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張春銀主任醫(yī)師 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科 177Lu-DOTATATE治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤問題與解答第一部分?病種介紹1、什么是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）是起源于分布全身的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的少見腫瘤；起源于干細(xì)胞,具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的、產(chǎn)生生物活性胺和(或)多肽激素的腫瘤。其發(fā)病率不斷升高，人體的各器官和組織都可能出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，內(nèi)分泌器官如胸腺、垂體、腎上腺等，非內(nèi)分泌器官如肺、胃腸道和胰腺。其中以胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NEN）最常見，約占所有NEN的2/3。中國人GEP-NEN的好發(fā)部位依次為胰腺、直腸和胃，小腸非常少見。2、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病因？大部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為散發(fā)，其確切病因目前尚不清楚。但有一小部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)，涉及一些基因的缺失與突變，例如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤（MEN）、林道綜合征。3、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類有哪些?按照腫瘤的增殖活性將GEP-NEN分級為：G1（低級別，核分裂象數(shù)1/10高倍視野（Highpowerfield，HPF）或Ki～67指數(shù)≤2%）、G2（中級別，核分裂象數(shù)2～20/10HPF或Ki-67指數(shù)3%～20%）、G3（高級別，核分裂象數(shù)>20/10HPF或Ki-67指數(shù)>20%）在上述基礎(chǔ)上，GEP-NEN病理分類如下：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）是高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，分級為G1和G2。高增殖活性的NET，G3級NET：Ki-67指數(shù)通常在20%到55%之間。神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）是低分化高度惡性腫瘤，分級為G3。Ki-67指數(shù)通常在大于55%?；旌闲韵偕窠?jīng)內(nèi)分泌癌（mixedadenoendocrinecarcinoma，MANEC）是一種特殊類型的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，形態(tài)學(xué)上包括腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌兩種成分，兩種成分的任何一種至少占30%。肺和胸腺類癌病理分類如下：高分化的肺和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分為典型（低級別，核分裂象＜2/10HPF，無壞死）和非典型（核分裂象2-10/10HPF，伴或不伴局灶壞死）兩種。低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌從細(xì)胞學(xué)上可分為小細(xì)胞或大細(xì)胞型，其核分裂象＞10/10HPF。臨床癥狀分類：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤根據(jù)臨床表現(xiàn)有無分泌激素引起相應(yīng)的癥狀，而分為：功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床上功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者因?yàn)榧に胤置谝鸢Y狀而身體不適，往往更容易被早發(fā)現(xiàn)早治療。4、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)有哪些？非功能性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要表現(xiàn)為非特異性的消化道癥狀或腫瘤局部占位癥狀，如進(jìn)行性吞咽困難、腹痛、腹脹、腹瀉、腹部包塊、黃疸或黑便等；功能性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要表現(xiàn)為腫瘤分泌有生物學(xué)活性的激素引起的相關(guān)臨床癥狀，如皮膚潮紅、出汗、哮喘、腹瀉、低血糖、難治性消化道潰瘍、糖尿病等。