背景：肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌一線治療目前標(biāo)準(zhǔn)方案是EP，有效率40-50%，免疫治療在該類腫瘤療效欠佳，缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，LBL-024（PD-L1/41BB）是新一代免疫藥物，高親和PD-L1和低親和41BB，實(shí)現(xiàn)免疫增效的作用；早期單藥探索研究中，已經(jīng)顯示出在該類腫瘤的明顯療效，并獲得推薦劑量，基于此，北大腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭LBL-024+EP一線治療肺外轉(zhuǎn)移性NEC的II期研究，本次ASCO會(huì)議被選為口頭報(bào)告，進(jìn)行數(shù)據(jù)發(fā)布。研究設(shè)計(jì)：項(xiàng)目首先采取3+3劑量爬坡，獲得6mg/kg和15mg/kg兩個(gè)劑量組，各入組20例患者，主要研究終點(diǎn)是客觀有效率、疾病進(jìn)展時(shí)間，不良反應(yīng)，總生存期等；研究結(jié)果：2024.1-2025.4,55例患者入組本研究，Ib期15例，II期40例；原發(fā)部位主要包括胃、食管、胰腺、結(jié)直腸、膽囊、泌尿生殖系統(tǒng)等，其中Ib期入組2例小細(xì)胞肺癌；總體客觀有效率75%，疾病控制率92.3%，II期6mg劑量組有效率73.7%，疾控率94.7%，15mg劑量組有效率83.3%，疾病控制率100%。療效可評(píng)估人群，30/52（57.7%）腫瘤退縮超過50%，截至數(shù)據(jù)分析日期，4例患者治療已經(jīng)超過48周，PFS時(shí)間仍在隨訪中。安全性方面：整體該方案耐受性良好，15mg和6mg劑量組相當(dāng)，常見的不良反應(yīng)主要是EP/EC相關(guān)的白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少，貧血、惡心嘔吐等；免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率低，12.7%，主要發(fā)生于一例患者。研究結(jié)論：LBL-024在52例可進(jìn)行療效評(píng)估的患者中，所有劑量水平的客觀緩解率（ORR）為75.0%，疾病控制率（DCR）為92.3%。在劑量?jī)?yōu)化階段，15mg/kg組的客觀緩解率高于6mg/kg組。治療反應(yīng)顯著且持久。4例小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）患者接受治療已超過48周，57.7%（30/52）的療效可評(píng)估患者腫瘤縮小超過50%。這些有前景的療效結(jié)果，加上良好的安全性，支持開展一項(xiàng)關(guān)鍵的III期試驗(yàn)，比較LBL-024聯(lián)合依托泊苷/卡鉑（EP/EC）與安慰劑聯(lián)合EP/EC作為EP-NEC一線治療的效果。正在進(jìn)行LBL-024單藥治療≥三線EP-NEC的關(guān)鍵試驗(yàn)，以及LBL-024聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）用于小細(xì)胞肺癌（SCLC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、卵巢癌（OC）等適應(yīng)證的探索性研究。

2025年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤年會(huì)（ENETs）近日于波蘭召開，本次會(huì)議上，北大腫瘤醫(yī)院陸明教授團(tuán)隊(duì)牽頭完成的白蛋白紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療肺外來源神經(jīng)內(nèi)分泌癌的多中心臨床研究結(jié)果以大會(huì)口頭報(bào)告的形式發(fā)布。研究共入組79例經(jīng)治轉(zhuǎn)移性EP-NET患者（中位年齡61歲，ECOG0-1），原發(fā)部位分布：胃（40例）/非胃（39例，含食管、泌尿生殖等）；病理類型：小細(xì)胞型41例，大細(xì)胞型28例，未分類10例；主要終點(diǎn)：總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）。研究結(jié)果：ORR達(dá)55%（42/76），疾病控制率87%；中位PFS5.3個(gè)月，中位OS12.8個(gè)月（22個(gè)月隨訪）；胃原發(fā)組ORR62.5%vs非胃組47.4%（趨勢(shì)性差異）；食管/泌尿生殖原發(fā)反應(yīng)更佳，胰腺/結(jié)直腸反應(yīng)較低（需注意樣本量限制）主要不良事件為血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少等）、周圍神經(jīng)病變及蛋白尿；未發(fā)現(xiàn)新發(fā)安全性信號(hào)，毒性可控且可逆。研究結(jié)論：該方案在二線治療中顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)（OS較傳統(tǒng)方案5個(gè)月顯著提升）；不同原發(fā)部位反應(yīng)存在差異。

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這名字聽起來或許有些陌生，它就像隱藏在胃里的神秘“潛伏者”，悄無聲息地影響著人們的健康。今天，就讓我們一起揭開它神秘的面紗。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，英文名為GastricNeuroendocrineNeoplasms，簡(jiǎn)稱G-NENs，是一種較為罕見的腫瘤。它的起源十分獨(dú)特，發(fā)生在胃里特殊的“神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞”上。這些細(xì)胞可是身兼數(shù)職，既能像神經(jīng)細(xì)胞那樣傳遞信號(hào)，又能像內(nèi)分泌細(xì)胞一樣分泌激素，對(duì)維持身體的正常調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用。然而，一旦這些細(xì)胞出現(xiàn)異常，腫瘤就可能悄然滋生。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要分為兩大陣營(yíng)：“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”（NETs）和“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”（NEC）。其中，NETs又進(jìn)一步細(xì)分為G1、G2和G3三個(gè)等級(jí)，等級(jí)越高，就意味著腫瘤越“囂張”，惡性程度越高。?G1級(jí)：這一級(jí)別的腫瘤細(xì)胞看上去比較“老實(shí)”，形態(tài)接近正常細(xì)胞，生長(zhǎng)速度極為緩慢，轉(zhuǎn)移的可能性微乎其微，所以患者的預(yù)后相對(duì)較好。?G2級(jí)：細(xì)胞開始有點(diǎn)“不安分”了，生長(zhǎng)速度有所加快，還可能出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移，預(yù)后情況處于G1和G3之間。?G3級(jí)：細(xì)胞完全“失控”，生長(zhǎng)速度極快，惡性程度高，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大，患者的預(yù)后較差。而神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）則是更為兇險(xiǎn)的存在，它的細(xì)胞形態(tài)十分不規(guī)則，生長(zhǎng)迅速，就像瘋狂蔓延的野草，很容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤十分“狡猾”，癥狀常常不明顯。很多患者僅僅感覺胃部不適、消化不良、惡心、嘔吐，甚至還有些人毫無癥狀，在體檢時(shí)才意外發(fā)現(xiàn)。有些腫瘤因?yàn)闀?huì)分泌激素，還可能引發(fā)腹瀉、面部潮紅等類似過敏的癥狀。想要揪出這個(gè)“隱藏者”，需要多種檢查手段協(xié)同作戰(zhàn)。