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陸明主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內科 肽受體放射性核素治療（PRRT）是NET重要治療方式。177Lu是目前使用最多、最廣的放射性治療核素。其中，在2024ASCO-GI、ENETS、ASCO大會中分別展示了177Lu-DOTA-TATE與高劑量奧曲肽長效制劑（LAR）（NETTER-2）的療效及安全性等研究數據，具體研究設計及結果如下：NETTER-2試驗是國際、多中心、隨機、開放標簽的III期研究，評估177Lu-DOTA-TATE一線治療初治的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。研究納入9個國家45個中心的226例未經治療的新診斷為SSTR陽性晚期G2/G3，分化良好的GEN-NETs患者。隨機(2:1)分為177Lu-DOTA-TATE組(n=151)（治療組）和高劑量奧曲肽LAR組(n=75)（對照組）。主要研究終點結果為無進展生存期（PFS）PFS，次要研究終點結果為ORR和QoL。評估177Lu-DOTA-TATE治療新診斷的晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs患者的療效及安全性。結果顯示：與高劑量奧曲肽LAR相比，177Lu-DOTA-TATE一線治療晚期G2/G3，分化良好GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的ORR%增加(43%vs.9.3%,P<0.0001)，降低了72%的進展或死亡風險，可顯著增加治療應答，延長中位無進展生存期PFS（PFS22.8vs.8.5個月，P<0.0001），且治療后83%患者有一定程度的腫瘤縮小。高劑量SSA一線治療G2/G3GEP-NET(Ki6710%-55%)中位無進展生存期（mPFS）達8.2個月存在一定的療效，且不同治療組間生活質量QoL下降的時間無差異。圖1：177Lu-DOTA-TATEvs.高劑量奧曲肽LAR：PFS安全性方面，177Lu-DOTA-TATE安全性與高劑量奧曲肽LAR一致，兩組分別觀察到3/4級淋巴細胞（38.1%vs2.7%）、白細胞（4.1%vs0%）、中性粒細胞（3.4%vs0%）、血小板（2.0%vs0%）和血紅蛋白（1.4%vs2.7%）的降低。在出現即時血液毒性的患者中，血液學毒性首次出現中位時間為4.4個月。治療組與對照組之間感染率無顯著差異（31.3%vs27.4%）。在177Lu-DOTA-TATE治療第一個周期后約14個月，觀察到一例患骨髓增生異常綜合征病例。在隨機治療期間發(fā)生5例致死性不良事件，這些時間事件都被認為與治療無關，并歸因于GEP-NET進展所引起。觀察到有14例（9.5%）導致177Lu-DOTA-TATE劑量中斷、2例（1.4%）患者減藥、3例（2.0%）患者出現停藥。在177Lu-DOTA-TATE組中，有65名應答者ORR達到43%，中位腫瘤復發(fā)時間（TTR）（Q1、Q3）為5.7個月（4.1、8.3），大多數反應發(fā)生在177Lu-DOTA-TATE的4個治療周期內。該研究證實了177Lu-DOTA-TATE在GEN-NETs(Ki6710%-55%)患者的療效及安全性，原發(fā)部位不限于中腸，并支持將其用于此類患者人群的一線治療中，如PRRT治療不可及，高劑量生長抑素類似物對于該類腫瘤也有一定抑制作用。