功能性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要以胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤居多，包括胰島素瘤、生長抑素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等。第二部分?診療方法5、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腫瘤標(biāo)志物有哪些？神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有一種非常重要的腫瘤標(biāo)志物，叫做嗜鉻素A（CgA），它是目前最有價值的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的通用標(biāo)志物（無論是功能性還是非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）。通過檢測血清或血漿嗜鉻素A水平可以提示患者是否罹患神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，或者跟蹤患者的治療反應(yīng)，甚至評估患者的預(yù)后。血清或血漿嗜鉻素A檢測的診斷敏感性和特異性在60%～90%之間。除了嗜鉻素A這種通用腫瘤標(biāo)志物，功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤還可以通過檢測其分泌的特殊激素來提示診斷，例如胃泌素瘤可以檢測血清胃泌素水平，胰島素瘤可以檢測血清胰島素水平。6、什么是PET/CT？PET/CT正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描是當(dāng)今最完美的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，是近20年來在腫瘤診斷領(lǐng)域中最重要的發(fā)明。該技術(shù)將PET(功能代謝顯像)、CT(解剖結(jié)構(gòu)顯像)兩個融合，使PET的功能顯像與螺旋CT的精細(xì)結(jié)構(gòu)顯像兩種顯像技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)合而為一。利用這種技術(shù)進(jìn)行掃描的儀器就如開頭的圖片所示，不管是普通PET/CT，還是68GaPET/CT都使用同一款儀器進(jìn)行掃描。當(dāng)然還有很多不同的正電子放射性核素用于其他各種各樣的疾病檢測。7、常常聽說的普通PET/CT是什么？PET的各種功能顯像主要依靠放射性顯影劑來實(shí)行，基本上各大醫(yī)院所使用的普通PET/CT，它的正電子放射性核素是18F-FDGPET/CT。這是目前臨床上腫瘤診斷中最常用的放射性顯影劑。惡性腫瘤糖代謝明顯高于正常細(xì)胞，基于這個特性，一般情況下，如果FDGPET顯示局部病灶攝取異常，則提示惡性腫瘤的存在，并且SUV這個攝取值越高，提示惡性程度越高。8、什么是檢測神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的68GaPET/CT？68Ga-dotatate（或dotanoc、dotatoc），是另一種正電子放射性核素。Dotatate（DOTA-octreotate）中的octreotate（奧曲肽）就是生長抑素類似物，它能與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表面的生長抑素受體結(jié)合。同時Dota是鎵的容器，它攜帶的是起到“燈泡”顯像作用的68-Gallium，一種鎵的同位素。這種作用原理與奧曲肽掃描類似，然而它結(jié)合了先進(jìn)的PET/CT技術(shù)，它的特異性和敏感性分別達(dá)到了100%和96%，相比CT和奧曲肽掃描，對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷，分期以及治療后再分期方面有極大的優(yōu)勢。68GaPET/CT還能檢測嗜鉻細(xì)胞瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤。一般情況下，F(xiàn)DGPET的攝取值高而68GaPET的攝取值低的患者做PRRT預(yù)測效果不佳，使用化療更適合。9、68GaPET/CT陽性腫瘤病灶是指什么？陽性病灶被定義為超出正常肝臟的疾病部位的顯像劑攝取強(qiáng)度，這個閾值最初是由111in-penttreotide平面閃爍顯像定義的。10、68GaPET/CT陰性和陽性哪個好？和正常人相比，68GaPET/CT陽性當(dāng)然不好，因?yàn)殛栃源碇胁≡?，有一定的攝取，相反陰性代表著無病灶或者不攝取。腫瘤雖然發(fā)展緩慢，但畢竟是有腫瘤的存在。而在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域里，對比其他情況，68GaPET/CT陽性反而能獲得更多的治療方案。如果只是68GaPET/CT陽性的患者，可以僅靠善龍控制很長時間；而有很大一部分患者68GaPET/CT和FDGPET/CT都顯示陽性，且影像上顯示兩種性質(zhì)的腫瘤重疊，則可能利用PRRT。11、做68GaPET/CT前需要禁食嗎？不需要。由于這個掃描不是檢測腫瘤的糖代謝功能掃描，攝入的飲食不會影響腫瘤的功能顯像，所以無需禁食。糖代謝功能掃描FDGPET/CT需要禁食。12、做68GaPET/CT前能打善龍（蘭瑞肽）嗎？