醫(yī)生首先會(huì)借助胃鏡檢查，直接深入胃部，直觀地觀察情況。同時(shí)，還會(huì)利用CT、MRI等影像學(xué)檢查，來精準(zhǔn)判斷腫瘤的大小和位置。不過，確診的關(guān)鍵還得靠病理檢查，醫(yī)生會(huì)在顯微鏡下仔細(xì)觀察細(xì)胞形態(tài)，并用特殊的標(biāo)記物，比如CgA、Syn，來確定腫瘤的類型和分級(jí)。治療胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，就像一場(chǎng)定制化的戰(zhàn)役，需要根據(jù)腫瘤的類型、大小、位置以及患者的身體狀況來制定個(gè)性化的作戰(zhàn)方案。?手術(shù)切除：如果腫瘤在早期就被發(fā)現(xiàn)，或者局限在胃的某個(gè)部位，手術(shù)切除是最有力的“武器”，能夠直接將腫瘤這個(gè)“敵人”一舉消滅。?綜合治療：對(duì)于晚期或已經(jīng)轉(zhuǎn)移的腫瘤，單一的治療手段往往難以奏效，這時(shí)就需要結(jié)合化療、放療、靶向治療等多種手段，形成聯(lián)合“攻勢(shì)”，控制病情。?內(nèi)鏡治療：對(duì)于一些體積較小、局限的腫瘤，醫(yī)生會(huì)借助胃鏡，通過微創(chuàng)手術(shù)巧妙地將其切除，這種方式創(chuàng)傷小，恢復(fù)快。預(yù)后，就是患者在治療后的恢復(fù)情況。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后與腫瘤類型、分級(jí)、治療時(shí)機(jī)以及患者身體狀況緊密相關(guān)。?G1級(jí)：如果能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療，5年生存率可以達(dá)到80%-100%，就像在戰(zhàn)場(chǎng)上迅速消滅了敵人，取得了漂亮的勝利。?G2級(jí)：5年生存率大約在50%-80%之間，雖然戰(zhàn)斗難度有所增加，但仍有較大的勝算。?G3級(jí)和神經(jīng)內(nèi)分泌癌：預(yù)后相對(duì)較差，5年生存率通常低于30%，這意味著面臨的挑戰(zhàn)十分艱巨。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，新的診斷方法和治療手段不斷涌現(xiàn)，為患者帶來了新的希望。比如，“肽受體放射性核素治療”（PRRT）這項(xiàng)新技術(shù)，在晚期腫瘤治療中已經(jīng)嶄露頭角，展現(xiàn)出良好的效果。此外，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）合作模式，讓各科專家攜手，為患者提供更精準(zhǔn)、更個(gè)性化的治療方案，就像組建了一支強(qiáng)大的聯(lián)合戰(zhàn)隊(duì)，共同對(duì)抗病魔。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤雖然復(fù)雜，但只要我們做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，很多患者都能獲得良好的預(yù)后。如果你有胃部不適癥狀，尤其是持續(xù)的消化不良、腹痛或腹瀉，一定要及時(shí)就醫(yī)檢查。同時(shí)，保持健康的生活方式，定期體檢，也是預(yù)防這類疾病的重要防線。讓我們一起守護(hù)胃部健康，遠(yuǎn)離疾病困擾。

一、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療現(xiàn)狀神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）對(duì)于起源于胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（PanNET），我們有多種治療選擇，包括奧曲肽、蘭瑞肽、依維莫司、舒尼替尼等。此外，索凡替尼、卡培他濱、替莫唑胺以及肽受體放射性核素治療（PRRT）也是重要的治療手段。起源于肺的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（LungNET），可用的藥物就很少了。神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）的治療選擇更為有限，對(duì)于NEC，CACA指南推薦以鉑類為主的聯(lián)合化療方案，一線方案包括依托泊苷+順鉑（EP）、依托泊苷+卡鉑（EC）以及伊立替康+順鉑（IP）。二、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新藥進(jìn)展免疫治療免疫治療已經(jīng)成為多種腫瘤治療的主要方式之一，但對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其應(yīng)用情況較為復(fù)雜。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和分化較差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌。在這兩類腫瘤中，免疫治療并不是常規(guī)推薦的治療方式。這是因?yàn)閱嗡幟庖咧委煹挠行释ǔ２坏?%，即使聯(lián)合使用兩種免疫藥物（雙免疫治療），有效率也僅在10%左右。然而，在某些特定情況下，免疫治療可能對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者有益。例如，在一些分化較好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中，使用單藥免疫治療后，腫瘤出現(xiàn)了明顯的退縮，甚至有患者通過單藥治療控制了腫瘤兩年以上。但是臨床應(yīng)用中存在的問題是：我們?nèi)绾螌⑦@些人群挑出來，目前我們基于既往臨床研究的結(jié)果，嘗試使用新的PD-L1免疫組化檢測(cè)試劑盒來篩選人群。對(duì)于非肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，盡管已有一些免疫治療藥物（如納武利尤單抗和帕博利珠單抗）上市，但由于單藥治療的有效率較低，研究人員正在探索各種聯(lián)合治療方案。盡管在小細(xì)胞肺癌中，聯(lián)合免疫治療已經(jīng)取得了一定的療效，但對(duì)于非肺來源神經(jīng)內(nèi)分泌癌，目前還沒有大規(guī)模的三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持其作為常規(guī)治療。因此，免疫治療尚未被廣泛推薦用于神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療。新一代免疫藥：LBL-024（PD-L1/4-1BB）LBL-024是一種雙特異性抗體，通過靶向PD-L1阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)。在非肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌單藥治療中，LBL-024顯示出33.3%的客觀緩解率（ORR）和51.1%的疾病控制率（DCR），遠(yuǎn)高于現(xiàn)有的二線治療方案，該藥物獲得國(guó)內(nèi)突破性療法認(rèn)定和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)孤兒藥認(rèn)定，目前正在開展注冊(cè)試驗(yàn)和一線聯(lián)合EP的臨床試驗(yàn)。DLL3靶點(diǎn)藥物DLL3是近些年神經(jīng)內(nèi)分癌領(lǐng)域研發(fā)的一個(gè)熱門靶點(diǎn)，表達(dá)于約80%的小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，正常組織幾乎不表達(dá)。針對(duì)DLL3的藥物研發(fā)正在積極進(jìn)行中，包括BI764532、HPN328和塔拉妥單抗等。這些藥物在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的療效和疾病控制率。首先是HPN328，這是一種國(guó)外正在研發(fā)的藥物，它在聯(lián)合CD3的情況下還加了一個(gè)抗白蛋白，能增加其半衰期。HPN328在小細(xì)胞肺癌的有效劑量組能達(dá)到39%的客觀緩解率，而在其他腫瘤中也能達(dá)到46%的客觀緩解率。