié)細(xì)胞瘤,10年無(wú)病生存率30.8%。Baker等研究表明降低化療強(qiáng)度、減少化療周數(shù)、縮短療程并不影響療效,3年總生存率為96%。Osone等發(fā)現(xiàn)持續(xù)低劑量伊立替康化療可使NB患者病情穩(wěn)定同時(shí)提高生活質(zhì)量。盡管低劑量化療越來(lái)越引起臨床及科研的關(guān)注，但其藥物的選擇、劑量的確定、應(yīng)用的時(shí)機(jī)等諸多問(wèn)題仍待解決。甚至有研究表明低劑量維A酸治療表達(dá)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的NB時(shí)，不但不誘導(dǎo)其分化成熟，反而誘導(dǎo)其耐藥。目前,確定低劑量化療藥物的最佳生物劑量時(shí)往往帶有經(jīng)驗(yàn)性，仍需更多大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。(二)分子靶向治療近年來(lái)關(guān)于NB發(fā)病的分子機(jī)制的研究不斷深人越來(lái)越多的分子靶向藥物被應(yīng)用于NB的治療。第二代蛋白酶體抑制劑Carfilzomib可增加阿霉素介導(dǎo)的NB細(xì)胞凋亡，該研究結(jié)果可能為NB的治療提供新的策略。但各類(lèi)分子靶向制劑的療效仍需大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。1.靶向NMYC高風(fēng)險(xiǎn)NB中癌基因NMYC顯著擴(kuò)增,且與NB的預(yù)后有關(guān)，提示NMYC很可能是NB的潛在治療靶點(diǎn),但是作為一個(gè)核轉(zhuǎn)錄因子，由于缺乏適合藥物結(jié)合的DNA結(jié)合域表面，NMYC很難被靶向抑制，目前更多采用間接的方法靶向調(diào)節(jié)NMYC。最近發(fā)現(xiàn)能夠抑制BET蛋白家族的JQ1,同時(shí)也是NMYC的潛在抑制劑。JQ1取代NMYC啟動(dòng)子區(qū)域的BRD4,抑制NMYC轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，引起細(xì)胞凋亡,提示JQ1可能是復(fù)發(fā)NB的新的治療藥物。另外,已有二期研究發(fā)現(xiàn)，抗原蟲(chóng)藥二氟甲基鳥(niǎo)氨酸(DFMO,difluoromethylornithine)作為高風(fēng)險(xiǎn)NB標(biāo)準(zhǔn)治療緩解后的維技治療，可使患者獲益，而之前參加COGANBL0032研究接受抗-GD2免疫治療的患者，2年生存率更高,這可能成為另一種降低兒童NB復(fù)發(fā)率的方法。而DFMO是鳥(niǎo)氨酸脫羧酶的不可逆抑制劑,后者是NMYC的一個(gè)已知的靶基因，提示DFMO對(duì)NB的治療作用，也是通過(guò)間接阻斷NMYC來(lái)實(shí)現(xiàn)的。2.靶向ALK作為NMYC的靶基因，ALK(anaplasticlymphomakinase)在遺傳性NB發(fā)病機(jī)制上有著重要的作用。在大約14%新診斷的高風(fēng)險(xiǎn)NB中,ALK處于突變激活或基因擴(kuò)增狀態(tài)，復(fù)發(fā)NB中ALK突變的亞克隆或者獲得性突變會(huì)增加0。在NB治療上，對(duì)復(fù)發(fā)和難治的NB患兒?jiǎn)为?dú)應(yīng)用ALK抑制劑克唑替尼（crizotinib)進(jìn)行治療的一期臨床研究已經(jīng)完成，結(jié)果卻有些卻令人失望,ALK異常的僅有9%,ALK狀態(tài)未知的僅有6%獲得了大于或等于PR的療效。在NB中常見(jiàn)的ALK基因突變，如F1174L，似乎對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量的克唑替尼相對(duì)耐藥，而通過(guò)增加克唑替尼的劑量可能有效。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ALK和mTOR抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可有協(xié)同作用,這些研究提示了ALK抑制劑在ALK突變患兒中的潛在治療作用。第二代ALK抑制劑，如ceritinib(LDK378)可有效抑制對(duì)克唑替尼耐藥的ALKF1174L突變,目前進(jìn)一步的研究(NCT01742286)正在評(píng)估它的臨床療效。另一個(gè)第二代ALK抑制劑RXDX-1的早期臨床研究(NCT02097810)也正在進(jìn)行。此外，一項(xiàng)克唑替尼聯(lián)合拓?fù)涮婵岛铜h(huán)磷酰胺的一期臨床研究(ADVL1212;NCT01606878)也正在進(jìn)行中。3.靶向PI3K/AKT/mTOR盡管激活機(jī)制尚待闡明，但越來(lái)越多的證據(jù)支持PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在NB的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中的作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多該通路的抑制劑,其中一些已經(jīng)在NB中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。阿法替尼(Afatinib),-種表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，可阻斷表皮生長(zhǎng)因子(EGF)激活PI3K/AKT/mTOR通路，誘導(dǎo)NB細(xì)胞凋亡,抑制NB細(xì)胞的增殖和集落形成，并增強(qiáng)阿霉素在NB中的細(xì)胞毒性。BieerkehazhiS等人發(fā)現(xiàn)，Bosutinib,一種強(qiáng)效的蛋白微酶Src/Abl雙重抑制劑，可以有效地降低Sre/AblPI3K/AKT/mTORMAPK/ERK和JAK/STAT3等信號(hào)通路的活性,并增強(qiáng)阿霉素和依托泊苷在NB細(xì)胞中的細(xì)胞毒性,Bosutinib單獨(dú)或聯(lián)合化療均可有效地抑制NB細(xì)胞生長(zhǎng)，是NB的潛在治療藥物，SF1126是PI3K抑制劑，在臨床前模型中有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，目前正在進(jìn)行一期臨床研究(NCT02337309)。Perifosine,一種口服AKT抑制劑,在成人及兒童實(shí)體腫瘤中的一期研究(NCT00776867),，提示毒副作用尚可耐受,27例高風(fēng)險(xiǎn)NB患者口服后,1例達(dá)CR,9例PFS最短的43個(gè)月,最長(zhǎng)的達(dá)到74個(gè)月,中位PFS54個(gè)月，且不良反應(yīng)很小。Moore及其同事提出可以通過(guò)阻斷mTOR功能以加強(qiáng)對(duì)ALK的抑制，他們發(fā)現(xiàn)，克唑替尼對(duì)ALK的抑制并不影響ALK下游途徑的所有分支,mTOR依賴(lài)性信號(hào)通路仍然具有活性?？诉蛱婺崤cATP競(jìng)爭(zhēng)性mTOR抑制劑Torin2的聯(lián)合應(yīng)用，克服了ALKF1174L/MYCN腫瘤對(duì)克唑替尼的耐藥性，引起了強(qiáng)烈的細(xì)胞周期阻滯，可以抑制NB的生長(zhǎng)。這些研究提示多途徑阻斷ALK下游通路,對(duì)有效治療NB是很必要的。Westhoff等也提出類(lèi)似的實(shí)驗(yàn),用PI3K/TOR抑制劑NVP-BEZ235聯(lián)合傳統(tǒng)化療能夠更有效地治療NB。另外，AKT抑制劑perifosine聯(lián)合mTOR抑制劑temsirolimus的研究(NCT01049841)正在進(jìn)行，因?yàn)榍捌谘芯恳呀?jīng)觀察到了兩者的協(xié)同作用，預(yù)期會(huì)有較好的效果。(三)免疫治療NB的發(fā)生發(fā)展和免疫系統(tǒng)的損傷密切相關(guān)。NB細(xì)胞一方面通過(guò)下調(diào)人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)和ICAM-1等黏附分子的表達(dá)水平，逃避T細(xì)胞和NK細(xì)胞的攻擊,另一方面能夠表達(dá)和釋放4Ig-B7-H3、NKG2D鈣網(wǎng)蛋白、HLA-G蛋白等蛋白分子，抑制或者直接殺傷T細(xì)胞和NK細(xì)胞，甚至能募集組織中的巨噬細(xì)胞來(lái)抑制這些淋巴細(xì)胞的功能。因此免疫治療NB具有理論上的可行性。NB細(xì)胞表面攜帶高水平的神經(jīng)節(jié)苷脂以及含有唾液酸的糖和蛋白分子，參與了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移,尤其是二唾液酸神經(jīng)節(jié)街脂(GD2)在NB中過(guò)表達(dá)，理論上是NB免疫治療的理想靶點(diǎn)。3F8是一種針對(duì)GD2的鼠單克隆抗體，用于IV期NB首次緩解后的維持治療，顯著改善了患者的無(wú)事件生存率。在一項(xiàng)納入166例高危NB患者的回顧性研究中，患者首次緩解后接受三種不同的治療方案:單藥3F8、3F8聯(lián)合靜脈GM-CSF及異維A酸或3F8聯(lián)合皮下GM-CSF及異維A酸，顯示聯(lián)合組優(yōu)于單藥組，總體改善了患者的0s(89]。目前人源性的3F8抗體正在研制中，估計(jì)副作用會(huì)更小。另一種抗GD2的抗體Unituxin(dinutuximab,ch14.18)聯(lián)合化療的小隊(duì)列研究，納人了對(duì)先前多種治療耐藥的6例復(fù)發(fā)或難治性NB患者,5例達(dá)到CR或PR。目前一項(xiàng)COG研究(NCT01767194)正在觀察Unituxin聯(lián)合伊立替康和替莫唑胺的療效。此外，自體干細(xì)胞移植后異維A酸(13-cis-RA)和Unitxin單獨(dú)或聯(lián)合IL-2治療效果的三期隨機(jī)研究(SIOPEN),L1細(xì)胞黏附分子(LI-CAM)聯(lián)合GD2特異性嵌合抗原受體(CARs)，對(duì)密集治療后復(fù)發(fā)或難治性NB的抗腫瘤活性的臨床研究,目前正在進(jìn)行中。盡管抗GD2單克隆抗體在NB中體現(xiàn)了良好的治療前景，然而疼痛等副作用限制了抗GD2單克隆抗體的治療劑量，并且迄今為止，抗GD2單克隆抗體僅在具有最小殘留病灶(MRD)的患者中觀察到了療效，而在大體積NB的患者中很少見(jiàn)到效果。其他的免疫治療方法,包括免疫調(diào)節(jié)的CTLA4檢查點(diǎn)抑制劑、抗腫瘤疫苗以及NK細(xì)胞或抗GD2靶向自體T細(xì)胞等，也都在研究中?；诩?xì)胞免疫的治療甚至在一些腫瘤負(fù)荷大的病例中，也顯示了抗腫瘤活性。五、不良反應(yīng)隨著多藥聯(lián)合化療方案的應(yīng)用及化療強(qiáng)度的增加,患者化療不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度也不斷增加,近年來(lái),嚴(yán)重的遲發(fā)性化療不良反應(yīng)越來(lái)越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。耳毒性和腎毒性是最常見(jiàn)的鉑類(lèi)化療不良反應(yīng)，近期研究表明約50%的患者在治療中或治療后出現(xiàn)聽(tīng)力下降,其中9%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的聽(tīng)覺(jué)障礙。Trahair等人研究表明10%-40%的患者可能出現(xiàn)蛋自尿、血尿、腎小管功能障礙、腎衰竭等癥狀。長(zhǎng)春堿類(lèi)可能引起嚴(yán)重的神經(jīng)毒性。近期研究表明鉑類(lèi)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、長(zhǎng)春堿類(lèi)等可能與第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生相關(guān)。更多的不良反應(yīng)有賴(lài)于大量臨床研究的長(zhǎng)期隨訪，而藥物基因組學(xué)的不斷發(fā)展將有助于預(yù)測(cè)某些不良反應(yīng)的發(fā)生。六、NB預(yù)后非高風(fēng)險(xiǎn)NB的治愈率超過(guò)95%，而高風(fēng)險(xiǎn)NB的治愈率不到50%，因此高風(fēng)險(xiǎn)NB的治療對(duì)于提高NB的總生存率顯得尤為重要。