不能。在人工生長抑素發(fā)揮作用結(jié)束前不能做68GaPET/CT掃描。比如注射善龍后28天內(nèi)不能做68GaPET/CT掃描。如果兩者計(jì)劃在同一天進(jìn)行，則可以先做掃描，再行注射，順序不能顛倒。13、做68GaPET/CT安全嗎？相對安全，該掃描使人體受輻射的風(fēng)險小于X光和CT。68Ga的半衰期甚至比奧曲肽掃描所使用的111In半衰期還短。建議檢查后大量喝水。14、做了68GaPET/CT還需要做奧曲肽掃描嗎？或者做了后者需要再做前者嗎？如果已經(jīng)做了68GaPET/CT，那么不必再浪費(fèi)錢做奧曲肽掃描，因?yàn)榍罢吒冗M(jìn)。如果做了奧曲肽掃描已經(jīng)達(dá)到了醫(yī)生的目的，那么也不必再做68GaPET/CT，只要醫(yī)生肯定即可。但確實(shí)有一定數(shù)量的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者因?yàn)樽隽烁冗M(jìn)的68GaPET/CT而改變了治療方案。如果經(jīng)濟(jì)條件允許，建議直接做68GaPET/CT掃描。15、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段有哪些？神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療手段包括內(nèi)鏡手術(shù)和外科手術(shù)治療、放射介入治療、放射性核素治療、化學(xué)治療、生物治療、分子靶向治療等，選擇何種治療手段，取決于腫瘤的分級、分期、發(fā)生部位以及是否具有分泌激素的功能。16、什么是PRRT療法？PRRT療法是肽受體放射性核素療法（PeptideReceptorRadionuclideTherapy）的縮寫，這是一種基于生長抑素受體的治療方法。PRRT便是利用生長抑素類似物對生長抑素受體的特異性結(jié)合，將標(biāo)記的放射性同位素導(dǎo)向生長抑素受體高表達(dá)的腫瘤，然后生長抑素類似物和放射性同位素被轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，在腫瘤病灶發(fā)揮生物治療和腫瘤內(nèi)照射的雙重作用，進(jìn)而達(dá)到殺傷腫瘤的效果。第三部分?177Lu-DOTATATEPRRT的注意事項(xiàng)17、PRRT的適應(yīng)癥？PRRT適用于sstr2陽性表達(dá)，轉(zhuǎn)移性或不能手術(shù)的患者的治療。使用放射性標(biāo)記的生長抑素類似物進(jìn)行PRRT的候選患者主要是胃腸胰NET和支氣管肺類癌中表達(dá)sstr2-NET的患者，也包括嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤或甲狀腺髓樣癌的患者。PRRT的理想候選人是那些根據(jù)世衛(wèi)組織2010年最新分類定義為G1級或G2級的高分化和中分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。18、PRRT的禁忌癥？絕對禁忌癥：懷孕。嚴(yán)重的急性伴隨疾病。嚴(yán)重的難以控制的精神病。相對禁忌癥：母乳喂養(yǎng)（如果不間斷的話）。腎功能嚴(yán)重受損：對于腎功能受損的患者仍可考慮使用?177Lu標(biāo)記的肽治療。對于177Lu標(biāo)記的肽，可耐受輕度至中度的腎功能不全（例如肌酐≤1.7mg/dl）。腎小球?yàn)V過率（GFR）和腎小管抽出率（TER）至少應(yīng)為平均年齡校正后正常值的60％。嚴(yán)重的骨髓抑制：在PRRT之前應(yīng)具備良好血液儲備能力。建議參考值為：WBC<3,000/μl，絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1,000/μl，PLT<75,000/μl，紅細(xì)胞<3,000,000/μl。肝衰患者行PRTT應(yīng)謹(jǐn)慎考慮。19、哪些NET患者可以接受PRRT治療？在考慮患者接受PRRT時，患者必須具備以下條件的：（1）NET已通過組織病理學(xué)（免疫組織化學(xué)）證實(shí)。（2）通68Ga-DOTATATEPET/CT全身成像或免疫組化確定了sstr高表達(dá)。在決定是否執(zhí)行PRRNT時，應(yīng)考慮以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）KPS評分大于60或ECOG性能狀態(tài)低于2。（2）腫瘤分化良好，最好是1/2級。（3）腫瘤增殖率，優(yōu)選Ki-67/有絲分裂指數(shù)≤20％。20、PRRT的治療準(zhǔn)備工作有哪些？PRRT治療前一個月不能注射善龍、蘭瑞肽，或24小時內(nèi)不能注射短效的奧曲肽；PRRT治療24小時過后可以恢復(fù)注射善龍等生長抑素類似物；其他每日服用的藥物需與醫(yī)生協(xié)商決定。治療當(dāng)天早餐飲食清淡即可。21、PRRT的治療大致過程是什么？左右手臂均有留置針為靜脈注射做準(zhǔn)備，其中一只手給氨基酸溶液，另一只手給核素針；服用防止惡心和過敏藥片；大約30分鐘后，一只手臂開始注射氨基酸溶液，大約需要4小時開始注射氨基酸溶液的30分鐘后，另一只手開始注射核素針，大約需要20分鐘后結(jié)束；第3步的氨基酸溶液還有大概3小時，結(jié)束后，PRRT治療就算全部結(jié)束；在PRRT治療當(dāng)天及隨后幾天內(nèi)都需要進(jìn)行幾次后續(xù)的跟蹤掃描，來檢查核素藥水是否在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)正常；一些國家需要住院兩天，一些國家當(dāng)天做完就可回家，只要注意少與人接觸即可。