此外，還有塔拉妥單抗（Tarlatamab）是美國(guó)安進(jìn)公司研發(fā)的一種雙特異性T細(xì)胞接合劑（BiTE）抗體，靶向DLL3和CD3。該藥物在一期的小細(xì)胞肺癌中的ORR能達(dá)到23.4%，DCR是51%。二期臨床試驗(yàn)中，最終選擇了10毫克的劑量組作為后續(xù)治療的推薦劑量，有效率能達(dá)到30%以上。FDA于2024年5月16日批準(zhǔn)了塔拉妥單抗用于治療在鉑類化療后疾病進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌。該藥物最常見的不良反應(yīng)為細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性，可通過對(duì)癥處理控制癥狀。最后是BI764532，這是一種IgG樣T細(xì)胞銜接性雙特異性抗體，由勃林格殷格翰研發(fā)。該藥物在DLL3陽(yáng)性的小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中顯示出潛力。在臨床試驗(yàn)中，BI764532在小細(xì)胞肺癌患者中的總?cè)虢M人數(shù)為150例，而在肺外來源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中入組了66例。針對(duì)肺外的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，BI764532治療的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了26%，疾病控制率（DCR）為45%這一數(shù)據(jù)表現(xiàn)積極。B7-H3靶點(diǎn)藥物B7-H3靶點(diǎn)在免疫治療領(lǐng)域受到關(guān)注，因?yàn)樗诙喾N癌癥中表達(dá)，特別是在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中。目前，針對(duì)B7-H3靶點(diǎn)的藥物研發(fā)進(jìn)展迅速，包括雙特異性抗體、三特異性抗體(TCE)、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)和CAR-T等。DS-7300是由日本第一三共株式會(huì)社開發(fā)的一款抗體偶聯(lián)藥物（ADC），它銜接了化療藥喜樹堿。在臨床試驗(yàn)中，DS-7300在22例小細(xì)胞肺癌患者中顯示出52.4%的客觀緩解率（ORR），總生存期（OS）為12.2個(gè)月，無進(jìn)展生存期（PSF）為5.6個(gè)月。MHB088C，這是一種國(guó)產(chǎn)藥物，已在北腫進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并在小細(xì)胞肺癌中顯示出61.3%的客觀緩解率和93.5%的疾病控制率，這一數(shù)據(jù)優(yōu)于DS-7300。預(yù)計(jì)在未來兩個(gè)月內(nèi)，高博醫(yī)院也將開展針對(duì)肺外來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床試驗(yàn)，大家可持續(xù)關(guān)注。SEZ6靶點(diǎn)藥物SEZ6是一種在小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中表達(dá)的跨膜蛋白。ABBV-706是一種針對(duì)SEZ6靶點(diǎn)的藥物，目前在國(guó)外處于一期和二期臨床試驗(yàn)階段，已顯示出對(duì)小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一定的治療潛力，其中在小細(xì)胞肺癌中的客觀緩解率達(dá)到43.8%，在非肺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中為28%。盡管ABBV-706目前還處于早期臨床試驗(yàn)階段，但它在特定腫瘤類型中顯示出的療效令人鼓舞。未來，這種藥物可能會(huì)成為國(guó)內(nèi)外多家企業(yè)探索和開發(fā)的焦點(diǎn)。Trop2和Claudin18.2靶點(diǎn)藥物Trop2，全稱人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗原2（Trophininassociatedprotein），是一種在多種腫瘤中高表達(dá)的跨膜蛋白，尤其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的表達(dá)數(shù)據(jù)顯示，NEC（神經(jīng)內(nèi)分泌癌）高表達(dá)率為37.1%，NET（神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）高表達(dá)率為15.3%，胰腺和胃的高表達(dá)率分別為50%和40%。由于Trop2在腫瘤中的廣泛表達(dá)，針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物研發(fā)正在積極進(jìn)行中，其中Trop2-ADC藥物已經(jīng)上市，為高表達(dá)Trop2的腫瘤患者提供了新的治療選擇。在沒有其他更好治療選擇的情況下，Trop2-ADC藥物可以考慮用于臨床治療。Claudin18.2是一種緊密連接蛋白，其在胃癌和胰腺癌中的表達(dá)已被廣泛研究。盡管在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的研究相對(duì)較少，但已有研究顯示，相當(dāng)一部分胃和胰腺來源的神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者表達(dá)Claudin18.2。綜上所述，Trop2和Claudin18.2作為新興的腫瘤治療靶點(diǎn)，正在逐步展現(xiàn)出其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的潛力。因此我們也在積極推動(dòng)希望能開展相關(guān)臨床試驗(yàn)，為未來治療提供可能性。三、積極推進(jìn)，未來可期隨著新藥物和治療方案的不斷涌現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）的治療前景充滿希望。我們期待這些新藥能夠盡快完成臨床試驗(yàn)，為患者帶來更有效的治療選擇。同時(shí)，我們也將繼續(xù)關(guān)注這些藥物的研究進(jìn)展，并努力推動(dòng)它們?cè)谏窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的應(yīng)用。

分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤一直以來被歸為免疫冷腫瘤，對(duì)免疫治療不敏感，國(guó)內(nèi)外的臨床試驗(yàn)也證明，這類腫瘤免疫治療有效率很低，不適合應(yīng)用PD1/PDL1治療，但結(jié)合北大腫瘤醫(yī)院既往臨床研究中的病例治療結(jié)果，可以通過PDL1免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)一部分適合免疫治療的病人。病例1、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，NET-G2，肝轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，接受奧曲肽微球、靶向治療進(jìn)展；檢測(cè)PDL1免疫組化，結(jié)果80%陽(yáng)性。選擇PD-1單抗單藥治療，結(jié)果腫瘤明顯退縮，獲得長(zhǎng)時(shí)間控制。病例2、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，NET-G2，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，前期接受奧曲肽微球、靶向治療進(jìn)展；檢測(cè)PDL1免疫組化，結(jié)果90%強(qiáng)陽(yáng)性。選擇PD-1單抗單藥治療，結(jié)果腫瘤明顯退縮，獲得長(zhǎng)時(shí)間控制。兩例病例通過PD-L1檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)了免疫治療的精準(zhǔn)選擇，但結(jié)合后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1免疫組化所用試劑盒的選擇對(duì)結(jié)果影響巨大，目前最常用的試劑盒檢測(cè)結(jié)果，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤指導(dǎo)作用很小，如果要做到精準(zhǔn)選擇，需要用特殊的試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，目前北京高博醫(yī)院常規(guī)開展該項(xiàng)目檢測(cè)，需要病理切片5-10張（4-6um掛膠防脫白片），掛高博醫(yī)院消化內(nèi)科門診號(hào)開病理申請(qǐng)單。