美國(guó)的資料顯示，與1990~1999年階段相比,2000~2010年階段的高風(fēng)險(xiǎn)NB患兒的生存得到了顯著提升。NB預(yù)后與初診年齡、腫瘤部位、腫瘤組織學(xué)類(lèi)型、淋巴結(jié)浸潤(rùn)(1歲以上患兒，仍有爭(zhēng)議)、對(duì)治療的反應(yīng)、腫瘤生物學(xué)行為等有關(guān)初診年齡是影響NB患者的獨(dú)立預(yù)后因素之一，根據(jù)美國(guó)監(jiān)測(cè)流行病學(xué)及預(yù)后(SEER)計(jì)劃1975-2006年的數(shù)據(jù)，NB的5年生存率在1歲以下患兒約為90%,1-4歲患兒約為68%,5~9歲患兒約為52%，10~14歲患兒約為66%Moroz等發(fā)現(xiàn)初診年齡＜18個(gè)月的患兒，預(yù)后明顯優(yōu)于初診年齡＞18個(gè)月的思者,并且認(rèn)為將臨床分期年齡界定為18個(gè)月更為合理。染色體倍數(shù)及染色體片段異常與NB患者的預(yù)后密切相關(guān),LookAT等發(fā)現(xiàn)在2歲以下的浸潤(rùn)性NB患者中，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的化療后，超二倍體患者常有較長(zhǎng)的無(wú)病生存期，而二倍體患者常常很快治療失敗疾病進(jìn)展。因此，INRGSS將二倍體劃分為壩后不良的高危因素之一。早期研究發(fā)現(xiàn)NB細(xì)胞常伴1號(hào)染色體短片段缺失，以Ip36最為常見(jiàn),Parodi等研究提示1p缺失是影響NB預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因系，提示預(yù)后差。研究發(fā)現(xiàn)40%NB患者存在11號(hào)染色體長(zhǎng)臂(11p)缺失或同短臂異位，11p不穩(wěn)定是NB臨床預(yù)后差的獨(dú)立因素之一。NMYC基因擴(kuò)增已被公認(rèn)為評(píng)價(jià)NB預(yù)后的可靠指標(biāo)，其激活、表達(dá)與NB細(xì)胞惡性增重、早期浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為直接相關(guān)12-111近期整合基因組研究表明，缺氧條件下上調(diào)的基因如:SLCO4A1、ENO1HK2、PGK1、MTFP1、HILPDA、VKORCl、TPI1和HIST1H1C,是NB患者的不良預(yù)后因素。此外,NB的預(yù)后與TRK、VEGF、端粒酶等因素也密切相關(guān)。NB可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，臨床表現(xiàn)多樣，低風(fēng)險(xiǎn)組NB具有自行消退與體外誘導(dǎo)分化成熟的特點(diǎn)，而高風(fēng)險(xiǎn)組NB惡性度極高,早期可發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外治療低中風(fēng)險(xiǎn)組NB已經(jīng)取得了令人矚目的成就，但高風(fēng)險(xiǎn)組NB的治愈率仍然很低。NB的早期診斷、早期治療和通過(guò)各學(xué)科的綜合治療改善高風(fēng)險(xiǎn)組NB的療效，是提高NB治愈率的關(guān)鍵所在。盡管目前治療NB的化療方法有多種，但高風(fēng)險(xiǎn)組NB對(duì)化療敏感性差，且易耐藥，治療難度大。目前還需要進(jìn)一步研究NB發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制，總結(jié)臨床治療經(jīng)驗(yàn)改進(jìn)化療方案，為NB的治療提供新的依據(jù)和手段。2022年06月07日
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劉勸副主任醫(yī)師 江南大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 引言 神經(jīng)母細(xì)胞瘤這一術(shù)語(yǔ)通常是指一系列起源于原始交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)母細(xì)胞性腫瘤(包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、節(jié)細(xì)胞性神經(jīng)母細(xì)胞瘤和節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤)，這些腫瘤與副神經(jīng)節(jié)瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤一樣，也能夠合成和分泌兒茶酚胺。 神經(jīng)母細(xì)胞瘤占所有神經(jīng)母細(xì)胞性腫瘤的97%，具有臨床異質(zhì)性，其發(fā)生部位、組織病理學(xué)表現(xiàn)和生物學(xué)特征各不相同。它們最顯著的特點(diǎn)是臨床行為多樣，可自發(fā)消退，也可生長(zhǎng)成熟為良性節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤，或表現(xiàn)為侵襲性疾病伴轉(zhuǎn)移性播散并導(dǎo)致死亡。神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床多樣性與眾多臨床和生物學(xué)因素密切相關(guān)，但它們的分子學(xué)基礎(chǔ)在很大程度上仍屬未知。例如，大多數(shù)播散性神經(jīng)母細(xì)胞瘤嬰兒在化療和手術(shù)后結(jié)局良好；而即使接受了強(qiáng)化多學(xué)科治療，大多數(shù)18月齡以上的晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒仍會(huì)死于疾病進(jìn)展。 分期系統(tǒng) 神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者有兩種分期系統(tǒng)。本專(zhuān)題采用了結(jié)合國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(International Neuroblastoma Staging System, INSS)以及分子、病理和其它臨床特征的風(fēng)險(xiǎn)分層方法。然而，在相關(guān)文獻(xiàn)中注意到，一些研究納入了國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)組分期系統(tǒng)(International Neuroblastoma Risk Group Staging System, INRGSS)。這些分期系統(tǒng)的具體細(xì)節(jié)如下： ●國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)–INSS于20世紀(jì)90年代被采用，是首個(gè)統(tǒng)一的分期系統(tǒng)。該系統(tǒng)根據(jù)可切除性和向淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移來(lái)確定腫瘤分期。 ●國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)組分期系統(tǒng)–2009年制定的修訂的分期系統(tǒng)INRGSS，其納入了治療前影像學(xué)參數(shù)而非切除時(shí)的發(fā)現(xiàn)。數(shù)據(jù)表明，該修訂的分期系統(tǒng)或許能夠更好地識(shí)別出哪些患者需強(qiáng)化治療。包括兒童腫瘤協(xié)作組(Children‘s Oncology Group, COG)在內(nèi)的所有國(guó)際性合作組織，均在他們的前瞻性研究中驗(yàn)證并使用這個(gè)分期系統(tǒng)。 預(yù)后因素 神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床行為多樣。某些因素會(huì)影響這些腫瘤的生物學(xué)行為，并有助于預(yù)測(cè)結(jié)局；其中一些因素與患者有關(guān)(如診斷時(shí)的年齡)，而大多數(shù)因素都與腫瘤有關(guān)(疾病分期、腫瘤組織學(xué)、分子和細(xì)胞遺傳學(xué)特征)。 分期 — 對(duì)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的結(jié)局而言，就診時(shí)的轉(zhuǎn)移播散程度是最重要的決定因素。盡管向附著于或毗鄰原發(fā)腫瘤的淋巴結(jié)發(fā)生局部擴(kuò)散不會(huì)顯著影響結(jié)局，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病(如骨髓受累)會(huì)使預(yù)后更差。(參見(jiàn)上文‘分期系統(tǒng)’) 診斷時(shí)的疾病分期在一定程度上受到年齡的影響；與較早就診的患者相比，1歲后診斷的患者中3期或4期疾病更常見(jiàn)(80% vs 41%)。 年齡 — 神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童診斷時(shí)的年齡是一項(xiàng)重要的預(yù)后因素。一般而言，診斷時(shí)的年齡越小，生存率就越高(新生兒除外)。(參見(jiàn)下文‘新生兒’) 基于年齡的生存率 — 根據(jù)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果項(xiàng)目(Surveillance Epidemiology and End Results, SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，基于年齡的總生存率(overall survival, OS)如下： ●所有神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童的5年生存率約為80%。 新生兒期之后，年幼兒童似乎預(yù)后最佳，尤其是不超過(guò)18月齡的兒童。該年齡段已納入治療方案以及提議的INRGSS中。1歲以下患兒的散播性疾病結(jié)局顯著優(yōu)于其他年齡組，這在特殊的4S分期中得以體現(xiàn)，該分期僅適用于嬰兒。(參見(jiàn)下文‘MS(4S)期疾病’) 診斷時(shí)年齡介于5-10歲的患兒OS為49%。10歲后確診的患者OS為46%。 盡管青少年神經(jīng)母細(xì)胞瘤呈現(xiàn)出更惰性的表型，但這些患者更常出現(xiàn)晚期復(fù)發(fā)和死亡。即使神經(jīng)母細(xì)胞瘤為低分期、組織學(xué)表現(xiàn)良好或侵襲性較低，也會(huì)隨兒童年齡的增長(zhǎng)而惡化。(參見(jiàn)下文‘組織學(xué)’) 新生兒 — INRGSS MS期(即INSS 4S期)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤新生兒(即2月齡以下的新生兒)通常表現(xiàn)為侵襲性疾病，且不適用于年齡越小結(jié)局越好這個(gè)一般規(guī)律。(參見(jiàn)上文‘基于年齡的生存率’) 在這一小部分患兒中，轉(zhuǎn)移到肝臟的神經(jīng)母細(xì)胞瘤可快速生長(zhǎng)，導(dǎo)致較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。除了伴凝血病的肝功能障礙外，這些轉(zhuǎn)移還可引起肝腫大并繼發(fā)肺損害、腹腔間隔室綜合征和/或腎衰竭。例如，COG的ANBL0531研究納入了49例需要對(duì)癥治療的MS(4S)期神經(jīng)母細(xì)胞瘤嬰兒，其中25例在2月齡之前診斷。25例中有4例死于肝臟轉(zhuǎn)移并發(fā)癥，而診斷時(shí)大于2月齡的24例嬰兒中僅1例死亡。因此，COG目前推薦對(duì)有MS(4S)期神經(jīng)母細(xì)胞瘤并出現(xiàn)肝腫大的年幼嬰兒盡快開(kāi)始化療，化療方案與中危疾病相似。(參見(jiàn)下文‘化療’) 而疾病僅限于腎上腺(常通過(guò)產(chǎn)前超聲診斷)的新生兒預(yù)后良好，通常不需要治療。(參見(jiàn)下文‘存在腎上腺小腫塊的新生兒’)。 MS(4S)期疾病 — 依照INSS標(biāo)準(zhǔn)，4S期神經(jīng)母細(xì)胞瘤指1歲以下嬰兒，其具有可切除的原發(fā)腫瘤(1或2期)和僅限于肝臟、皮膚和骨髓(＜10%)的轉(zhuǎn)移；骨皮質(zhì)轉(zhuǎn)移的嬰兒不在此分類(lèi)中。