另外，以RYZ101（225Ac-DOTATATE）、212Pb-DOTAMTATE為代表的α粒子核素療法也在2024ENETS及ASCO大會上公布了新的數據。與β粒子相比，α粒子具有更短的路徑長度和更高的線性能量傳遞，從而導致更頻繁的雙鏈DNA斷裂，特異性地靶向和殺死單個癌細胞，同時減少對周圍健康組織的毒性。一項全球、隨機、對照、開放標簽的Ib/3期研究ACTION-1顯示，在經177Lu-DOTA-TATESSA后治療后出現進展的GEP-NETs患者，接受RYZ101（225Ac-DOTATATE）治療后的ORR41.2%(1例完全緩解（CR），6例部分緩解（PR），其中僅有1例未達確認時間，cORR為35.3%）；7例患者疾病穩(wěn)定（SD）；3例(17.6%）患者疾病進展（PD），無劑量限制性毒性（DLTs），無因AEs導致的停藥，未出現治療相關SAEs，4例患者因AEs導致劑量調整、停藥和/或延遲治療21。ALPHAMEDIX02是一項II期、開放標簽、多中心研究，評估212Pb-DOTAMTATE在未接受PRRT（隊列1，N=36）和PRRT難治性（隊列2，N=30）受試者中的安全性、耐受性和有效性。研究結果顯示：在隊列1的36例轉移性SSTR+GEP-NET受試者中，有20例患者得到了客觀緩解（ORR=55.62%），未達到中位緩解持續(xù)時間（DoR）。在I期研究中，80%受試者的DoR≥12個月,在正在進行的II期研究隊列1中，到目前為止，20例確認緩解的受試者中有17例DoR≥6個月，其中10例一名受試者的DoR≥12個月。在隊列1的受試者中，淋巴細胞減少癥是導致59%病例發(fā)生3級和4級AE的主要原因22。圖2：ALPHAMEDIX-01和ALPHAMEDIX-02隊列1的療效總結：核素治療是未來10年神經內分泌瘤領域系統(tǒng)治療最重要的方向，177镥為代表的PRRT治療將成為分化好的神經內分泌瘤的主要治療，尤其是NETTER-2試驗數據的公布，該治療將成為Ki67>10%這部分被認為增殖速度相對比較快，生長抑素治療控制效果欠理想的NET的一線首選治療（SSTR陽性表達），目前國內以先通為代表的大批企業(yè)正在開展相應的研發(fā)，多項III期試驗開展。另外α核素相對于β核素具有明顯的優(yōu)勢，國外研究數據亮眼，備受關注，但受限于其產量，未來研究開展的可及性是需要解決的問題。2024年06月30日
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陳潔主任醫(yī)師 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 神經內分泌腫瘤中心 隨著近期新冠疫情的快速擴散，越來越多的患者及家屬開始詢問與新冠相關的各種問題，在此就詢問頻率最高的幾個熱點問題給大家進行統(tǒng)一回答：1.????神經內分泌腫瘤患者能夠接種新冠疫苗嗎？對于新冠疫苗種類是否有要求？疫苗接種是目前預防新冠病毒感染及重癥的主要有效手段。研究顯示腫瘤患者接種新冠疫苗常見不良反應的類型和程度與非腫瘤人群相似。因此，神經內分泌腫瘤患者可以通過接種新冠疫苗來預防感染及重癥。建議沒有疫苗接種禁忌癥（例如嚴重過敏體質、處于發(fā)熱期間、患有未控制的癲癇或嚴重神經系統(tǒng)疾病者）的患者足量、足療程、按照推薦劑量和劑次完成新冠疫苗接種。目前國內接種的疫苗種類包括滅活疫苗、腺病毒載體疫苗以及重組蛋白疫苗，由于惡性腫瘤患者大部分屬于免疫功能受損人群，因此建議接種滅活疫苗或重組蛋白疫苗。