.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)概述1.1定義與分類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化并表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。這些腫瘤可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，包括肺、胃腸道、胰腺等。根據(jù)2022年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類，NENs被分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECs)兩大類。?NETs：這些腫瘤通常根據(jù)增殖情況被分為G1、G2和G3級(jí)。G1和G2級(jí)別的NETs被認(rèn)為是低級(jí)別腫瘤，而G3級(jí)別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NETs可以產(chǎn)生多種激素，包括肽類激素和生物胺，這些激素的分泌可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征。?NECs：根據(jù)定義，NECs是高級(jí)別腫瘤，可以分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNEC)和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)。這些腫瘤的預(yù)后通常較差，因?yàn)樗鼈兙哂懈叨鹊那忠u性和轉(zhuǎn)移性。在NETs和NECs的區(qū)分中，Ki-67指數(shù)作為一個(gè)重要的生物標(biāo)志物，用于評(píng)估腫瘤細(xì)胞的增殖活性，從而幫助進(jìn)行分級(jí)和預(yù)后評(píng)估。1.2發(fā)病率與流行病學(xué)近40年來，全球各地區(qū)的NENs發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。在美國(guó)，1973年NENs的標(biāo)化發(fā)病率為1.09/10萬(wàn)，而到了2012年這一數(shù)字升至6.98/10萬(wàn)，2020年歐洲NENs學(xué)會(huì)公布的美國(guó)2016年NENs的發(fā)病率已升至8.4/10萬(wàn)。在中國(guó)，基于癌癥監(jiān)測(cè)點(diǎn)數(shù)據(jù)，NENs的發(fā)病率已達(dá)到每10萬(wàn)人4.1例，5年生存率穩(wěn)定在50%左右。NENs的發(fā)病率在不同地區(qū)存在顯著差異。歐美國(guó)家的NENs發(fā)病率整體相對(duì)偏高，而亞洲各國(guó)發(fā)病率較低。例如，美國(guó)2016年NENs的標(biāo)化發(fā)病率為8.4/10萬(wàn)，英國(guó)2013—2015年間NENs的發(fā)病率為8.6/10萬(wàn)，而日本2016年胃腸胰NENs標(biāo)化發(fā)病率為3.52/10萬(wàn)。不同年齡段的NENs發(fā)病率也存在明顯差異。隨著年齡的增長(zhǎng)，NENs的發(fā)病率逐漸上升。此外，NENs發(fā)病率存在明顯的種族差異，黑人人群的NENs發(fā)病率較高，為白人的1.73倍，為其他種族的2.3倍。綜上所述，NENs的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，且不同地區(qū)、年齡段和種族之間的發(fā)病率存在顯著差異。這些數(shù)據(jù)對(duì)于理解NENs的流行病學(xué)特征、制定預(yù)防和控制策略以及診療指南具有重要意義。2.臨床表現(xiàn)與診斷2.1功能性與非功能性NENs的臨床表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）根據(jù)其是否分泌激素及產(chǎn)生激素相關(guān)癥狀，可分為功能性和非功能性兩大類。功能性NENs約占所有NENs的20%，而非功能性NENs則占80%左右。?功能性NENs的臨床表現(xiàn)：這類腫瘤因分泌特定激素而引發(fā)一系列臨床癥狀。例如，胰島素瘤可引起低血糖癥狀，胃泌素瘤可導(dǎo)致卓-艾綜合征，表現(xiàn)為頑固性消化性潰瘍和腹瀉。小腸NENs可能伴隨類癌綜合征，表現(xiàn)為皮膚潮紅、腹瀉等癥狀。此外，功能性NENs還可能分泌ACTH引起庫(kù)欣綜合征，或分泌生長(zhǎng)激素釋放激素引起肢端肥大癥。?非功能性NENs的臨床表現(xiàn)：大部分NENs為非功能性，可能多年無癥狀，常在體檢或其他疾病檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤體積增大或發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，可能出現(xiàn)壓迫、梗阻、出血等相關(guān)癥狀。非功能性NENs的診斷往往較為困難，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈μ禺愋耘R床表現(xiàn)。2.2實(shí)驗(yàn)室診斷與生物標(biāo)志物實(shí)驗(yàn)室診斷在NENs的診斷中扮演著重要角色，尤其是生物標(biāo)志物的檢測(cè)。?常用生物標(biāo)志物：包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），但它們的敏感性和特異性不高。對(duì)于功能性NENs，可通過檢測(cè)特定激素或激素代謝產(chǎn)物來協(xié)助診斷，如胃泌素、胰島素、胰高血糖素等。?遺傳綜合征相關(guān)NENs：部分NENs與遺傳因素有關(guān)，如MEN1、VHL綜合征等，對(duì)于這些患者，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的基因突變檢測(cè)和遺傳咨詢。2.3影像學(xué)檢查與分子影像學(xué)影像學(xué)檢查對(duì)于NENs的定位、分期和療效評(píng)估至關(guān)重要。?常規(guī)影像學(xué)檢查：包括CT、MRI和US。CT是肺部病變的首選成像方法，對(duì)于胸腺來源病變的定位診斷及判斷可切除性具有優(yōu)勢(shì)。MRI在軟組織分辨率高，對(duì)肝臟、胰腺病變的定位診斷及判斷可切除性較CT更具優(yōu)勢(shì)。US是甲狀腺和甲狀旁腺病變首選影像檢查。?分子影像學(xué)診斷：包括SPECT和PET。PET顯像有高靈敏度、高分辨率、病灶定位準(zhǔn)確等特點(diǎn)，已被廣泛用于NENs的診斷中。常用的正電子核素包括18F及68Ga，如18F-FDGPET/CT和68Ga-SSAPET-CT在NENs的診斷和分期中發(fā)揮重要作用。特別是68Ga-SSAPET-CT，對(duì)于表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的NENs具有較高的診斷價(jià)值。3.病理學(xué)特征3.1組織學(xué)分類與分級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的組織學(xué)分類和分級(jí)是病理診斷中的關(guān)鍵步驟，它們直接影響治療方案的選擇和預(yù)后評(píng)估。?組織學(xué)分類：根據(jù)2022年WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)，NENs主要分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）。