INRGSS修訂了4S(現(xiàn)在稱(chēng)為MS)的定義，納入了最大18月齡的原發(fā)腫瘤局部轉(zhuǎn)移患兒。診斷時(shí)年齡較小對(duì)預(yù)后的影響見(jiàn)上文。(參見(jiàn)上文‘年齡’) 神經(jīng)母細(xì)胞瘤廣泛轉(zhuǎn)移的患兒通常預(yù)后不良，但MS(或4S)分期患兒除外，其OS超過(guò)90%。原因之一是4S(MS)期嬰兒的腫瘤細(xì)胞可自發(fā)消退。 然而，和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的所有分期一樣，MS(4S)期腫瘤也具有異質(zhì)性。例如，2月齡以下的MS(4S)期新生兒可能表現(xiàn)為更具侵襲性的疾病。因此，患者需要風(fēng)險(xiǎn)校正的治療方案。 組織學(xué) — 盡管在INRGSS風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)中，分子標(biāo)志物在一定程度上取代了組織學(xué)作為獨(dú)立預(yù)后因素的重要性，但組織學(xué)對(duì)年齡較大兒童的某些較高分期腫瘤仍然很重要(參見(jiàn)下文‘細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)’)。預(yù)計(jì)將重新定義COG風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)方案。 神經(jīng)型細(xì)胞和施萬(wàn)型(Schwannian)細(xì)胞之間的平衡有助于將腫瘤分類(lèi)為神經(jīng)母細(xì)胞瘤、節(jié)細(xì)胞性神經(jīng)母細(xì)胞瘤和節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤。而神經(jīng)母細(xì)胞瘤可存在不同的分化程度(未分化型、分化差型或分化型)。這些組織學(xué)亞型詳見(jiàn)其他專(zhuān)題。 1999年制定的國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤病理學(xué)分類(lèi)(International Neuroblastoma Pathology Classification, INPC)系統(tǒng)，將腫瘤臨床行為與組織病理學(xué)特征、其他生物學(xué)變量和患者年齡聯(lián)系起來(lái)。該系統(tǒng)根據(jù)神經(jīng)母細(xì)胞的分化程度、施萬(wàn)基質(zhì)含量、細(xì)胞分裂的頻率[有絲分裂核碎裂指數(shù)(mitosis-karyorrhexis index, MKI)]和診斷時(shí)的年齡將腫瘤分類(lèi)為良好或不良。INPC是之前Shimada風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)系統(tǒng)的修訂版。 在一項(xiàng)INPC系統(tǒng)的效度研究中，組織學(xué)特征良好腫瘤患兒的5年無(wú)事件生存率(event-free survival, EFS)為組織學(xué)特征不良患兒的3倍以上(90% vs 27%)。 細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué) — 盡管尚未在在神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中識(shí)別出具有診斷意義的基因和染色體改變，但存在和預(yù)后有關(guān)的特定分子和細(xì)胞遺傳學(xué)特征，包括MYCN(N-myc)擴(kuò)增、DNA含量(倍數(shù)性)以及全部或部分染色體的獲得或缺失。MYCN擴(kuò)增、倍數(shù)性和節(jié)段性染色體畸變都是為治療確定風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)后因素，這反映了它們的重要性。 治療 協(xié)作組多中心臨床試驗(yàn)改善了神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的結(jié)局，這些試驗(yàn)在認(rèn)識(shí)到會(huì)影響結(jié)局的預(yù)后因素的基礎(chǔ)上采用了綜合性治療方法?；颊邞?yīng)在具有神經(jīng)母細(xì)胞瘤相應(yīng)專(zhuān)業(yè)治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療。(參見(jiàn)下文‘風(fēng)險(xiǎn)分層’) 風(fēng)險(xiǎn)分層 — 神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)來(lái)決定，見(jiàn)列表。患者根據(jù)下列診斷時(shí)的特征分為低、中和高危： ●疾病分期 ●患者年齡 ●有無(wú)MYCN癌基因擴(kuò)增 ●腫瘤DNA含量的定量測(cè)定(DNA指數(shù)或倍數(shù)性) ●腫瘤組織學(xué)表現(xiàn) 隨著人們采用更新的分期系統(tǒng)，并更加深入地了解腫瘤行為和預(yù)后的分子及基因決定因素，風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)系統(tǒng)可能會(huì)不斷改進(jìn)。例如，雖然COG風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)方案是基于INSS腫瘤分期，但正在進(jìn)行和未來(lái)的COG研究中將采用INRGSS描述所有腫瘤的特征。這些研究包括了風(fēng)險(xiǎn)組分層的調(diào)整，其依據(jù)是納入影響預(yù)后的基因改變?nèi)绻?jié)段性染色體畸變，如，11q雜合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)[29]。(參見(jiàn)上文‘分期系統(tǒng)’) 低危疾病 — 根據(jù)COG風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)方案定義低危疾病。低?；颊咄ǔ＞哂械头制诩膊?例如，INSS 1、2A或2B期以及INRGSS L1期)，且腫瘤無(wú)MYCN擴(kuò)增，為超二倍體及組織學(xué)表現(xiàn)良好。一般來(lái)說(shuō)，低危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的結(jié)局非常好。復(fù)發(fā)的患者一般可通過(guò)進(jìn)一步手術(shù)或化療而得到挽救。 外科手術(shù)(大多數(shù)低危疾病患兒的首選) — 大多數(shù)嬰兒期后的低危腫瘤患兒(例如，大于1歲的INSS 1期或2期疾病患兒)適合外科手術(shù)治療[30-34]。接受手術(shù)治療的患兒通常不需要輔助化療。雖然手術(shù)是低危疾病患兒的首選，但是一些有較小腫瘤(例如，INRGSS L1期)的年齡更小患兒通常僅通過(guò)觀察來(lái)處理。(參見(jiàn)下文‘可以?xún)H通過(guò)觀察來(lái)管理的亞組’) 對(duì)1期疾病患兒?jiǎn)渭冃惺中g(shù)治療的2-5年EFS高于93%；進(jìn)一步手術(shù)或化療可成功治療復(fù)發(fā)，因此5年OS為95%。 對(duì)于大多數(shù)無(wú)癥狀的2A或2B期患兒，單用手術(shù)的預(yù)后也非常好。而癥狀性2A或2B期患兒采用類(lèi)似于中危疾病患者的治療方法而給予初始化療；在這組罕見(jiàn)的患者中，只對(duì)化療無(wú)效者行手術(shù)治療。(參見(jiàn)下文‘中危疾病’) 化療曾是早期治療方案的組成部分，但在連續(xù)的臨床試驗(yàn)中逐漸減少了化療的使用且對(duì)患者沒(méi)有不利影響。例如，COG的一項(xiàng)非隨機(jī)臨床研究(P9641)中，納入了915例INSS 2A和2B期嬰兒和兒童，他們?cè)谑中g(shù)切除后接受觀察或化療[35]。僅對(duì)存在以下情況的患者使用化療：有癥狀性疾病或存在相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，診斷時(shí)切除的腫瘤不足50%或在單純手術(shù)治療后存在不可切除的進(jìn)展性疾病。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純手術(shù)治療組與手術(shù)及化療聯(lián)合治療組的5年OS和EFS相似(OS 97% vs 98%；EFS 89% vs 91%)。 可以?xún)H通過(guò)觀察來(lái)管理的亞組 存在腎上腺小腫塊的新生兒 — 對(duì)于6月齡以下存在較小(即實(shí)體腫塊的直徑≤3.1cm以及囊性腫塊的直徑≤5.0cm)的INRGSS L1期無(wú)癥狀性腎上腺腫塊的嬰兒，我們推薦在初始診斷時(shí)進(jìn)行期待性觀察且不進(jìn)行診斷性外科活檢，不給予其他干預(yù)措施(如手術(shù)或化療)。 ●觀察方案–對(duì)于這些患者，我們推薦通過(guò)以下措施進(jìn)行觀察：對(duì)腎上腺腫塊實(shí)施連續(xù)超聲檢查，并且監(jiān)測(cè)尿兒茶酚胺、香草扁桃酸(vanillylmandelic acid, VMA)和高香草酸(homovanillic acid, HVA)。這些隨訪檢查以每3周1次、每6周1次、每12周1次、每24周1次的頻率分別復(fù)查2次。如果腫瘤增大，我們推薦重新回到每3周一次的評(píng)估頻率。如果腫瘤進(jìn)展，患者應(yīng)接受外科活檢且可能行手術(shù)切除；在這組患者中，如果可以安全實(shí)施完全手術(shù)切除，則可以避免化療。 隨著產(chǎn)前影像學(xué)檢查的進(jìn)步，可能在嬰兒出生前檢查出腎上腺腫塊。在針對(duì)新生兒的其他適應(yīng)證進(jìn)行影像學(xué)檢查時(shí)，可能偶然發(fā)現(xiàn)類(lèi)似腫塊。這些患者代表著預(yù)后良好的隊(duì)列。雖然外科手術(shù)可以治愈，但可能有顯著的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，如腫瘤破裂、出血、感染以及造成大血管、神經(jīng)或腎臟損傷。許多研究表明，對(duì)于局灶性神經(jīng)母細(xì)胞瘤新生兒，期待性觀察是安全的，而且此類(lèi)腫瘤多會(huì)自發(fā)消退。 COG的一項(xiàng)前瞻性研究納入了87例6月齡以下且有腎上腺小腫塊的嬰兒，其中83例接受了初始觀察。發(fā)現(xiàn)2/3患兒的腫瘤體積自發(fā)減小，其中27例在隨訪結(jié)束時(shí)無(wú)殘余腫塊。中位隨訪3.2年期間，81%的患兒避免了手術(shù)，3年OS為100%。接受手術(shù)切除的患兒大多數(shù)確診為Ⅰ期疾病。7例患兒手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病并非神經(jīng)母細(xì)胞瘤，而是葉外型肺隔離癥、腎上腺皮質(zhì)腫瘤和血腫。 無(wú)肝腫大的MS(4S)期嬰兒 — 對(duì)于無(wú)肝腫大的無(wú)癥狀性MS(4S)期嬰兒，若腫瘤無(wú)MYCN擴(kuò)增、為超二倍體及組織學(xué)表現(xiàn)良好，也可初始接受觀察。這些患兒的自發(fā)消退率較高(高達(dá)70%)，因此可延遲治療。 我們提供的觀察方案與有腎上腺小腫塊的嬰兒相似：進(jìn)行肝臟和原發(fā)腫塊的超聲影像學(xué)檢查。這組4S(MS)期疾病患者可能獲益于長(zhǎng)期觀察(即自診斷之日起2-3年)。(參見(jiàn)上文‘存在腎上腺小腫塊的新生兒’) 對(duì)于存在腫瘤增長(zhǎng)和/或進(jìn)展性疾病相關(guān)癥狀(例如，由于脊髓壓迫而存在神經(jīng)系統(tǒng)受損風(fēng)險(xiǎn)的患者)的患者，應(yīng)根據(jù)中危疾病的治療方法，轉(zhuǎn)診行外科活檢或切除以及有可能行化療。(參見(jiàn)下文‘化療’) COG的ANBL1232(NCT02176967)研究旨在針對(duì)18月齡以下INGRSS MS分期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，進(jìn)一步制定標(biāo)準(zhǔn)，以明確哪些患兒可以延遲或者避免化療，哪些患兒由于存在結(jié)局較差的風(fēng)險(xiǎn)而需要盡快治療。 