2.????神經內分泌腫瘤患者該什么時候接種新冠疫苗？神經內分泌腫瘤治療藥物是否影響新冠疫苗接種？采用不同治療手段的神經內分泌腫瘤患者接種新冠疫苗的時間有所區(qū)別。對于擬進行手術治療的患者，建議手術1周前或術后恢復至少一個月后接種新冠疫苗。短程放療的患者可待療程結束后再行接種疫苗，考慮到新冠病毒感染的風險并結合患者的接種意愿，也可在放療的任何階段進行疫苗接種。藥物治療則視不同的藥物進行相應的接種時間安排。采用生長抑素類似物（長效奧曲肽、蘭瑞肽水凝膠）、靶向治療（依維莫司、舒尼替尼、索凡替尼）以及免疫檢查點抑制劑（各種PD-1/PD-L1抗體）治療的患者任何時期均可接種新冠疫苗，需注意的是靶向藥物依維莫司本身具有免疫抑制作用，應避免接種腺病毒載體疫苗。如果由于化療后會出現不同程度的免疫功能受損，導致新冠疫苗接種后機體可能難以正常免疫應答而產生足夠的保護性抗體，因此建議化療患者在化療前2周或化療結束后1-2周進行疫苗接種。對于功能性神經內分泌腫瘤患者，抗激素分泌藥物或者針對特定激素相關綜合征治療藥物如生長抑素類似物、質子泵抑制劑、二氮嗪、美替拉酮及米托坦等，原則上不影響疫苗接種。3.????神經內分泌腫瘤患者藥物治療期間如果感染新冠病毒該怎麼辦？ASCO和NCCN均已發(fā)布了合并新冠腫瘤患者的總體處理方法推薦，建議確診新冠后暫?？鼓[瘤治療，從出現癥狀之日或首次核酸檢測陽性之日起，至少延遲抗腫瘤治療10天，在癥狀完全緩解，新冠病毒核酸檢測連續(xù)兩次（間隔24小時）檢測陰性后可考慮重啟抗腫瘤治療。臨床上需要根據病人的輕重緩急、新冠變異株的毒性、患者的身體狀況權衡抗腫瘤治療的利弊并確定治療時機。目前流行的Omicron變異株毒性相對低，輕癥或無癥狀的患者居多，對該類患者的抗腫瘤治療可適當放寬。生長抑素類似物：在使用生長抑素類似物治療期間，患者若感染新冠病毒，無需停藥，可繼續(xù)治療。依維莫司：鑒于依維莫司免疫抑制及間質性肺炎的不良反應可能會加重新冠感染的癥狀，建議在新冠感染期間停止依維莫司治療。由于腫瘤患者通常存在免疫功能受損，盡管新冠感染癥狀消失，患者仍需要較長時間完全清除病毒，且存在一定比例病毒檢測復陽情況。因此，對于感染新冠的依維莫司治療患者，即使兩次核酸陰性以后，再次采用依維莫司治療仍需慎重。抗血管生成靶向藥物（舒尼替尼及索凡替尼）:在抗血管靶向藥物治療期間若感染新冠，無癥狀或輕癥患者若可耐受，無需停藥，可考慮減量治療。但白細胞減少是該類藥物的不良反應之一，治療期間需密切監(jiān)測患者的血常規(guī)，必要時需停止治療?；煟簩Ω腥拘鹿诘膼盒阅[瘤患者，接受化療可增加藥物不良反應和死亡率。因此，原則上分化好生長緩慢的神經內分泌瘤可暫時延緩化療，癥狀重或發(fā)展快的神經內分泌癌，可在充分知情的情況下，謹慎給予化療。免疫治療：免疫檢查點抑制劑目前未被證明是新冠重癥的危險因素。與化療聯合免疫治療相比，單純免疫治療似乎并不會顯著增加不良反應的風險。因此在具有明確適應癥、有明確臨床獲益的情況下，不應終止或長時間推遲免疫治療。4.????神經內分泌腫瘤患者圍手術期如果感染新冠病毒該怎么辦？神經內分泌腫瘤患者若術前感染新冠，根據患者的具體疾病情況，可采取隨訪觀察或抗腫瘤藥物橋接治療。待相關癥狀完全緩解、新冠病毒核酸檢測陰性（連續(xù)2次，間隔24h），再考慮手術治療。對于擬行根治性手術切除的高級別神經內分泌瘤或神經內分泌癌患者，建議在核酸轉陰后盡早手術治療。2022年12月18日6335
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