NETs根據(jù)增殖活性進(jìn)一步細(xì)分為G1、G2和G3級(jí)。G1和G2級(jí)別的NETs具有較好的分化，而G3級(jí)別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NECs根據(jù)細(xì)胞形態(tài)分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCNEC）和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）。?分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：NETs的分級(jí)主要依據(jù)核分裂象計(jì)數(shù)和Ki-67指數(shù)。G1級(jí)NETs的核分裂象<2/10高倍視野（HPF）和/或Ki-67指數(shù)≤2%，G2級(jí)NETs的核分裂象2-20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)3%-20%，而G3級(jí)NETs的核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)>20%。NECs的Ki-67指數(shù)通常大于55%，而G3級(jí)NETs的Ki-67指數(shù)通常在20%到55%之間。?預(yù)后相關(guān)性：腫瘤的分級(jí)與預(yù)后密切相關(guān)。高級(jí)別腫瘤（如G3NETs和NECs）通常預(yù)后較差，因?yàn)樗鼈兙哂懈叩那忠u性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)>55%的患者對(duì)鉑類化療更敏感，而Ki-67指數(shù)<55%的患者對(duì)鉑類化療敏感性較差，但生存期可能更長(zhǎng)。3.2免疫組化與分子檢測(cè)免疫組化和分子檢測(cè)在NENs的診斷和分類中起著至關(guān)重要的作用。?免疫組化標(biāo)志物：常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物包括突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）、CD56等。這些標(biāo)志物有助于確認(rèn)NENs的神經(jīng)內(nèi)分泌分化。例如，突觸素和CgA在NETs中的表達(dá)率較高，而CD56在高級(jí)別NENs中的表達(dá)率較高。?分子檢測(cè)：分子檢測(cè)在NENs的診斷中也非常重要，尤其是在區(qū)分G3級(jí)NETs和NECs時(shí)。常用的分子標(biāo)記包括p53、RB1、DAXX、ATRX等。NECs通常表現(xiàn)出p53基因突變和/或RB1基因缺失，而G3級(jí)NETs可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突變。?遺傳綜合征相關(guān)檢測(cè)：部分NENs與遺傳綜合征相關(guān)，如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN1）、VonHippel-Lindau綜合征（VHL）等。對(duì)于這些患者，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的基因突變檢測(cè)和遺傳咨詢。?治療相關(guān)生物標(biāo)志物：某些生物標(biāo)志物如生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）在NENs的診斷和治療中具有重要意義。SSTR的表達(dá)情況可以指導(dǎo)肽受體放射性核素治療（PRRT）的應(yīng)用。綜上所述，免疫組化和分子檢測(cè)為NENs的精確診斷和個(gè)體化治療提供了重要信息。通過這些檢測(cè)，病理學(xué)家能夠更準(zhǔn)確地對(duì)NENs進(jìn)行分類和分級(jí)，從而為患者提供更有針對(duì)性的治療方案。4.治療策略4.1手術(shù)治療手術(shù)治療是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）治療的首選方法，尤其對(duì)于局限性、無轉(zhuǎn)移的NENs患者。手術(shù)可以完全切除腫瘤，達(dá)到根治效果。?手術(shù)適應(yīng)癥：對(duì)于直徑小于2cm的無功能胰腺NENs（pNENs），若無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部侵犯，可考慮手術(shù)切除。對(duì)于胃腸NENs（GI-NENs），內(nèi)鏡下的治療適用于局限于黏膜和黏膜下層，無區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的低級(jí)別（G1/G2級(jí)）、分化好的NET。?手術(shù)效果：手術(shù)切除后，NENs患者的5年生存率平均為87%，而不典型類癌的5年和10年生存率分別為70%、50%。對(duì)于SCLC患者，手術(shù)切除后5年生存不足5%，而對(duì)于LCNEC患者，5年生存率為15%-57%。?手術(shù)挑戰(zhàn)：對(duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的NENs，手術(shù)機(jī)會(huì)較少，因?yàn)樵\斷時(shí)多為局部進(jìn)展期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于這些患者，可能需要考慮減瘤手術(shù)及肝轉(zhuǎn)移灶介入治療。4.2藥物治療包括靶向治療與免疫治療藥物治療在NENs的治療中占有重要地位，尤其是對(duì)于晚期或不可手術(shù)切除的NENs患者。?靶向治療：針對(duì)NENs的特定分子靶點(diǎn)，如mTOR抑制劑依維莫司，已在晚期pNENs中顯示出生存期延長(zhǎng)的效果。此外，針對(duì)VEGF/VEGFR的靶向藥物如貝伐單抗和舒尼替尼也在NENs的治療中顯示出一定的療效。?免疫治療：免疫治療在NENs中的應(yīng)用仍處于探索階段。一些研究表明，NENs腫瘤細(xì)胞具有較高的PD-L1表達(dá)水平，提示免疫治療可能對(duì)部分NENs患者有效。?化療：對(duì)于高級(jí)別NENs，如SCNEC和LCNEC，化療是主要的治療手段。常用的化療方案包括依托泊苷+順鉑/卡鉑，這些方案在提高患者生存期方面顯示出一定的效果。4.3放射性核素治療與肽受體放射性核素治療(PRRT)放射性核素治療和PRRT是NENs治療中的重要手段，尤其適用于表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）的NENs患者。?PRRT原理：PRRT利用放射性標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物（SSA），通過其與SSTR的結(jié)合，將放射性同位素導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮局部照射作用，破壞DNA達(dá)到殺傷腫瘤的目的。?PRRT效果：PRRT對(duì)于轉(zhuǎn)移性、不可手術(shù)切除的SSTR陽(yáng)性NENs患者，已成為一種系統(tǒng)、有效、安全的治療選擇。研究表明，PRRT可以顯著延長(zhǎng)患者的生存期，并改善癥狀控制和生活質(zhì)量。?PRRT適應(yīng)癥：PRRT適用于SSTR陽(yáng)性的NENs患者，尤其是對(duì)于那些對(duì)傳統(tǒng)化療不敏感或無法耐受的患者。PRRT的治療反應(yīng)率和生存期延長(zhǎng)效果與SSTR的表達(dá)水平密切相關(guān)。?PRRT新進(jìn)展：近年來，研究者們?cè)赑RRT領(lǐng)域取得了一系列進(jìn)展，包括開發(fā)新型長(zhǎng)效SSTR激動(dòng)劑、優(yōu)化治療方案以及探索PRRT與其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用。這些研究為NENs患者提供了更多的治療選擇和更好的治療效果。5.預(yù)后與生存率5.1影響預(yù)后的因素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的預(yù)后受多種因素影響，包括病理類型、分級(jí)、分期、功能性狀態(tài)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。?