1歲以下的局灶性疾病嬰兒 — 對(duì)于某些無(wú)癥狀、局灶性、經(jīng)活檢證實(shí)(即INSS 1、2或3期，INRGSS L1或L2期)、組織學(xué)表現(xiàn)和基因組學(xué)表現(xiàn)良好(無(wú)MYCN擴(kuò)增或節(jié)段性染色體畸變)的1歲以下神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，一些專(zhuān)家給予觀察治療。這些患兒可能通過(guò)密切監(jiān)測(cè)影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物(如尿兒茶酚胺)來(lái)觀察。(參見(jiàn)上文‘組織學(xué)’和‘細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)’) 然而，該觀察策略還處于研究階段，另外一些專(zhuān)家可能會(huì)對(duì)這些患者采用標(biāo)準(zhǔn)的治療方法(如手術(shù)或化療)。COG的ANBL1232(NCT02176967)研究旨在擴(kuò)大可能僅需觀察隨訪或初始活檢后隨訪患者的標(biāo)準(zhǔn)。 支持這些患者接受觀察的數(shù)據(jù)如下： 在一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)多中心研究中，340例無(wú)MYCN擴(kuò)增的局灶性神經(jīng)母細(xì)胞瘤嬰兒中的93例(27%)在初始診斷后接受了觀察，未對(duì)肉眼可見(jiàn)的殘余腫瘤行一期切除，也未接受化療[47]。該研究的結(jié)果如下： ●中位隨訪58個(gè)月時(shí)，93例患兒中的44例(47%)自發(fā)緩解，其中17例完全緩解。35例(38%)出現(xiàn)局部進(jìn)展或至4S期的證據(jù)，4例(4%)進(jìn)展至4期，以及10例(11%)的腫瘤大小無(wú)變化。 ●對(duì)有進(jìn)展證據(jù)的兒童采用了手術(shù)和/或化療進(jìn)行挽救。 ●腫瘤消退發(fā)生在較長(zhǎng)的時(shí)間范圍內(nèi)，至出現(xiàn)最初消退證據(jù)和至完全消退的中位時(shí)間分別為3.3個(gè)月和10個(gè)月。在44例腫瘤消退的患兒中，15例(34%)在1歲之后才出現(xiàn)最初的消退證據(jù)。 ●在初始采取觀察措施的患兒中，3年OS和無(wú)轉(zhuǎn)移生存率為99%和94%，與初始措施為手術(shù)或化療的患兒無(wú)顯著差異。 中危疾病 — 根據(jù)COG風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)方案，中危疾病包括： ●小于18月齡的患兒中，無(wú)MYCN擴(kuò)增的3期疾病(無(wú)論組織學(xué)表現(xiàn)如何) ●大于18月齡的患兒中，無(wú)MYCN擴(kuò)增且組織學(xué)特征良好的3期疾病 ●無(wú)MYCN擴(kuò)增的4期嬰兒，以及無(wú)MYCN擴(kuò)增并具有二倍體腫瘤或不良組織學(xué)特征的4S期嬰兒亞組 化療 — 對(duì)于中危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童，我們建議采用中等強(qiáng)度的多藥物新輔助化療(如多柔比星、環(huán)磷酰胺、鉑類(lèi)藥物和依托泊苷)聯(lián)合或不聯(lián)合手術(shù)切除，而不是單純手術(shù)治療。治療的目標(biāo)是給予足夠的化療時(shí)間(無(wú)論是否行后續(xù)手術(shù))，以達(dá)到至少部分緩解(partial response, PR；軟組織腫塊至少減少50%)以及轉(zhuǎn)移性疾病緩解。 化療的療程通常為6-24周，并根據(jù)具體腫瘤組織學(xué)和生物學(xué)特征加以?xún)?yōu)化。例如，接受長(zhǎng)期化療的患者通常具有組織學(xué)特征不良的腫瘤、二倍體(即DNA指數(shù)=1)或節(jié)段性染色體畸變(即1p的LOH或11q不平衡的LOH)。 聯(lián)合療法的理論基礎(chǔ)來(lái)自于一項(xiàng)兒童癌癥工作組(Children‘s Cancer Group, CCG)的報(bào)告，其中中期疾病患兒接受了5個(gè)療程的化療，隨后接受手術(shù)、再一個(gè)療程的化療、針對(duì)肉眼可見(jiàn)殘留病變的放療以及額外4個(gè)療程的化療[12]。4年EFS在生物學(xué)特征良好的患者中為100%，而在具有至少一項(xiàng)不良生物學(xué)特征的嬰兒中為90%。 該治療方案的成功使后續(xù)臨床研究減少了化療和局部控制手段的強(qiáng)度，如下列研究所示： ●在COG的一項(xiàng)中危神經(jīng)母細(xì)胞瘤試驗(yàn)中，生物學(xué)特征較好的腫瘤患者接受了4個(gè)療程的化療，生物學(xué)特征不佳的腫瘤患者接受了8個(gè)療程的化療。與既往采用更多療程化療的研究相比，該方法的療效一樣良好，3年EFS和OS分別為88%和96%。 ●在一項(xiàng)由兒童腫瘤學(xué)會(huì)歐洲神經(jīng)母細(xì)胞瘤網(wǎng)絡(luò)(Society of Pediatric Oncology European Neuroblastoma Network)開(kāi)展的研究中，腫瘤不可切除的嬰兒接受了低劑量環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿治療，直至腫瘤可以切除。該研究的180例嬰兒中包括84例3期腫瘤患兒。結(jié)果再次表明，降低化療強(qiáng)度不影響5年EFS或OS，其分別為90%和99%。 ●COG的一項(xiàng)中危神經(jīng)母細(xì)胞瘤ANBL0531(NCT00003093)試驗(yàn)在縮減新輔助化療療程和/或手術(shù)的情況下，顯示出極好的生存結(jié)局[50]。在這項(xiàng)單組III期試驗(yàn)中，根據(jù)年齡、疾病分期、遺傳學(xué)和組織學(xué)特征對(duì)404例患者進(jìn)行分層和治療?；颊叻謩e接受2、4或8個(gè)療程的新輔助化療，具有不良組織學(xué)特征、二倍體(即DNA指數(shù)=1)或節(jié)段性染色體畸變(如1p的LOH或11q的不平衡LOH)的患者接受療程更長(zhǎng)的化療。根據(jù)腫瘤的反應(yīng)，患者隨后接受手術(shù)或額外的化療。部分緩解或療效更好的患者(占大多數(shù))沒(méi)有進(jìn)行手術(shù)治療。未能達(dá)到確定治療終點(diǎn)的患者接受了額外的化療。該研究包含了一些先前被認(rèn)為是低?；蚋呶＜膊〉幕颊撸@限制了將結(jié)果與其它評(píng)估該方法的研究進(jìn)行比較的能力。 納入的404例患者的3年EFS為83%，OS為95%。局灶性腫瘤(2期和3期)患者3年EFS為88%，OS為100%。 4S期嬰兒3年OS為82%，主要是由于肝腫大引起的早期死亡。 4期嬰兒的3年EFS和OS分別為78%和91%。然而，在這組患者中，腫瘤生物學(xué)特征不良的患者比生物學(xué)特征良好者的結(jié)局更差(3年EFS 67% vs 87%)，這表明這些患者可能需要采用不同的治療策略。(參見(jiàn)上文‘預(yù)后因素’) 化療2、4或8個(gè)療程的患者3年EFS分別為87%、87%和80%；3年OS為99%、94%和87%。 手術(shù) — 對(duì)于中危神經(jīng)母細(xì)胞瘤，不建議初始進(jìn)行積極的手術(shù)切除，除非能在不危及鄰近重要結(jié)構(gòu)的情況下切除腫瘤。術(shù)前化療可使腫瘤減小而更易于切除，甚至無(wú)需切除[50]。初始化療未獲得部分緩解或非常好的部分緩解(very good partial response, VGPR)的患者適合行手術(shù)，緩解程度如何由患者總體風(fēng)險(xiǎn)分層決定。對(duì)于此類(lèi)患者，決定進(jìn)行手術(shù)而不是額外化療是基于：切除有可能可以達(dá)到預(yù)期的效果而對(duì)重要結(jié)構(gòu)(例如，腎臟、神經(jīng)或血管結(jié)構(gòu))無(wú)顯著風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)論如何，所有患者均應(yīng)進(jìn)行初始外科活檢以做出診斷及識(shí)別組織學(xué)和基因組特征，這可為初始化療療程提供信息。 完全切除的可行性取決于腫瘤部位和活動(dòng)度、與大神經(jīng)和大血管的關(guān)系、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及患兒年齡。剛做出診斷時(shí)應(yīng)該避免為完全切除大的原發(fā)腫瘤而犧牲重要器官。若能夠安全切除的腫瘤不足50%，則應(yīng)延遲手術(shù)，并在活檢后采取化療，以獲得部分緩解或VGPR(基于具體風(fēng)險(xiǎn)分層)，或者便于能夠更安全地實(shí)施手術(shù)從而獲得目標(biāo)腫瘤反應(yīng)。 最佳結(jié)局所需的最終手術(shù)切除范圍一直存在爭(zhēng)議。來(lái)自COG的ANBL0531研究的數(shù)據(jù)表明，組織學(xué)特征良好的局灶性腫瘤患者接受化療(無(wú)論是否接受手術(shù))都可獲得較好的EFS和OS，并且治療結(jié)束時(shí)達(dá)到部分緩解的目標(biāo)，即使未行手術(shù)切除也是如此。 避免放療 — 協(xié)作組避免對(duì)中危疾病患者進(jìn)行放療，并推薦放療僅用于出現(xiàn)緊急危及生命或器官的并發(fā)癥，以及在手術(shù)和化療后仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展的情況。 高危疾病 — 疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)最高的患者為：大于18齡，且存在播散性疾病或者伴不良標(biāo)志物(如MYCN擴(kuò)增)的局灶性疾病。雖然采用了積極的多學(xué)科治療，但目前的生存率仍太低而難以接受(約50%)，而且結(jié)局改善是以嚴(yán)重的早期和晚期毒性為代價(jià)。(參見(jiàn)下文‘預(yù)后’) 積極的多學(xué)科治療方案(包括化療、手術(shù)切除、造血干細(xì)胞移植、放療和免疫治療)使生存結(jié)局得到改善。在采用這種方法之前，高危疾病兒童長(zhǎng)期生存的幾率低于15%。隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)一致表明，在接受清髓化療聯(lián)合干細(xì)胞挽救的患者中，EFS得到改善，其中部分研究顯示特定患者群的OS改善。 治療措施 — 下文簡(jiǎn)要總結(jié)高危疾病的一般治療措施，包括誘導(dǎo)治療、局部控制(手術(shù)切除和放療)、通過(guò)兩次自體造血干細(xì)胞移植鞏固治療，以及維持治療。具體治療的詳細(xì)內(nèi)容不在本文的探討范圍之內(nèi)，應(yīng)在具有治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤經(jīng)驗(yàn)的兒科腫瘤科醫(yī)生、外科醫(yī)師和放射腫瘤科醫(yī)生組成的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)下進(jìn)行治療。此外，該治療方案可能根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的情況進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。 誘導(dǎo) 化療 — 在誘導(dǎo)期，使用5個(gè)療程的多藥加強(qiáng)化療(長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、托泊替康、多柔比星、順鉑、依托泊苷)來(lái)縮小原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤。由于這些患者的病變通常不可切除，誘導(dǎo)化療的基本原理是減輕腫瘤負(fù)荷并利于嘗試進(jìn)行局部控制。 在研的誘導(dǎo)治療 — 對(duì)于一些高?；颊?，COG的III期臨床試驗(yàn)ANBL1531(NCT03126916)還評(píng)估了ALK抑制劑和治療性I131間位碘代芐胍(meta-iodobenzylguanidine, MIBG)聯(lián)合誘導(dǎo)化療的安全性及對(duì)EFS的影響。 ●ALK抑制劑–在COG的ANBL1531研究納入的ALK激活突變患者中，在第1個(gè)療程的誘導(dǎo)化療后給予克唑替尼直至鞏固期，然后在自體造血干細(xì)胞移植后重新開(kāi)始使用。