22、PRRT的治療反應(yīng)持續(xù)時間有多長？一旦接收PRRT治療后，腫瘤細(xì)胞死亡的進(jìn)程會持續(xù)很長一段時間，在超過兩年的時間里，PRRT的效果會持續(xù)造成腫瘤細(xì)胞的衰退和死亡。23、PRRT的副作用是什么？治療期間以及治療后短期內(nèi)的副作用：疲勞；電解質(zhì)紊亂；惡心（大約25%發(fā)生率）；嘔吐（大約10%發(fā)生率，輕度）；胃不適（大約10%發(fā)生率）；掉發(fā)（大約65%發(fā)生率）；激素紊亂（大約1%發(fā)生率），產(chǎn)生大量激素的功能性患者會暫時出現(xiàn)更嚴(yán)重的癥狀，但治療結(jié)束后會迅速恢復(fù)；短暫的血細(xì)胞數(shù)量輕微下降，約5%的患者會出現(xiàn)血細(xì)胞（多數(shù)是血小板）程度較大的下降，從而需要推遲其他新的治療。長期副作用：嚴(yán)重的腎功能衰竭（小于1%的患者）；嚴(yán)重的骨髓抑制/白血病（小于2%的患者）一般情況下，患者在計(jì)劃做PRRT治療前，都會接受嚴(yán)格的篩選，包括腎臟掃描，血液檢測，肝功檢測等，確?；颊哂凶銐蛏眢w的功能應(yīng)付PRRT帶來的副作用。如果檢測不合格，患者會被拒絕或推遲做PRRT治療。24、PRRT治療后的輻射安全指導(dǎo)？在PRRT后的兩天內(nèi)，必須注意患者尿液中高水平的放射活性。建議患者注意觀察嚴(yán)格的衛(wèi)生習(xí)慣，以免污染使用同一廁所設(shè)施的人員。排尿后建議進(jìn)行大量的馬桶沖洗，排尿后患者應(yīng)洗手，如果被尿液污染，患者應(yīng)使用大量冷水洗手而不要擦洗。出院后，應(yīng)提醒患者在PRRT后1周內(nèi)避免弄臟內(nèi)衣或馬桶周圍區(qū)域。受污染的衣服應(yīng)單獨(dú)清洗。失禁患者應(yīng)在PRRT之前插入導(dǎo)管，此后2天應(yīng)保留導(dǎo)管以備不時之需，尿液應(yīng)經(jīng)常排空。照顧有導(dǎo)管的患者的工作人員（或提供任何涉及緊密接觸的護(hù)理）應(yīng)穿戴手套和防護(hù)服。有生育能力的婦女在接受治療后應(yīng)采取有效的避孕措施，至少應(yīng)避免懷孕此后6個月。男性患者應(yīng)在治療前考慮精子保存。25、每個神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者都適合PRRT療法嗎？醫(yī)生如何篩選合格的患者？這是全身性的治療，核素藥水通過靜脈注射進(jìn)入身體，流遍全身，只要神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞表達(dá)有生長抑素受體（陽性），就會吸收核素，未吸收的核素會通過尿液排出，骨轉(zhuǎn)移，淋巴轉(zhuǎn)移等都可以做。理論上生長抑素受體顯像陽性表達(dá)越高，吸收核素越多，做PRRT前一定會先通過68GaPET/CT來篩選，一般情況下SUV值越大，PRRT效果預(yù)測越好，另外還要結(jié)合病人當(dāng)時的身體情況，比如腎功能和其他血象功能是否適合等，具體一定要請專業(yè)醫(yī)生判斷。26、PRRT療法是我的最佳選擇嗎？能否治愈？不一定。PRRT療法雖然是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特有的治療手段，但也不能保證一定會消滅所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。PRRT療法如其他的治療方法一樣，能起一定的緩解作用，能爭取合適的手術(shù)機(jī)會。如果68GaPET/CT掃描顯示強(qiáng)陽性，則優(yōu)先選擇PRRT治療，將會極大提升生活質(zhì)量，且同時不耽誤治療疾病。27、療程間隨訪的時間間隔？隨訪項(xiàng)目？每2-4周應(yīng)進(jìn)行一次血常規(guī)檢查。如有臨床需要可以增加檢查頻率。在確認(rèn)隨后的周期之前，應(yīng)進(jìn)行腎和肝功能檢查。經(jīng)過仔細(xì)的臨床評估，血液學(xué)指標(biāo)低于第一個PRRT周期指示值的患者應(yīng)減小劑量和/或延長下一個PRRT周期的間隔。在嚴(yán)重的情況下，可以考慮中斷PRRT。28、中長期隨訪的時間間隔？隨訪項(xiàng)目？在最初的12個月中，應(yīng)每8-12周進(jìn)行一次血常規(guī)以及腎和肝功能檢查，此后，每年兩次。對治療反應(yīng)的評估應(yīng)考慮包括臨床，生化，形態(tài)學(xué)和PET/SPECT功能狀態(tài)以及患者的健康狀況。根據(jù)疾病的持續(xù)時間和腫瘤生物學(xué)的不同，這些檢查每3-6個月重復(fù)一次，但是對于長期應(yīng)答的患者，在長期隨訪中可能會延長至每12個月一次。功能成像是評估疾病進(jìn)程的有價值的工具，并且已被證明能夠預(yù)測病灶形態(tài)學(xué)治療反應(yīng)。在許多情況下，結(jié)合功能和形態(tài)學(xué)成像可能會更好地反映PRRT后腫瘤的真實(shí)行為。此類成像例如68Ga-DOTATATEPET/CT。2022年10月26日
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