病理類型與分級(jí)：根據(jù)WHO分類，NENs分為NETs和NECs，其中NETs根據(jù)增殖活性進(jìn)一步分為G1、G2和G3級(jí)。G3級(jí)NETs和NECs的預(yù)后通常較差，因?yàn)樗鼈兙哂懈叩那忠u性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)是評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖活性的重要指標(biāo)，與NENs的預(yù)后密切相關(guān)。?分期：NENs的分期是影響預(yù)后的重要因素。局限期NENs患者的預(yù)后通常較好，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者預(yù)后較差。美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，局限期NENs患者的中位生存期常常超過30年，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者中位生存期分別縮短至10年和12個(gè)月。?功能性狀態(tài)：功能性NENs由于分泌激素可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征，如類癌綜合征和庫(kù)欣綜合征，這些綜合征的存在可能影響患者的預(yù)后。?腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：腫瘤的大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也是影響NENs預(yù)后的重要因素。較大的腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在通常與較差的預(yù)后相關(guān)。?遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是NENs預(yù)后的不利因素。存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NENs患者總生存期較短，尤其是對(duì)于胰腺NENs患者，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的存在顯著降低了患者的生存期。?社會(huì)人口學(xué)因素：性別、年齡、種族、婚姻狀況和社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等社會(huì)人口學(xué)因素也影響NENs的預(yù)后。例如，男性、年老患者、未婚患者以及生活在農(nóng)村地區(qū)、經(jīng)濟(jì)狀況差的患者的預(yù)后相對(duì)較差。5.2不同類型NENs的預(yù)后比較不同類型的NENs在預(yù)后上存在顯著差異，這些差異主要體現(xiàn)在腫瘤的生物學(xué)行為、治療響應(yīng)和生存率上。?NETs與NECs的預(yù)后比較：NETs通常比NECs有更好的預(yù)后，尤其是G1和G2級(jí)別的NETs。NETs的5年生存率通常高于NECs，而NECs由于其高度侵襲性和轉(zhuǎn)移性，預(yù)后較差。?不同分級(jí)NETs的預(yù)后比較：G1級(jí)NETs的預(yù)后最好，中位生存期最長(zhǎng)，平均16.2年；G2級(jí)NETs的預(yù)后稍差，平均8.3年；G3級(jí)NETs的預(yù)后最差，中位生存期僅約10個(gè)月。?不同原發(fā)部位NENs的預(yù)后比較：不同原發(fā)部位的NENs預(yù)后也存在差異。例如，直腸和闌尾部位的NENs預(yù)后最好，而胰腺和肺NENs的預(yù)后較差。?不同組織類型NENs的預(yù)后比較：在同一部位的NENs中，不同組織類型的患者預(yù)后也存在差異。例如，在肺NENs中，小細(xì)胞和大細(xì)胞NENs的中位生存期較短，而典型類癌和非典型類癌的中位生存期較長(zhǎng)。綜上所述，NENs的預(yù)后受到多種因素的影響，不同類型和分級(jí)的NENs在預(yù)后上存在顯著差異。這些信息對(duì)于臨床醫(yī)生制定治療計(jì)劃和預(yù)測(cè)患者預(yù)后具有重要意義。6.研究進(jìn)展與未來方向6.1新靶點(diǎn)與新藥物研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的治療研究正在快速發(fā)展，新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和新藥物的研發(fā)為NENs患者帶來了新的希望。?新靶點(diǎn)研究：隨著對(duì)NENs分子機(jī)制的深入理解，新的治療靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)。例如，DLL3（Delta樣配體3）是Notch通路的抑制性配體，表達(dá)于80%的小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表面，而在正常細(xì)胞上幾乎沒有表達(dá)，其過表達(dá)可以促進(jìn)SCLC細(xì)胞生長(zhǎng)，增加遷移和侵襲的能力。目前正在開發(fā)幾種DLL3靶向療法用于治療小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器（BiTE）和CAR-T細(xì)胞療法。?新藥物研究：索凡替尼的SANET-p和SANET-ep兩項(xiàng)研究，是全球首個(gè)針對(duì)中國(guó)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的新藥Ⅲ期臨床研究，分別納入了pNET和ep-NET的中國(guó)患者，結(jié)果表明索凡替尼能夠顯著延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期（PFS），并且具有顯著的縮瘤效果。此外，LBL-024通過靶向PD-L1阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)，在晚期惡性腫瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤作用及安全性。6.2個(gè)體化治療與精準(zhǔn)醫(yī)療個(gè)體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療是NENs治療的未來方向，通過精確的生物標(biāo)志物檢測(cè)和分子分型，為患者提供定制化的治療方案。?個(gè)體化治療：基于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤關(guān)鍵抑癌基因MEN1狀態(tài)，團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)基因分型指導(dǎo)的個(gè)性化治療。同時(shí)建立胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的蛋白組學(xué)分子分型，開發(fā)多變量腫瘤亞型分類器，通過藥物篩選，發(fā)現(xiàn)腫瘤亞型特異性的靶向藥物，實(shí)現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)治療。?精準(zhǔn)醫(yī)療：核醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)診療一體化正成為研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用的熱點(diǎn)。當(dāng)前，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)精準(zhǔn)診療的放射性藥物研究領(lǐng)域主要關(guān)注增加腫瘤攝取或提高攝取比、不同診療效能核素標(biāo)記、聯(lián)合應(yīng)用。我國(guó)在NEN顯像及核素治療方面已有一定的臨床積累，國(guó)家對(duì)核醫(yī)藥的發(fā)展亦日益重視。在吸收國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)的同時(shí)，注意結(jié)合實(shí)際開展應(yīng)用，高度重視、積極開展自主研發(fā)與轉(zhuǎn)化。7.總結(jié)本章節(jié)綜合了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、病理特征、治療策略以及研究進(jìn)展，提供了一個(gè)全面的NENs研究綜述。