10%-15%的新發(fā)高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者存在ALK受體酪氨酸激酶的激活突變，且大量評(píng)估ALK抑制劑的臨床前試驗(yàn)和早期試驗(yàn)證實(shí)了該方法的安全性和有效性。 ●MIBG療法–COG的ANBL1531試驗(yàn)納入MIBG高攝取疾病患者，隨機(jī)分配至第3和4誘導(dǎo)療程之間接受I131-MIBG治療或是接受無(wú)I131-MIBG的標(biāo)準(zhǔn)治療。 雖然釋放γ射線的123I-MIBG是對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤具有高度特異性的有效功能性成像方式，但釋放高能β和γ射線的131I-MIBG對(duì)復(fù)發(fā)性疾病有效，其通過(guò)針對(duì)性輻射致DNA損傷來(lái)發(fā)揮作用[67]。MIBG治療對(duì)骨髓和骨轉(zhuǎn)移疾病有效[68]。這支持了如下基本原理：誘導(dǎo)期間納入MIBG治療可進(jìn)一步減輕誘導(dǎo)化療期間轉(zhuǎn)移性腫瘤負(fù)荷。一些I期和II期研究已證實(shí)該方法具有較好的緩解率和較少的毒性反應(yīng)。 局部控制 — 與其它侵襲性轉(zhuǎn)移性癌癥一樣，局部控制原發(fā)腫瘤對(duì)于高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤具有重要作用，患者需同時(shí)接受手術(shù)和放療(在鞏固化療后進(jìn)行)。 手術(shù) — 在播散性疾病患者中，對(duì)肉眼可見(jiàn)的原發(fā)腫瘤行全切術(shù)的重要性存在爭(zhēng)議，一些研究顯示全切后的結(jié)局較好，其他研究則不然。應(yīng)由具備切除廣泛浸潤(rùn)性腫瘤經(jīng)驗(yàn)的兒外科醫(yī)師切除腫瘤。應(yīng)在幾個(gè)療程的誘導(dǎo)化療使腫瘤縮小及侵襲性變小后進(jìn)行切除。 放療 — 推薦對(duì)高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的原發(fā)腫瘤床進(jìn)行放療，且在大多數(shù)治療方案中是在鞏固治療后實(shí)施。其有助于防止局部腫瘤復(fù)發(fā)。關(guān)于照射野是否應(yīng)包括鄰近原發(fā)腫瘤的淋巴結(jié)還存在爭(zhēng)議。同樣，關(guān)于哪些轉(zhuǎn)移性病灶需要照射，以及其如何影響局部和總體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)還存在爭(zhēng)議。對(duì)于鞏固治療后原發(fā)部位仍有殘余腫瘤的患者，放療增效的有效性數(shù)據(jù)也存在分歧。SIOPEN(International Society for Paediatric Oncology European Neuroblastoma)的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤研究2(High-Risk Neuroblastoma Study 2, HR-NBL2；NCT04221035)，正在探究這種方法。 鞏固 — 化療和手術(shù)減小腫瘤體積后，鞏固期治療包括：大劑量化療及隨后的自體造血干細(xì)胞移植。事實(shí)上大多數(shù)高?；颊咴谠\斷時(shí)就有骨髓轉(zhuǎn)移，這似乎會(huì)影響自體骨髓用于重建，早期的臨床試驗(yàn)使用免疫磁性“凈化”的干細(xì)胞制品[57]。然而，在COG的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究中，通過(guò)免疫磁性方法對(duì)外周血干細(xì)胞制品進(jìn)行抗腫瘤凈化并未改善復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或OS。 一篇Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了3項(xiàng)在739例高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒中進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)，該系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明通過(guò)造血干細(xì)胞挽救進(jìn)行鞏固治療能夠改善EFS但未改善OS[90]。在該分析中，與常規(guī)治療相比，大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植改善了EFS(HR 0.79，95%CI 0.70-0.90)，且其中2項(xiàng)試驗(yàn)中OS顯現(xiàn)改善趨勢(shì)，但結(jié)果不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR 0.86，95%CI 0.73-1.01)。兩組在繼發(fā)性惡性疾病和治療相關(guān)性死亡上無(wú)差別，但其中一項(xiàng)試驗(yàn)顯示，干細(xì)胞移植組特定治療相關(guān)毒性(如腎臟影響、間質(zhì)性肺炎和靜脈閉塞性疾病)的發(fā)生率顯著高于常規(guī)化療組。 兩次移植 — 對(duì)于高危疾病患者，與單次移植相比，已證實(shí)兩次自體造血干細(xì)胞移植用于鞏固可改善疾病結(jié)局。 在一項(xiàng)多中心研究中，355例高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者在誘導(dǎo)治療后，被隨機(jī)分配到采用卡鉑-依托泊苷-美法侖(carboplatin-etoposide-melphalan, CEM)的單次移植組，或先用塞替派-環(huán)磷酰胺(thiotepa-cyclophosphamide, TC)，再用改良CEM(TC:CEM)的兩次移植組[60]。高危疾病是指：發(fā)生于任何年齡兒童的伴MYCN癌基因擴(kuò)增的腫瘤；組織學(xué)特征不良、不可切除的局灶性疾??；或是在診斷時(shí)大于18月齡兒童的轉(zhuǎn)移性疾病。中位隨訪約5年半后，雖然相對(duì)于接受單次移植的患者，兩次移植組的3年EFS有所增加(61% vs 48%)，但兩組的3年OS差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(74% vs 69%)。對(duì)于接受免疫治療的患者亞組，兩次移植改善了EFS(73% vs 55%)和OS(84% vs 74%)。兩組的重度黏膜、感染性或肝臟毒性的累積發(fā)生率，以及方案相關(guān)死亡率均相似。另外，治療劑量有所增加，因此繼發(fā)性癌癥等遲發(fā)效應(yīng)的監(jiān)測(cè)變得更為重要。 基于這些結(jié)果，這種兩次移植策略目前已納入到評(píng)估高危疾病患者不同誘導(dǎo)策略的COG ANBL1531試驗(yàn)中(參見(jiàn)上文‘誘導(dǎo)’) 在研的鞏固治療 ●其他干細(xì)胞移植技術(shù)(美法侖聯(lián)合白消安的大劑量化療)–一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，與CEM方案相比，美法侖聯(lián)合白消安的大劑量化療更具優(yōu)勢(shì)[91]。在一項(xiàng)歐洲的III期臨床試驗(yàn)中，約600例多藥誘導(dǎo)方案治療有效的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，被隨機(jī)分配至大劑量白消安聯(lián)合美法侖化療組或是CEM方案組，隨后行自體造血干細(xì)胞移植。與CEM方案治療的患者相比，接受白消安聯(lián)合美法侖的患者3年EFS(50% vs 38%)和5年OS(54% vs 41%)有改善。白消安聯(lián)合美法侖組有4%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重危及生命的毒性反應(yīng)，CEM組有10%出現(xiàn)。 COG的ANBL1531試驗(yàn)在高危疾病患者中，對(duì)大劑量美法侖聯(lián)合白消安化療后行一次自體造血干細(xì)胞移植與行兩次移植進(jìn)行了比較。(參見(jiàn)上文‘誘導(dǎo)’) 維持治療 — 治療的最終階段是維持治療，其旨在根治微小殘留病變。目前有兩種制劑，達(dá)妥昔單抗和達(dá)妥昔單抗β。 達(dá)妥昔單抗(優(yōu)選) — 達(dá)妥昔單抗已獲得批準(zhǔn)，對(duì)于經(jīng)之前的初始多學(xué)科治療至少有部分緩解的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒科患者，已評(píng)估了該藥與粒巨細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)、IL-2和順式維A酸(異維A酸)聯(lián)用的療效。 值得注意的是，基于評(píng)估IL-2聯(lián)用達(dá)妥昔單抗β的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，現(xiàn)有的美國(guó)和歐洲的前期試驗(yàn)不再將IL-2作為標(biāo)準(zhǔn)鞏固治療的一部分。 達(dá)妥昔單抗(ch14.18)是針對(duì)雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂GD2(在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中一致表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原)的嵌合抗體。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加用達(dá)妥昔單抗和細(xì)胞因子(GM-CSF和IL-2)比單用順式維A酸更有利于防止復(fù)發(fā)。免疫治療方案改善了2年EFS和OS(分別是66% vs 46%、86% vs 75%)。毒性包括嚴(yán)重且可能危及生命的輸注反應(yīng)以及嚴(yán)重的神經(jīng)病理性疼痛。 達(dá)妥昔單抗β(可選) — 達(dá)妥昔單抗β是目前使用的另一種抗GD2抗體，其給藥方案比達(dá)妥昔單抗時(shí)間更長(zhǎng)、更慢。達(dá)妥昔單抗β在歐洲已獲監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)。 盡管試驗(yàn)中通常納入了順式維A酸，但可在不使用GM-CSF或順式維A酸的情況下給予達(dá)妥昔單抗β。在SIOPEN試驗(yàn)中，在長(zhǎng)期輸注達(dá)妥昔單抗β和順式維A酸的基礎(chǔ)上加用小劑量IL-2不能改善結(jié)局且還會(huì)增加毒性。 基于來(lái)自該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，COG推薦從現(xiàn)有的達(dá)妥昔單抗治療方案中去除IL-2。 其它在研方法 — 即使采用了強(qiáng)化的多學(xué)科治療，高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤常見(jiàn)的結(jié)局是疾病復(fù)發(fā)后死亡。在國(guó)際協(xié)作組開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中，改善此類(lèi)患兒的生存情況是當(dāng)務(wù)之急。通過(guò)造血干細(xì)胞移植使治療強(qiáng)度最大化已成為研究的一個(gè)方向。 ●誘導(dǎo)期抗GD2單克隆抗體–抗GD2單克隆抗體Hu14.18K322A與達(dá)妥昔單抗的作用機(jī)制相似，目前正在研究該藥作為誘導(dǎo)化療的新輔助藥物。在一項(xiàng)非盲、非隨機(jī)的II期試驗(yàn)中，42例高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者接受達(dá)妥昔單抗聯(lián)合誘導(dǎo)化療，之后接受GM-CSF和小劑量IL-2。隨后，患者接受白消安聯(lián)合美法侖(條件允許可同時(shí)給予Hu14.18K322A)的鞏固化療以及Hu14.18K322A、GM-CSF、IL-2和異維A酸的維持治療。2個(gè)療程的誘導(dǎo)化療后，32例(76%)患者出現(xiàn)了部分緩解，2年EFS為88%。 達(dá)妥昔單抗在維持治療中具有明確作用，另一項(xiàng)試驗(yàn)(ANBL17P1；NCT03786783)也評(píng)估了該藥在誘導(dǎo)化療中的作用。(參見(jiàn)上文‘維持治療’) 復(fù)發(fā)或難治性疾病 — 對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性疾病患者，由于標(biāo)準(zhǔn)治療方案有限，我們建議患者參加臨床試驗(yàn)。這些患者通常先前已接受化療，并且通常已達(dá)到對(duì)年幼兒童的劑量強(qiáng)度限制。標(biāo)準(zhǔn)治療還會(huì)帶來(lái)多種遲發(fā)效應(yīng)，包括繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，這強(qiáng)調(diào)了減少毒性和改善療效的新療法的必要性。(參見(jiàn)下文‘遠(yuǎn)期毒性’) 約20%的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者在誘導(dǎo)化療結(jié)束時(shí)無(wú)治療反應(yīng)或有混合反應(yīng)或者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。此外，至少40%的患者在完成標(biāo)準(zhǔn)多學(xué)科治療后會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)表明有必要開(kāi)發(fā)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的新治療概念，其相關(guān)數(shù)據(jù)見(jiàn)下文。 ●達(dá)妥昔單抗聯(lián)合化療–對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性疾病患者(包括先前接受過(guò)達(dá)妥昔單抗治療的患者)，在化療基礎(chǔ)上加用達(dá)妥昔單抗，顯示出較高的臨床緩解率。 在一項(xiàng)COG的ANBL1221隨機(jī)研究中，36例首次復(fù)發(fā)/進(jìn)展的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者接受伊立替康聯(lián)合替莫唑胺治療，與加用替西羅莫司相比，加用達(dá)妥昔單抗改善了客觀緩解率(53% vs 6%)。由于這些初始數(shù)據(jù)，更多的患者被非隨機(jī)分配至達(dá)妥昔單抗組，包括那些先前應(yīng)用該藥維持治療之后(而不是治療期間)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的患者。在接受該治療的53例患者中，22例(42%)患者出現(xiàn)客觀緩解(包括11例完全緩解；21%)，22例病情穩(wěn)定(42%)。然而，無(wú)法評(píng)估該方案的總緩解時(shí)間，因?yàn)樵S多患者離開(kāi)研究而接受其它治療，如手術(shù)或大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植。 ●癌癥“組學(xué)”的整合–目前的方法學(xué)能夠獲取針對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤特異性表觀遺傳、代謝、轉(zhuǎn)錄和翻譯致癌機(jī)制的全基因組特征。這包括從單細(xì)胞水平提取的基因組信息的整合。這項(xiàng)工作正在尋找關(guān)鍵信號(hào)網(wǎng)絡(luò)、生物標(biāo)志物以及新的治療靶點(diǎn)。 ●腫瘤異質(zhì)性和免疫治療–神經(jīng)母細(xì)胞瘤的致癌功能調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境、驅(qū)動(dòng)異質(zhì)性以及促進(jìn)轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了免疫完整的臨床前模型的發(fā)展，以檢測(cè)治療反應(yīng)。此外，來(lái)自單細(xì)胞分析和癌癥干細(xì)胞研究的數(shù)據(jù)表明，神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種高度復(fù)雜的腎上腺素能和間充質(zhì)亞型的混合體，具有不同的致瘤、轉(zhuǎn)移以及再生潛能。這些基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)為正在進(jìn)行的轉(zhuǎn)化研究和多項(xiàng)免疫治療試驗(yàn)提供了信息。 ●免疫治療–在復(fù)發(fā)性白血病中應(yīng)用過(guò)繼免疫治療以及使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑取得了巨大的初步成功，這促進(jìn)了這些治療方法應(yīng)用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。將這些免疫治療方法整合到神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的治療方案中仍處于試驗(yàn)階段。 這些治療方法的安全性、毒性和臨床有效性是臨床研究的活躍領(lǐng)域。多項(xiàng)進(jìn)行中的早期試驗(yàn)正在檢測(cè)嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor-T cell, CAR-T)的過(guò)繼免疫治療(例如，NCT03721068、NCT03635632)以及基于抗體的治療方法，以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境(例如，NCT03294954、NCT02573896、NCT03860207)。 與神經(jīng)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)相關(guān)的軀體并發(fā)癥 脊髓壓迫 — 5%-15%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒有脊髓受累表現(xiàn)。脊髓壓迫被視為腫瘤學(xué)急癥。迅速緩解是減少永久性神經(jīng)功能損傷的重要措施。 在出現(xiàn)脊髓壓迫的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中，大多數(shù)手術(shù)量較大的中心傾向于初始進(jìn)行化療而不是手術(shù)減壓，這是由于一些接受手術(shù)治療的兒童已知存在晚期脊柱畸形的風(fēng)險(xiǎn)。很少采用放療；經(jīng)過(guò)化療仍有進(jìn)展者常通過(guò)手術(shù)減壓治療。 神經(jīng)功能的恢復(fù)似乎與主要神經(jīng)功能缺陷的嚴(yán)重程度有關(guān)。高達(dá)70%的診斷時(shí)伴脊髓壓迫癥狀的患者可能有殘留的遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥?；熀妥蛋迩谐g(shù)的結(jié)局相當(dāng)，包括短期和長(zhǎng)期癥狀緩解方面以及OS。然而，每種治療方式都有其固有的遠(yuǎn)期和短期風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)根據(jù)具體情況確定。 眼陣攣-肌陣攣 — 伴副腫瘤性眼陣攣-肌陣攣-共濟(jì)失調(diào)(opsoclonus-myoclonus-ataxia, OMA)綜合征的神經(jīng)母細(xì)胞瘤僅占所有新診斷神經(jīng)母細(xì)胞瘤的2%-3%，且通常分期較低、有良好的生存預(yù)后。然而，伴眼陣攣-肌陣攣綜合征的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒經(jīng)常遺留長(zhǎng)期神經(jīng)功能缺陷(如認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)遲滯、語(yǔ)言缺陷和行為異常)，這表明了及時(shí)診斷和干預(yù)的必要性。 皮質(zhì)類(lèi)固醇和靜脈免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIg)或可改善OMA的長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局。利妥昔單抗免疫抑制療法對(duì)這些治療無(wú)效的癥狀可能有效，促腎上腺皮質(zhì)激素治療神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也有效。一項(xiàng)非盲隨機(jī)研究中納入了53例伴OMA的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，這些患者接受了基于風(fēng)險(xiǎn)的化療和潑尼松治療，加用IVIg改善了OMA的緩解率(80% vs 40%)。 腫瘤溶解綜合征 — 存在大腫塊疾病或晚期疾病的患者可能較少情況下被歸為腫瘤溶解綜合征中?；颊?，且可能采用針對(duì)腫瘤溶解綜合征并發(fā)癥的預(yù)防性措施。 預(yù)后 神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后取決于預(yù)后因素、風(fēng)險(xiǎn)分層、轉(zhuǎn)移灶的范圍和部位以及所接受的治療。(參見(jiàn)上文‘預(yù)后因素’和‘風(fēng)險(xiǎn)分層’和‘治療’) ●低危疾病–接受觀察或手術(shù)切除的低危疾病患者的EFS大于85%，OS接近100%。(參見(jiàn)上文‘低危疾病’) ●中危疾病–中危疾病患者的長(zhǎng)期生存率超過(guò)90%。(參見(jiàn)上文‘中危疾病’) ●高危疾病–高危疾病兒童的長(zhǎng)期生存率約為50%，即使采用了強(qiáng)化的多學(xué)科治療(包括大劑量治療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞挽救)也是如此。在采用這些積極治療措施之前，高危疾病兒童長(zhǎng)期生存的幾率低于15%。應(yīng)鼓勵(lì)這些患者參與評(píng)估新療法的治療方案。(參見(jiàn)上文‘高危疾病’) 遠(yuǎn)期毒性 神經(jīng)母細(xì)胞瘤幸存者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率增加。我們推薦依照COG制定的兒童期癌癥幸存者指南進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。這些患者應(yīng)該由能夠滿足該人群特殊需求的臨床醫(yī)生進(jìn)行隨訪。監(jiān)測(cè)的頻率取決于病變范圍以及放療及化療的暴露程度。 數(shù)據(jù)表明神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童期癌癥幸存者的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率增加，這可能與疾病以及相關(guān)治療有關(guān)。例如，一項(xiàng)病例系列研究證明了治療的影響，該研究納入了954例來(lái)自?xún)和诎┌Y幸存者研究(Childhood Cancer Survivor Study, CCSS)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，他們?cè)?970-1986年間得到診斷，且至少存活5年。與一般人群相比，該組患者的總體死亡率顯著增加(標(biāo)準(zhǔn)化死亡率比5.6)。主要的死因是疾病復(fù)發(fā)和第二惡性腫瘤。與同胞隊(duì)列相比，幸存者出現(xiàn)慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增加。慢性疾病的20年累積發(fā)生率為41%，大多累及神經(jīng)、感覺(jué)、內(nèi)分泌和肌肉骨骼系統(tǒng)。 COG正在招募LEAHRN(Late Effects After High-Risk Neuroblastoma)研究(ALTE15N2，NCT03057626)的患者。該研究的目的是收集有關(guān)神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療對(duì)生長(zhǎng)、器官功能、神經(jīng)認(rèn)知功能和第二惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期影響的數(shù)據(jù)。 