在每周四的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專病門診，有許多患者共同關(guān)心的話題，我們未來會(huì)通過一系列的文章為大家解答。在門診中被問及最多的問題就是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這也是作為外科醫(yī)生的我們非常關(guān)心的話題。那我們會(huì)從哪些角度來評(píng)價(jià)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呢？①腫瘤直徑：腫瘤的大小是pNET最直觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)，與治療決策、手術(shù)方式選擇、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。簡(jiǎn)單來說，腫瘤越大，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高。②影像上的高危表現(xiàn)：通常來說，pNET在增強(qiáng)CT上表現(xiàn)為圓形或類圓形、邊界清晰、動(dòng)脈期顯著均勻強(qiáng)化的結(jié)節(jié)。但是有一些腫瘤卻表現(xiàn)得“不規(guī)則”，比如形態(tài)不規(guī)則、不均勻強(qiáng)化、強(qiáng)化程度減低等。這些不規(guī)則的影像表現(xiàn)往往于更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。另外，腫瘤惡性程度越高，往往伴隨著侵襲性表現(xiàn)，因此在影像中會(huì)出現(xiàn)一些間接征象。胰膽管梗阻是比較重要的間接征象之一，與pNET術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。目前，pNET術(shù)前進(jìn)行18F-FDG和/或68Ga-DOTATATEPET/CT檢查越來越普遍，醫(yī)生口中常常提起的“雙顯”或“雙掃描”就是指這兩項(xiàng)檢查，pNET隨著病理分級(jí)的升高（惡性程度越高），腫瘤糖代謝越來越旺盛（FDGPET代謝增高），而生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)卻逐漸降低（68Ga-DOTATATEPET中攝取降低），表現(xiàn)為雙顯中的此消彼長(zhǎng)（臨床上使用NETPET評(píng)分評(píng)價(jià)）。NETPET評(píng)分越高，腫瘤分級(jí)越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。雙顯通過一種無創(chuàng)的方法，間接地評(píng)價(jià)腫瘤分級(jí)及生物學(xué)行為，對(duì)外科醫(yī)生的治療決策還是有一定價(jià)值的。關(guān)于這個(gè)內(nèi)容，可以在未來的文章中與大家分享我們的經(jīng)驗(yàn)。③病理分級(jí)：病理分級(jí)應(yīng)該是pNET最重要的知識(shí)點(diǎn)之一，是pNET診療的基礎(chǔ)。腫瘤級(jí)別越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。但是也要注意，pNETG2的診斷標(biāo)準(zhǔn)為Ki-67陽(yáng)性指數(shù)介于3-20%，這個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)的跨度是很大的，換句話說，pNETG2也是一個(gè)異質(zhì)性很大的群體。包含了Ki-67陽(yáng)性指數(shù)≤5%這一類預(yù)后良好的患者，也包括＞10%這一類復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的群體。因此，當(dāng)看到病理報(bào)告上診斷為pNETG2時(shí)，先不要急，還要進(jìn)一步結(jié)合具體的Ki-67指數(shù)來評(píng)價(jià)。④淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是各類腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，當(dāng)然也包括pNET?？傮w來說，pNET淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并不低。⑤重要的免疫組化結(jié)果：以往對(duì)于病理報(bào)告中的免疫組化結(jié)果，更多的是關(guān)注生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）表達(dá)、Ki-67指數(shù)。實(shí)際上，病理免疫組化可以提供非常多有價(jià)值的信息。目前我們非常重視免疫組化中DAXX和ATRX染色。ATRX/DAXX表達(dá)缺失是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。ATRX/DAXX表達(dá)缺失的pNET患者5年復(fù)發(fā)率高達(dá)60%。同時(shí)，ATRX/DAXX對(duì)于鑒別NETG3和NEC及輔助判斷原發(fā)灶未明NET的來源也有重要意義，ATRX/DAXX表達(dá)缺失幾乎只存在于胰腺NET中。除了DAXX/ATRX以外，還有很多免疫組化指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)可能與pNET復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但目前臨床上很少應(yīng)用。另外，病理中我們也會(huì)常規(guī)去做MGMT染色，有時(shí)加做MGMT啟動(dòng)子甲基化水平檢測(cè)，這個(gè)對(duì)于替莫唑胺藥物治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)還是有一定價(jià)值的?？傊?，通過以上指標(biāo)，就可以對(duì)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果存在一些高危因素，規(guī)律的隨訪必不可少！

肽受體放射性核素治療（PRRT）是NET重要治療方式。177Lu是目前使用最多、最廣的放射性治療核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大會(huì)中分別展示了177Lu-DOTA-TATE與高劑量奧曲肽長(zhǎng)效制劑（LAR）（NETTER-2）的療效及安全性等研究數(shù)據(jù)，具體研究設(shè)計(jì)及結(jié)果如下：NETTER-2試驗(yàn)是國(guó)際、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期研究，評(píng)估177Lu-DOTA-TATE一線治療初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。研究納入9個(gè)國(guó)家45個(gè)中心的226例未經(jīng)治療的新診斷為SSTR陽(yáng)性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。隨機(jī)(2:1)分為177Lu-DOTA-TATE組(n=151)（治療組）和高劑量奧曲肽LAR組(n=75)（對(duì)照組）。主要研究終點(diǎn)結(jié)果為無進(jìn)展生存期（PFS）PFS，次要研究終點(diǎn)結(jié)果為ORR和QoL。評(píng)估177Lu-DOTA-TATE治療新診斷的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。