神經(jīng)母細(xì)胞瘤或其治療可能影響幸存者的機(jī)制以及相關(guān)的監(jiān)測(cè)推薦如下所示： ●繼發(fā)性惡性腫瘤–一項(xiàng)研究表明，在接受鉑類(lèi)藥物和以放療為主的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的患兒中，繼發(fā)性惡性腫瘤(subsequent malignant neoplasm, SMN)顯著增加。這些數(shù)據(jù)是對(duì)另外2項(xiàng)研究的補(bǔ)充，這2項(xiàng)試驗(yàn)將神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者隊(duì)列的SMN與未治療對(duì)照組相比較。繼發(fā)性癌癥包括化療所致的髓系白血病以及與放療相關(guān)的實(shí)體腫瘤。值得注意的是，繼發(fā)性造血系統(tǒng)惡性腫瘤在治療結(jié)束后的前5年更常見(jiàn)，而實(shí)體腫瘤主要在5年之后出現(xiàn)。接受化療的患者應(yīng)隨訪全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，出現(xiàn)異常則行骨髓檢查。接受放療的患者應(yīng)在隨訪中進(jìn)行體格檢查，重點(diǎn)檢查照射野。 ●認(rèn)知缺陷–兒童期癌癥幸存者的認(rèn)知缺陷通常是由對(duì)低幼兒童進(jìn)行顱腦照射所致，無(wú)論是單獨(dú)照射或是作為全身照射(total body irradiation, TBI)的一部分。目前的神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療方案很少包含顱腦放療。盡管如此，一項(xiàng)CCSS研究表明，神經(jīng)母細(xì)胞瘤幸存者與其同胞相比，心理缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加以及對(duì)特殊教育資源的需求也增加療方法如何，這種風(fēng)險(xiǎn)均存在。神經(jīng)母細(xì)胞瘤幸存者可獲益于以下措施：在治療結(jié)束時(shí)接受正式的神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估，以及貫穿兒童期的教育成果隨訪。 ●心臟毒性–蒽環(huán)類(lèi)藥物化療(如多柔比星)可導(dǎo)致心肌功能障礙和心肌生長(zhǎng)受損。如果患者需要對(duì)包括心臟在內(nèi)的區(qū)域進(jìn)行放療，則這種風(fēng)險(xiǎn)會(huì)加劇。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)20%的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤幸存者存在心功能不全。值得注意的是，目前的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療方案減少了包含多柔比星的療程，因此這可能會(huì)降低未來(lái)出現(xiàn)的心臟毒性。 ●感音神經(jīng)性聾–鉑類(lèi)化療導(dǎo)致的聽(tīng)力損失是高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療中的一個(gè)常見(jiàn)并發(fā)癥，在接受大劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞挽救的患者中發(fā)生率高達(dá)82%。在治療結(jié)束時(shí)，應(yīng)進(jìn)行全面的聽(tīng)力評(píng)估，并在此后的隨訪中定期檢測(cè)聽(tīng)力圖。 ●慢性腎臟病–已在一些神經(jīng)母細(xì)胞瘤幸存者中觀察到腎功能下降。鉑類(lèi)藥物(卡鉑、順鉑)已知具有腎毒性。對(duì)腎上腺/腹部原發(fā)腫瘤床進(jìn)行放療或腫瘤切除時(shí)的血管損傷可能導(dǎo)致額外的腎損害。對(duì)于一些高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，必須行腎切除以獲得足夠的腫瘤切除效果。在這種情況下，患者僅存單腎生理功能，這使他們面臨未來(lái)腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。 ●內(nèi)分泌疾病–可能出現(xiàn)多種內(nèi)分泌效應(yīng)，包括身高增長(zhǎng)受損、甲狀腺功能障礙和不完全性性早熟。生長(zhǎng)和性發(fā)育問(wèn)題似乎主要是由放療(腹部放療或TBI)引起。甲狀腺功能障礙與MIBG治療或掃描中的放射性碘相關(guān)。 ●脊柱側(cè)凸–脊柱側(cè)凸可能出現(xiàn)在一些神經(jīng)母細(xì)胞瘤幸存者中。椎管內(nèi)腫瘤的治療可能需椎板切除術(shù)，會(huì)導(dǎo)致椎體不對(duì)稱(chēng)性生長(zhǎng)而增加脊柱側(cè)凸的風(fēng)險(xiǎn)。此外，涉及脊柱的放療似乎與脊柱側(cè)凸風(fēng)險(xiǎn)呈劑量相關(guān)性。 總結(jié)與推薦 ●概述–本專(zhuān)題旨在為普通腫瘤科醫(yī)生提供神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的概述。患者應(yīng)在具有神經(jīng)母細(xì)胞瘤相應(yīng)專(zhuān)業(yè)治療技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療。 ●臨床表現(xiàn)–神經(jīng)母細(xì)胞瘤是臨床異質(zhì)性腫瘤，其部位、組織病理學(xué)表現(xiàn)和生物學(xué)特征各不相同。神經(jīng)母細(xì)胞瘤自然病程差異極大，可自發(fā)消退，也可生長(zhǎng)成熟為良性節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤，或表現(xiàn)為侵襲性疾病伴轉(zhuǎn)移性播散并導(dǎo)致死亡。(參見(jiàn)上文‘引言’) ●預(yù)后因素–影響神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床行為的主要因素包括腫瘤分期和預(yù)后因素(如診斷時(shí)的患者年齡、病理風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué))。(參見(jiàn)上文‘分期系統(tǒng)’和‘預(yù)后因素’) ●治療方法–神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療是根據(jù)低、中和高危分層而定，該分層是基于診斷時(shí)的腫瘤分期和其它臨床特征(包括年齡和分子/病理特征)。(參見(jiàn)上文‘治療’和‘風(fēng)險(xiǎn)分層’) ●低危疾病–大多數(shù)大于1歲的低危疾病兒童[國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(INSS)1期或2期]適合單純手術(shù)治療。接受手術(shù)治療的患者通常不需要輔助化療。(參見(jiàn)上文‘低危疾病’和‘外科手術(shù)(大多數(shù)低危疾病患兒的首選)’) 然而，以下低危疾病患者除外，因?yàn)槠渥园l(fā)消退率較高。(參見(jiàn)上文‘可以?xún)H通過(guò)觀察來(lái)管理的亞組’) 對(duì)于具有無(wú)癥狀性L1期腎上腺小腫塊的6月齡以下新生兒和嬰兒，我們推薦觀察(Grade 1C)，不行診斷性活檢，并延遲治療直至出現(xiàn)進(jìn)展。(參見(jiàn)上文‘存在腎上腺小腫塊的新生兒’) 對(duì)于無(wú)肝腫大的4S(MS)期疾病嬰兒，若腫瘤無(wú)MYCN擴(kuò)增、為超二倍體及組織學(xué)表現(xiàn)良好，我們推薦觀察(Grade 1C)，延遲治療直至出現(xiàn)進(jìn)展。(參見(jiàn)上文‘無(wú)肝腫大的MS(4S)期嬰兒’) 對(duì)于某些無(wú)癥狀性、局灶性、經(jīng)活檢證實(shí)，且組織學(xué)表現(xiàn)和基因組表現(xiàn)良好的1歲以下神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，一些UpToDate專(zhuān)家也給予觀察治療。然而，該觀察策略還處于研究階段，另外一些專(zhuān)家可能會(huì)對(duì)這些患者采用標(biāo)準(zhǔn)的治療方法(如手術(shù)或化療)。(參見(jiàn)上文‘1歲以下的局灶性疾病嬰兒’) ●中危疾病–對(duì)于中危疾病患兒，我們建議給予化療聯(lián)合或不聯(lián)合手術(shù)切除，而非先行手術(shù)切除(Grade 2C)。放療很少適用。(參見(jiàn)上文‘中危疾病’) ●高危疾病–對(duì)于高危疾病患兒，我們推薦多學(xué)科治療而非不太積極的治療(Grade 1B)。多學(xué)科治療常包括誘導(dǎo)化療、手術(shù)切除、兩次自體造血干細(xì)胞移植、腫瘤床放療以及通過(guò)生物/免疫療法(如達(dá)妥昔單抗)來(lái)維持治療。采用多學(xué)科治療方法之前生存率約15%，相比而言，采用這些策略使長(zhǎng)期生存率超過(guò)了50%。(參見(jiàn)上文‘高危疾病’) ●復(fù)發(fā)和難治性疾病–對(duì)于復(fù)發(fā)和難治性疾病患者，標(biāo)準(zhǔn)的治療選擇有限；如有可能，我們通常建議患者參加臨床試驗(yàn)。(參見(jiàn)上文‘復(fù)發(fā)或難治性疾病’) ●疾病并發(fā)癥–神經(jīng)母細(xì)胞瘤與某些軀體并發(fā)癥相關(guān)，包括脊髓壓迫、眼陣攣-肌陣攣以及少見(jiàn)的腫瘤溶解綜合征。(參見(jiàn)上文‘與神經(jīng)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)相關(guān)的軀體并發(fā)癥’) ●預(yù)后–神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后取決于預(yù)后因素、風(fēng)險(xiǎn)分層、轉(zhuǎn)移灶的范圍和部位以及接受的治療。總的來(lái)說(shuō)，診斷時(shí)的年齡越小，生存率越高。2月齡以下的4S期神經(jīng)母細(xì)胞瘤新生兒除外，其常表現(xiàn)為侵襲性疾病。(參見(jiàn)上文‘預(yù)后’和‘新生兒’) ●幸存者–神經(jīng)母細(xì)胞瘤幸存者的遠(yuǎn)期治療相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)增加，經(jīng)治醫(yī)生應(yīng)了解幸存者及其家屬面臨的這些潛在問(wèn)題。我們推薦根據(jù)兒童腫瘤協(xié)作組(COG)制定的兒童期癌癥幸存者指南進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。(參見(jiàn)上文‘遠(yuǎn)期毒性’)2022年04月07日3084
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2021年08月28日770
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姜大朋主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 腫瘤科 1. 治療①.低風(fēng)險(xiǎn)組關(guān)于先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療方案是在出生后等待進(jìn)一步評(píng)估，包括影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和臨床表現(xiàn)后制定的。根據(jù)兒童腫瘤研究協(xié)作組（Children’s Oncology Group,COG）的相關(guān)研究，當(dāng)實(shí)體性腎上腺腫瘤小于3.1cm或囊性腫瘤小于5cm時(shí)，無(wú)需進(jìn)行活檢即可觀察到圍產(chǎn)期1期的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，以避免新生兒和6個(gè)月以下嬰兒的手術(shù)并發(fā)癥。化療通常用于引起脊髓壓迫的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。然而，關(guān)于12個(gè)月以下2B期或3期MYCN非擴(kuò)增腫瘤患兒的最佳治療方案以及輔助化療的必要性存在爭(zhēng)議。神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療方法仍需進(jìn)一步研究。②.中風(fēng)險(xiǎn)組通常在手術(shù)前進(jìn)行化療，化療周期的數(shù)量取決于腫瘤的嚴(yán)重程度和療效。放射治療也可以治療中等風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，但只是在病情不斷惡化的情況下使用。③.高風(fēng)險(xiǎn)組大約8%至10%的嬰兒患4S期腫瘤，并伴有MYCN擴(kuò)增和較差的預(yù)后。盡管目前有治療方法，但這種情況下嬰兒2-5年的生存率僅為30%。值得注意的是，盡管沒(méi)有MYCN擴(kuò)增的4S期腫瘤在12個(gè)月以下的嬰兒具有良好的預(yù)后，但2個(gè)月以下的嬰兒出現(xiàn)4S期腫瘤預(yù)后通常不良，但這與由肝衰竭和肝功能障礙相關(guān)等并發(fā)癥引起的MYCN過(guò)度擴(kuò)增無(wú)關(guān)。2. 預(yù)后 新生兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤占神經(jīng)母細(xì)胞瘤總病例數(shù)的5%以下，診斷年齡小于12個(gè)月的患者生存率較高，占神經(jīng)母細(xì)胞瘤生存人數(shù)的90%。新生兒診斷時(shí)常采用侵入性較小的診斷方法，因?yàn)樵S多先天性神經(jīng)母細(xì)胞瘤新生患兒能夠自愈。如果沒(méi)有MYCN擴(kuò)增，沒(méi)有1號(hào)染色體片段丟失以及非三倍體患兒，通常會(huì)發(fā)生自愈。此外，一些生物指標(biāo)有于判斷腫瘤預(yù)后。例如，已知MYCN基因拷貝數(shù)大于10與不良預(yù)后高度相關(guān)。一些組織學(xué)發(fā)現(xiàn)表明，未分化的神經(jīng)母細(xì)胞瘤或乳酸脫氫酶、鐵蛋白和神經(jīng)元特異的烯醇化酶含量升高也預(yù)示了不良預(yù)后。2021年05月20日1819
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黎陽(yáng)主任醫(yī)師 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 兒科血液專(zhuān)科 林少汾 黎陽(yáng)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 兒科腫瘤專(zhuān)科4歲的小浩2個(gè)月前起經(jīng)常跟媽媽說(shuō)肚子痛，由于腹痛時(shí)沒(méi)有嘔吐和拉肚子，按摩肚子后也能馬上緩解，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的醫(yī)生考慮“腸痙攣”，但小浩吃了些藥后不但沒(méi)好轉(zhuǎn)，這兩個(gè)禮拜以來(lái)肚子痛發(fā)作的次數(shù)越來(lái)越多，而且按摩止痛的方法也不好使了。今天媽媽帶小浩來(lái)我院做了個(gè)腹部B超，除了發(fā)現(xiàn)小浩的腸系膜淋巴結(jié)腫大之外，還在他右側(cè)腎上腺區(qū)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)拳頭大的腫塊。這不，神情恍惚的小浩媽媽拿著B(niǎo)超報(bào)告單來(lái)看我們的兒科腫瘤專(zhuān)科門(mén)診了。經(jīng)過(guò)體檢，醫(yī)生告訴小浩媽媽?zhuān)耗壳暗腂超檢查初步發(fā)現(xiàn)在小浩腹部右側(cè)腎上腺區(qū)域有個(gè)腫物，但性質(zhì)目前還不確定，可能就是這個(gè)腫物導(dǎo)致了小浩之前的反復(fù)腹痛；現(xiàn)需要排除一種常見(jiàn)于兒童腎上腺區(qū)域的惡性腫瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤；所以需要進(jìn)一步抽血、驗(yàn)?zāi)蛞约斑M(jìn)行骨髓穿刺等相關(guān)檢查來(lái)明確診斷。數(shù)天后小浩的檢查結(jié)果顯示與神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和尿香草苦杏仁酸肌酐比值（VMA/Cr）明顯升高；骨髓里發(fā)現(xiàn)藍(lán)染菊花團(tuán)樣分布的腫瘤細(xì)胞；腹部CT平掃加增強(qiáng)掃描發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺區(qū)有一長(zhǎng)徑約6公分的軟組織腫塊同時(shí)伴有腹膜后、腸系膜根部多發(fā)的淋巴結(jié)腫大，考慮有轉(zhuǎn)移。醫(yī)生告知小浩的媽媽?zhuān)喊葱『颇壳暗墓撬琛⒛[瘤標(biāo)記物及影像學(xué)檢查報(bào)告，雖然并未進(jìn)行腫瘤病理活檢，但神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷是明確的；目前看腫瘤細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了淋巴結(jié)和骨髓，病情不太樂(lè)觀，需要盡早治療。面對(duì)迷茫的小浩媽媽?zhuān)t(yī)生進(jìn)一步耐心地講解了神經(jīng)母細(xì)胞瘤的相關(guān)知識(shí)。一、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的病因神經(jīng)母細(xì)胞是兒童最常見(jiàn)的顱外胚胎源性腫瘤，起源于原始神經(jīng)嵴細(xì)胞，可發(fā)生于交感神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，最常起源于腎上腺；發(fā)病率約為每百萬(wàn)兒童10例左右。該病好發(fā)于5歲以下尤其是2歲以下兒童，男女發(fā)病比例約為1：1。目前神經(jīng)母細(xì)胞瘤的病因尚不明確，具有某些抑癌基因失活及致癌基因突變的人群發(fā)生神經(jīng)母細(xì)胞瘤的幾率更大。已有神經(jīng)母細(xì)胞瘤家族史的兒童也更容易發(fā)病，但只有1%～2%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者有家族史，因此遺傳因素導(dǎo)致神經(jīng)母細(xì)胞瘤的證據(jù)不足。此外，目前也沒(méi)有外界不良環(huán)境因素可以導(dǎo)致兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)生的證據(jù)。二、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的初發(fā)癥狀不典型，可有疲乏、食欲減退、發(fā)熱等，出現(xiàn)骨髓或骨轉(zhuǎn)移時(shí)可有面色蒼白、骨關(guān)節(jié)疼痛等表現(xiàn)；約50%～60%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒出現(xiàn)明顯臨床癥狀前已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。神經(jīng)母細(xì)胞瘤最常見(jiàn)的原發(fā)部位為腎上腺（約占40%），其次為腹腔（30%）、胸腔（19%）、頸部（1%）以及盆腔（1%）；另有一些罕見(jiàn)的病例，找不到原發(fā)病灶，稱(chēng)為非典型神經(jīng)母細(xì)胞瘤。發(fā)生于不同部位的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的相應(yīng)癥狀為：1. 腹部：主要表現(xiàn)為腹脹、腹痛；腫塊壓迫鄰近臟器可以有排尿、排便困難、腹水及下肢水腫等。2. 上胸部和頸部：可引起霍納（Horner）綜合征，表現(xiàn)為單側(cè)上瞼下垂、瞳孔縮小和無(wú)汗等。3. 脊柱旁、椎管內(nèi)：可有神經(jīng)根痛，截癱以及膀胱、腸道功能異常等。4. 骨及皮膚軟組織轉(zhuǎn)移：表現(xiàn)為骨痛以及跛行；當(dāng)腫瘤浸潤(rùn)眶部骨骼和眶周軟組織，可有眼球突出及眼眶周?chē)霭?，形成神?jīng)母細(xì)胞瘤特異性的“熊貓眼”征；轉(zhuǎn)移到皮膚可形成暗藍(lán)色的結(jié)節(jié)，稱(chēng)為“藍(lán)莓病”。5. 骨髓轉(zhuǎn)移：常見(jiàn)貧血、血小板減少等。此外，部分發(fā)生在腎上腺的神經(jīng)母細(xì)胞瘤會(huì)刺激產(chǎn)生腎上腺素及其它刺激因子，導(dǎo)致心率加快、血壓升高，在幼兒常表現(xiàn)為易激惹、愛(ài)哭鬧、興奮過(guò)度等；小部分患兒可有與神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)的頑固性腹瀉、眼肌陣攣等。三、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷滿足以下兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)即可確診：1. 腫物活檢或手術(shù)后獲取明確的病理學(xué)診斷。2. 已發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移的患兒通過(guò)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)或活檢發(fā)現(xiàn)特異性的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，同時(shí)伴有血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）或尿液中兒茶酚胺或其代謝產(chǎn)物增高。四、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤確診后需在有相應(yīng)資質(zhì)的醫(yī)療單位盡快開(kāi)始規(guī)范化的綜合治療；除了少數(shù)低?；純簝H需手術(shù)切除腫瘤即可,大部分中高危的患兒往往需要先化療數(shù)個(gè)療程后才能通過(guò)手術(shù)切除腫瘤,術(shù)后還需繼續(xù)化療、放療及接受自體或異基因造血干細(xì)胞移植的鞏固治療，最后進(jìn)入維持治療；完成全部治療常需時(shí)一年以上。近年，一些新的治療方式改善了部分高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的生存預(yù)后，如GD2抗體的免疫維持治療，以及我院兒科血液/腫瘤專(zhuān)科采用的先予三氧化二砷聯(lián)合化療進(jìn)行誘導(dǎo)治療，再使用異基因臍血造血干細(xì)胞移植進(jìn)行鞏固治療的新方法等。五、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的預(yù)后神經(jīng)母細(xì)胞瘤的預(yù)后與發(fā)病年齡、病理分型、臨床分期和危險(xiǎn)度分級(jí)、有無(wú)MYCN基因擴(kuò)增以及預(yù)后不良的分子遺傳學(xué)標(biāo)志等相關(guān)；總體上，神經(jīng)母細(xì)胞瘤惡性程度高，生存率低，但是1歲以下的、較早期的腫瘤患兒預(yù)后較好。經(jīng)過(guò)醫(yī)生的介紹，小浩媽媽對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤這個(gè)兒童腫瘤疾病也有了初步的了解，同時(shí)醫(yī)生也再次提醒她要注意孩子突然出現(xiàn)的一些可能與兒童腫瘤相關(guān)的異常表現(xiàn)：如反復(fù)發(fā)作且常規(guī)處理無(wú)效的腹痛等；她帶著小浩很快辦理了住院手續(xù)，決定和醫(yī)生一起努力共同戰(zhàn)勝病魔！版權(quán)聲明：上述內(nèi)容為中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科腫瘤專(zhuān)科原創(chuàng)，如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處！更多內(nèi)容請(qǐng)關(guān)注“孫逸仙兒童血液腫瘤專(zhuān)科”公眾號(hào)。2021年04月04日4249
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