結(jié)果顯示：與高劑量奧曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一線治療晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，可顯著增加治療應(yīng)答，延長(zhǎng)中位無進(jìn)展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5個(gè)月，P<0.0001），且治療后83%患者有一定程度的腫瘤縮小。高劑量SSA一線治療G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位無進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)8.2個(gè)月存在一定的療效，且不同治療組間生活質(zhì)量QoL下降的時(shí)間無差異。圖1：177Lu-DOTA-TATEvs.高劑量奧曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性與高劑量奧曲肽LAR一致，兩組分別觀察到3/4級(jí)淋巴細(xì)胞（38.1%vs2.7%）、白細(xì)胞（4.1%vs0%）、中性粒細(xì)胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血紅蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出現(xiàn)即時(shí)血液毒性的患者中，血液學(xué)毒性首次出現(xiàn)中位時(shí)間為4.4個(gè)月。治療組與對(duì)照組之間感染率無顯著差異（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治療第一個(gè)周期后約14個(gè)月，觀察到一例患骨髓增生異常綜合征病例。在隨機(jī)治療期間發(fā)生5例致死性不良事件，這些時(shí)間事件都被認(rèn)為與治療無關(guān)，并歸因于GEP-NET進(jìn)展所引起。觀察到有14例（9.5%）導(dǎo)致177Lu-DOTA-TATE劑量中斷、2例（1.4%）患者減藥、3例（2.0%）患者出現(xiàn)停藥。在177Lu-DOTA-TATE組中，有65名應(yīng)答者ORR達(dá)到43%，中位腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間（TTR）（Q1、Q3）為5.7個(gè)月（4.1、8.3），大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在177Lu-DOTA-TATE的4個(gè)治療周期內(nèi)。該研究證實(shí)了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的療效及安全性，原發(fā)部位不限于中腸，并支持將其用于此類患者人群的一線治療中，如PRRT治療不可及，高劑量生長(zhǎng)抑素類似物對(duì)于該類腫瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE為代表的α粒子核素療法也在2024ENETS及ASCO大會(huì)上公布了新的數(shù)據(jù)。與β粒子相比，α粒子具有更短的路徑長(zhǎng)度和更高的線性能量傳遞，從而導(dǎo)致更頻繁的雙鏈DNA斷裂，特異性地靶向和殺死單個(gè)癌細(xì)胞，同時(shí)減少對(duì)周圍健康組織的毒性。一項(xiàng)全球、隨機(jī)、對(duì)照、開放標(biāo)簽的Ib/3期研究ACTION-1顯示，在經(jīng)177Lu-DOTA-TATESSA后治療后出現(xiàn)進(jìn)展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治療后的ORR41.2%(1例完全緩解（CR），6例部分緩解（PR），其中僅有1例未達(dá)確認(rèn)時(shí)間，cORR為35.3%）；7例患者疾病穩(wěn)定（SD）；3例(17.6%）患者疾病進(jìn)展（PD），無劑量限制性毒性（DLTs），無因AEs導(dǎo)致的停藥，未出現(xiàn)治療相關(guān)SAEs，4例患者因AEs導(dǎo)致劑量調(diào)整、停藥和/或延遲治療21。ALPHAMEDIX02是一項(xiàng)II期、開放標(biāo)簽、多中心研究，評(píng)估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（隊(duì)列1，N=36）和PRRT難治性（隊(duì)列2，N=30）受試者中的安全性、耐受性和有效性。研究結(jié)果顯示：在隊(duì)列1的36例轉(zhuǎn)移性SSTR+GEP-NET受試者中，有20例患者得到了客觀緩解（ORR=55.62%），未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）。在I期研究中，80%受試者的DoR≥12個(gè)月,在正在進(jìn)行的II期研究隊(duì)列1中，到目前為止，20例確認(rèn)緩解的受試者中有17例DoR≥6個(gè)月，其中10例一名受試者的DoR≥12個(gè)月。在隊(duì)列1的受試者中，淋巴細(xì)胞減少癥是導(dǎo)致59%病例發(fā)生3級(jí)和4級(jí)AE的主要原因22。圖2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02隊(duì)列1的療效總結(jié)：核素治療是未來10年神經(jīng)內(nèi)分泌瘤領(lǐng)域系統(tǒng)治療最重要的方向，177镥為代表的PRRT治療將成為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的主要治療，尤其是NETTER-2試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布，該治療將成為Ki67>10%這部分被認(rèn)為增殖速度相對(duì)比較快，生長(zhǎng)抑素治療控制效果欠理想的NET的一線首選治療（SSTR陽(yáng)性表達(dá)），目前國(guó)內(nèi)以先通為代表的大批企業(yè)正在開展相應(yīng)的研發(fā)，多項(xiàng)III期試驗(yàn)開展。另外α核素相對(duì)于β核素具有明顯的優(yōu)勢(shì)，國(guó)外研究數(shù)據(jù)亮眼，備受關(guān)注，但受限于其產(chǎn)量，未來研究開展的可及性是需要解決的問題。

小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌指的是一種惡性程度較高，并且伴有內(nèi)分泌功能的癌癥。一般可以分布在胃腸道和呼吸道。癌細(xì)胞異常分泌內(nèi)分泌激素，導(dǎo)致體內(nèi)激素水平功能紊亂?；颊咴缙诳沙霈F(xiàn)轉(zhuǎn)移，并且患者進(jìn)行手術(shù)后也容易產(chǎn)生復(fù)發(fā)。建議患者術(shù)后需要在醫(yī)生指導(dǎo)下早期進(jìn)行放療和化療綜合治療。

隨訪示意圖（僅作參考）手術(shù)后的隨訪建議：隨訪類型和時(shí)間取決于腫瘤的大小、分級(jí)以及手術(shù)治療效果。對(duì)于小于10毫米的G1/2級(jí)r-NENs，在治愈性切除后，建議僅在內(nèi)鏡切除后的12個(gè)月進(jìn)行一次內(nèi)鏡檢查。而對(duì)于10至20毫米的G1/2病變，每年進(jìn)行一次內(nèi)鏡隨訪，CT或MRI，同時(shí)每12至24個(gè)月進(jìn)行一次生長(zhǎng)抑素受體成像（SRI）也是建議的。對(duì)于大于20毫米的G1/2病變，無論是治療性還是非治療性切除，都需要更密切的隨訪。建議每3至12個(gè)月進(jìn)行一次內(nèi)鏡檢查，每6至12個(gè)月進(jìn)行一次CT或MRI檢查，以及每12至24個(gè)月進(jìn)行一次SRI檢查。對(duì)于NEC/NETs，無論是否進(jìn)行了治愈性或非治愈性切除，建議進(jìn)行3個(gè)月的隨訪CT或MRI檢查，每6至12個(gè)月進(jìn)行一次內(nèi)窺鏡檢查是必要的，同時(shí)核醫(yī)學(xué)成像（包括SRI和FDG-PET）也應(yīng)每12個(gè)月進(jìn)行一次。對(duì)于手術(shù)方案不可取或者需要補(bǔ)充治療的病例，其他綜合治療措施還包括：生長(zhǎng)抑素類似物、干擾素（INF-α）、靶向藥物（如依維莫司和舒尼替尼）、放療、化療以及這些措施的組合治療等，當(dāng)然，這些方案都需要經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估制定。